新規な複素環シクロアルキル誘導体、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物
本発明は、血糖降下剤または血中脂質降下剤としての式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基を表し、Ｒ2は、明細書に定義された式（II）で示される基を表し、Ｘは、酸素原子またはＮ−ＯＲ'基（Ｒ'は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、または直鎖もしくは分枝鎖状アリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表す］で示される化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環シクロアルキル化合物、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物に関するものである。
【０００２】
本発明に記載の化合物は、新規であり、優れた血糖降下剤および血中脂質降下剤であるという、特に関心が持たれる薬理学的特性を有する。
【０００３】
インスリン非依存型のII型糖尿病の処置は、インスリンの分泌を容易にし、末梢標的組織におけるその作用を促進しようとする非常に多くの経口血糖降下化合物が市場に導入されているにも関わらず、不満足なままである。
【０００４】
過去１０年間に、チアゾリジンジオン構造を有する一群の化合物［米国特許第５，０８９，５１４号（US 5,089,514）、米国特許第５，３０６，７２６号（US 5,306,726）明細書］は、インスリン非依存型II型糖尿病を有する動物モデルの標的末梢組織（骨格筋、肝臓、脂肪組織）のインスリン感受性を促進することによって、顕著な抗糖尿活性を立証している。また、これらの化合物は、同じ動物モデルでインスリンレベルおよび脂質レベルを低下させ、前脂肪細胞系から脂肪細胞系へのin vitroでの分化を誘導する［A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130；R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398］。
【０００５】
チアゾリジンジオンであるロシグリタゾン（rosiglitazone）による前脂肪細胞系の処理は、脂質代謝に特異的な遺伝子、たとえばａＰ２およびアジプシンの発現、またグルコース輸送因子ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ４の発現の誘導をもたらし、in vivoで観察されたチアゾリジンジオンの効果が、脂肪組織を通じて仲介され得ることを示唆している。この特異的な効果は、核の転写因子、すなわち「ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ」（ＰＰＡＲγ２）の刺激によって得られる。そのような化合物は、末梢組織、たとえば脂肪細胞または骨格筋のインスリン感受性を回復することができる［J.E. Gerich, New Engl. J. Med., 19, 321, 1231-1245］。
【０００６】
しかしながら、チアゾリジンジオン構造を有する化合物（トログリタゾン（troglitazone）、ロシグリタゾン）は、ヒトでは懸念される副作用、特に肝臓問題を示している［原稿第２４７０号、１９９９年９月８日、第２５回］。
【０００７】
多数の血糖降下剤に、有意な副作用（肝臓、心臓、造血に関する）があって、インスリン非依存型II型糖尿病の処置におけるそれらの長期使用が限定される。
【０００８】
より毒性が少なく、長期にわたって活性を有する新規な治療剤の開発が、この病状には絶対的に必要である。
【０００９】
その上、糖尿病には、高脂質血症が観察されることが多い［Diabetes Care, 1995, 18 (Supplement 1), 86/8/93 ］。高血糖症と高脂質血症との結合は、糖尿病における心血管系疾患の危険性を高める。高血糖症、高脂質血症および肥満症は、大量の食物の摂取および運動の慢性的欠如が顕著な近代世界の病状になっている。
【００１０】
これらの病状の頻度の増加は、そのような障害に活性を有する新たな治療剤の開発を要求する。すなわち、優れた血糖降下および血中脂質降下活性を有しつつ、チアゾリジンジオンで観察される副作用を回避する化合物は、結果的に、これらの病状の治療および／または予防に非常に有益であり、特にインスリン非依存型II型糖尿病の治療に、末梢インスリン抵抗性を低下させるために、そしてグルコース制御を正常化するために指示される。
【００１１】
新規であることに加え、本発明の化合物は、上記の薬理学的基準を満たし、優れた血糖降下剤および血中脂質降下剤である。
【００１２】
本発明は、より特別には、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１７】
【００１４】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基を表し、
Ｒ2は、式（II）：
【００１５】
【化１８】
【００１６】
（式中、Ｒは、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）
で示される基を表し、
Ｘは、酸素原子またはＮ−ＯＲ'基（Ｒ'は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表す］
で示される化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩に関するものであって、ここで、
【００１７】
「幾何異性体」とは、ＸがＮ−ＯＲ'基を表すとき、オキシムＲ1−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ'）−がＺまたはＥの立体配置を有してもよいことを意味すると理解され、
「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味して、これらの基は、場合により、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ（場合により一つまたは二つの直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換された）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいと理解される。
【００１８】
薬学的に許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等々を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００１９】
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等々を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００２０】
本発明の好適化合物は、Ｒ1がシクロプロピル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
Ｒは、好ましくは、水素原子またはエチル基を表す。
【００２２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の好適なＲ2基は、基−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＦ3）（ＣＯＯＨ）である。
【００２３】
好都合には、Ｒ2基は、ＲまたはＳの立体配置を有する。
【００２４】
Ｘは、好ましくは、酸素原子を表す。
【００２５】
Ｒが水素原子を表す本発明の式（Ｉ）の化合物は、塩、より特別にはナトリウム塩へと変換するのが好都合である。
【００２６】
はるかに特別には、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
＊ ３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル、
＊ ３−｛４−［２−（６−シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ ３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル、
＊ ３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ ３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロメトキシ）プロパン酸エチル、
＊ ３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ （Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ （Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ （Ｓ）−３−｛４−［２−（６−シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム、
＊ （Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム、
＊ （Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸カリウム、
＊ （Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸カリウム
に関する。
【００２７】
本発明の好適化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、および酸または塩基との薬学的に許容され得る付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００２８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（III）：
【００２９】
【化１９】
【００３０】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、塩基性媒体中で、式（IV）：
【００３１】
【化２０】
【００３２】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００３３】
【化２１】
【００３４】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、場合により、これを式Ｒ'Ｏ−ＮＨ2［式中、Ｒ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００３５】
【化２２】
【００３６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、この式（Ｉ／ａ）または（Ｉ／ｂ）の化合物を、慣用の精製手法に従って精製してもよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換し、場合により、慣用の分離手法に従って異性体へと分離することを特徴とする方法にも関する。
【００３７】
好都合な変化形は、式（Ｉ／ｂ）の化合物を製造する方法であって、式（III）：
【００３８】
【化２３】
【００３９】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、式Ｒ'Ｏ−ＮＨ2［式中、Ｒ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物と縮合させて、式（Ｖ）：
【００４０】
【化２４】
【００４１】
［式中、Ｒ1およびＲ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩基性媒体中で、式（IV）：
【００４２】
【化２５】
【００４３】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００４４】
【化２６】
【００４５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、慣用の精製手法に従って精製してもよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換し、場合により、慣用の分離手法に従って異性体へと分離することを特徴とする方法に関する。
【００４６】
式（III）の化合物は、商業製品であるか、または慣用の化学反応もしくは文献に記載された反応によって当業者が容易に得ることができる。
【００４７】
