押し出しにより親水性の有効成分の顆粒を調製する方法
本発明は、動物の栄養補給のための顆粒コアを調製する方法に関し、
前記コアは、以下を含んでなり、
−60重量％以上の有効量で存在する親水性の有効成分、
−少なくとも1の融解可能な結合剤、
−少なくとも1の可塑剤；
前記方法は、(a)前記成分を混合する第1のステップと、(b) 1以上のダイを備えた押し出し機、好ましくは一軸スクリュー押し出し機または二軸スクリュー押し出し機を通して混合物を押し出し、杵状体を得る第2のステップと、(c)前記杵状体を球状化する第3のステップとを含んでなり、前記方法は、混合物の押し出しの前に活性成分の予備的な乾燥共粉砕が行われることを特徴とし、前記共粉砕は、50度以下の温度で行われる。本発明は、前記コアを含んでなる親水性の活性成分の顆粒を調製するための方法にも関する。
前記コアは、以下を含んでなり、
−60重量％以上の有効量で存在する親水性の有効成分、
−少なくとも1の融解可能な結合剤、
−少なくとも1の可塑剤；
前記方法は、(a)前記成分を混合する第1のステップと、(b) 1以上のダイを備えた押し出し機、好ましくは一軸スクリュー押し出し機または二軸スクリュー押し出し機を通して混合物を押し出し、杵状体を得る第2のステップと、(c)前記杵状体を球状化する第3のステップとを含んでなり、前記方法は、混合物の押し出しの前に活性成分の予備的な乾燥共粉砕が行われることを特徴とし、前記共粉砕は、50度以下の温度で行われる。本発明は、前記コアを含んでなる親水性の活性成分の顆粒を調製するための方法にも関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、親水性有効成分の顆粒のコアを調製するための方法に関する。本発明は、反芻動物の栄養補給または治療のための親水性有効成分の顆粒を調製する方法にも関する。
【０００２】
例えば、ビタミン、ミネラル塩、およびアミノ酸等のある一定の化合物は、1日の栄養摂取が限られているので、反芻動物の食餌において不可欠である。それ故、反芻動物の食餌は一般的に、これらの化合物が補われる。
【０００３】
それらが反芻動物に経口的に投与された場合、これらの物質は、消化酵素の作用を介して反芻胃中で破壊される。それ故、動物に対して有益であり且つ動物により吸収できるようにするために、これらの物質はコーティングで保護され、障害を受けることなく反芻胃を通過し、皺胃中で分解されることが可能になるため、活性物質は腸で放出される。
【０００４】
反芻動物に投与するのに適した顆粒を調製することは既知の実務であり、これらの顆粒は、一般的に、活性物質のコアおよび反芻胃の中性pHに抵抗性であり且つ皺胃のより酸性のpHで分解されるコーティングにより構成される。
【０００５】
有効成分のコアを調製するための可能性の1つは、融解押し出しを行うことにある。押し出し機は、熱および圧力の両方を使用する機械であり、ダイを通して混合物を強制的に押し出すことによるものである。このステップの間、前記有効成分は不可逆的な分解を起こす。
【０００６】
この問題を解決するために、顆粒の組成を修飾しようとするのが通常である。例えば、特許FR 2 663 818では、融解可能な結合剤を使用することを提案している。この側面において、前記使用は一般的に、例えばステアリン酸のような脂肪性の物質によりなされる。これらの脂肪性の物質は、疎水性の有効成分と容易に混合するという利点を有する。
【０００７】
しかしながら、高い含有量で存在する親水性の有効成分を既知の融解可能な結合剤の1つと混合する場合、均質化の障害に直面する。
【０００８】
本発明は、親水性の有効成分の容易な押し出しを可能にしようとするものである。
驚くべきことに、本発明者は、前記成分の共粉砕のステップを押し出しの工程に加えることによりこの目的が達成されることを見出した。
【０００９】
上記で示した特許FR 2 663 818では、成分の共粉砕の予備的なステップは開示されていない。
特許出願WO 03/079 809は、高割合の脂肪を含むペレットに関する。
【００１０】
本発明は、動物の栄養補給のための顆粒コアの調製方法に関し、
前記コアは、以下を含んでなり、
−60重量％以上の有効量で存在する親水性の有効成分、
−少なくとも1の融解可能な結合剤、
−少なくとも1の可塑剤；
前記方法は、(a)前記成分を混合する第1のステップと、(b) 1以上のダイを備えた押し出し機、特に一軸スクリュー押し出し機または二軸スクリュー押し出し機を通して混合物を押し出し、杵状体を得る第2のステップと、(c)前記杵状体を球状化する第3のステップとを含んでなり、前記方法は、混合物の押し出しの前に活性成分の予備的な乾燥共粉砕が行われることを特徴とし、前記共粉砕は、50度以下の温度で行われる。
【００１１】
「親水性の有効成分」という用語は、動物中で確立された生理活性を有する親水性の物質を意味する。特に、本発明による活性成分のカテゴリーに含まれるのは飼料の補充である。動物の飼料の補充は、ある一定の化合物の1日の摂取量が不十分であることを克服するために、通常の飼料に対する補充として摂取することを意図した製品である。例えば、一般的に、飼育動物の1日の飼料を有効成分で補うことにより、飼育動物の畜産効率を増大させる既知の習慣がある。これらは、特に、ビタミン、ミネラル塩、アミノ酸、微量元素、ホルモン、または抗生物質であってよい。
【００１２】
好ましくは、前記親水性の有効成分はアミノ酸である。より好ましくは、リジン、アルギニン、およびチロシン、ならびにそれらの塩およびエステルからなる群より選択される。指針として、前記親水性の有効成分はL-リジンまたはその商業的な形態：L-リジン塩酸塩である。それは、L-アルギニン塩酸塩またはL-チロシン塩酸塩であってもよい。
【００１３】
前記親水性の有効成分は、顆粒コアの60重量％以上の有効量で存在する。好ましくは、前記親水性の有効成分は、顆粒コアの64重量％以上の有効量で存在する。
【００１４】
「有効量」という用語は、有効成分自体の実際の含量、すなわち、その効果を求める動物中で生理活性を有する塩基型の有効成分の含量である。それは、動物の体内で完全に吸収される形態であってよい。これに対する理由は、前記有効成分は、活性形態よりも有益であり且つ扱いが簡単な商業的な形態であってよいことである。これは特に、前記有効成分が塩またはアナログの形態である場合である。有効成分自体とは異なる有効成分の商業的な形態を用いることを決定した場合、当業者は、有効成分の実際の有効量の重量当量を計算しなければならないということが結果として生じる。この有効量は、例えば、出発化合物の混合物に属するある一定割合の活性形態の含量を表してよい。
【００１５】
前記顆粒コアは、さらに、少なくとも1の融解可能な結合剤も含んでなる。前記融解可能な結合剤は、ポリエチレングリコールワックス、パラフィン、油または脂質、10〜32の炭素原子を含有する脂肪酸、対応するモノ-、ジ-、およびトリエステル、ならびに対応するアルコールからなる群より選択される。指針として、それは、特にステアリン酸であってよい。プレシロール（Precirol：登録商標）およびコンプリトール（Compritol：登録商標）についても言及されてよい。
【００１６】
本発明による顆粒コアは、さらに、少なくとも1の可塑剤を含んでなる。この可塑剤は、好ましくは、セルロースまたはその誘導体、および特にエチルセルロースから選択される。
【００１７】
本発明は、成分の乾式共粉砕の予備的なステップを含んでなることを特徴とする押し出し方法に関し、前記共粉砕は50℃以下の温度で行われる。
「粉砕」という用語は、特に、出発成分をある一定のサイズに減少させる機械的な措置を意味する。「共粉砕」という用語は、いくつかの成分を同時に粉砕することを意味する。
【００１８】
前記共粉砕は、「乾式」、すなわち全ての成分が乾燥形態で、通常粉末形態で行われる。本発明に従って共粉砕を行うためには、混合物に液体成分を加えること、または1もしくは全ての成分を溶解することは必要ではない。
本発明によると、前記共粉砕は50℃以下の温度で行われる。
【００１９】
前記顆粒コアの構成成分は、粉末の形態である。前記共粉砕のステップの目的は、機械的処理を介してこれらの成分のサイズを減少させることである。押し出しの前に前記成分を共粉砕することは、混合物中における成分の分散を改善する利点を有する。
【００２０】
それ故、共粉砕は二重の利点を有する：前記成分のサイズを減少させることと、同時に混合物の均一性を増大させること、すなわち、混合物中における前記成分の均一な分布を可能にすることである。
【００２１】
本発明によると、前記成分は、押し出しの前に共粉砕のステップを受ける。前記成分の共粉砕はミルの使用を必要とし、特に、ナイフミル、ローターミル、ロッドミル、グレート(grate)ミル、ディスクミル、またはボールミルから選択されてよい。ミルの選択は、主に、粉砕生成物の期待される粒子サイズの分布に依存する。
【００２２】
本発明によると、水流を循環させるジャケット付きミル(jacketed mill)を使用してもよく、前記共粉砕は、50℃以下の温度、すなわち50℃より低いか50℃に等しい温度で行われる。もう1つの可能性は、例えば、液体窒素またはカードアイス(cardice)を用いてミルを冷却することにあり、50℃を超えない温度で行われるべき前記工程の不可欠なステップのためのものである。
【００２３】
本発明によると、粉砕生成物の粒子サイズの要件は以下に示す通りである。
【表１】
【００２４】
好ましくは、前記粉砕生成物の粒子の平均直径は、50〜100μmの間である。前記「平均直径」という用語は、試料の50％がそれより小さいサイズであり、試料の50％がそれより大きいサイズである粉砕生成物の粒子のサイズを意味する。
【００２５】
本発明の顆粒コアは、デンプンを含んでもよい。前記「デンプン」という用語は、2つのポリマー、すなわちアミロースおよびアミロペクチンの組み合わせにより形成される多糖類を意味する。本発明によると、前記デンプンは、粉末形態またはペースト形態であってよい。指針として、それは、天然のコムギデンプン、天然のコーンスターチ、天然のコメデンプン、またはバレイショデンプンであってよい。それは、例えばα化のように物理的に処理された同様のデンプンであってもよい。
