新規チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体及びその用途
【課題】既存抗癌剤との交叉耐性がない新規な抗癌剤を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基を示すか、ＸおよびＹは結合して環状構造を形成するための炭素数３〜５のアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を示す。ｎは１〜３の整数を示す。Ａは置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基などを示し、置換基としてはハロゲン原子などからなる群から選択される１個以上を示し、ｍは０〜３の整数を示す。）で表されるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、およびその医薬としての用途に関する。
【解決手段】下記一般式（１）
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基を示すか、ＸおよびＹは結合して環状構造を形成するための炭素数３〜５のアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を示す。ｎは１〜３の整数を示す。Ａは置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基などを示し、置換基としてはハロゲン原子などからなる群から選択される１個以上を示し、ｍは０〜３の整数を示す。）で表されるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、およびその医薬としての用途に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
抗癌剤としては、非特許文献１および２に示されているように作用機序の異なる多くの薬剤が開発されている。アドリアマイシン、シスプラチン、タキソール、ビンクリスチン、ゲムシタビン等が広く臨床で使用されている。この中でアドリアマイシンを始めとするアンスラサイクリン系化合物は代表的な抗癌剤として広く臨床で使用されているが、心毒性、骨髄抑制等の副作用や薬剤耐性癌細胞の出現により十分な治療が施せないケースが増加しており、治療上の問題となっている。
【０００２】
また、癌細胞の抗癌剤に対する耐性の獲得は非特許文献３に示されているように癌治療における大きな障害になっている。耐性の獲得の機序には薬剤を細胞外に排泄する機構や細胞内で解毒する機構、ＤＮＡに損傷が起こったときの修復機構などがあり、これらに対する阻害剤の開発が進められているなど、交叉耐性のない抗癌剤が渇望されている。
【０００３】
一方、本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体の類似化合物は、特許文献１，２，３で示されているようにマイコバクテリアプロテインキナーゼＧ阻害、プリン受容体拮抗阻害、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害といった生理活性が報告されている。また、非特許文献４にはチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体の細胞増殖阻害活性が記載されているものの、ピペリジン、ピロリジン、アゼパンを置換基に持つチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体については開示がなく、薬剤耐性癌に対する交叉耐性についての報告はなされていない。
【非特許文献１】癌と化学療法 ２６ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １、ｐ．２３−３１ （１９９９）
【非特許文献２】化学療法の領域 １９ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １、ｐ．９−１５ （２００３）
【非特許文献３】西条 長宏 癌の化学療法 ５６：Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｐ．５２５−５３５ （２００１）
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １５、ｐ．３７６３−３７６６ （２００５）
【特許文献１】国際公開第０５／２３８１８号公報
【特許文献２】国際公開第０２／５５５２４号公報
【特許文献３】特開平８−１４３５７１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、既存の抗癌剤に耐性を示す癌に対しても有効な新規の抗癌剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するため合成化合物について種々検索した結果、新規なチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体が細胞増殖阻害作用を有し、抗癌剤耐性細胞に対しても同等の細胞増殖阻害作用を持つことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は
【０００７】
（１）下記一般式（１）
【０００８】
【化１】
【０００９】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基を示すか、ＸおよびＹは結合して環状構造を形成するための炭素数３〜５のアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を示す。ｎは１〜３の整数を示す。Ａは置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍは０〜３の整数を示す。）で表されるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（２）前記一般式（１）において、ＸおよびＹが両方ともメチル基、もしくはＸおよびＹが結合して環状構造を形成するための炭素数４のアルキレン基を示す前記（１）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（３）前記一般式（１）において、ｎが２である、前記（２）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（４）前記一般式（１）において、Ａがハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換された、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、テトラヒドロベンゾチエノ基、キノキサリル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ピラジル基、又はピラゾロピリミジル基である前記（１）もしくは（３）のいずれか一項に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（５）下記一般式（２）
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、Ａ1は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍ1は０〜３の整数を示す。）で表される前記（１）記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
【００１２】
（６）一般式（２）において、ｍ1が０であり、Ａ1がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、および低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換されていてよい、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である、前記（５）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（７）一般式（２）において、ｍ1が１又は２であり、Ａ1が水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換されていてよい、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である、前記（５）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（８）Ａ1がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基、フェニル基、キノキサリル基又はチアジアゾリル基である前記（６）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（９）Ａ1がピロリジニル基、オキソピロリジニル基、フェニル基、チエニル基、テトラゾリル基、ジオキソイミダゾリジル基又はフラザニル基である前記（７）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１０）下記一般式（３）
【００１３】
【化３】
【００１４】
（式中、Ａ2は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍ2は０〜３の整数を示す。）で表される、前記（１）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
【００１５】