本発明は、基Ｒ2がＲまたはＳの立体配置を有する式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【００４８】
【化２７】
【００４９】
［式中、ＸおよびＲ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、カップリング剤（Ｓ）−フェニルグリシノールの存在下で縮合させて、式（VI）：
【００５０】
【化２８】
【００５１】
［式中、ＸおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、クロマトグラフィーによって精製して、式（VIIａ）および（VIIｂ）：
【００５２】
【化２９】
【００５３】
［式中、ＸおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これらの式（VIIａ）および（VIIｂ）の化合物を、酸性媒体中で加水分解に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ（ａ））および（Ｉ／ｄ（ｂ））：
【００５４】
【化３０】
【００５５】
［式中、ＸおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
これらの式（Ｉ／ｄ（ａ））および（Ｉ／ｄ（ｂ））の化合物を、場合により、式ＲaＯＨ［式中、Ｒaは、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す］で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ（ａ））および（Ｉ／ｅ（ｂ））：
【００５６】
【化３１】
【００５７】
［式中、Ｘ、ＲaおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、または
これらの式（Ｉ／ｄ（ａ））および（Ｉ／ｄ（ｂ））の化合物を、場合により、ＲbＯＨ［式中、Ｒbは、ＮａまたはＫを表す］の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｆ（ａ））および（Ｉ／ｆ（ｂ））：
【００５８】
【化３２】
【００５９】
［式中、Ｘ、ＲbおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｄ（ａ））、（Ｉ／ｄ（ｂ））、（Ｉ／ｅ（ａ））、（Ｉ／ｅ（ｂ））、（Ｉ／ｆ（ａ））および（Ｉ／ｆ（ｂ））で示される化合物を、慣用の精製手法に従って精製してもよいことを特徴とする方法にも関する。
【００６０】
本発明の化合物は、非常に価値ある薬理学的特性を有する。
【００６１】
該化合物は、血糖レベルを降下させるのに特に優れた活性を示す。そのような特性の結果として、それらは、高血糖症、異常脂質血症の治療および／または予防に、より特別にはインスリン非依存型II型糖尿病、グルコース不耐性、Ｘ症候群に付随する障害（高血圧、肥満症、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高脂血症を包含する）、冠動脈疾患およびその他の心血管系疾患（動脈性高血圧、心不全、静脈不全を包含する）、腎障害（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を包含する）、網膜症、内皮細胞の活性化に付随する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、痴呆症、糖尿病併発症および骨粗鬆症の治療において、治療手段として用いることができる。
【００６２】
それらは、痴呆症における認知機能の改善のため、および糖尿病の併発症、腸炎症性障害、筋強直性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫のための、アルドース還元酵素インヒビターとして用いることができる。
【００６３】
これらの化合物の活性は、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、糖尿病における異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、動脈性高血圧、心不全、および心血管系疾患、特にアテローム性動脈硬化症をはじめとする、その他の疾患の治療および／または予防にも推奨される。
【００６４】
更に、該化合物は、食欲の調節に、特に肥満症、食欲不振、過食症および神経性無食欲症などの障害に罹患した対象者の食物摂取の調節に用いるために指示される。
【００６５】
したがって、該化合物は、高コレステロール血症、肥満症の予防または治療に、高脂質血症、高血糖症、骨粗鬆症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、またはインスリン抵抗性が二次的な生理学的機序となる障害に対する好都合な効果とともに用いることができる。
【００６６】
これらの化合物の使用は、総コレステロール、体重、レプチン抵抗性、血漿グルコース、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよび血漿遊離脂肪酸の低減を可能にする。
【００６７】
該化合物は、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール、ＧＬＰ１、メトホルミン、ビグアニドまたはグルコース再吸収インヒビターと結び付けて用いることができ、処置しようとする患者に、相乗的に作用するように、一緒かまたは異なる時点で投与することができる。
【００６８】
更に、それらは、癌の病状、特にホルモン依存性の癌、たとえば乳癌および結腸癌に活性を示し、またこれらの病状に関係する血管形成過程にも阻害効果を有する。
【００６９】
本発明の薬学的組成物のうちでも、より特別には、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは貫皮、直腸、舌下、眼内、または呼吸器投与に適切であるもの、特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェー剤、パケット（paquet）、ゼラチンカプセル剤、グロセット（glossette）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル、および飲用または注射用アンプル剤が列挙され得る。
【００７０】
投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応症または関係するいかなる処置の性質にも応じて変化し、１回またはそれ以上の投与で２４時間あたり０．１mg〜１gの範囲にわたる。
【００７１】
本発明は、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の複素環化合物と抗酸化剤との間の新規な結合であって、肥満症、ならびに２５より大きい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防に用いるための薬学的組成物を得るための結合にも関する。
【００７２】
本発明に記載の結合の抗酸化剤は、より特別には、抗フリーラジカル剤もしくはフリーラジカル捕捉剤、抗リポペルオキシダント剤、キレート剤、またはグルタチオン、ビタミンＣもしくはビタミンＶなどの内因性抗酸化剤を再生できる薬剤、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその酸付加塩である。
【００７３】
本発明に記載の結合の抗酸化剤は、より好ましくは、ユビキノンまたは補酵素Ｑ10などの、フリーラジカル捕捉剤として作用するが、ビタミンＥを再生することもできるキノン化合物によって代表される。
【００７４】
本発明に記載の好適な結合は、３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩と、補酵素Ｑ10とである。
【００７５】
更に、本発明の結合は、全く予想外の薬理学的特性を有する。すなわち、本出願人は、該結合の二つの化合物間に、体脂肪の非常に有意な減少が達成されるのを許す相乗効果が存在して、肥満症、ならびに２５より大きい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防に役立たせることを立証した。
【００７６】
米国では、肥満症は、男性の２０％および女性の２５％に発症する。体格指数［ＢＭＩ＝体重（kg）／身長2（m2）］が３０以上である患者は、肥満していると見なされる［Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47；Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426］。肥満症（ＢＭＩ≧３０）および過体重（２５＜ＢＭＩ＜３０）は、様々な起源を有する。それは、食物摂取の統制解除の後、ホルモン障害の後、または処置の投与後に発生することがあって、スルホニル尿素によるII型糖尿病の処置は、患者に体重増加を生起する。同様にＩ型（インスリン依存型）糖尿病では、インスリン療法も、患者の体重増加の原因となる［in Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746；Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175］）。
【００７７】
肥満症および過体重は、心血管系疾患に対する充分確立された危険因子であって、インスリン抵抗性、異常脂質血症、および大血管性障害（腎症、網膜症、血管障害）の出現の傾向を生じさせるため、脳−血管系事故およびインスリン非依存型糖尿病の危険率の有意な上昇に関連する。
【００７８】
更なる病状は、肥満症および過体重の結果であって、特に膀胱結石、呼吸器不全、癌のいくつかの形態、および非常に重篤な肥満症の場合は早死にが列挙され得る［New Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385；JAMA, 1993, 270, 2207-2212］。
【００７９】
本発明の結合は、体重減少が達成されるのを許して、それは、たとえ程々であっても、肥満症に付随するすべての危険因子を有意に減少させる［Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9；Int. J. Oes., 1992, 21, S5-9］。
【００８０】
そのため、本発明の結合は、肥満症、ならびに２５より大きい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防に役立つことが判明する。
【００８１】
上記により、本発明は、式（Ｉ）の化合物と抗酸化剤との間の結合の使用であって、肥満症、ならびに２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用に関する。
【００８２】
より特別には、本発明の結合は、治療処置、たとえばＩ型またはII型糖尿病の処置によって誘発された、肥満症、ならびに２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防に役立つ。
【００８３】
上記により、本発明は、式（Ｉ）の化合物と抗酸化剤との間の結合の使用であって、治療処置、たとえばＩ型またはII型糖尿病の処置によって誘発された、肥満症、ならびに２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用に関する。
【００８４】
本発明は、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物と抗酸化剤との間の結合を、薬学的に許容され得る一つまたはそれ以上の賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物にも関する。
【００８５】
本発明の薬学的組成物のうちでも、より特別には、経口、非経口もしくは経鼻投与に適切であるもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル等が列挙され得る。
【００８６】
より特別には、本発明は、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物、および抗酸化剤、たとえば補酵素Ｑ10またはビタミンＥを、薬学的に許容され得る一つまたはそれ以上の賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物に関する。
【００８７】
投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応症または関係するいかなる処置の性質にも応じて変化し、１回またはそれ以上の投与で２４時間あたり該結合の各成分０．１mg〜１gの範囲にわたる。