【００２６】
消化管において錠剤の崩壊を促進する崩壊剤が、前記顆粒コアに加えられてもよい。この崩壊剤は、特に、タルク、シリカ、カーボネート、またはポリリン酸、例えば、Na2O、CaO、P2O5、またはAl2O3であってよい。
前記コアには、他の有効成分が含まれてもよい。
【００２７】
「他の有効成分」という用語は、動物中で確立された生理活性を有する任意の物質を意味する。特に、本発明による有効成分のカテゴリーに含まれるのは、飼料の補充である。動物の飼料の補充は、ある一定の化合物の1日の摂取量が不十分であることを克服するために、通常の飼料に対する補充として摂取することを意図した製品である。例えば、一般的に、飼育動物の1日の飼料を有効成分で補うことにより、飼育動物の畜産効率を増大させる既知の習慣がある。これらは、特に、ビタミン、ミネラル塩、アミノ酸、微量元素、ホルモン、または抗生物質であってよい。
【００２８】
好ましくは、前記有効成分はアミノ酸である。指針として、メチオニン、トリプトファン、または液体の形態であることに利点を有し、食物を製造する会社により使用が促進されている2-ヒドロキシ-4-メチルチオブタン酸（メチオニンのヒドロキシアナログ）について言及がなされてよい。これらの化合物の塩およびエステルについて言及されてもよい。
【００２９】
前記他の有効成分は、好ましくは、顆粒コアの1重量％以下の非常に低い有効量で存在する。
本発明によると、前記顆粒コアは、顆粒コアの64重量％より多い有効量の有効成分、すなわち親水性の有効成分および任意に少なくとも1の他の有効成分を含んでなる。
【００３０】
好ましくは、前記融解可能な結合剤はステアリン酸であり、その前記顆粒コア中における含量は、本発明の顆粒コアの組成の12重量％以下である。
【００３１】
本発明による押し出しの工程は、特に、以下のステップを含んでなる：
−成分の混合；
−共粉砕；
−押し出し；
−球状化；および
−コーティング。
【００３２】
前記成分は、最初に混合され、その後共粉砕される。
本発明によると、共粉砕の後であり押し出しの前に、混合物に水を加えることも可能である。指針として、押し出しの前に、混合物の10重量％未満の水が添加される。好ましくは、押し出しの前に、混合物の3重量％〜5重量％の水が添加される。それ故、前記工程の後に得られた顆粒コアには、ある一定量の水が含まれてもよい。
【００３３】
共粉砕のステップの後の成分の粒子サイズは、高含量の親水性の有効成分を含んでなる成分の融解押し出しを可能にし、結果として、よりよい押し出し速度または「押し出し適性」となる。
【００３４】
押し出されるべき塊は、その後、望ましい顆粒の直径の開口部を有する1以上のダイを備えた押し出し機、好ましくは一軸スクリュー押し出し機または二軸スクリュー押し出し機を通して押し出される。
押し出しの質は、破砕性試験により評価される。
【００３５】
押し出しの後、杵状体は球状化するステップを受け、その目的は、前記杵状体を不規則でなくまたは表面の粗さがないように（できるだけ滑らかに）、球状にすることである。
その後のコーティングのステップおよびそれにより有効成分を保護することの質が、主に球状化のステップにあることを指摘することも重要である。
【００３６】
引き続くステップにおいて、前記球状化された顆粒コアは被覆され、保護された顆粒が得られる。前記コーティングのステップは、欧州特許第462 015号および第447 298号において述べられている教示に従って、pH感受性ポリマーに基づく組成物によって進行する。前記組成物は多くの利点を有し、特に、反芻胃中で分解しないが、皺胃および／または腸において放出され得る。
【００３７】
前記コーティングの工程は、水性エマルジョン中でモノマーを重合させる第1のステップと、コーティングエマルジョンを調製する第2のステップと、前記水性エマルジョンを有効成分のコアに沈着させる第3のステップとを含んでなる。
【００３８】
指針として、水性エマルジョン重合により調製される前記pH感受性ポリマーは以下から選択される：
−ジエチルアミノ基のようなジアルキル窒素基で置換されたアセチル酢酸エステルのポリビニルアセタール、
−スチレンもしくはアクリロニトリルとビニルピリジン異性体との共重合体または誘導体、および
−キトサン塩。
【００３９】
好ましくは、スチレンおよび2-ビニルピリジンに基づく共重合体が用いられる。
前記ポリマーは、モノマーを界面活性剤および重合開始剤と接触させることにより調製される。
【００４０】
前記界面活性剤は、好ましくは、脂肪酸のアルカリ塩、例えばオレイン酸のナトリウム塩およびステアリン酸のナトリウム塩から選択される。
前記重合開始剤は、エマルジョンの工程において慣習的に用いられる可溶性の開始剤から選択され、例えば過硫酸ナトリウムである。重合の間のpHは、好ましくは10〜14の間に設定される。
【００４１】
一度水性エマルジョンが行われると、コーティングエマルジョンが調製される。上述したステップで得られたpH感受性ポリマーを含有する水性エマルジョンおよび疎水性物質は、好ましくは、コーティング組成物として使用される。
【００４２】
前記疎水性物質は、特に、12〜22の炭素原子を含有する脂肪酸、そのエステルならびにその塩（特に、モノ-、ジ-、およびトリエステル）から選択される。それは特に、ステアリン酸であってよい。
【００４３】
前記水性エマルジョンには、帯電防止剤、殺菌剤、可塑剤、色素、香料のような嗜好に対する薬剤、および付加的な乳化剤等の添加剤が含まれてもよい。
前記エマルジョンは、その後、被覆されるべきコアに沈着される。例えば、前記エマルジョンは、有効成分の顆粒に噴霧される。
【００４４】
本発明に関して、前記含量が、顆粒コアの重量百分率として、または場合によっては顆粒自体の重量百分率として表されることを指摘するのも重要なことである。コーティングの存在のため、この百分率は顆粒コアの重量百分率とは異なり、当業者は新しい百分率を計算する必要がある。
【００４５】
親水性の有効成分が顆粒コアの60重量％以上の有効量で存在する場合、およびコーティングが顆粒の15重量％に相当する場合において、親水性の有効成分は、顆粒自体に対する当量として、顆粒の51重量％以上の有効量で存在する。
【００４６】
本発明に包含される方法は、好ましくは、顆粒コアの64重量％以上の有効量の親水性有効成分を含むか、または上記と同じ状況において（すなわち、コーティングが顆粒の15重量％に対応する）、顆粒の54.4重量％以上の有効量である顆粒コアへと導く。
【００４７】
また、本発明のコアは、他の有効成分を含んでもよい。この有効成分は、好ましくは、顆粒コアの1重量％以下の非常に低い有効量で存在する。
【００４８】
コーティングが顆粒の15重量％に対応する場合、前記他の有効成分は、顆粒自体に対する当量として、顆粒自体の0.85重量％以下の有効量で存在する。
【００４９】
本発明は、動物の栄養補給のため、特に反芻動物の飼料のための顆粒コアおよび顆粒にも関し、本発明の方法により得ることができる。
【００５０】
本発明の方法により得られる親水性の有効成分の顆粒は、多くの利点を有する。これらの中で特に、以下に示す実施例に示されているように、産業的に利用可能な保護度および放出度であり、また、成分を共粉砕する予備的なステップを含まない押し出し方法によっては、高い含量の有効成分を含む顆粒を得ることができない。
【００５１】
本発明の顆粒中の有効成分の保護度および放出度を測定するために行われる試験の条件は、以下の通りである。
【００５２】
−放出度（インビトロ試験）
これは、標準化された条件下、pH2（硫酸カリウムおよび2N硫酸により、pHを2に持続的に維持）および40℃に維持された水性媒質中で撹拌しながら、2時間の滞留時間の後、保護された形態から溶解した有効成分の百分率により表される。
【００５３】
指針として、メチオニンを含有する顆粒の放出度は、ヨウ素滴定によりこれらの条件下で測定されるのに対し、リジンの場合は銀滴定により測定される。一般的に、HPLCまたは他のクロマトグラフィー手法（特にイオン交換）が使用される。
【００５４】
−保護度（インビトロ試験）
これは、標準化された条件下、pH 6.0（リン酸／リン酸二カリウム）および40℃において緩衝溶液中で撹拌しながら、24時間の滞留時間の後、保護された形態から放出されないアミノ酸の百分率により表される。
【００５５】
指針として、メチオニンを含有する顆粒の保護度は、ヨウ素滴定によりこれらの条件下で測定されるのに対し、リジンの場合は銀滴定により測定される。一般的に、HPLCまたは他のクロマトグラフィー手法（特にイオン交換）が使用される。前記保護度は、違い（導入された有効成分の量と放出された有効成分の量の間の違い）から推測される。
【００５６】
得られた押し出し物の質もまた評価される。破砕性試験は、Sotax Friabilitor USP F1機により、10gの押し出し物を用いて、50rpmで5分間行われる。破砕性は、以下の式で与えられる：（最初の重量−試験後に回収された杵状体の質量）／最初の質量。
【００５７】
本発明の方法により得られる顆粒の外観、特にそれらのサイズおよび形態は非常に重要である。
前記顆粒のサイズの選択は、畜産的な適用に直接的に依存する。それは一般的に、生理的な理由により、例えば反芻動物による再咀嚼の過程を回避することが課される。
【００５８】
最良の条件下でコーティングのステップを行うため、および有効成分が正確且つ均一に保護されるために、球状化された顆粒コアは、円形であり、球状であり、且つ粗さがない（できるだけ滑らかである）必要がある。
【００５９】
以下の実施例および表により、本発明の利点および特徴のいくつかを実証することができるであろう。
【００６０】
本発明者は、60重量％以上の有効量の親水性有効成分、および特にリジンを含む混合物の押し出しであって、混合物の押し出しの前に成分を共粉砕する予備的なステップを行わない場合は、押し出しを行うのが非常に困難となり、且つ装置に損傷を与えるというリスクがあることを認識した。
【００６１】
それ故、前記ステップは、高含量の親水性の活性成分を含んでなる混合物の押し出し適性には不可欠である。