（１１）一般式（３）において、ｍ2が０であり、Ａ2がハロゲン原子一個以上で置換されていてよい、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である、前記（１０）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１２）一般式（３）において、ｍ2が１であり、Ａ2が低級アルコキシ基１個以上で置換されていてよい、ヘテロシクロアルキル基又はアリール基である、前記（１０）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１３）Ａ2がｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、フェニル基、ピラジル基又はピラゾロピリミジル基である前記（１１）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１４）Ａ2がピロリジニル基又はフェニル基である前記（１２）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１５）下記一般式（４）
【００１６】
【化４】
【００１７】
（式中、Ａ3は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍ3は０〜３の整数を示す。）で表される、前記（１）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
【００１８】
（１６）一般式（４）において、ｍ3が０であり、Ａ3が低級アルキル基１個以上で置換されていてよい、低級アルキル基、シクロアルキル基又はヘテロアリール基である、前記（１５）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１７）一般式（４）において、ｍ3が１であり、Ａ3がハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換されていてよい、アリール基又はヘテロアリール基である、前記（１５）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１８）Ａ3がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、フリル基又はチエニル基である前記（１６）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１９）Ａ3がフェニル基又はチエニル基である前記（１７）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（２０）前記（１）ないしは（１９）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品もしくは疾病の予防または治療剤、
（２１）前記（１）ないしは（１９）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤、
（２２）前記（１）ないしは（１９）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤、
（２３）癌が薬剤耐性癌である前記（２２）の抗癌剤、
に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、細胞増殖抑制作用を有する、新規なチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体が提供される。更には本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体は多剤耐性細胞に対しても増殖抑制活性を有することが示された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明において、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ジメチルプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチル基が挙げられる。
【００２１】
本発明において、アリール基とは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフェニル基を挙げることができる。
【００２２】
本発明において、ヘテロアリール基とはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を同一または異なるヘテロ原子として１〜４個含む複素芳香族を示し、例えばフリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、インドリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノキサリル基、チアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフラザニル基、チエニル基、キノキサリル基を挙げることができる。更に好ましくはキノキサリル基が挙げられる。
【００２３】
本発明において、低級アルコキシ基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。更に好ましくはメトキシ基が挙げられる。
【００２４】
本発明において、シクロアルキル基とは炭素数３〜８の飽和環状炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはシクロペンチル基を挙げることができる。
【００２５】
本発明において、ヘテロシクロアルキル基とはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を同一または異なるヘテロ原子として１〜４個含むシクロアルキル基を示し、例えばテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、オキソピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ジオキソイミダゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはテトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキソピロリジニル基、イミダゾリジニル基を挙げることができる。
【００２６】
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。これらのうち、好ましい原子としてはフッ素原子を挙げることができる。
【００２７】
本発明において、−（ＣＨ2）n−で表されるアルキレン鎖はｎが１〜３の整数であり、構成される環の大きさとしては５〜７員環で、好ましくはｎが２（エチレン基）の場合である。
【００２８】
本発明において、ＸおよびＹが結合して環状構造を形成する場合、炭素数は３〜５であり、アルキレン鎖、アルケニレン鎖、又はアルキニレン鎖のいずれでもとることができる。これらのうち好ましい鎖としては炭素数が４のアルキレン鎖を挙げることができる。
【００２９】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3が低級アルキル基の場合、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ジメチルプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ-ヘキシル基等をとることができる。これらのうち、好ましい基としてはイソプロピル基、ジメチルプロピル基、イソブチル基を挙げることができる。
【００３０】
上記一般式（１）〜（４）において、ｍ〜ｍ3は０〜３の整数であり、好ましくはｍ〜ｍ3は０、１及び２の場合である。
【００３１】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3はアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基をとることができる。
【００３２】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3がアリール基の場合、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等をとることができる。これらのうち好ましい基としてはフェニル基を挙げることができる。。
【００３３】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3がシクロアルキル基の場合、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等をとることができる。これらのうち好ましい基としてはシクロペンチル基を挙げることができる。
【００３４】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3がヘテロシクロアルキル基の場合、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、オキソピロリジニル基、イミダゾリジン基、ピペリジニル基、モルホリル基等をとることができる。これらのうち好ましい基としてはテトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキソピロリジニル基、イミダゾリジニル基を挙げることができる。
