抗癌化合物の投与方法
本発明は、式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩を前記哺乳類に静脈内注入によって投与することを含み、化合物１がより有効な治療を可能にする詳細なスケジュール、注入時間および用量を利用して好都合に投与されることを特徴とする、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療する方法を提供する。式Ａの化合物１は、オーロラ阻害剤、化学名Ｎ−｛５−［（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノイル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドであり、この方法は好ましくは、固形腫瘍または造血系悪性腫瘍を有する患者の治療のためである。詳細なスケジュール、注入時間および用量を利用する腫瘍治療用薬剤の製造における、式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または賦形剤の使用はもちろんのこと、同じ方式での腫瘍の治療のための化合物１の使用も提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に癌治療の分野に関するものであり、さらに詳細にはオーロラ阻害剤による腫瘍の治療に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、化合物１が腫瘍のより有効な治療を可能にする詳細なスケジュールを利用して好都合に静脈内注入されることを特徴とする、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療するための、式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
式Ａの化合物１は、２００５年１２月２０日に公開された国際公開第２００５／００５４２７号パンフレットにて記載されておりおよび権利が請求された。
【０００５】
上記文献に記載された治療は、経口経路に焦点が置かれていた。上記文献に記載された静脈内投与は非常に一般的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／００５４２７号パンフレット
【発明の概要】
【０００７】
我々は今や式Ａの化合物１が、４週間ごとの第１、８および１５日目に、毎週または隔週の１日に、隔週に３日間連続で、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回、または隔週に７日間連続で静脈内注入されるときに、はるかにより有効であることを見出している。
【０００８】
好ましくは、４週間ごとの第１、８および１５日目に静脈内注入されるときに、式Ａの化合物１は１００から８５０ｍｇ／ｍ２／日の量である。毎週または隔週に１日、静脈内注入されるときに、式Ａの化合物１は１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量であり、隔週に３日間連続で静脈内注入されるときに、式Ａの化合物１は１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量である。
【０００９】
好ましくは、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回静脈内注入されるときに、式Ａの化合物１は１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量である。
【００１０】
好ましくは、隔週にて７日間連続で静脈内注入されるときに、式Ａの化合物１は４０から５００ｍｇ／ｍ２／日の量である。
【００１１】
従って第１の態様において、本発明は、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療するための、上で定義された式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩の使用において、化合物１が４週間ごとの第１、８および１５日目に好ましくは１００から８５０ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは３００から５００ｍｇ／ｍ２／日の量で、毎週または隔週の１日に、好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは４００から８００ｍｇ／ｍ２／日の量で、隔週に３日間連続で好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは２００から８００ｍｇ／ｍ２／日の量で、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回で好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、または隔週に７日間連続で４０から５００ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする、使用を提供する。
【００１２】
式Ａの化合物１の化学名は、Ｎ−｛５−［（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノイル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドであり、本明細書では「化合物１」または「式Ａの化合物１」と呼ばれる。式Ａの化合物１の医薬的に許容される塩としては、無機酸または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸などによる酸付加塩が挙げられる。