それ故、以下の例は全て、押し出しの前に成分を共粉砕するステップを含んでなる。
【００６２】
比較例：メチオニン顆粒
メチオニン895g、ステアリン酸100g、およびエチルセルロース5gを、Bohleミキサー（モデル LM 40）の円筒円錐型タンクに入れ、一緒に混合する。
前記3つの成分を一緒に混合した後、混合物の粒子サイズ分布を以下のようにする。
【表２】
【００６３】
その後、前記混合物を、2つの二重回転スクリュー（直径19.7mm、長さ331mm）および9穴ダイ（直径2mm）から構成されるBivis Haake Rheomex TW 100押し出し機を通して押し出す。
【００６４】
押し出し適性は、相対的に粗い粒子サイズの混合物に有効である。
【００６５】
60重量％より多いメチオニン含量を有する混合物の、押し出しの前に成分を共粉砕する予備的なステップを行わない押し出しは、本発明の混合物、すなわち高い有効量の親水性の有効成分を含んでなる混合物とは対照的に可能である。
【００６６】
押し出し速度は約2kg/hである。
【００６７】
押し出し物の破砕性を測定する：約1.1％。
【００６８】
それらのかさ密度は、0.647〜0.648g/cm3である。
【００６９】
それ故、得られた押し出し物は良好な質である。
【００７０】
加えて、本発明に包含されるリジンに基づく混合物の粒子サイズ分布に適合させるためのこの配合の3つの成分（メチオニン、ステアリン酸、およびエチルセルロース）の共粉砕は、さらなる利点を提供しない。対照的に、本発明者は、本発明の場合、そのような粒子サイズ分布は押し出し物の破砕性を増大することを認識した。
【００７１】
実施例1：リジン顆粒
使用する機器は以下に示す通りである：
−回転性の円筒円錐型タンクを有するBohleミキサー、モデルLM 40；
−Retsch研究室のグレート(grate)ミル；
−2つの二重回転スクリュー（直径19.7mm、長さ331mm）および9穴ダイ（直径2mm）から構成されるBivis Haake Rheomex TW 100押し出し機；
−外装(jacket)中に温度自動調節性に維持された油の循環を有する「Wyss-Probst engineering」球状化装置（300×100mmタンク）；および
−ユニグラット(UniGlatt)ミニ流動層 (「Wurster」ノズルを備えた2Lタンク)。
【００７２】
破砕試験は、10gの押し出し物を用いて、Sotax破砕装置(friabilator) USP F1により、50rpmで5分間行われる。
【００７３】
操作条件は以下の通りである：
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸180g、エチルセルロース20gをBohleミキサーのタンクに導入し、50rpmで15分間一緒に混合する。
【００７４】
この混合物をその後、1mmの格子上においてスピード1で共粉砕する。前記共粉砕は、50℃を超えない温度で行う。
【００７５】
研究室のグラインダーに残留した混合物の粒子サイズは、粒子の50％が50μm未満であり、粒子の10％未満が200μmより大きい粉末が得られるようにする。
【００７６】
ミルを離れ、得られた混合物をBohleミキサーを用いて、50rpmで15分間再均質化する。
【００７７】
この混合物を、ホッパーを介してBivis押し出し機に導入し、3つのセクションの温度を以下のようにする：
−供給区画72℃；
−中間区画78℃；および
−ダイの前の区画80℃。
【００７８】
押し出し速度は、約1kg/hである。
【００７９】
得られた押し出し物を2mmの長さに切る。それらをその後、破砕性の点から特徴付ける。
【００８０】
押し出し物の破砕性を測定する：それは1.5〜2％である。
【００８１】
前記押し出し物をその後、90℃で8分間、500rpmで球状化し、1.4〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作の収量は87％である。
【００８２】
ふるいにかけた押し出し物をその後、ポリトロンブレンダーにより75〜90℃の温度で撹拌して調製したエマルジョンを用いてコーティングする。前記エマルジョンは25％の固体含量であり、以下の組成を有する：
−ステアリン酸：20％
−2-ビニルピリジンおよびスチレンの共重合体、20％固体：24.96％
−水：55％
−固体の水酸化ナトリウム：0.04％
噴霧速度は10g/分であり、収率は98％である。
【００８３】
コーティング剤の沈着の後、押し出し物をリジンの放出度および保護度の点から特徴付ける。14.6％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は54.2％であり、インビトロで測定した保護度は61％〜89％の範囲であり、放出度は95％である。
【表３】
【００８４】
実施例2：リジン顆粒
同じ装置を用いて実施例1を繰り返すが、ステアリン酸の一部を標準的な天然のコーンスターチと置換する。
【００８５】
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸120g、標準コーンスターチ60g、およびエチルセルロース20gを一緒に混合する。
【００８６】
その混合物を実施例1と同一の方法で共粉砕する。
【００８７】
研究室のミルから離れる混合物の粒子サイズの分布は、粒子の50％が50μm未満であり、粒子の10％未満が200μmより大きい粉末が得られるようにする。
【００８８】
ステアリン酸試験は（13回の測定の平均）、12％の理論値に対して11.80％を与える。
【００８９】
混合物をその後、以下の条件下で押し出す：
−供給区画72℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画78℃。
【００９０】
押し出し速度は約2kg/hである。
【００９１】
前記押し出し速度は、デンプンを使用しない実施例1よりも良いことにも注目する。デンプンを使用することにより、製造効率が2倍になると想像してよい。これは、本発明の利点である。
【００９２】
得られた押し出し物を2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【００９３】
押し出し物の破砕性を測定する：それは0.5％〜0.8％の間である。
【００９４】
リジンおよびデンプンを含んでなる押し出し物の破砕性は、リジンのみを含んでなる押し出し物（実施例1）よりも良いことに注目すると興味深い。
【００９５】
押し出し物をその後、90℃で6分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作に対する収率は88％である。
【００９６】
15％および16％の2つのコーティング度は、それぞれ、押し出し物のバッチごとに行う。噴霧速度は10g/分であり、収率は98％および97％である。
【００９７】
生成物の質の結果を、以下の表に示す。
【表４】
【００９８】
実施例3：リジン顆粒
同じ装置を用いて実施例2を繰り返すが、コーンスターチをコムギデンプンに置換する。
【００９９】
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸120g、コムギデンプン60g、およびエチルセルロース20gを一緒に混合する。
【０１００】
混合物を実施例2と同じ条件下で共粉砕し、以下の条件下で押し出す：
−供給区画72℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画78℃。
【０１０１】
押し出し速度は約1.4kg/hである。
【０１０２】
前記押し出し速度は、デンプンを使用しない実施例1よりも良い。
【０１０３】
得られた押し出し物は2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【０１０４】
前記押し出し物の破砕性は0.6％〜1％である。
押し出し物はその後、90℃で7分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作に対する収率は85％である。
【０１０５】
コーティングに関して、噴霧速度は10g/分であり、収率は98％である。
14.6％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は56.2％であり、インビトロで測定した保護度は88％であり、放出度は100％である。
【表５】
【０１０６】
実施例4：リジン顆粒
同じ装置を用いて実施例2を繰り返すが、コーンスターチをバレイショデンプンに置換する。
【０１０７】
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸120g、バレイショデンプン60g、およびエチルセルロース20gを一緒に混合する。
【０１０８】
混合物を実施例2と同じ条件下で共粉砕し、以下の条件下で押し出す：
−供給区画73℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画79℃。
【０１０９】
押し出し速度は約1.5kg/hである。
【０１１０】
前記押し出し速度は、デンプンを使用しない実施例1よりも良い。
【０１１１】
得られた押し出し物は2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【０１１２】
前記押し出し物の破砕性は0.5％〜0.7％である。
押し出し物はその後、90℃で6分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作に対する収率は89％である。
【０１１３】
コーティングに関して、噴霧速度は10g/分であり、収率は99％である。
14.6％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は56.2％であり、インビトロで測定した保護度は96％であり、放出度は100％である。
【表６】
【０１１４】
実施例5：リジン顆粒
同じ装置を用いて実施例2を繰り返すが、コーンスターチをアーボセル(Arbocel)セルロースに置換する。
【０１１５】