【００８８】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定しない。
【００８９】
実施例１：
３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
炭酸カリウム（０．０１０４４mol）、次いで６−（シクロプロピルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（０．００４５３mol）を、ジメチルホルムアミド２０mlに加えた。１００℃で１時間加熱した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル（０．００３４８mol）を加え、１５０℃で１６時間加熱した。ジメチルホルムアミドを蒸発し去った。残渣を水５０mlに溶解し、次いでそれぞれ５０mlのジクロロメタンで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶刺せ、標記生成物を白色粉末の形態で得た。
融点：１１３〜１１５℃。
【００９０】
実施例２：
３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
実施例１で得た化合物０．９gを、テトラヒドロフラン／水（１２／８ml）混合物に溶解した。次いで、最小量の水中の水酸化リチウム０．１２gを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを蒸発し去り、溶液を加水分解し、次いで３NＨＣｌで酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ジクロロメタン／エタノール（９５／５）の溶離剤を用いたシリカゲル上で精製して、標記生成物を白色粉末の形態で得た。
融点：１２４〜１２８℃。
元素の微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値：５６．５８ ４．３５ ２．７５
実測値：５６．５３ ４．３１ ２．４４
【００９１】
実施例３：
３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
実施例１で得た化合物（０．００１９８mol）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．００５９４mol）およびピリジン（０．００５９４mol）を、メタノール３０mlに溶解した。溶液を、機械的に撹拌しつつ還流にて５時間加熱した。蒸発乾固し、残渣を水１００ml中で加水分解し、１N塩酸でpH１まで酸性化した。吸引濾取し、得られた沈澱を石油エーテルで洗浄した。酢酸エチル／シクロヘキサン（３／７）の溶離剤を用いたシリカゲル上で精製して、標記生成物を白色粉末の形態で得た。
融点：１０５〜１０７℃。
元素の微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値：５６．５２ ４．９３ ５．０７
実測値：５６．５３ ５．３１ ５．３４
【００９２】
実施例４：
３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は、実施例２のとおりであって、実施例３で得た化合物から出発した。標記生成物を、帯緑色粉末の形態で得た。
融点：８８〜９０℃
【００９３】
実施例５：
３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は、実施例３のとおりであって、塩酸ヒドロキシルアミンを塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えた。標記生成物を油の形態で得た。
元素の微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値：５７．２４ ５．１６ ４．９４
実測値：５７．３４ ５．３８ ４．８５
【００９４】
実施例６：
３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は、実施例２のとおりであって、実施例５で得た化合物から出発した。標記生成物を黄色粉末の形態で得た。
融点：３３〜３４℃。
元素の微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値：５５．７６ ４．６８ ５．２０
実測値：５５．９３ ５．０４ ４．８４
【００９５】
実施例７：
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
工程Ａ：（２Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパンアミド
実施例２で得た化合物（１g）を、無水ジクロロメタン９０mlに溶解し、トリエチルアミン３３０μlを加えた。温度を０℃に下げ、ＨＯＢｔ３２０mg、次いでＥＤＣＩ４５０mgを加えた。１５分間撹拌した後、（Ｓ）−フェニルグリシノール２９０mgを加えた。混合物を環境温度で２０時間撹拌した。混合物を、加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を、乾燥し、蒸発させ、残渣を半分取カラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３５／６５）で精製して、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：１９８〜２０２℃。
【００９６】
工程Ｂ：（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
工程Ａで得た化合物１．５gを、ジオキサン６０mlに溶解し、次いで水６０mlを加えた。その後、４．６M硫酸５２．３mlを加え、混合物を、ジオキサンとともに、還流にて４時間加熱した。混合物を、大量の水中で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール＝９８／２）によって精製して、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：１２６〜１３０℃。
【００９７】
実施例８：
（Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
工程Ａ：（２Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパンアミド
手順は、実施例７の工程Ａのとおりであって、半分取クロマトグラフィーの終点で他方のジアステレオマーを単離した。
融点：１５０〜１５４℃。
【００９８】
工程Ｂ：（Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は、実施例７の工程Ｂのとおりであって、工程Ａで得た化合物から出発した。
【００９９】
実施例９：
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム
０．１N水酸化ナトリウム溶液３．８８mlを、実施例７で得た化合物２００mgに加えた。溶液を環境温度で４時間撹拌し、次いで水を凍結乾燥によって蒸発し去って、標記生成物を白色固体の形態で得た。
元素の微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値：５４．２４ ３．９８ ２．６４ ６．０３
実測値：５４．２８ ４．６７ ２．５０ ５．１７
【０１００】
実施例１０：
（Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム
手順は、実施例９のとおりであって、実施例８で得た化合物から出発した。
凍結乾燥生成物。
元素の微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値：５４．２４ ３．９８ ２．６４
実測値：５３．６１ ４．９２ ２．７７
【０１０１】
実施例１１：
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸カリウム
手順は、実施例９のとおりであって、水酸化ナトリウムを水酸化カリウムに置き換えた。凍結乾燥生成物。
【０１０２】
実施例１２：
（Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸カリウム
手順は、実施例９のとおりであって、実施例８で得た化合物から出発し、水酸化ナトリウムを水酸化カリウムに置換えた。凍結乾燥生成物。
【０１０３】
薬理学的研究
実施例Ａ：
急性毒性の研究
それぞれ８匹のマウス（２６±２g）を含む群に経口投与した後の、急性毒性を評価した。第１日の経過の間、および処置後２週間は毎日、動物を定期的に観察した。ＬＤ50（動物の５０％の死を引き起こす用量）を評価し、本発明の化合物の低い毒性を立証した。
【０１０４】
実施例Ｂ：
遺伝学的モデルにおける有効性
実験動物における突然変異、および食餌摂取様式に対する異なる感受性は、インスリン非依存型糖尿病、ならびに肥満症およびインスリン抵抗性に関連する高脂質血症を有する動物モデルの開発を許している。これらの疾患の生理病理学を理解するため、また新規な抗糖尿病化合物の有効性を試験するために、マウスの遺伝学的モデル（ｏｂ／ｏｂ）［Diabetes, 1982, 31(1), 1-6］およびＺｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットが、様々な研究室によって開発されている［Diabetes, 1983, 32, 830-838］。
【０１０５】
ｏｂ／ｏｂマウスにおける抗糖尿病および血中脂質降下効果
１０週齢のｏｂ／ｏｂマウスの雄（Harlan）を、in vivo試験に用いた。動物は、２５℃、１２時間の明暗周期の中で飼育した。このマウスには、２g/lの基礎高血糖症があった。動物を、その血糖について無作為に選別して、８匹の群を形成した。経口経路によって試験される化合物は、ヒドロキシエチルセルロースの混合物（ＨＥＣ１％）に溶解して、３mg/kgを１０ml/kgの体積として１日１回、４週間投与した。対照群には、処置群と同じ条件下で溶媒を与えた。生成物の活性は、最終投与の２４時間後に血糖、血中インスリンおよび血中トリグリセリドを測定すること、ならびに毎日体重を測定することによって評価した。
【０１０６】
本発明の化合物は、参照物質として用いたロシグリタゾンで得られた効果に匹敵する、非常に優れた血糖降下能力を示した。
【０１０７】
例示すると、３mg/kgの用量でｏｂ／ｏｂマウスに経口経路で投与されて、実施例２の化合物は、血糖、血中インスリンおよび血中トリグリセリドを正常化し、それぞれ、対照マウスで観察された値の４２％、７１％および４５％の減少であった。１mg/kgの用量で投与すると、実施例９の化合物は、血糖の３９％の減少、血中インスリンの４１％の減少、および血中トリグリセリドの５２％の減少を示した。加えて、対照ｏｂ／ｏｂマウスで観察された体重増加の１４％の低下が観察された。
【０１０８】
更に、このin vivo試験の間、副作用は全く観察されなかった。
【０１０９】
実施例Ｃ：
薬学的組成物
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム５mgの用量をそれぞれ含有する１，０００錠。
（実施例９） ５g
コムギ澱粉 ２０g
トウモロコシ澱粉 ２０g
乳糖 ３０g
ステアリン酸マグネシウム ２g
シリカ １g
ヒドロキシプロピルセルロース ２g
【０１１０】
実施例Ｄ：
体重の変動
８〜１２週齢のＣ５７Ｂｌａｃｋ系６ｏｂ／ｏｂマウスの雄を用いた。１週間隔離した後、計量し、次いで体重の関数として無作為に選別し、均等な６群（出発体重に有意差はなし）を形成した。動物を計量した後、試験しようとする式（Ｉ）の化合物と抗酸化剤との本発明の異なる結合を、１日１回７日間腹腔内注射した。分子は、充分な溶解を確保するために６５℃に加熱した、５％ＤＭＳＯ／１５％Ｓｏｌｕｔｏｌ／適量のＨ2Ｏの溶液として注射した。加えて、溶液を注射前に予熱した。マウスは、毎日計量し、処置の７日後に得られた体重を記録した。
【０１１１】
得られた結果は、以下のことを明瞭に立証した：
−式（Ｉ）の化合物と抗酸化剤との本発明の結合は、肥満したマウスの体重の有意な減少が達成されるのを可能にすること、
−該結合の２成分間の相乗効果が存在して、確認された体重減少は、該結合を用いた方が、それ自体で投与される各成分を用いたときよりはるかに大きいこと。
【０１１２】
実施例Ｅ：
薬学的組成物
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム（実施例９）５mg、および補酵素Ｑ10１０mgの用量をそれぞれ含有する１００錠。