【００１３】
本発明で使用される化合物１は、国際公開第２００５／００５４２７号パンフレットに開示された工程に従って調製され得る。
【００１４】
この化学的分類の化合物は、オーロラキナーゼの強力なＡＴＰ競合的阻害剤であることが明らかになっている（ＦＡＮＣＥＬＬＩ，Ｄ．ら、Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｕｒｏｒａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｃａｆｆｏｌｄ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，ｎｏ．８，ｐ．３０８０−３０８４）。特に化合物１は、オーロラキナーゼ（ＡＫ）Ａ、ＢおよびＣに対して著しい阻害効力を示すことが見出されている。軟寒天アッセイにおいて野生型オーロラＡまたは構成的活性型変異体の過剰発現がＲａｔ１およびＮＩＨ３Ｔ３細胞を変換してコロニー形成を誘発させるので、オーロラＡは腫瘍遺伝子として作用することが示されてきた。構成的活性型オーロラＡを発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞は、ｎｕ／ｎｕマウスに注射されたときに固形腫瘍として成長し得る。オーロラＡが２倍体ヒト乳腺細胞系ＭＣＦ１ＯＡにおいて過剰発現されるとき、中心体異常および異数性が観察される。オーロラＢも多くのヒト腫瘍で過剰発現されて、抑制時、細胞は異常有糸分裂を始めるが、腫瘍形成におけるオーロラＢまたはＣの直接の役割は十分に記述されていない。オーロラキナーゼは有糸分裂における役割のために、染色体の倍数性を制御することによる腫瘍細胞の遺伝的不安定性に関与してきた。オーロラキナーゼの公知の基質または相互作用タンパク質の一部、例えばＲａｓＧＡＰ、ｐ５３、Ｃｄｃ２０またはＮＭ２３−Ｈ１は、悪性形質転換における重要なメディエータであり得る。これらの特性は、オーロラキナーゼを抗癌療法のための興味をそそる標的にしている。
【００１５】
その生物活性のゆえに、本発明の化合物１は、それぞれの腫瘍に罹患している患者集団に対する治療薬の開発のための新たな道を提供する。本発明の別の態様において、本発明は、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療する方法を提供し、この方法は、上で定義された式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩を、４週間ごとの第１、８および１５日目に好ましくは１００から８５０ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは３００から５００ｍｇ／ｍ２／日の量で、毎週または隔週の１日に、好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは４００から８００ｍｇ／ｍ２／日の量で、または隔週に３日間連続で好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは２００から８００ｍｇ／ｍ２／日の量で、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回で好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、または隔週に７日間連続で４０から５００ｍｇ／ｍ２／日の量での静脈内注入によって前記哺乳類に投与することを含む。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、ヒトを含む哺乳類の腫瘍療法での使用のための、上で定義された式Ａの化合物１、もしくはこの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む薬剤の調製方法を提供することにあり、この方法は、薬剤が４週間ごとの第１、８および１５日目に好ましくは１００から８５０ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは３００から５００ｍｇ／ｍ２／日の量で、毎週または隔週の１日に、好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは４００から８００ｍｇ／ｍ２／日の量で、または隔週に３日間連続で好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは２００から８００ｍｇ／ｍ２／日の量で、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回で好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、または隔週に７日間連続で４０から５００ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする。
【００１７】
好ましくは、本発明により治療される患者は、進行固形腫瘍または造血系悪性腫瘍を有する。
【００１８】
採用される正確な投薬量範囲は、治療される患者の年齢、体表面積（ｍ２）および状態に依存する。
【００１９】
式Ａの化合物１は３０分から２４時間にわたる、好ましくは１から２４時間にわたる持続注入として投与され得る。
【００２０】