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸120g、アーボセルセルロース60g、およびエチルセルロース20gを一緒に混合する。
【０１１６】
混合物を実施例2と同じ条件下で共粉砕し、以下の条件下で押し出す：
−供給区画73℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画75℃。
【０１１７】
押し出し速度は約0.5kg/hである。
【０１１８】
得られた押し出し物は2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【０１１９】
前記押し出し物の破砕性は1.5％〜2％である。
【０１２０】
押し出し物はその後、90℃で6分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作に対する収率は88％である。
【０１２１】
コーティングに関して、噴霧速度は10g/分であり、収率は98％である。
16.4％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は53.4％であり、インビトロで測定した保護度は89％であり、放出度は100％である。
【表７】
【０１２２】
実施例6：リジンおよびメチオニンの顆粒
同じ装置を用いて実施例2を繰り返すが、ステアリン酸の代わりに0.35％のメチオニンを組み込む。
【０１２３】
リジン塩酸塩800g、メチオニン3.5g、ステアリン酸116.5g、コーンスターチ60g、およびエチルセルロース20gを一緒に混合する。混合物を実施例2と同じ条件下で共粉砕し、以下の条件下で押し出す：
−供給区画72℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画78℃。
【０１２４】
押し出し速度は約1.6kg/hである。
【０１２５】
得られた押し出し物は2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【０１２６】
前記押し出し物の破砕性は0.4％〜0.6％である。
【０１２７】
そのかさ密度は、0.62〜0.64g/cm3である。
【０１２８】
顆粒に対して計算した真密度は1.24g/cm3である。
【０１２９】
押し出し物はその後、90℃で8分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作に対する収率は92％である。
【０１３０】
コーティングに関して、噴霧速度は11g/分であり、収率は96％である。
15％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は55％であり、インビトロで測定した保護度は96％であり、放出度は100％である。
【表８】
【０１３１】
実施例7：リジンおよびメチオニンの顆粒
使用する機器は以下の通りである：
−3000L工業用バンドミキサー(industrial band mixer)；
−Contraplex工業用ディスクミル；
−Clextral工業用二軸スクリュー押し出し機、2つの二重回転スクリュー(L/D=24)を有するモデルEvolum 53、ダイに対する供給の60℃、80℃、80℃、80℃、70℃、および70℃における6のスリーブセット、2倍の6穴を有する直線ダイ（長さ12mm、直径2mm、L/D=6）、および4刃ナイフ；
−外装(jacket)中に温度自動調節性に維持された油の循環を有する「Wyss-Probst engineering」球状化装置（300×100mmタンク）；および
−ユニグラット(UniGlatt)ミニ流動層 (「Wurster」ノズルを備えた2Lタンク)。
【０１３２】
破砕性試験は、10gの押し出し物を用いて、50rpmで5分間、Sotax破砕機USP F1により行う。
【０１３３】
操作条件を以下に示す：
リジン塩酸塩80％、メチオニン0.35％、ステアリン酸11.65％、コーンスターチ6％、およびエチルセルロース2％を含有する混合物1025kgを共粉砕する。
【０１３４】
ミルを離れる粒子のサイズ分布は、粒子の60％が50μm未満の直径を有し、粒子の5％が200μmより大きい直径を有する粉末が得られるようにする。
【０１３５】
混合物中に分析されるステアリン酸は12.07％である（理論値は11.65％）。
【０１３６】
この混合物は、60kg/時間（スクリュー速度200rpm）および1800rpmの切断速度で作動する工業的な押し出し機に与えるのに役立つ。
【０１３７】
押し出しの収率は、1.4mmより長い押し出し物の％として定義すると99％である。
【０１３８】
これらの押し出し物に対して測定される破砕性は、0.5〜0.7％である。
【０１３９】
それらのかさ密度は0.62g/cm3であり、顆粒に対して計算した真密度は1.24g/cm3である。
【０１４０】
その後、押し出し物を90度で10分間、500rpmで球状化し、1.4〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作に対する収率は88％である。
【０１４１】
実施例1と同様のコーティング条件下で、15％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は53.8％であり、インビトロで測定した保護度は87％であり、放出度は100％である。
【表９】
【０１４２】
実施例8：リジンおよびメチオニンの顆粒
実施例7と同じ装置を用いるが、以下の工業的な装置を用いて押し出し物を球状化し、コーティングする：
−Caleva 700 球状化装置；および
−トップスプレー配置において5のノズルを備えた300Lの流動層タンク。
【０１４３】
操作条件を以下に示す：
実施例7と装用の方法で行う。
【０１４４】
押し出しの後、押し出し物を25kgごとに球状化する。直径700mmの工業的な機械を、90℃の押し出し物温度に対して350rpmに設定する。球状化時間は12分である。押し出しの収率は、1.4〜2.5mmの顆粒の割合として定義すると、83％である。
【０１４５】
球状化した顆粒を、その後、以下の条件下でコーティングする：
荷電した球状化顆粒の量： 150kg
噴霧されたコーティングの量： 25％固体の116.4kg、すなわち29.1kgの固体
実際の噴霧速度： 45kg/h
得られた顆粒の量： 178.8kg
期待される理論量： 179.1kg
実際のコーティング度：16.2％、すなわちcopo V2P/スチレン3.2％
物質収支： 99.8％。
【０１４６】
16％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は51.2％であり、インビトロで測定した保護度は94％であり、放出度は98％である。
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、親水性有効成分の顆粒のコアを調製するための方法に関する。本発明は、反芻動物の栄養補給または治療のための親水性有効成分の顆粒を調製する方法にも関する。
【０００２】
例えば、ビタミン、ミネラル塩、およびアミノ酸等のある一定の化合物は、1日の栄養摂取が限られているので、反芻動物の食餌において不可欠である。それ故、反芻動物の食餌は一般的に、これらの化合物が補われる。
【０００３】
それらが反芻動物に経口的に投与された場合、これらの物質は、消化酵素の作用を介して反芻胃中で破壊される。それ故、動物に対して有益であり且つ動物により吸収できるようにするために、これらの物質はコーティングで保護され、障害を受けることなく反芻胃を通過し、皺胃中で分解されることが可能になるため、活性物質は腸で放出される。
【０００４】
反芻動物に投与するのに適した顆粒を調製することは既知の実務であり、これらの顆粒は、一般的に、活性物質のコアおよび反芻胃の中性pHに抵抗性であり且つ皺胃のより酸性のpHで分解されるコーティングにより構成される。
【０００５】
有効成分のコアを調製するための可能性の1つは、融解押し出しを行うことにある。押し出し機は、熱および圧力の両方を使用する機械であり、ダイを通して混合物を強制的に押し出すことによるものである。このステップの間、前記有効成分は不可逆的な分解を起こす。
【０００６】
この問題を解決するために、顆粒の組成を修飾しようとするのが通常である。例えば、特許FR 2 663 818では、融解可能な結合剤を使用することを提案している。この側面において、前記使用は一般的に、例えばステアリン酸のような脂肪性の物質によりなされる。これらの脂肪性の物質は、疎水性の有効成分と容易に混合するという利点を有する。
【０００７】
しかしながら、高い含有量で存在する親水性の有効成分を既知の融解可能な結合剤の1つと混合する場合、均質化の障害に直面する。
【０００８】
本発明は、親水性の有効成分の容易な押し出しを可能にしようとするものである。
驚くべきことに、本発明者は、前記成分の共粉砕のステップを押し出しの工程に加えることによりこの目的が達成されることを見出した。
【０００９】
上記で示した特許FR 2 663 818では、成分の共粉砕の予備的なステップは開示されていない。
特許出願WO 03/079 809は、高割合の脂肪を含むペレットに関する。
【００１０】
本発明は、動物の栄養補給のための顆粒コアの調製方法に関し、
前記コアは、以下を含んでなり、
−60重量％以上の有効量で存在する親水性の有効成分、
−少なくとも1の融解可能な結合剤、
−少なくとも1の可塑剤；
前記方法は、(a)前記成分を混合する第1のステップと、(b) 1以上のダイを備えた押し出し機、特に一軸スクリュー押し出し機または二軸スクリュー押し出し機を通して混合物を押し出し、杵状体を得る第2のステップと、(c)前記杵状体を球状化する第3のステップとを含んでなり、前記方法は、混合物の押し出しの前に活性成分の予備的な乾燥共粉砕が行われることを特徴とし、前記共粉砕は、50度以下の温度で行われる。
【００１１】