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム（実施例９） ３g
補酵素Ｑ10 １g
コムギ澱粉 ２０g
トウモロコシ澱粉 ２０g
乳糖 ３０g
ステアリン酸マグネシウム ２g
シリカ １g
ヒドロキシプロピルセルロース ２g
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環シクロアルキル化合物、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物に関するものである。
【０００２】
本発明に記載の化合物は、新規であり、優れた血糖降下剤および血中脂質降下剤であるという、特に関心が持たれる薬理学的特性を有する。
【０００３】
インスリン非依存型のII型糖尿病の処置は、インスリンの分泌を容易にし、末梢標的組織におけるその作用を促進しようとする非常に多くの経口血糖降下化合物が市場に導入されているにも関わらず、不満足なままである。
【０００４】
過去１０年間に、チアゾリジンジオン構造を有する一群の化合物［米国特許第５，０８９，５１４号（US 5,089,514）、米国特許第５，３０６，７２６号（US 5,306,726）明細書］は、インスリン非依存型II型糖尿病を有する動物モデルの標的末梢組織（骨格筋、肝臓、脂肪組織）のインスリン感受性を促進することによって、顕著な抗糖尿活性を立証している。また、これらの化合物は、同じ動物モデルでインスリンレベルおよび脂質レベルを低下させ、前脂肪細胞系から脂肪細胞系へのin vitroでの分化を誘導する［A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130；R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398］。
【０００５】
チアゾリジンジオンであるロシグリタゾン（rosiglitazone）による前脂肪細胞系の処理は、脂質代謝に特異的な遺伝子、たとえばａＰ２およびアジプシンの発現、またグルコース輸送因子ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ４の発現の誘導をもたらし、in vivoで観察されたチアゾリジンジオンの効果が、脂肪組織を通じて仲介され得ることを示唆している。この特異的な効果は、核の転写因子、すなわち「ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ」（ＰＰＡＲγ２）の刺激によって得られる。そのような化合物は、末梢組織、たとえば脂肪細胞または骨格筋のインスリン感受性を回復することができる［J.E. Gerich, New Engl. J. Med., 19, 321, 1231-1245］。
【０００６】
しかしながら、チアゾリジンジオン構造を有する化合物（トログリタゾン（troglitazone）、ロシグリタゾン）は、ヒトでは懸念される副作用、特に肝臓問題を示している［原稿第２４７０号、１９９９年９月８日、第２５回］。
【０００７】
多数の血糖降下剤に、有意な副作用（肝臓、心臓、造血に関する）があって、インスリン非依存型II型糖尿病の処置におけるそれらの長期使用が限定される。
【０００８】
より毒性が少なく、長期にわたって活性を有する新規な治療剤の開発が、この病状には絶対的に必要である。
【０００９】
その上、糖尿病には、高脂質血症が観察されることが多い［Diabetes Care, 1995, 18 (Supplement 1), 86/8/93 ］。高血糖症と高脂質血症との結合は、糖尿病における心血管系疾患の危険性を高める。高血糖症、高脂質血症および肥満症は、大量の食物の摂取および運動の慢性的欠如が顕著な近代世界の病状になっている。
【００１０】
これらの病状の頻度の増加は、そのような障害に活性を有する新たな治療剤の開発を要求する。すなわち、優れた血糖降下および血中脂質降下活性を有しつつ、チアゾリジンジオンで観察される副作用を回避する化合物は、結果的に、これらの病状の治療および／または予防に非常に有益であり、特にインスリン非依存型II型糖尿病の治療に、末梢インスリン抵抗性を低下させるために、そしてグルコース制御を正常化するために指示される。
【００１１】
新規であることに加え、本発明の化合物は、上記の薬理学的基準を満たし、優れた血糖降下剤および血中脂質降下剤である。
【００１２】
本発明は、より特別には、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１７】
【００１４】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基を表し、
Ｒ2は、式（II）：
【００１５】
【化１８】
【００１６】
（式中、Ｒは、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）
で示される基を表し、
Ｘは、酸素原子またはＮ−ＯＲ'基（Ｒ'は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表す］
で示される化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩に関するものであって、ここで、
【００１７】
「幾何異性体」とは、ＸがＮ−ＯＲ'基を表すとき、オキシムＲ1−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ'）−がＺまたはＥの立体配置を有してもよいことを意味すると理解され、
「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味して、これらの基は、場合により、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ（場合により一つまたは二つの直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換された）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいと理解される。
【００１８】
薬学的に許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等々を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００１９】
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等々を、いかなる限定も意味せずに列挙し得る。
【００２０】
本発明の好適化合物は、Ｒ1がシクロプロピル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
Ｒは、好ましくは、水素原子またはエチル基を表す。
【００２２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の好適なＲ2基は、基−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＦ3）（ＣＯＯＨ）である。
【００２３】
好都合には、Ｒ2基は、ＲまたはＳの立体配置を有する。
【００２４】
Ｘは、好ましくは、酸素原子を表す。
【００２５】
Ｒが水素原子を表す本発明の式（Ｉ）の化合物は、塩、より特別にはナトリウム塩へと変換するのが好都合である。
【００２６】
はるかに特別には、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物：
＊ ３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル、
＊ ３−｛４−［２−（６−シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ ３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル、
＊ ３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ ３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロメトキシ）プロパン酸エチル、
＊ ３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ （Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ （Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
＊ （Ｓ）−３−｛４−［２−（６−シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム、
＊ （Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム、
＊ （Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸カリウム、
＊ （Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸カリウム
に関する。
【００２７】
本発明の好適化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、および酸または塩基との薬学的に許容され得る付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００２８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（III）：
【００２９】
【化１９】
【００３０】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、塩基性媒体中で、式（IV）：
【００３１】
【化２０】
【００３２】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００３３】
【化２１】
【００３４】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、場合により、これを式Ｒ'Ｏ−ＮＨ2［式中、Ｒ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００３５】
【化２２】
【００３６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、この式（Ｉ／ａ）または（Ｉ／ｂ）の化合物を、慣用の精製手法に従って精製してもよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換し、場合により、慣用の分離手法に従って異性体へと分離することを特徴とする方法にも関する。
【００３７】
好都合な変化形は、式（Ｉ／ｂ）の化合物を製造する方法であって、式（III）：
【００３８】
【化２３】
【００３９】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、式Ｒ'Ｏ−ＮＨ2［式中、Ｒ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物と縮合させて、式（Ｖ）：
【００４０】
【化２４】
【００４１】
［式中、Ｒ1およびＲ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩基性媒体中で、式（IV）：
【００４２】
【化２５】
【００４３】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００４４】
【化２６】
【００４５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、慣用の精製手法に従って精製してもよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換し、場合により、慣用の分離手法に従って異性体へと分離することを特徴とする方法に関する。
【００４６】
式（III）の化合物は、商業製品であるか、または慣用の化学反応もしくは文献に記載された反応によって当業者が容易に得ることができる。
【００４７】
本発明は、基Ｒ2がＲまたはＳの立体配置を有する式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【００４８】
【化２７】
【００４９】
［式中、ＸおよびＲ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、カップリング剤（Ｓ）−フェニルグリシノールの存在下で縮合させて、式（VI）：
【００５０】
【化２８】
【００５１】