なおさらに好ましくは、化合物１は、プログラム可能な持続注入携帯型ポンプまたは静脈内注入バッグを使用する持続注入として、４週間ごとの第１、８および１５日目に投与されるときには約６時間の；毎週または隔週の１日に投与されるときには約２４、６または３時間の、または隔週に３日間連続で投与されるときには１から６時間もしくは約３時間の期間にわたって投与され得る。化合物１が５週間ごとに、第１週には第１、２および３日に投与されて次に第２から４週には週２回の投与が続くとき、または隔週に７日間連続で投与されるときには、注入期間は１から２４時間で変化し、好ましくは１、３または６時間で、なおさらに好ましくは３時間である。
【００２１】
本抗腫瘍剤は、ヒト悪性腫瘍に対して、例えば固形腫瘍、例えば結腸直腸癌、胃食道癌、肝臓および胆道の癌、膵臓癌などの消化器系腫瘍；前立腺癌、精巣癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、中皮腫、脳腫瘍（例えば神経膠腫および星状細胞腫）、卵巣癌、子宮頸癌を含む子宮癌、頭頸部癌、膀胱癌、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を含むカポジ肉腫、肉腫および骨肉腫、腎臓癌；ならびに造血系悪性腫瘍、例えば白血病およびＡＩＤＳ関連リンパ腫を含むリンパ腫（即ちＡＬＬ、急性リンパ芽球性白血病、ＣＬＬ、慢性リンパ球性白血病、ＭＭ、多発性骨髄腫、ＣＭＬ、慢性骨髄性白血病、ＡＭＬ、急性骨髄性白血病）に対して強い抗腫瘍活性を及ぼす。
【００２２】
化合物１を含有する本発明の医薬組成物は、医薬用担体または希釈剤と共に調合され得る。通例これらは、例えば注射用の水または生理食塩水への溶解により、非経口投与のために調合される。化合物１はさらに好ましくは、滅菌溶液の単位である、活性成分として化合物１ １５０ｍｇを含有する注射用１５ｍｌバイアル（１０ｍｇ／ｍｌ）として供給される。
【００２３】
新生物の状態に応じて、本発明の化合物１および医薬組成物は、化合物１および医薬組成物単独での投与から生じ得る、または関連し得る負の副作用を低下させることができる因子と共に投与され得る。サイトカイン、リンホカイン、成長因子または他の造血因子、さらに詳細にはＧ−ＣＳＦが有用である。
【００２４】
以下の実施例で本発明を説明する。
【実施例１】
【００２５】
薬物投与
以下を含有するバイアル
化合物１ ０．１５０ｇ、
塩酸または水酸化ナトリウムによってｐＨ５に調整した５％デキストロース溶液１５ｍｌ。
食塩水５００ｍｌを含有する輸液バッグに患者に投与される用量を入れ、次に薬物添加後の最終体積が常に５００ｍｌであるように等体積をバックから除去した。得られた溶液を３から２４時間に及ぶ時間で静脈内投与した。注入前後に、静脈を食塩水１０ｍｌで５分間にわたって洗浄した。
【実施例２】
【００２６】
肺腫瘍、結腸直腸腫瘍、胃食道腫瘍、子宮頸部腫瘍、ユーイング腫瘍、腎臓腫瘍、頭頸部腫瘍、中皮腫および原発不明癌を含む難治性または抵抗性固形腫瘍を有する患者への隔週に１回の２４時間の注入で投与された化合物１の静脈内投与を調査するために、第１相薬理学的試験を実施した。
【００２７】
これは用量増加試験であった。患者３から６名のコホートを、観察された用量規定毒性（ＤＬＴ）の数に基づいて、化合物１の漸次上昇する用量レベル（ＤＬ）に逐次的に割り当てた。プロトコルにより、ＤＬＴの定義は、最初の治療サイクルの間の、グレード（Ｇ）４の７日間を超えて継続する好中球減少、発熱性好中球減少、好中球減少性感染、いずれかのＧ３または４非血液薬関連毒性であった。
【００２８】
患者４０名が登録された。７つのＤＬ（４５、９０、１８０、３６０、５００、６５０および５８０ｍｇ／ｍ２）を調査した。５００、６５０および５８０ｍｇ／ｍ２にて患者の大半はＧ３および４白血球減少／好中球減少を有した。Ｇ４の非血液毒性は報告されなかった。それぞれ患者１名における１例のＧ３の下痢、発熱および疲労を除いて、他のすべての薬物関連非血液有害事象はＧ１または２（疲労、食欲不振、悪心、嘔吐および駆出率低下）であった。３６０ｍｇ／ｍ２にて１例のＤＬＴ（好中球減少性感染）、ＤＬ６５０ｍｇ／ｍ２にて２例のＤＬＴ（好中球減少性感染および発熱性好中球減少）および５８０ｍｇ／ｍ２にて２例のＤＬＴ（Ｇ３肝臓酵素増加および発熱性好中球減少）が報告された。ＭＴＤは６５０および５８０ｍｇ／ｍ２にて超過された。患者９名が最良応答として安定病態を示し、うち３名において応答継続期間は６ヶ月以上であった。化合物１によって誘発されたヒストンＨ３ホスホリル化の阻害は、５００ｍｇ／ｍ２以上にて治療された患者の皮膚生検で明らかであった。
【００２９】
化合物１のクリアランスは０．３から０．４５Ｌ／時／ｋｇであり、体内総水分量の２から４倍の分布容積および１８から３０時間の消失半減期を有した。化合物１は用量比例および時間依存挙動を示した。好中球減少は、化合物１の用量規定毒性であり、容易に管理された。非血液薬物関連有害事象は軽度または中程度であった。バイオマーカーのモジュレーションは５００ｍｇ／ｍ２以上にて起こった。
【００３０】
薬物動態は低い個人間変動を伴い、線形であった。第２相への推奨用量は５００ｍｇ／ｍ２であった。さらにプロトコルは、Ｇ−ＣＳＦによる予防的治療によって用量を７５０ｍｇ／ｍ２まで増加するように修正された。
【実施例３】
【００３１】
２センター第Ｉ相用量増加試験において、化合物１を、進行／転移性固形腫瘍（結腸、膵臓、腎細胞、食道、ＮＳＬＣ、非小細胞肺癌、卵巣癌、肉腫、他）を有する患者に、２８日サイクルで３週連続して週１回、６時間の静脈注入によって投与した。注入期間は、Ｃｍａｘ関連毒性の可能性を低下させるように選択した。患者４０名を４５から４００ｍｇ／ｍ２の範囲にわたる用量で治療した。プロトコルは、合併症を伴わないグレード３好中球減少（２５０ｍｇ／ｍ２で頻繁に報告された。）の場合でさえ、第１、８および１５日目における薬物の投与を可能にするように修正した。第２相への推奨用量を定義するために、３３０ｍｇ／ｍ２用量レベルを調査した。