「親水性の有効成分」という用語は、動物中で確立された生理活性を有する親水性の物質を意味する。特に、本発明による活性成分のカテゴリーに含まれるのは飼料の補充である。動物の飼料の補充は、ある一定の化合物の1日の摂取量が不十分であることを克服するために、通常の飼料に対する補充として摂取することを意図した製品である。例えば、一般的に、飼育動物の1日の飼料を有効成分で補うことにより、飼育動物の畜産効率を増大させる既知の習慣がある。これらは、特に、ビタミン、ミネラル塩、アミノ酸、微量元素、ホルモン、または抗生物質であってよい。
【００１２】
好ましくは、前記親水性の有効成分はアミノ酸である。より好ましくは、リジン、アルギニン、およびチロシン、ならびにそれらの塩およびエステルからなる群より選択される。指針として、前記親水性の有効成分はL-リジンまたはその商業的な形態：L-リジン塩酸塩である。それは、L-アルギニン塩酸塩またはL-チロシン塩酸塩であってもよい。
【００１３】
前記親水性の有効成分は、顆粒コアの60重量％以上の有効量で存在する。好ましくは、前記親水性の有効成分は、顆粒コアの64重量％以上の有効量で存在する。
【００１４】
「有効量」という用語は、有効成分自体の実際の含量、すなわち、その効果を求める動物中で生理活性を有する塩基型の有効成分の含量である。それは、動物の体内で完全に吸収される形態であってよい。これに対する理由は、前記有効成分は、活性形態よりも有益であり且つ扱いが簡単な商業的な形態であってよいことである。これは特に、前記有効成分が塩またはアナログの形態である場合である。有効成分自体とは異なる有効成分の商業的な形態を用いることを決定した場合、当業者は、有効成分の実際の有効量の重量当量を計算しなければならないということが結果として生じる。この有効量は、例えば、出発化合物の混合物に属するある一定割合の活性形態の含量を表してよい。
【００１５】
前記顆粒コアは、さらに、少なくとも1の融解可能な結合剤も含んでなる。前記融解可能な結合剤は、ポリエチレングリコールワックス、パラフィン、油または脂質、10〜32の炭素原子を含有する脂肪酸、対応するモノ-、ジ-、およびトリエステル、ならびに対応するアルコールからなる群より選択される。指針として、それは、特にステアリン酸であってよい。プレシロール（Precirol：登録商標）およびコンプリトール（Compritol：登録商標）についても言及されてよい。
【００１６】
本発明による顆粒コアは、さらに、少なくとも1の可塑剤を含んでなる。この可塑剤は、好ましくは、セルロースまたはその誘導体、および特にエチルセルロースから選択される。
【００１７】
本発明は、成分の乾式共粉砕の予備的なステップを含んでなることを特徴とする押し出し方法に関し、前記共粉砕は50℃以下の温度で行われる。
「粉砕」という用語は、特に、出発成分をある一定のサイズに減少させる機械的な措置を意味する。「共粉砕」という用語は、いくつかの成分を同時に粉砕することを意味する。
【００１８】
前記共粉砕は、「乾式」、すなわち全ての成分が乾燥形態で、通常粉末形態で行われる。本発明に従って共粉砕を行うためには、混合物に液体成分を加えること、または1もしくは全ての成分を溶解することは必要ではない。
本発明によると、前記共粉砕は50℃以下の温度で行われる。
【００１９】
前記顆粒コアの構成成分は、粉末の形態である。前記共粉砕のステップの目的は、機械的処理を介してこれらの成分のサイズを減少させることである。押し出しの前に前記成分を共粉砕することは、混合物中における成分の分散を改善する利点を有する。
【００２０】
それ故、共粉砕は二重の利点を有する：前記成分のサイズを減少させることと、同時に混合物の均一性を増大させること、すなわち、混合物中における前記成分の均一な分布を可能にすることである。
【００２１】
本発明によると、前記成分は、押し出しの前に共粉砕のステップを受ける。前記成分の共粉砕はミルの使用を必要とし、特に、ナイフミル、ローターミル、ロッドミル、グレート(grate)ミル、ディスクミル、またはボールミルから選択されてよい。ミルの選択は、主に、粉砕生成物の期待される粒子サイズの分布に依存する。
【００２２】
本発明によると、水流を循環させるジャケット付きミル(jacketed mill)を使用してもよく、前記共粉砕は、50℃以下の温度、すなわち50℃より低いか50℃に等しい温度で行われる。もう1つの可能性は、例えば、液体窒素またはカードアイス(cardice)を用いてミルを冷却することにあり、50℃を超えない温度で行われるべき前記工程の不可欠なステップのためのものである。
【００２３】
本発明によると、粉砕生成物の粒子サイズの要件は以下に示す通りである。
【表１】
【００２４】
好ましくは、前記粉砕生成物の粒子の平均直径は、50〜100μmの間である。前記「平均直径」という用語は、試料の50％がそれより小さいサイズであり、試料の50％がそれより大きいサイズである粉砕生成物の粒子のサイズを意味する。
【００２５】
本発明の顆粒コアは、デンプンを含んでもよい。前記「デンプン」という用語は、2つのポリマー、すなわちアミロースおよびアミロペクチンの組み合わせにより形成される多糖類を意味する。本発明によると、前記デンプンは、粉末形態またはペースト形態であってよい。指針として、それは、天然のコムギデンプン、天然のコーンスターチ、天然のコメデンプン、またはバレイショデンプンであってよい。それは、例えばα化のように物理的に処理された同様のデンプンであってもよい。
【００２６】
消化管において錠剤の崩壊を促進する崩壊剤が、前記顆粒コアに加えられてもよい。この崩壊剤は、特に、タルク、シリカ、カーボネート、またはポリリン酸、例えば、Na2O、CaO、P2O5、またはAl2O3であってよい。
前記コアには、他の有効成分が含まれてもよい。
【００２７】
「他の有効成分」という用語は、動物中で確立された生理活性を有する任意の物質を意味する。特に、本発明による有効成分のカテゴリーに含まれるのは、飼料の補充である。動物の飼料の補充は、ある一定の化合物の1日の摂取量が不十分であることを克服するために、通常の飼料に対する補充として摂取することを意図した製品である。例えば、一般的に、飼育動物の1日の飼料を有効成分で補うことにより、飼育動物の畜産効率を増大させる既知の習慣がある。これらは、特に、ビタミン、ミネラル塩、アミノ酸、微量元素、ホルモン、または抗生物質であってよい。
【００２８】
好ましくは、前記有効成分はアミノ酸である。指針として、メチオニン、トリプトファン、または液体の形態であることに利点を有し、食物を製造する会社により使用が促進されている2-ヒドロキシ-4-メチルチオブタン酸（メチオニンのヒドロキシアナログ）について言及がなされてよい。これらの化合物の塩およびエステルについて言及されてもよい。
【００２９】
前記他の有効成分は、好ましくは、顆粒コアの1重量％以下の非常に低い有効量で存在する。
本発明によると、前記顆粒コアは、顆粒コアの64重量％より多い有効量の有効成分、すなわち親水性の有効成分および任意に少なくとも1の他の有効成分を含んでなる。
【００３０】
好ましくは、前記融解可能な結合剤はステアリン酸であり、その前記顆粒コア中における含量は、本発明の顆粒コアの組成の12重量％以下である。
【００３１】
本発明による押し出しの工程は、特に、以下のステップを含んでなる：
−成分の混合；
−共粉砕；
−押し出し；
−球状化；および
−コーティング。
【００３２】
前記成分は、最初に混合され、その後共粉砕される。
本発明によると、共粉砕の後であり押し出しの前に、混合物に水を加えることも可能である。指針として、押し出しの前に、混合物の10重量％未満の水が添加される。好ましくは、押し出しの前に、混合物の3重量％〜5重量％の水が添加される。それ故、前記工程の後に得られた顆粒コアには、ある一定量の水が含まれてもよい。
【００３３】
共粉砕のステップの後の成分の粒子サイズは、高含量の親水性の有効成分を含んでなる成分の融解押し出しを可能にし、結果として、よりよい押し出し速度または「押し出し適性」となる。
【００３４】
押し出されるべき塊は、その後、望ましい顆粒の直径の開口部を有する1以上のダイを備えた押し出し機、好ましくは一軸スクリュー押し出し機または二軸スクリュー押し出し機を通して押し出される。
押し出しの質は、破砕性試験により評価される。
【００３５】
押し出しの後、杵状体は球状化するステップを受け、その目的は、前記杵状体を不規則でなくまたは表面の粗さがないように（できるだけ滑らかに）、球状にすることである。
その後のコーティングのステップおよびそれにより有効成分を保護することの質が、主に球状化のステップにあることを指摘することも重要である。
【００３６】
引き続くステップにおいて、前記球状化された顆粒コアは被覆され、保護された顆粒が得られる。前記コーティングのステップは、欧州特許第462 015号および第447 298号において述べられている教示に従って、pH感受性ポリマーに基づく組成物によって進行する。前記組成物は多くの利点を有し、特に、反芻胃中で分解しないが、皺胃および／または腸において放出され得る。
【００３７】
前記コーティングの工程は、水性エマルジョン中でモノマーを重合させる第1のステップと、コーティングエマルジョンを調製する第2のステップと、前記水性エマルジョンを有効成分のコアに沈着させる第3のステップとを含んでなる。
【００３８】
指針として、水性エマルジョン重合により調製される前記pH感受性ポリマーは以下から選択される：
−ジエチルアミノ基のようなジアルキル窒素基で置換されたアセチル酢酸エステルのポリビニルアセタール、
−スチレンもしくはアクリロニトリルとビニルピリジン異性体との共重合体または誘導体、および
−キトサン塩。
【００３９】
好ましくは、スチレンおよび2-ビニルピリジンに基づく共重合体が用いられる。
前記ポリマーは、モノマーを界面活性剤および重合開始剤と接触させることにより調製される。
【００４０】
前記界面活性剤は、好ましくは、脂肪酸のアルカリ塩、例えばオレイン酸のナトリウム塩およびステアリン酸のナトリウム塩から選択される。
前記重合開始剤は、エマルジョンの工程において慣習的に用いられる可溶性の開始剤から選択され、例えば過硫酸ナトリウムである。重合の間のpHは、好ましくは10〜14の間に設定される。
【００４１】