［式中、ＸおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、クロマトグラフィーによって精製して、式（VIIａ）および（VIIｂ）：
【００５２】
【化２９】
【００５３】
［式中、ＸおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これらの式（VIIａ）および（VIIｂ）の化合物を、酸性媒体中で加水分解に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ（ａ））および（Ｉ／ｄ（ｂ））：
【００５４】
【化３０】
【００５５】
［式中、ＸおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
これらの式（Ｉ／ｄ（ａ））および（Ｉ／ｄ（ｂ））の化合物を、場合により、式ＲaＯＨ［式中、Ｒaは、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す］で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ（ａ））および（Ｉ／ｅ（ｂ））：
【００５６】
【化３１】
【００５７】
［式中、Ｘ、ＲaおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、または
これらの式（Ｉ／ｄ（ａ））および（Ｉ／ｄ（ｂ））の化合物を、場合により、ＲbＯＨ［式中、Ｒbは、ＮａまたはＫを表す］の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｆ（ａ））および（Ｉ／ｆ（ｂ））：
【００５８】
【化３２】
【００５９】
［式中、Ｘ、ＲbおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｄ（ａ））、（Ｉ／ｄ（ｂ））、（Ｉ／ｅ（ａ））、（Ｉ／ｅ（ｂ））、（Ｉ／ｆ（ａ））および（Ｉ／ｆ（ｂ））で示される化合物を、慣用の精製手法に従って精製してもよいことを特徴とする方法にも関する。
【００６０】
本発明の化合物は、非常に価値ある薬理学的特性を有する。
【００６１】
該化合物は、血糖レベルを降下させるのに特に優れた活性を示す。そのような特性の結果として、それらは、高血糖症、異常脂質血症の治療および／または予防に、より特別にはインスリン非依存型II型糖尿病、グルコース不耐性、Ｘ症候群に付随する障害（高血圧、肥満症、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高脂血症を包含する）、冠動脈疾患およびその他の心血管系疾患（動脈性高血圧、心不全、静脈不全を包含する）、腎障害（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を包含する）、網膜症、内皮細胞の活性化に付随する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、痴呆症、糖尿病併発症および骨粗鬆症の治療において、治療手段として用いることができる。
【００６２】
それらは、痴呆症における認知機能の改善のため、および糖尿病の併発症、腸炎症性障害、筋強直性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫のための、アルドース還元酵素インヒビターとして用いることができる。
【００６３】
これらの化合物の活性は、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、糖尿病における異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、動脈性高血圧、心不全、および心血管系疾患、特にアテローム性動脈硬化症をはじめとする、その他の疾患の治療および／または予防にも推奨される。
【００６４】
更に、該化合物は、食欲の調節に、特に肥満症、食欲不振、過食症および神経性無食欲症などの障害に罹患した対象者の食物摂取の調節に用いるために指示される。
【００６５】
したがって、該化合物は、高コレステロール血症、肥満症の予防または治療に、高脂質血症、高血糖症、骨粗鬆症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、またはインスリン抵抗性が二次的な生理学的機序となる障害に対する好都合な効果とともに用いることができる。
【００６６】
これらの化合物の使用は、総コレステロール、体重、レプチン抵抗性、血漿グルコース、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよび血漿遊離脂肪酸の低減を可能にする。
【００６７】
該化合物は、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビター、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール、ＧＬＰ１、メトホルミン、ビグアニドまたはグルコース再吸収インヒビターと結び付けて用いることができ、処置しようとする患者に、相乗的に作用するように、一緒かまたは異なる時点で投与することができる。
【００６８】
更に、それらは、癌の病状、特にホルモン依存性の癌、たとえば乳癌および結腸癌に活性を示し、またこれらの病状に関係する血管形成過程にも阻害効果を有する。
【００６９】
本発明の薬学的組成物のうちでも、より特別には、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは貫皮、直腸、舌下、眼内、または呼吸器投与に適切であるもの、特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェー剤、パケット（paquet）、ゼラチンカプセル剤、グロセット（glossette）、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル、および飲用または注射用アンプル剤が列挙され得る。
【００７０】
投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応症または関係するいかなる処置の性質にも応じて変化し、１回またはそれ以上の投与で２４時間あたり０．１mg〜１gの範囲にわたる。
【００７１】
本発明は、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の複素環化合物と抗酸化剤との間の新規な結合であって、肥満症、ならびに２５より大きい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防に用いるための薬学的組成物を得るための結合にも関する。
【００７２】
本発明に記載の結合の抗酸化剤は、より特別には、抗フリーラジカル剤もしくはフリーラジカル捕捉剤、抗リポペルオキシダント剤、キレート剤、またはグルタチオン、ビタミンＣもしくはビタミンＶなどの内因性抗酸化剤を再生できる薬剤、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその酸付加塩である。
【００７３】
本発明に記載の結合の抗酸化剤は、より好ましくは、ユビキノンまたは補酵素Ｑ10などの、フリーラジカル捕捉剤として作用するが、ビタミンＥを再生することもできるキノン化合物によって代表される。
【００７４】
本発明に記載の好適な結合は、３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩と、補酵素Ｑ10とである。
【００７５】
更に、本発明の結合は、全く予想外の薬理学的特性を有する。すなわち、本出願人は、該結合の二つの化合物間に、体脂肪の非常に有意な減少が達成されるのを許す相乗効果が存在して、肥満症、ならびに２５より大きい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防に役立たせることを立証した。
【００７６】
米国では、肥満症は、男性の２０％および女性の２５％に発症する。体格指数［ＢＭＩ＝体重（kg）／身長2（m2）］が３０以上である患者は、肥満していると見なされる［Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47；Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426］。肥満症（ＢＭＩ≧３０）および過体重（２５＜ＢＭＩ＜３０）は、様々な起源を有する。それは、食物摂取の統制解除の後、ホルモン障害の後、または処置の投与後に発生することがあって、スルホニル尿素によるII型糖尿病の処置は、患者に体重増加を生起する。同様にＩ型（インスリン依存型）糖尿病では、インスリン療法も、患者の体重増加の原因となる［in Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746；Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175］）。
【００７７】
肥満症および過体重は、心血管系疾患に対する充分確立された危険因子であって、インスリン抵抗性、異常脂質血症、および大血管性障害（腎症、網膜症、血管障害）の出現の傾向を生じさせるため、脳−血管系事故およびインスリン非依存型糖尿病の危険率の有意な上昇に関連する。
【００７８】
更なる病状は、肥満症および過体重の結果であって、特に膀胱結石、呼吸器不全、癌のいくつかの形態、および非常に重篤な肥満症の場合は早死にが列挙され得る［New Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385；JAMA, 1993, 270, 2207-2212］。
【００７９】
本発明の結合は、体重減少が達成されるのを許して、それは、たとえ程々であっても、肥満症に付随するすべての危険因子を有意に減少させる［Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9；Int. J. Oes., 1992, 21, S5-9］。
【００８０】
そのため、本発明の結合は、肥満症、ならびに２５より大きい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防に役立つことが判明する。
【００８１】
上記により、本発明は、式（Ｉ）の化合物と抗酸化剤との間の結合の使用であって、肥満症、ならびに２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用に関する。
【００８２】
より特別には、本発明の結合は、治療処置、たとえばＩ型またはII型糖尿病の処置によって誘発された、肥満症、ならびに２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防に役立つ。
【００８３】
上記により、本発明は、式（Ｉ）の化合物と抗酸化剤との間の結合の使用であって、治療処置、たとえばＩ型またはII型糖尿病の処置によって誘発された、肥満症、ならびに２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用に関する。
【００８４】
本発明は、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物と抗酸化剤との間の結合を、薬学的に許容され得る一つまたはそれ以上の賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物にも関する。
【００８５】
本発明の薬学的組成物のうちでも、より特別には、経口、非経口もしくは経鼻投与に適切であるもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル等が列挙され得る。
【００８６】
より特別には、本発明は、先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物、および抗酸化剤、たとえば補酵素Ｑ10またはビタミンＥを、薬学的に許容され得る一つまたはそれ以上の賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物に関する。
【００８７】
投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応症または関係するいかなる処置の性質にも応じて変化し、１回またはそれ以上の投与で２４時間あたり該結合の各成分０．１mg〜１gの範囲にわたる。
【００８８】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定しない。
【００８９】
実施例１：
３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