【００３２】
短期間の、合併症を伴わない好中球減少が、報告された唯一の血液毒性であった。薬物関連非血液毒性（Ｇ１／Ｇ２の下痢、悪心、嘔吐、疲労、食欲不振および血液上昇）は軽度または中程度であった。薬物関連死は報告されなかった。患者７名が最良応答として安定病態を示し、うち４名で７ヶ月間を超えて継続した。さらに、より短い注入時間を探るためにプロトコルを修正した。
【実施例４】
【００３３】
再発／難治性急性白血病などの造血器悪性腫瘍を有する患者への、隔週に３日間連続での３時間の静脈内注入で与えられた化合物１の静脈内投与を調査するための第Ｉ相薬理学的試験。患者１０名が４つの用量レベル（１００、１５０、２１０および２８０ｍｇ／ｍ２／日）で登録されている。本レジメンは患者による忍容性が良好であった。用量増加はなお進行中である。
【実施例５】
【００３４】
２００および３００ｍｇ／ｍ２の投与によってすでに調査された、再発／難治性慢性リンパ球性白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫などの造血器悪性腫瘍を有する患者への、隔週に３時間の静脈内注入として与えられた化合物１の静脈内投与を調査するための第Ｉ相薬理学的試験、および用量増加は４５０ｍｇ／ｍ２にて現在進行中である。
【実施例６】
【００３５】
隔週に７日間連続で毎日３時間の静脈内注入、または週１回、２４時間超の静脈内注入のどちらかとして与えられる化合物１の静脈内投与を調査するための第Ｉ相薬理学的試験は、ＣＭＬに罹患している患者において現在進行中である。
【実施例７】
【００３６】
２つの第ＩＩ相試験は、ＣＭＬでの６時間の静脈内注入として、および多発性骨髄腫を有する患者での３時間の静脈内注入として週１回投与される３３０または４００ｍｇ／ｍ２の用量を現在評価している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に癌治療の分野に関するものであり、さらに詳細にはオーロラ阻害剤による腫瘍の治療に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、化合物１が腫瘍のより有効な治療を可能にする詳細なスケジュールを利用して好都合に静脈内注入されることを特徴とする、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療するための、式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
式Ａの化合物１は、２００５年１２月２０日に公開された国際公開第２００５／００５４２７号パンフレットにて記載されておりおよび権利が請求された。
【０００５】
上記文献に記載された治療は、経口経路に焦点が置かれていた。上記文献に記載された静脈内投与は非常に一般的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／００５４２７号パンフレット
【発明の概要】
【０００７】
我々は今や式Ａの化合物１が、４週間ごとの第１、８および１５日目に、毎週または隔週の１日に、隔週に３日間連続で、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回、または隔週に７日間連続で静脈内注入されるときに、はるかにより有効であることを見出している。
【０００８】
好ましくは、４週間ごとの第１、８および１５日目に静脈内注入されるときに、式Ａの化合物１は１００から８５０ｍｇ／ｍ２／日の量である。毎週または隔週に１日、静脈内注入されるときに、式Ａの化合物１は１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量であり、隔週に３日間連続で静脈内注入されるときに、式Ａの化合物１は１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量である。
【０００９】
好ましくは、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回静脈内注入されるときに、式Ａの化合物１は１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量である。
【００１０】
好ましくは、隔週にて７日間連続で静脈内注入されるときに、式Ａの化合物１は４０から５００ｍｇ／ｍ２／日の量である。
【００１１】
従って第１の態様において、本発明は、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療するための、上で定義された式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩の使用において、化合物１が４週間ごとの第１、８および１５日目に好ましくは１００から８５０ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは３００から５００ｍｇ／ｍ２／日の量で、毎週または隔週の１日に、好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは４００から８００ｍｇ／ｍ２／日の量で、隔週に３日間連続で好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは２００から８００ｍｇ／ｍ２／日の量で、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回で好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、または隔週に７日間連続で４０から５００ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする、使用を提供する。