一度水性エマルジョンが行われると、コーティングエマルジョンが調製される。上述したステップで得られたpH感受性ポリマーを含有する水性エマルジョンおよび疎水性物質は、好ましくは、コーティング組成物として使用される。
【００４２】
前記疎水性物質は、特に、12〜22の炭素原子を含有する脂肪酸、そのエステルならびにその塩（特に、モノ-、ジ-、およびトリエステル）から選択される。それは特に、ステアリン酸であってよい。
【００４３】
前記水性エマルジョンには、帯電防止剤、殺菌剤、可塑剤、色素、香料のような嗜好に対する薬剤、および付加的な乳化剤等の添加剤が含まれてもよい。
前記エマルジョンは、その後、被覆されるべきコアに沈着される。例えば、前記エマルジョンは、有効成分の顆粒に噴霧される。
【００４４】
本発明に関して、前記含量が、顆粒コアの重量百分率として、または場合によっては顆粒自体の重量百分率として表されることを指摘するのも重要なことである。コーティングの存在のため、この百分率は顆粒コアの重量百分率とは異なり、当業者は新しい百分率を計算する必要がある。
【００４５】
親水性の有効成分が顆粒コアの60重量％以上の有効量で存在する場合、およびコーティングが顆粒の15重量％に相当する場合において、親水性の有効成分は、顆粒自体に対する当量として、顆粒の51重量％以上の有効量で存在する。
【００４６】
本発明に包含される方法は、好ましくは、顆粒コアの64重量％以上の有効量の親水性有効成分を含むか、または上記と同じ状況において（すなわち、コーティングが顆粒の15重量％に対応する）、顆粒の54.4重量％以上の有効量である顆粒コアへと導く。
【００４７】
また、本発明のコアは、他の有効成分を含んでもよい。この有効成分は、好ましくは、顆粒コアの1重量％以下の非常に低い有効量で存在する。
【００４８】
コーティングが顆粒の15重量％に対応する場合、前記他の有効成分は、顆粒自体に対する当量として、顆粒自体の0.85重量％以下の有効量で存在する。
【００４９】
本発明は、動物の栄養補給のため、特に反芻動物の飼料のための顆粒コアおよび顆粒にも関し、本発明の方法により得ることができる。
【００５０】
本発明の方法により得られる親水性の有効成分の顆粒は、多くの利点を有する。これらの中で特に、以下に示す実施例に示されているように、産業的に利用可能な保護度および放出度であり、また、成分を共粉砕する予備的なステップを含まない押し出し方法によっては、高い含量の有効成分を含む顆粒を得ることができない。
【００５１】
本発明の顆粒中の有効成分の保護度および放出度を測定するために行われる試験の条件は、以下の通りである。
【００５２】
−放出度（インビトロ試験）
これは、標準化された条件下、pH2（硫酸カリウムおよび2N硫酸により、pHを2に持続的に維持）および40℃に維持された水性媒質中で撹拌しながら、2時間の滞留時間の後、保護された形態から溶解した有効成分の百分率により表される。
【００５３】
指針として、メチオニンを含有する顆粒の放出度は、ヨウ素滴定によりこれらの条件下で測定されるのに対し、リジンの場合は銀滴定により測定される。一般的に、HPLCまたは他のクロマトグラフィー手法（特にイオン交換）が使用される。
【００５４】
−保護度（インビトロ試験）
これは、標準化された条件下、pH 6.0（リン酸／リン酸二カリウム）および40℃において緩衝溶液中で撹拌しながら、24時間の滞留時間の後、保護された形態から放出されないアミノ酸の百分率により表される。
【００５５】
指針として、メチオニンを含有する顆粒の保護度は、ヨウ素滴定によりこれらの条件下で測定されるのに対し、リジンの場合は銀滴定により測定される。一般的に、HPLCまたは他のクロマトグラフィー手法（特にイオン交換）が使用される。前記保護度は、違い（導入された有効成分の量と放出された有効成分の量の間の違い）から推測される。
【００５６】
得られた押し出し物の質もまた評価される。破砕性試験は、Sotax Friabilitor USP F1機により、10gの押し出し物を用いて、50rpmで5分間行われる。破砕性は、以下の式で与えられる：（最初の重量−試験後に回収された杵状体の質量）／最初の質量。
【００５７】
本発明の方法により得られる顆粒の外観、特にそれらのサイズおよび形態は非常に重要である。
前記顆粒のサイズの選択は、畜産的な適用に直接的に依存する。それは一般的に、生理的な理由により、例えば反芻動物による再咀嚼の過程を回避することが課される。
【００５８】
最良の条件下でコーティングのステップを行うため、および有効成分が正確且つ均一に保護されるために、球状化された顆粒コアは、円形であり、球状であり、且つ粗さがない（できるだけ滑らかである）必要がある。
【００５９】
以下の実施例および表により、本発明の利点および特徴のいくつかを実証することができるであろう。
【００６０】
本発明者は、60重量％以上の有効量の親水性有効成分、および特にリジンを含む混合物の押し出しであって、混合物の押し出しの前に成分を共粉砕する予備的なステップを行わない場合は、押し出しを行うのが非常に困難となり、且つ装置に損傷を与えるというリスクがあることを認識した。
【００６１】
それ故、前記ステップは、高含量の親水性の活性成分を含んでなる混合物の押し出し適性には不可欠である。
それ故、以下の例は全て、押し出しの前に成分を共粉砕するステップを含んでなる。
【００６２】
比較例：メチオニン顆粒
メチオニン895g、ステアリン酸100g、およびエチルセルロース5gを、Bohleミキサー（モデル LM 40）の円筒円錐型タンクに入れ、一緒に混合する。
前記3つの成分を一緒に混合した後、混合物の粒子サイズ分布を以下のようにする。
【表２】
【００６３】
その後、前記混合物を、2つの二重回転スクリュー（直径19.7mm、長さ331mm）および9穴ダイ（直径2mm）から構成されるBivis Haake Rheomex TW 100押し出し機を通して押し出す。
【００６４】
押し出し適性は、相対的に粗い粒子サイズの混合物に有効である。
【００６５】
60重量％より多いメチオニン含量を有する混合物の、押し出しの前に成分を共粉砕する予備的なステップを行わない押し出しは、本発明の混合物、すなわち高い有効量の親水性の有効成分を含んでなる混合物とは対照的に可能である。
【００６６】
押し出し速度は約2kg/hである。
【００６７】
押し出し物の破砕性を測定する：約1.1％。
【００６８】
それらのかさ密度は、0.647〜0.648g/cm3である。
【００６９】
それ故、得られた押し出し物は良好な質である。
【００７０】
加えて、本発明に包含されるリジンに基づく混合物の粒子サイズ分布に適合させるためのこの配合の3つの成分（メチオニン、ステアリン酸、およびエチルセルロース）の共粉砕は、さらなる利点を提供しない。対照的に、本発明者は、本発明の場合、そのような粒子サイズ分布は押し出し物の破砕性を増大することを認識した。
【００７１】
実施例1：リジン顆粒
使用する機器は以下に示す通りである：
−回転性の円筒円錐型タンクを有するBohleミキサー、モデルLM 40；
−Retsch研究室のグレート(grate)ミル；
−2つの二重回転スクリュー（直径19.7mm、長さ331mm）および9穴ダイ（直径2mm）から構成されるBivis Haake Rheomex TW 100押し出し機；
−外装(jacket)中に温度自動調節性に維持された油の循環を有する「Wyss-Probst engineering」球状化装置（300×100mmタンク）；および
−ユニグラット(UniGlatt)ミニ流動層 (「Wurster」ノズルを備えた2Lタンク)。
【００７２】
破砕試験は、10gの押し出し物を用いて、Sotax破砕装置(friabilator) USP F1により、50rpmで5分間行われる。
【００７３】
操作条件は以下の通りである：
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸180g、エチルセルロース20gをBohleミキサーのタンクに導入し、50rpmで15分間一緒に混合する。
【００７４】
この混合物をその後、1mmの格子上においてスピード1で共粉砕する。前記共粉砕は、50℃を超えない温度で行う。
【００７５】
研究室のグラインダーに残留した混合物の粒子サイズは、粒子の50％が50μm未満であり、粒子の10％未満が200μmより大きい粉末が得られるようにする。
【００７６】
ミルを離れ、得られた混合物をBohleミキサーを用いて、50rpmで15分間再均質化する。
【００７７】
この混合物を、ホッパーを介してBivis押し出し機に導入し、3つのセクションの温度を以下のようにする：
−供給区画72℃；
−中間区画78℃；および
−ダイの前の区画80℃。
【００７８】
押し出し速度は、約1kg/hである。
【００７９】
得られた押し出し物を2mmの長さに切る。それらをその後、破砕性の点から特徴付ける。
【００８０】
押し出し物の破砕性を測定する：それは1.5〜2％である。
【００８１】
前記押し出し物をその後、90℃で8分間、500rpmで球状化し、1.4〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作の収量は87％である。
【００８２】
ふるいにかけた押し出し物をその後、ポリトロンブレンダーにより75〜90℃の温度で撹拌して調製したエマルジョンを用いてコーティングする。前記エマルジョンは25％の固体含量であり、以下の組成を有する：
−ステアリン酸：20％
−2-ビニルピリジンおよびスチレンの共重合体、20％固体：24.96％
−水：55％
−固体の水酸化ナトリウム：0.04％
噴霧速度は10g/分であり、収率は98％である。
【００８３】
コーティング剤の沈着の後、押し出し物をリジンの放出度および保護度の点から特徴付ける。14.6％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は54.2％であり、インビトロで測定した保護度は61％〜89％の範囲であり、放出度は95％である。
【表３】
【００８４】
実施例2：リジン顆粒
同じ装置を用いて実施例1を繰り返すが、ステアリン酸の一部を標準的な天然のコーンスターチと置換する。