炭酸カリウム（０．０１０４４mol）、次いで６−（シクロプロピルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（０．００４５３mol）を、ジメチルホルムアミド２０mlに加えた。１００℃で１時間加熱した。３−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル（０．００３４８mol）を加え、１５０℃で１６時間加熱した。ジメチルホルムアミドを蒸発し去った。残渣を水５０mlに溶解し、次いでそれぞれ５０mlのジクロロメタンで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶刺せ、標記生成物を白色粉末の形態で得た。
融点：１１３〜１１５℃。
【００９０】
実施例２：
３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
実施例１で得た化合物０．９gを、テトラヒドロフラン／水（１２／８ml）混合物に溶解した。次いで、最小量の水中の水酸化リチウム０．１２gを加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを蒸発し去り、溶液を加水分解し、次いで３NＨＣｌで酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ジクロロメタン／エタノール（９５／５）の溶離剤を用いたシリカゲル上で精製して、標記生成物を白色粉末の形態で得た。
融点：１２４〜１２８℃。
元素の微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値：５６．５８ ４．３５ ２．７５
実測値：５６．５３ ４．３１ ２．４４
【００９１】
実施例３：
３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
実施例１で得た化合物（０．００１９８mol）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．００５９４mol）およびピリジン（０．００５９４mol）を、メタノール３０mlに溶解した。溶液を、機械的に撹拌しつつ還流にて５時間加熱した。蒸発乾固し、残渣を水１００ml中で加水分解し、１N塩酸でpH１まで酸性化した。吸引濾取し、得られた沈澱を石油エーテルで洗浄した。酢酸エチル／シクロヘキサン（３／７）の溶離剤を用いたシリカゲル上で精製して、標記生成物を白色粉末の形態で得た。
融点：１０５〜１０７℃。
元素の微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値：５６．５２ ４．９３ ５．０７
実測値：５６．５３ ５．３１ ５．３４
【００９２】
実施例４：
３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は、実施例２のとおりであって、実施例３で得た化合物から出発した。標記生成物を、帯緑色粉末の形態で得た。
融点：８８〜９０℃
【００９３】
実施例５：
３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エチル
手順は、実施例３のとおりであって、塩酸ヒドロキシルアミンを塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えた。標記生成物を油の形態で得た。
元素の微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値：５７．２４ ５．１６ ４．９４
実測値：５７．３４ ５．３８ ４．８５
【００９４】
実施例６：
３−｛４−［２−（６−［シクロプロピル（メトキシイミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は、実施例２のとおりであって、実施例５で得た化合物から出発した。標記生成物を黄色粉末の形態で得た。
融点：３３〜３４℃。
元素の微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値：５５．７６ ４．６８ ５．２０
実測値：５５．９３ ５．０４ ４．８４
【００９５】
実施例７：
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
工程Ａ：（２Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパンアミド
実施例２で得た化合物（１g）を、無水ジクロロメタン９０mlに溶解し、トリエチルアミン３３０μlを加えた。温度を０℃に下げ、ＨＯＢｔ３２０mg、次いでＥＤＣＩ４５０mgを加えた。１５分間撹拌した後、（Ｓ）−フェニルグリシノール２９０mgを加えた。混合物を環境温度で２０時間撹拌した。混合物を、加水分解し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を、乾燥し、蒸発させ、残渣を半分取カラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３５／６５）で精製して、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：１９８〜２０２℃。
【００９６】
工程Ｂ：（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
工程Ａで得た化合物１．５gを、ジオキサン６０mlに溶解し、次いで水６０mlを加えた。その後、４．６M硫酸５２．３mlを加え、混合物を、ジオキサンとともに、還流にて４時間加熱した。混合物を、大量の水中で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール＝９８／２）によって精製して、標記生成物を白色固体の形態で得た。
融点：１２６〜１３０℃。
【００９７】
実施例８：
（Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
工程Ａ：（２Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパンアミド
手順は、実施例７の工程Ａのとおりであって、半分取クロマトグラフィーの終点で他方のジアステレオマーを単離した。
融点：１５０〜１５４℃。
【００９８】
工程Ｂ：（Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は、実施例７の工程Ｂのとおりであって、工程Ａで得た化合物から出発した。
【００９９】
実施例９：
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム
０．１N水酸化ナトリウム溶液３．８８mlを、実施例７で得た化合物２００mgに加えた。溶液を環境温度で４時間撹拌し、次いで水を凍結乾燥によって蒸発し去って、標記生成物を白色固体の形態で得た。
元素の微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値：５４．２４ ３．９８ ２．６４ ６．０３
実測値：５４．２８ ４．６７ ２．５０ ５．１７
【０１００】
実施例１０：
（Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム
手順は、実施例９のとおりであって、実施例８で得た化合物から出発した。
凍結乾燥生成物。
元素の微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値：５４．２４ ３．９８ ２．６４
実測値：５３．６１ ４．９２ ２．７７
【０１０１】
実施例１１：
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸カリウム
手順は、実施例９のとおりであって、水酸化ナトリウムを水酸化カリウムに置き換えた。凍結乾燥生成物。
【０１０２】
実施例１２：
（Ｒ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸カリウム
手順は、実施例９のとおりであって、実施例８で得た化合物から出発し、水酸化ナトリウムを水酸化カリウムに置換えた。凍結乾燥生成物。
【０１０３】
薬理学的研究
実施例Ａ：
急性毒性の研究
それぞれ８匹のマウス（２６±２g）を含む群に経口投与した後の、急性毒性を評価した。第１日の経過の間、および処置後２週間は毎日、動物を定期的に観察した。ＬＤ50（動物の５０％の死を引き起こす用量）を評価し、本発明の化合物の低い毒性を立証した。
【０１０４】
実施例Ｂ：
遺伝学的モデルにおける有効性
実験動物における突然変異、および食餌摂取様式に対する異なる感受性は、インスリン非依存型糖尿病、ならびに肥満症およびインスリン抵抗性に関連する高脂質血症を有する動物モデルの開発を許している。これらの疾患の生理病理学を理解するため、また新規な抗糖尿病化合物の有効性を試験するために、マウスの遺伝学的モデル（ｏｂ／ｏｂ）［Diabetes, 1982, 31(1), 1-6］およびＺｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットが、様々な研究室によって開発されている［Diabetes, 1983, 32, 830-838］。
【０１０５】
ｏｂ／ｏｂマウスにおける抗糖尿病および血中脂質降下効果
１０週齢のｏｂ／ｏｂマウスの雄（Harlan）を、in vivo試験に用いた。動物は、２５℃、１２時間の明暗周期の中で飼育した。このマウスには、２g/lの基礎高血糖症があった。動物を、その血糖について無作為に選別して、８匹の群を形成した。経口経路によって試験される化合物は、ヒドロキシエチルセルロースの混合物（ＨＥＣ１％）に溶解して、３mg/kgを１０ml/kgの体積として１日１回、４週間投与した。対照群には、処置群と同じ条件下で溶媒を与えた。生成物の活性は、最終投与の２４時間後に血糖、血中インスリンおよび血中トリグリセリドを測定すること、ならびに毎日体重を測定することによって評価した。
【０１０６】
本発明の化合物は、参照物質として用いたロシグリタゾンで得られた効果に匹敵する、非常に優れた血糖降下能力を示した。
【０１０７】
例示すると、３mg/kgの用量でｏｂ／ｏｂマウスに経口経路で投与されて、実施例２の化合物は、血糖、血中インスリンおよび血中トリグリセリドを正常化し、それぞれ、対照マウスで観察された値の４２％、７１％および４５％の減少であった。１mg/kgの用量で投与すると、実施例９の化合物は、血糖の３９％の減少、血中インスリンの４１％の減少、および血中トリグリセリドの５２％の減少を示した。加えて、対照ｏｂ／ｏｂマウスで観察された体重増加の１４％の低下が観察された。
【０１０８】
更に、このin vivo試験の間、副作用は全く観察されなかった。
【０１０９】
実施例Ｃ：
薬学的組成物
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム５mgの用量をそれぞれ含有する１，０００錠。
（実施例９） ５g
コムギ澱粉 ２０g
トウモロコシ澱粉 ２０g
乳糖 ３０g
ステアリン酸マグネシウム ２g
シリカ １g
ヒドロキシプロピルセルロース ２g
【０１１０】
実施例Ｄ：
体重の変動
８〜１２週齢のＣ５７Ｂｌａｃｋ系６ｏｂ／ｏｂマウスの雄を用いた。１週間隔離した後、計量し、次いで体重の関数として無作為に選別し、均等な６群（出発体重に有意差はなし）を形成した。動物を計量した後、試験しようとする式（Ｉ）の化合物と抗酸化剤との本発明の異なる結合を、１日１回７日間腹腔内注射した。分子は、充分な溶解を確保するために６５℃に加熱した、５％ＤＭＳＯ／１５％Ｓｏｌｕｔｏｌ／適量のＨ2Ｏの溶液として注射した。加えて、溶液を注射前に予熱した。マウスは、毎日計量し、処置の７日後に得られた体重を記録した。
【０１１１】
得られた結果は、以下のことを明瞭に立証した：
−式（Ｉ）の化合物と抗酸化剤との本発明の結合は、肥満したマウスの体重の有意な減少が達成されるのを可能にすること、
−該結合の２成分間の相乗効果が存在して、確認された体重減少は、該結合を用いた方が、それ自体で投与される各成分を用いたときよりはるかに大きいこと。
【０１１２】
実施例Ｅ：
薬学的組成物
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム（実施例９）５mg、および補酵素Ｑ10１０mgの用量をそれぞれ含有する１００錠。
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウム（実施例９） ３g
補酵素Ｑ10 １g
コムギ澱粉 ２０g
トウモロコシ澱粉 ２０g
乳糖 ３０g
ステアリン酸マグネシウム ２g
シリカ １g
ヒドロキシプロピルセルロース ２g
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基を表し、