【００１２】
式Ａの化合物１の化学名は、Ｎ−｛５−［（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノイル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドであり、本明細書では「化合物１」または「式Ａの化合物１」と呼ばれる。式Ａの化合物１の医薬的に許容される塩としては、無機酸または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸などによる酸付加塩が挙げられる。
【００１３】
本発明で使用される化合物１は、国際公開第２００５／００５４２７号パンフレットに開示された工程に従って調製され得る。
【００１４】
この化学的分類の化合物は、オーロラキナーゼの強力なＡＴＰ競合的阻害剤であることが明らかになっている（ＦＡＮＣＥＬＬＩ，Ｄ．ら、Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｕｒｏｒａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｓｃａｆｆｏｌｄ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，ｎｏ．８，ｐ．３０８０−３０８４）。特に化合物１は、オーロラキナーゼ（ＡＫ）Ａ、ＢおよびＣに対して著しい阻害効力を示すことが見出されている。軟寒天アッセイにおいて野生型オーロラＡまたは構成的活性型変異体の過剰発現がＲａｔ１およびＮＩＨ３Ｔ３細胞を変換してコロニー形成を誘発させるので、オーロラＡは腫瘍遺伝子として作用することが示されてきた。構成的活性型オーロラＡを発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞は、ｎｕ／ｎｕマウスに注射されたときに固形腫瘍として成長し得る。オーロラＡが２倍体ヒト乳腺細胞系ＭＣＦ１ＯＡにおいて過剰発現されるとき、中心体異常および異数性が観察される。オーロラＢも多くのヒト腫瘍で過剰発現されて、抑制時、細胞は異常有糸分裂を始めるが、腫瘍形成におけるオーロラＢまたはＣの直接の役割は十分に記述されていない。オーロラキナーゼは有糸分裂における役割のために、染色体の倍数性を制御することによる腫瘍細胞の遺伝的不安定性に関与してきた。オーロラキナーゼの公知の基質または相互作用タンパク質の一部、例えばＲａｓＧＡＰ、ｐ５３、Ｃｄｃ２０またはＮＭ２３−Ｈ１は、悪性形質転換における重要なメディエータであり得る。これらの特性は、オーロラキナーゼを抗癌療法のための興味をそそる標的にしている。
【００１５】
その生物活性のゆえに、本発明の化合物１は、それぞれの腫瘍に罹患している患者集団に対する治療薬の開発のための新たな道を提供する。本発明の別の態様において、本発明は、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療する方法を提供し、この方法は、上で定義された式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩を、４週間ごとの第１、８および１５日目に好ましくは１００から８５０ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは３００から５００ｍｇ／ｍ２／日の量で、毎週または隔週の１日に、好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは４００から８００ｍｇ／ｍ２／日の量で、または隔週に３日間連続で好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは２００から８００ｍｇ／ｍ２／日の量で、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回で好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、または隔週に７日間連続で４０から５００ｍｇ／ｍ２／日の量での静脈内注入によって前記哺乳類に投与することを含む。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、ヒトを含む哺乳類の腫瘍療法での使用のための、上で定義された式Ａの化合物１、もしくはこの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む薬剤の調製方法を提供することにあり、この方法は、薬剤が４週間ごとの第１、８および１５日目に好ましくは１００から８５０ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは３００から５００ｍｇ／ｍ２／日の量で、毎週または隔週の１日に、好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは４００から８００ｍｇ／ｍ２／日の量で、または隔週に３日間連続で好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、さらに好ましくは２００から８００ｍｇ／ｍ２／日の量で、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回で好ましくは１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、または隔週に７日間連続で４０から５００ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする。