【００３５】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3がヘテロアリール基の場合、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、インドリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノキサリル基、チアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基等をとることができるが、中でも、チエニル基、テトラゾリル基、キノキサリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基、フリル基、ピラジニル基をとることができる。
【００３６】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3の置換基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、又は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は低級アルコキシ基をとることができる。
【００３７】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3の置換基がハロゲン原子をとる場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をとることができる。これらのうち好ましい原子としてはフッ素原子を挙げることができる。
【００３８】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3の置換基が低級アルキル基の場合、メチル基、エチル基，ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ジメチルプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ-ヘキシル基等をとることができる。これらのうち好ましい基としてはメチル基を挙げることができる。
【００３９】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3の置換基が低級アルコキシ基の場合、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等をとることができる。これらのうち好ましい基としてはメトキシ基を挙げることができる。
【００４０】
一般式（１）〜（４）で表される化合物は不斉炭素を有することにより、単一の光学活性体、ラセミ体あるいは光学異性体の混合物として存在する。そのような化合物は光学活性体、ラセミ体または光学異性体の混合物として得られる。本発明の化合物は、これら光学活性体、ラセミ体もしくは光学異性体の混合物のいずれも包含することとして理解されるべきである。
【００４１】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る水和物としては、水分子１分子以上と会合又は結合した状態のものが挙げられる。また、本発明化合物の水和物には、上記本発明化合物の薬理学的に許容しうる塩の水和物も含まれる。
【００４２】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る溶媒和物としては、例えば、エタノールもしくはプロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物の薬理学的に許容しうる塩の溶媒和物も含まれる。
【００４３】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩、などが挙げられる。これらの塩は常法に従って製造することができる。
【００４４】
一般式（１）で表される化合物としては以下のような化合物が挙げられる。
（１）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２）２−（１−（３−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３）２−（１−（２−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４）２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５）２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６）２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（７）２−（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（８）２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（９）２−（１−（４−ヒドロキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１０）２−（１−（３−チオフェンアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００４５】
（１１）２−（１−（３−（テトラゾリルテトラゾール−１−イル）プロピオニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１２）２−（１−（テトラゾール−１−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１３）２−（１−（５−キノキサロイル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１４）２−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１５）２−（１−（ピロリジン−１−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１６）２−（１−（４−メチルフラザン−３−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１７）２−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１８）２−（１−（３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）プロピオニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１９）２−（１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２０）２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００４６】
（２１）２−（１−（２−ピラジンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２２）２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２３）２−（１−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２４）２−（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２５）２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２６）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２７）２−（１−（３−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２８）２−（１−（２−チオフェンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２９）２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３０）２−（１−フロイルピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００４７】
（３１）２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３２）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３３）２−（１−（２−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３４）２−（１−（４−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３５）２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３６）２−（１−（３−チオフェンアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３７）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３８）２−（１−（３−メトキシフェニルアセチル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３９）２−（１−（２−メトキシフェニルアセチル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４０）２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００４８】