Ｒ2は、式（II）：
【化２】
（式中、Ｒは、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）
で示される基を表し、
Ｘは、酸素原子またはＮ−ＯＲ'基（Ｒ'は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表す］
で示される化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩［ここで、
「幾何異性体」とは、ＸがＮ−ＯＲ'基を表すとき、オキシムＲ1−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ'）−がＺまたはＥの立体配置を有してもよいことを意味すると理解され、
「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味して、これらの基は、場合により、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ（場合により一つまたは二つの直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されている）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいと理解される］。
【請求項２】
Ｒ1がシクロプロピル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項３】
Ｒが水素原子またはエチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項４】
Ｒ2が基−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＦ3）（ＣＯＯＨ）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項５】
Ｒ2がＲまたはＳの立体配置を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項６】
Ｘが酸素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項７】
３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項８】
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項９】
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウムである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（III）：
【化３】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、塩基性媒体中で、式（IV）：
【化４】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【化５】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、場合により、これを式Ｒ'Ｏ−ＮＨ2［式中、Ｒ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、この式（Ｉ／ａ）または（Ｉ／ｂ）の化合物を、慣用の精製手法に従って精製してもよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換し、場合により、慣用の分離手法に従って異性体へと分離する
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の式（Ｉ／ｂ）の化合物を製造する方法であって、式（III）：
【化７】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、式Ｒ'Ｏ−ＮＨ2［式中、Ｒ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物と縮合させて、式（Ｖ）：
【化８】
［式中、Ｒ1およびＲ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩基性媒体中で、式（IV）：
【化９】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化１０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、慣用の精製手法に従って精製してもよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換し、場合により、慣用の分離手法に従って異性体へと分離する
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
基Ｒ2がＲまたはＳの立体配置を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【化１１】
［式中、ＸおよびＲ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、カップリング剤（Ｓ）−フェニルグリシノールの存在下で縮合させて、式（VI）：
【化１２】
［式中、ＸおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、クロマトグラフィーによって精製して、式（VIIａ）および（VIIｂ）：
【化１３】
［式中、ＸおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これらの式（VIIａ）および（VIIｂ）の化合物を、酸性媒体中で加水分解に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ（ａ））および（Ｉ／ｄ（ｂ））：
【化１４】
［式中、ＸおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
これらの式（Ｉ／ｄ（ａ））および（Ｉ／ｄ（ｂ））の化合物を、場合により、式ＲaＯＨ［式中、Ｒaは、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す］で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ（ａ））および（Ｉ／ｅ（ｂ））：
【化１５】
［式中、Ｘ、ＲaおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、または
これらの式（Ｉ／ｄ（ａ））および（Ｉ／ｄ（ｂ））の化合物を、場合により、ＲbＯＨ［式中、Ｒbは、ＮａまたはＫを表す］の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｆ（ａ））および（Ｉ／ｆ（ｂ））：
【化１６】
［式中、Ｘ、ＲbおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｄ（ａ））、（Ｉ／ｄ（ｂ））、（Ｉ／ｅ（ａ））、（Ｉ／ｅ（ｂ））、（Ｉ／ｆ（ａ））および（Ｉ／ｆ（ｂ））で示される化合物を、慣用の精製手法に従って精製してもよい
ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
活性成分として請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物、または酸もしくは塩基との薬学的に許容され得るその付加塩を、単独でかまたは薬学的に許容され得る一つもしくはそれ以上の賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１３記載の薬学的組成物であって、高血糖症、異常脂質血症の治療および／または予防のための、より特別にはインスリン非依存型のII型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、Ｘ症候群に付随する障害、冠動脈疾患およびその他の心血管系疾患、腎障害、網膜症、内皮細胞の活性化に付随する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、痴呆症、骨粗鬆症、腸炎症性障害、筋強直性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫の治療における、またＩ型糖尿病、肥満症、食欲調節、食欲不振、過食症、神経性無食欲症はもとより、癌の病状、特にホルモン依存性の癌、たとえば乳癌および結腸癌の治療または予防における、ならびに血管形成インヒビターとしての使用のための、医薬の製造に用いるための薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と抗酸化剤とを含有する結合。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩である、請求項１５記載の結合。
【請求項１７】
抗酸化剤が補酵素Ｑ10である、請求項１５記載の結合。
【請求項１８】
活性成分としての請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合を、単独でかまたは薬学的に許容され得る一つもしくはそれ以上の賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
肥満症の治療および／または予防のための医薬の製造に用いるための請求項１８記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防のための医薬の製造に用いるための請求項１８記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合の使用であって、肥満症の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用。
【請求項２２】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合の使用であって、治療処置によって誘発された肥満症の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用。
【請求項２３】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合の使用であって、Ｉ型またはII型糖尿病の処置によって誘発された肥満症の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用。
【請求項２４】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合の使用であって、２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用。
【請求項２５】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合の使用であって、治療処置によって誘発された、２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用。
【請求項２６】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合の使用であって、Ｉ型またはII型糖尿病の処置によって誘発された、２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基を表し、
Ｒ2は、式（II）：
【化２】
（式中、Ｒは、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）
で示される基を表し、
Ｘは、酸素原子またはＮ−ＯＲ'基（Ｒ'は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、またはアルキル部分が直鎖もしくは分枝鎖状であってもよいアリールＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す）を表す］
で示される化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩［ここで、
「幾何異性体」とは、ＸがＮ−ＯＲ'基を表すとき、オキシムＲ1−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ'）−がＺまたはＥの立体配置を有してもよいことを意味すると理解され、