【００１７】
好ましくは、本発明により治療される患者は、進行固形腫瘍または造血系悪性腫瘍を有する。
【００１８】
採用される正確な投薬量範囲は、治療される患者の年齢、体表面積（ｍ２）および状態に依存する。
【００１９】
式Ａの化合物１は３０分から２４時間にわたる、好ましくは１から２４時間にわたる持続注入として投与され得る。
【００２０】
なおさらに好ましくは、化合物１は、プログラム可能な持続注入携帯型ポンプまたは静脈内注入バッグを使用する持続注入として、４週間ごとの第１、８および１５日目に投与されるときには約６時間の；毎週または隔週の１日に投与されるときには約２４、６または３時間の、または隔週に３日間連続で投与されるときには１から６時間もしくは約３時間の期間にわたって投与され得る。化合物１が５週間ごとに、第１週には第１、２および３日に投与されて次に第２から４週には週２回の投与が続くとき、または隔週に７日間連続で投与されるときには、注入期間は１から２４時間で変化し、好ましくは１、３または６時間で、なおさらに好ましくは３時間である。
【００２１】
本抗腫瘍剤は、ヒト悪性腫瘍に対して、例えば固形腫瘍、例えば結腸直腸癌、胃食道癌、肝臓および胆道の癌、膵臓癌などの消化器系腫瘍；前立腺癌、精巣癌、肺癌、乳癌、悪性黒色腫、中皮腫、脳腫瘍（例えば神経膠腫および星状細胞腫）、卵巣癌、子宮頸癌を含む子宮癌、頭頸部癌、膀胱癌、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫を含むカポジ肉腫、肉腫および骨肉腫、腎臓癌；ならびに造血系悪性腫瘍、例えば白血病およびＡＩＤＳ関連リンパ腫を含むリンパ腫（即ちＡＬＬ、急性リンパ芽球性白血病、ＣＬＬ、慢性リンパ球性白血病、ＭＭ、多発性骨髄腫、ＣＭＬ、慢性骨髄性白血病、ＡＭＬ、急性骨髄性白血病）に対して強い抗腫瘍活性を及ぼす。
【００２２】
化合物１を含有する本発明の医薬組成物は、医薬用担体または希釈剤と共に調合され得る。通例これらは、例えば注射用の水または生理食塩水への溶解により、非経口投与のために調合される。化合物１はさらに好ましくは、滅菌溶液の単位である、活性成分として化合物１ １５０ｍｇを含有する注射用１５ｍｌバイアル（１０ｍｇ／ｍｌ）として供給される。
【００２３】
新生物の状態に応じて、本発明の化合物１および医薬組成物は、化合物１および医薬組成物単独での投与から生じ得る、または関連し得る負の副作用を低下させることができる因子と共に投与され得る。サイトカイン、リンホカイン、成長因子または他の造血因子、さらに詳細にはＧ−ＣＳＦが有用である。
【００２４】
以下の実施例で本発明を説明する。
【実施例１】
【００２５】
薬物投与
以下を含有するバイアル
化合物１ ０．１５０ｇ、
塩酸または水酸化ナトリウムによってｐＨ５に調整した５％デキストロース溶液１５ｍｌ。
食塩水５００ｍｌを含有する輸液バッグに患者に投与される用量を入れ、次に薬物添加後の最終体積が常に５００ｍｌであるように等体積をバックから除去した。得られた溶液を３から２４時間に及ぶ時間で静脈内投与した。注入前後に、静脈を食塩水１０ｍｌで５分間にわたって洗浄した。
【実施例２】
【００２６】
肺腫瘍、結腸直腸腫瘍、胃食道腫瘍、子宮頸部腫瘍、ユーイング腫瘍、腎臓腫瘍、頭頸部腫瘍、中皮腫および原発不明癌を含む難治性または抵抗性固形腫瘍を有する患者への隔週に１回の２４時間の注入で投与された化合物１の静脈内投与を調査するために、第１相薬理学的試験を実施した。
【００２７】
これは用量増加試験であった。患者３から６名のコホートを、観察された用量規定毒性（ＤＬＴ）の数に基づいて、化合物１の漸次上昇する用量レベル（ＤＬ）に逐次的に割り当てた。プロトコルにより、ＤＬＴの定義は、最初の治療サイクルの間の、グレード（Ｇ）４の７日間を超えて継続する好中球減少、発熱性好中球減少、好中球減少性感染、いずれかのＧ３または４非血液薬関連毒性であった。
【００２８】
患者４０名が登録された。７つのＤＬ（４５、９０、１８０、３６０、５００、６５０および５８０ｍｇ／ｍ２）を調査した。５００、６５０および５８０ｍｇ／ｍ２にて患者の大半はＧ３および４白血球減少／好中球減少を有した。Ｇ４の非血液毒性は報告されなかった。それぞれ患者１名における１例のＧ３の下痢、発熱および疲労を除いて、他のすべての薬物関連非血液有害事象はＧ１または２（疲労、食欲不振、悪心、嘔吐および駆出率低下）であった。３６０ｍｇ／ｍ２にて１例のＤＬＴ（好中球減少性感染）、ＤＬ６５０ｍｇ／ｍ２にて２例のＤＬＴ（好中球減少性感染および発熱性好中球減少）および５８０ｍｇ／ｍ２にて２例のＤＬＴ（Ｇ３肝臓酵素増加および発熱性好中球減少）が報告された。ＭＴＤは６５０および５８０ｍｇ／ｍ２にて超過された。患者９名が最良応答として安定病態を示し、うち３名において応答継続期間は６ヶ月以上であった。化合物１によって誘発されたヒストンＨ３ホスホリル化の阻害は、５００ｍｇ／ｍ２以上にて治療された患者の皮膚生検で明らかであった。
【００２９】
化合物１のクリアランスは０．３から０．４５Ｌ／時／ｋｇであり、体内総水分量の２から４倍の分布容積および１８から３０時間の消失半減期を有した。化合物１は用量比例および時間依存挙動を示した。好中球減少は、化合物１の用量規定毒性であり、容易に管理された。非血液薬物関連有害事象は軽度または中程度であった。バイオマーカーのモジュレーションは５００ｍｇ／ｍ２以上にて起こった。
【００３０】
薬物動態は低い個人間変動を伴い、線形であった。第２相への推奨用量は５００ｍｇ／ｍ２であった。さらにプロトコルは、Ｇ−ＣＳＦによる予防的治療によって用量を７５０ｍｇ／ｍ２まで増加するように修正された。
【実施例３】
【００３１】