【００８５】
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸120g、標準コーンスターチ60g、およびエチルセルロース20gを一緒に混合する。
【００８６】
その混合物を実施例1と同一の方法で共粉砕する。
【００８７】
研究室のミルから離れる混合物の粒子サイズの分布は、粒子の50％が50μm未満であり、粒子の10％未満が200μmより大きい粉末が得られるようにする。
【００８８】
ステアリン酸試験は（13回の測定の平均）、12％の理論値に対して11.80％を与える。
【００８９】
混合物をその後、以下の条件下で押し出す：
−供給区画72℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画78℃。
【００９０】
押し出し速度は約2kg/hである。
【００９１】
前記押し出し速度は、デンプンを使用しない実施例1よりも良いことにも注目する。デンプンを使用することにより、製造効率が2倍になると想像してよい。これは、本発明の利点である。
【００９２】
得られた押し出し物を2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【００９３】
押し出し物の破砕性を測定する：それは0.5％〜0.8％の間である。
【００９４】
リジンおよびデンプンを含んでなる押し出し物の破砕性は、リジンのみを含んでなる押し出し物（実施例1）よりも良いことに注目すると興味深い。
【００９５】
押し出し物をその後、90℃で6分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作に対する収率は88％である。
【００９６】
15％および16％の2つのコーティング度は、それぞれ、押し出し物のバッチごとに行う。噴霧速度は10g/分であり、収率は98％および97％である。
【００９７】
生成物の質の結果を、以下の表に示す。
【表４】
【００９８】
実施例3：リジン顆粒
同じ装置を用いて実施例2を繰り返すが、コーンスターチをコムギデンプンに置換する。
【００９９】
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸120g、コムギデンプン60g、およびエチルセルロース20gを一緒に混合する。
【０１００】
混合物を実施例2と同じ条件下で共粉砕し、以下の条件下で押し出す：
−供給区画72℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画78℃。
【０１０１】
押し出し速度は約1.4kg/hである。
【０１０２】
前記押し出し速度は、デンプンを使用しない実施例1よりも良い。
【０１０３】
得られた押し出し物は2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【０１０４】
前記押し出し物の破砕性は0.6％〜1％である。
押し出し物はその後、90℃で7分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作に対する収率は85％である。
【０１０５】
コーティングに関して、噴霧速度は10g/分であり、収率は98％である。
14.6％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は56.2％であり、インビトロで測定した保護度は88％であり、放出度は100％である。
【表５】
【０１０６】
実施例4：リジン顆粒
同じ装置を用いて実施例2を繰り返すが、コーンスターチをバレイショデンプンに置換する。
【０１０７】
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸120g、バレイショデンプン60g、およびエチルセルロース20gを一緒に混合する。
【０１０８】
混合物を実施例2と同じ条件下で共粉砕し、以下の条件下で押し出す：
−供給区画73℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画79℃。
【０１０９】
押し出し速度は約1.5kg/hである。
【０１１０】
前記押し出し速度は、デンプンを使用しない実施例1よりも良い。
【０１１１】
得られた押し出し物は2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【０１１２】
前記押し出し物の破砕性は0.5％〜0.7％である。
押し出し物はその後、90℃で6分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作に対する収率は89％である。
【０１１３】
コーティングに関して、噴霧速度は10g/分であり、収率は99％である。
14.6％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は56.2％であり、インビトロで測定した保護度は96％であり、放出度は100％である。
【表６】
【０１１４】
実施例5：リジン顆粒
同じ装置を用いて実施例2を繰り返すが、コーンスターチをアーボセル(Arbocel)セルロースに置換する。
【０１１５】
リジン塩酸塩800g、ステアリン酸120g、アーボセルセルロース60g、およびエチルセルロース20gを一緒に混合する。
【０１１６】
混合物を実施例2と同じ条件下で共粉砕し、以下の条件下で押し出す：
−供給区画73℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画75℃。
【０１１７】
押し出し速度は約0.5kg/hである。
【０１１８】
得られた押し出し物は2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【０１１９】
前記押し出し物の破砕性は1.5％〜2％である。
【０１２０】
押し出し物はその後、90℃で6分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作に対する収率は88％である。
【０１２１】
コーティングに関して、噴霧速度は10g/分であり、収率は98％である。
16.4％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は53.4％であり、インビトロで測定した保護度は89％であり、放出度は100％である。
【表７】
【０１２２】
実施例6：リジンおよびメチオニンの顆粒
同じ装置を用いて実施例2を繰り返すが、ステアリン酸の代わりに0.35％のメチオニンを組み込む。
【０１２３】
リジン塩酸塩800g、メチオニン3.5g、ステアリン酸116.5g、コーンスターチ60g、およびエチルセルロース20gを一緒に混合する。混合物を実施例2と同じ条件下で共粉砕し、以下の条件下で押し出す：
−供給区画72℃；
−中間区画75℃；および
−ダイの前の区画78℃。
【０１２４】
押し出し速度は約1.6kg/hである。
【０１２５】
得られた押し出し物は2mmの長さに切断し、その後、破砕性の点から特徴付ける。
【０１２６】
前記押し出し物の破砕性は0.4％〜0.6％である。
【０１２７】
そのかさ密度は、0.62〜0.64g/cm3である。
【０１２８】
顆粒に対して計算した真密度は1.24g/cm3である。
【０１２９】
押し出し物はその後、90℃で8分間、500rpmで球状化し、1.4mm〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作に対する収率は92％である。
【０１３０】
コーティングに関して、噴霧速度は11g/分であり、収率は96％である。
15％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は55％であり、インビトロで測定した保護度は96％であり、放出度は100％である。
【表８】
【０１３１】
実施例7：リジンおよびメチオニンの顆粒
使用する機器は以下の通りである：
−3000L工業用バンドミキサー(industrial band mixer)；
−Contraplex工業用ディスクミル；
−Clextral工業用二軸スクリュー押し出し機、2つの二重回転スクリュー(L/D=24)を有するモデルEvolum 53、ダイに対する供給の60℃、80℃、80℃、80℃、70℃、および70℃における6のスリーブセット、2倍の6穴を有する直線ダイ（長さ12mm、直径2mm、L/D=6）、および4刃ナイフ；
−外装(jacket)中に温度自動調節性に維持された油の循環を有する「Wyss-Probst engineering」球状化装置（300×100mmタンク）；および
−ユニグラット(UniGlatt)ミニ流動層 (「Wurster」ノズルを備えた2Lタンク)。
【０１３２】
破砕性試験は、10gの押し出し物を用いて、50rpmで5分間、Sotax破砕機USP F1により行う。
【０１３３】
操作条件を以下に示す：
リジン塩酸塩80％、メチオニン0.35％、ステアリン酸11.65％、コーンスターチ6％、およびエチルセルロース2％を含有する混合物1025kgを共粉砕する。
【０１３４】
ミルを離れる粒子のサイズ分布は、粒子の60％が50μm未満の直径を有し、粒子の5％が200μmより大きい直径を有する粉末が得られるようにする。
【０１３５】
混合物中に分析されるステアリン酸は12.07％である（理論値は11.65％）。
【０１３６】
この混合物は、60kg/時間（スクリュー速度200rpm）および1800rpmの切断速度で作動する工業的な押し出し機に与えるのに役立つ。
【０１３７】
押し出しの収率は、1.4mmより長い押し出し物の％として定義すると99％である。
【０１３８】
これらの押し出し物に対して測定される破砕性は、0.5〜0.7％である。
【０１３９】
それらのかさ密度は0.62g/cm3であり、顆粒に対して計算した真密度は1.24g/cm3である。
【０１４０】
その後、押し出し物を90度で10分間、500rpmで球状化し、1.4〜2.5mmの間でふるいにかける。この操作に対する収率は88％である。
【０１４１】