「アリール」とは、フェニルまたはナフチル基を意味して、これらの基は、場合により、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6ポリハロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ（場合により一つまたは二つの直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基で置換されている）、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、およびハロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいと理解される］。
【請求項２】
Ｒ1がシクロプロピル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項３】
Ｒが水素原子またはエチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項４】
Ｒ2が基−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＦ3）（ＣＯＯＨ）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項５】
Ｒ2がＲまたはＳの立体配置を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項６】
Ｘが酸素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項７】
３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項８】
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、および塩基との薬学的に許容され得るその付加塩。
【請求項９】
（Ｓ）−３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸ナトリウムである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（III）：
【化３】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、塩基性媒体中で、式（IV）：
【化４】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【化５】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、場合により、これを式Ｒ'Ｏ−ＮＨ2［式中、Ｒ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、この式（Ｉ／ａ）または（Ｉ／ｂ）の化合物を、慣用の精製手法に従って精製してもよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換し、場合により、慣用の分離手法に従って異性体へと分離する
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の式（Ｉ／ｂ）の化合物を製造する方法であって、式（III）：
【化７】
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、式Ｒ'Ｏ−ＮＨ2［式中、Ｒ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物と縮合させて、式（Ｖ）：
【化８】
［式中、Ｒ1およびＲ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、塩基性媒体中で、式（IV）：
【化９】
［式中、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【化１０】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ'は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、慣用の精製手法に従って精製してもよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換し、場合により、慣用の分離手法に従って異性体へと分離する
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
基Ｒ2がＲまたはＳの立体配置を有する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【化１１】
［式中、ＸおよびＲ1は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を出発材料として用いて、これを、カップリング剤（Ｓ）−フェニルグリシノールの存在下で縮合させて、式（VI）：
【化１２】
［式中、ＸおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、クロマトグラフィーによって精製して、式（VIIａ）および（VIIｂ）：
【化１３】
［式中、ＸおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これらの式（VIIａ）および（VIIｂ）の化合物を、酸性媒体中で加水分解に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ（ａ））および（Ｉ／ｄ（ｂ））：
【化１４】
［式中、ＸおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
これらの式（Ｉ／ｄ（ａ））および（Ｉ／ｄ（ｂ））の化合物を、場合により、式ＲaＯＨ［式中、Ｒaは、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す］で示される化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ（ａ））および（Ｉ／ｅ（ｂ））：
【化１５】
［式中、Ｘ、ＲaおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、または
これらの式（Ｉ／ｄ（ａ））および（Ｉ／ｄ（ｂ））の化合物を、場合により、ＲbＯＨ［式中、Ｒbは、ＮａまたはＫを表す］の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｆ（ａ））および（Ｉ／ｆ（ｂ））：
【化１６】
［式中、Ｘ、ＲbおよびＲ1は、先に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（Ｉ／ｄ（ａ））、（Ｉ／ｄ（ｂ））、（Ｉ／ｅ（ａ））、（Ｉ／ｅ（ｂ））、（Ｉ／ｆ（ａ））および（Ｉ／ｆ（ｂ））で示される化合物を、慣用の精製手法に従って精製してもよい
ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
活性成分として請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物、または酸もしくは塩基との薬学的に許容され得るその付加塩を、単独でかまたは薬学的に許容され得る一つもしくはそれ以上の賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１３記載の薬学的組成物であって、高血糖症、異常脂質血症の治療および／または予防のための、より特別にはインスリン非依存型のII型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、Ｘ症候群に付随する障害、冠動脈疾患およびその他の心血管系疾患、腎障害、網膜症、内皮細胞の活性化に付随する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、痴呆症、骨粗鬆症、腸炎症性障害、筋強直性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫の治療における、またＩ型糖尿病、肥満症、食欲調節、食欲不振、過食症、神経性無食欲症はもとより、癌の病状、特にホルモン依存性の癌、たとえば乳癌および結腸癌の治療または予防における、ならびに血管形成インヒビターとしての使用のための、医薬の製造に用いるための薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と抗酸化剤とを含有する結合。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が３−｛４−［２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ］フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、その鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに酸または塩基との薬学的に許容され得るその付加塩である、請求項１５記載の結合。
【請求項１７】
抗酸化剤が補酵素Ｑ10である、請求項１５記載の結合。
【請求項１８】
活性成分としての請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合を、単独でかまたは薬学的に許容され得る一つもしくはそれ以上の賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
肥満症の治療および／または予防のための医薬の製造に用いるための請求項１８記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防のための医薬の製造に用いるための請求項１８記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合の使用であって、肥満症の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用。
【請求項２２】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合の使用であって、治療処置によって誘発された肥満症の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用。
【請求項２３】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合の使用であって、Ｉ型またはII型糖尿病の処置によって誘発された肥満症の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用。
【請求項２４】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合の使用であって、２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用。
【請求項２５】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合の使用であって、治療処置によって誘発された、２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用。
【請求項２６】
請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の結合の使用であって、Ｉ型またはII型糖尿病の処置によって誘発された、２５より大きく、３０より小さい体格指数によって特徴付けられる過体重の治療および／または予防を目的とする薬学的組成物を得る際の使用。
【公表番号】特表２００９−５２９０２６（Ｐ２００９−５２９０２６Ａ）
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５７７９３（Ｐ２００８−５５７７９３）
【出願日】平成１９年３月５日（２００７．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／０００３８４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０１９３５
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月５日（２００７．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／０００３８４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０１９３５
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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