２センター第Ｉ相用量増加試験において、化合物１を、進行／転移性固形腫瘍（結腸、膵臓、腎細胞、食道、ＮＳＬＣ、非小細胞肺癌、卵巣癌、肉腫、他）を有する患者に、２８日サイクルで３週連続して週１回、６時間の静脈注入によって投与した。注入期間は、Ｃｍａｘ関連毒性の可能性を低下させるように選択した。患者４０名を４５から４００ｍｇ／ｍ２の範囲にわたる用量で治療した。プロトコルは、合併症を伴わないグレード３好中球減少（２５０ｍｇ／ｍ２で頻繁に報告された。）の場合でさえ、第１、８および１５日目における薬物の投与を可能にするように修正した。第２相への推奨用量を定義するために、３３０ｍｇ／ｍ２用量レベルを調査した。
【００３２】
短期間の、合併症を伴わない好中球減少が、報告された唯一の血液毒性であった。薬物関連非血液毒性（Ｇ１／Ｇ２の下痢、悪心、嘔吐、疲労、食欲不振および血液上昇）は軽度または中程度であった。薬物関連死は報告されなかった。患者７名が最良応答として安定病態を示し、うち４名で７ヶ月間を超えて継続した。さらに、より短い注入時間を探るためにプロトコルを修正した。
【実施例４】
【００３３】
再発／難治性急性白血病などの造血器悪性腫瘍を有する患者への、隔週に３日間連続での３時間の静脈内注入で与えられた化合物１の静脈内投与を調査するための第Ｉ相薬理学的試験。患者１０名が４つの用量レベル（１００、１５０、２１０および２８０ｍｇ／ｍ２／日）で登録されている。本レジメンは患者による忍容性が良好であった。用量増加はなお進行中である。
【実施例５】
【００３４】
２００および３００ｍｇ／ｍ２の投与によってすでに調査された、再発／難治性慢性リンパ球性白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫などの造血器悪性腫瘍を有する患者への、隔週に３時間の静脈内注入として与えられた化合物１の静脈内投与を調査するための第Ｉ相薬理学的試験、および用量増加は４５０ｍｇ／ｍ２にて現在進行中である。
【実施例６】
【００３５】
隔週に７日間連続で毎日３時間の静脈内注入、または週１回、２４時間超の静脈内注入のどちらかとして与えられる化合物１の静脈内投与を調査するための第Ｉ相薬理学的試験は、ＣＭＬに罹患している患者において現在進行中である。
【実施例７】
【００３６】
２つの第ＩＩ相試験は、ＣＭＬでの６時間の静脈内注入として、および多発性骨髄腫を有する患者での３時間の静脈内注入として週１回投与される３３０または４００ｍｇ／ｍ２の用量を現在評価している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１が４週間ごとの第１、８および１５日目に、毎週または隔週の１日に、隔週に３日間連続で、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回、または隔週に７日間連続で静脈内注入されることを特徴とする、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療するための、式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【化２】
【請求項２】
化合物１が４週間ごとの第１、８および１５日目に１００から８５０ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物１が毎週または隔週の１日に１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
化合物１が隔週にて３日間連続で１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化合物１が５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週または第２から５週には週に２回、１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
化合物１が隔週にて７日間連続で４０から５００ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
化合物１が３０分から２４時間の期間にわたる持続注入として投与されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
化合物１が１から２４時間の期間にわたる持続注入として投与されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
化合物１が約６時間の期間にわたる持続注入として投与されることを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項１０】
化合物１が約２４、６または３時間の期間にわたる持続注入として投与されることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項１１】
化合物１が約１から６時間または約３時間の期間にわたる持続注入として投与されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項１２】
化合物１が約３時間の期間にわたる持続注入として投与されることを特徴とする、請求項５または６に記載の使用。
【請求項１３】
前記腫瘍が進行固形腫瘍または造血系悪性腫瘍であることを特徴とする、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩を前記哺乳類に、４週間ごとの第１、８および１５日目における、毎週または隔週の１日の、隔週に３日間連続での、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続での、次に第２から４週には週に２回の、または隔週に７日間連続での、静脈内注入によって投与することを含む、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療する方法。