実施例1と同様のコーティング条件下で、15％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は53.8％であり、インビトロで測定した保護度は87％であり、放出度は100％である。
【表９】
【０１４２】
実施例8：リジンおよびメチオニンの顆粒
実施例7と同じ装置を用いるが、以下の工業的な装置を用いて押し出し物を球状化し、コーティングする：
−Caleva 700 球状化装置；および
−トップスプレー配置において5のノズルを備えた300Lの流動層タンク。
【０１４３】
操作条件を以下に示す：
実施例7と装用の方法で行う。
【０１４４】
押し出しの後、押し出し物を25kgごとに球状化する。直径700mmの工業的な機械を、90℃の押し出し物温度に対して350rpmに設定する。球状化時間は12分である。押し出しの収率は、1.4〜2.5mmの顆粒の割合として定義すると、83％である。
【０１４５】
球状化した顆粒を、その後、以下の条件下でコーティングする：
荷電した球状化顆粒の量： 150kg
噴霧されたコーティングの量： 25％固体の116.4kg、すなわち29.1kgの固体
実際の噴霧速度： 45kg/h
得られた顆粒の量： 178.8kg
期待される理論量： 179.1kg
実際のコーティング度：16.2％、すなわちcopo V2P/スチレン3.2％
物質収支： 99.8％。
【０１４６】
16％のコーティング度に対して、塩基リジンの含量は51.2％であり、インビトロで測定した保護度は94％であり、放出度は98％である。
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の栄養補給のための顆粒コアの調製方法：
前記コアは以下を含んでなり、
−60重量％以上の有効量で存在する親水性の有効成分、
−少なくとも1の融解可能な結合剤、
−少なくとも1の可塑剤；
前記方法は、(a)前記成分を混合する第1のステップと、(b)1以上のダイを備えた押し出し機、特に一軸スクリュー押し出し機または二軸スクリュー押し出し機を通して混合物を押し出し、杵状体を得る第2のステップと、(c)前記杵状体を球状化する第3のステップとを含んでなり、前記方法は、混合物の押し出しの前に成分の予備的な乾式共粉砕が行われることを特徴とし、前記共粉砕は、50度以下の温度で行われる。
【請求項２】
動物の栄養補給のための顆粒の調製方法：
顆粒コアからなる前記顆粒は以下を含んでなり、
−60重量％以上の有効量で存在する親水性の有効成分、
−少なくとも1の融解可能な結合剤、
−少なくとも1の可塑剤；
前記方法は、(a)前記成分を混合する第1のステップと、(b)1以上のダイを備えた押し出し機、特に一軸スクリュー押し出し機または二軸スクリュー押し出し機を通して混合物を押し出し、杵状体を得る第2のステップと、(c)前記杵状体を球状化し、顆粒コアを得る第3のステップと、(d)前記顆粒コアをコーティングする第4のステップとを含んでなり、前記方法は、混合物の押し出しの前に成分の予備的な乾式共粉砕が行われることを特徴とし、前記共粉砕は、50度以下の温度で行われる。
【請求項３】
請求項1または2に記載の方法であって、前記成分の予備的な共粉砕を行うことにより、粉砕粒子の平均直径が50μm〜100μmとなることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法であって、前記成分の予備的な共粉砕を行うことにより、粉砕粒子の少なくとも50％が100μmより小さいサイズとなることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法であって、前記成分の予備的な共粉砕を行うことにより、粉砕粒子の50％以下が100〜200μmのサイズとなることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法であって、前記コアが、リジン、アルギニン、およびチロシン、ならびにそれらの塩およびエステルからなる群より選択される親水性の活性成分を含んでなる方法。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法であって、前記コアがデンプンを含んでなる方法。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法であって、前記コアが融解可能な結合剤としてステアリン酸を含んでなる方法。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法であって、前記コアが、セルロースおよびその誘導体からなる群より選択される可塑剤を含んでなる方法。
【請求項１０】
請求項1および3〜9のいずれか1項に記載の方法により得られる顆粒コア。
【請求項１１】
請求項2〜9のいずれか1項に記載の方法により得られる顆粒。
【請求項１２】
飼育動物に与えるための、請求項11に記載の顆粒の使用。
【請求項１】
動物の栄養補給のための顆粒コアの調製方法：
前記コアは以下を含んでなり、
−60重量％以上の有効量で存在する親水性の有効成分、
−少なくとも1の融解可能な結合剤、
−少なくとも1の可塑剤；
前記方法は、(a)前記成分を混合する第1のステップと、(b)1以上のダイを備えた押し出し機、特に一軸スクリュー押し出し機または二軸スクリュー押し出し機を通して混合物を押し出し、杵状体を得る第2のステップと、(c)前記杵状体を球状化する第3のステップとを含んでなり、前記方法は、混合物の押し出しの前に成分の予備的な乾式共粉砕が行われることを特徴とし、前記共粉砕は、50度以下の温度で行われる。
【請求項２】
動物の栄養補給のための顆粒の調製方法：
顆粒コアからなる前記顆粒は以下を含んでなり、
−60重量％以上の有効量で存在する親水性の有効成分、
−少なくとも1の融解可能な結合剤、
−少なくとも1の可塑剤；
前記方法は、(a)前記成分を混合する第1のステップと、(b)1以上のダイを備えた押し出し機、特に一軸スクリュー押し出し機または二軸スクリュー押し出し機を通して混合物を押し出し、杵状体を得る第2のステップと、(c)前記杵状体を球状化し、顆粒コアを得る第3のステップと、(d)前記顆粒コアをコーティングする第4のステップとを含んでなり、前記方法は、混合物の押し出しの前に成分の予備的な乾式共粉砕が行われることを特徴とし、前記共粉砕は、50度以下の温度で行われる。
【請求項３】
請求項1または2に記載の方法であって、前記成分の予備的な共粉砕を行うことにより、粉砕粒子の平均直径が50μm〜100μmとなることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法であって、前記成分の予備的な共粉砕を行うことにより、粉砕粒子の少なくとも50％が100μmより小さいサイズとなることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法であって、前記成分の予備的な共粉砕を行うことにより、粉砕粒子の50％以下が100〜200μmのサイズとなることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法であって、前記コアが、リジン、アルギニン、およびチロシン、ならびにそれらの塩およびエステルからなる群より選択される親水性の活性成分を含んでなる方法。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法であって、前記コアがデンプンを含んでなる方法。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法であって、前記コアが融解可能な結合剤としてステアリン酸を含んでなる方法。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法であって、前記コアが、セルロースおよびその誘導体からなる群より選択される可塑剤を含んでなる方法。
【請求項１０】
請求項1および3〜9のいずれか1項に記載の方法により得られる顆粒コア。
【請求項１１】
請求項2〜9のいずれか1項に記載の方法により得られる顆粒。
【請求項１２】
飼育動物に与えるための、請求項11に記載の顆粒の使用。
【公表番号】特表２００８−５２４１７２（Ｐ２００８−５２４１７２Ａ）
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４６１１３（Ｐ２００７−５４６１１３）
【出願日】平成１７年１２月１４日（２００５．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００３１３３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６４１２７
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５０７２００９６１）アディッソ・フランス・エス．エー．エス． (12)
【氏名又は名称原語表記】ＡＤＩＳＳＥＯ ＦＲＡＮＣＥ Ｓ．Ａ．Ｓ．
【住所又は居所原語表記】４２，ａｖｅｎｕｅ Ａｒｉｓｔｉｄｅ Ｂｒｉａｎｄ， ９２１６０ Ａｎｔｏｎｙ， ＦＲＡＮＣＥ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１４日（２００５．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００３１３３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６４１２７
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５０７２００９６１）アディッソ・フランス・エス．エー．エス． (12)
【氏名又は名称原語表記】ＡＤＩＳＳＥＯ ＦＲＡＮＣＥ Ｓ．Ａ．Ｓ．
【住所又は居所原語表記】４２，ａｖｅｎｕｅ Ａｒｉｓｔｉｄｅ Ｂｒｉａｎｄ， ９２１６０ Ａｎｔｏｎｙ， ＦＲＡＮＣＥ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]