【請求項１５】
薬剤が４週間ごとの第１、８および１５日目に、毎週または隔週の１日に、隔週に３日間連続で、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回、または隔週に７日間連続で、静脈内注入されることを特徴とする、腫瘍治療用の薬剤の製造における、請求項１に記載の式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または賦形剤の使用。
【請求項１】
化合物１が４週間ごとの第１、８および１５日目に、毎週または隔週の１日に、隔週に３日間連続で、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回、または隔週に７日間連続で静脈内注入されることを特徴とする、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療するための、式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【化２】
【請求項２】
化合物１が４週間ごとの第１、８および１５日目に１００から８５０ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物１が毎週または隔週の１日に１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
化合物１が隔週にて３日間連続で１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化合物１が５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週または第２から５週には週に２回、１００から１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
化合物１が隔週にて７日間連続で４０から５００ｍｇ／ｍ２／日の量で静脈内注入されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
化合物１が３０分から２４時間の期間にわたる持続注入として投与されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
化合物１が１から２４時間の期間にわたる持続注入として投与されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
化合物１が約６時間の期間にわたる持続注入として投与されることを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項１０】
化合物１が約２４、６または３時間の期間にわたる持続注入として投与されることを特徴とする、請求項３に記載の使用。
【請求項１１】
化合物１が約１から６時間または約３時間の期間にわたる持続注入として投与されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項１２】
化合物１が約３時間の期間にわたる持続注入として投与されることを特徴とする、請求項５または６に記載の使用。
【請求項１３】
前記腫瘍が進行固形腫瘍または造血系悪性腫瘍であることを特徴とする、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩を前記哺乳類に、４週間ごとの第１、８および１５日目における、毎週または隔週の１日の、隔週に３日間連続での、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続での、次に第２から４週には週に２回の、または隔週に７日間連続での、静脈内注入によって投与することを含む、腫瘍に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療する方法。
【請求項１５】
薬剤が４週間ごとの第１、８および１５日目に、毎週または隔週の１日に、隔週に３日間連続で、５週間のサイクルにおいて第１週には３日間連続で、次に第２から４週には週に２回、または隔週に７日間連続で、静脈内注入されることを特徴とする、腫瘍治療用の薬剤の製造における、請求項１に記載の式Ａの化合物１またはこの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または賦形剤の使用。
【公表番号】特表２０１０−５２３４７０（Ｐ２０１０−５２３４７０Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３５０５６（Ｐ２００９−５３５０５６）
【出願日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６１４９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５２９３１
【国際公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６１４９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５２９３１
【国際公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
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