（４１）２−（１−イソブチリルピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４２）２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４３）２−（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４４）２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４５）２−（１−（４−ヒドロキシフェニルアセチル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４６）２−（１−（３−チオフェンアセチル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４７）２−（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピオニル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４８）２−（１−（テトラゾール１−イル）アセチルピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４９）２−（１−（５-キノキサロイル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５０）２−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセチルピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００４９】
（５１）２−（１−（ピロリジン−１−イル）アセチルピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５２）２−（１−（４−メチルフラザン−３−イル）アセチルピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５３）２−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチルピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５４）２−（１−（３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）プロピオニル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５５）２−（１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５６）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５７）２−（１−（３−メトキシフェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５８）２−（１−（２−メトキシフェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５９）２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６０）２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００５０】
（６１）２−（１−（５−キノキサロイル）ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６２）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）アゼパン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６３）２−（１−（３−メトキシフェニルアセチル）アゼパン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６４）２−（１−（２−メトキシフェニルアセチル）アゼパン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６５）２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）アゼパン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６６）２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）アゼパン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６７）２−（１−（５−キノキサロイル）アゼパン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００５１】
本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体は以下の方法で合成することができる。下記一般式（５）
【００５２】
【化５】
（式中、ＸおよびＹは前記に記載の通りである。）で表される化合物、イソプロポキシナトリウムなどの強塩基性試薬を溶解した溶液に、下記一般式（６）
【００５３】
【化６】
（式中、（ＣＨ2）nは前記に記載の通りである。また、Ｐｒｏｔはアミノ基の保護基を示す。）で表される化合物を添加し、必要に応じて加熱し反応させることによって、下記一般式（７）
【００５４】
【化７】
（式中、Ｘ、Ｙ、（ＣＨ2）nおよびＰｒｏｔは前記に記載の通りである。）で表される化合物を得ることができる。このときアミノ基の保護基としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９」に記載されている保護基が用いられ、好ましくはカルバメート型の保護基であり、より好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【００５５】
次いで、一般式（７）で表される化合物のアミノ基の保護基を前記した非特許文献の方法に従って、脱保護することにより、下記一般式（８）
【００５６】
【化８】
（式中、Ｘ、Ｙおよび（ＣＨ2）nは前記に記載の通りである。）で表される化合物を得ることができる。
【００５７】
更に一般式（１２）で表される化合物を対応するカルボン酸クロリド、カルボン酸無水物およびカルボン酸活性エステルを作用させ、アミノ基をアミド化することにより、下記一般式（１）
【００５８】
【化９】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、（ＣＨ2）mおよび（ＣＨ2）nは前記に記載の通りである。）で表される目的の化合物を得ることができる。このとき対応するカルボン酸活性エステルは対応するカルボン酸、ジシクロヘキシルアミノカルボジイミドなどの縮合剤、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミドによって合成できる。
【００５９】
上記の各合成法により得た反応混合物から目的物を単離および精製するには、常法による溶媒抽出、濃縮、結晶化、蒸留、懸濁精製、各種クロマトグラフィーなどを、必要に応じて用いることができる。
【００６０】
本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を医薬品として使用する場合の製剤化および投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。すなわち、投与方法としては例えば注射、経口、経皮又は直腸投与等が可能である。
【００６１】
製剤化の際に本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩に悪影響を与えない限り、医薬用に用いられる種々の医薬用添加剤、すなわち、担体やその他の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等を使用してもよい。製剤において、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩の含量は製剤形態等により広範囲に変えることが可能であり、一般には０．０１〜１００％（重量）、好ましくは０．１〜７０％（重量）含有する。経口剤の場合には添加剤と共に錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００％（重量）、好ましくは２５〜９８％（重量）の有効成分を含む。
【００６２】
本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬品は、好ましくは細胞増殖阻害剤として使用できる。あるいは、好ましくは抗癌剤として使用される。
【００６３】
本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体の抗癌剤としての使用としては、例えば、腎癌、脳腫瘍、大腸癌、膵臓癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、白血病等の治療が挙げられる。
【００６４】
本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩の投与量は適応症、症状、投与方法等により異なるが、成人１人１日あたり０．０１〜８００ｍｇ程度である。
【実施例】
【００６５】
次に実施例として本発明化合物の合成例及び薬理実験例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、以下で室温とは１０〜３０℃を示す。また、ＬＣＭＳは島津製作所製ＬＣＭＳ２０１０Ａにて分析し、ＬＣはカラムにＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（φ２．１×１００ｍｍ）を用い、溶出液Ａに０．１％ギ酸水溶液、溶出液Ｂにアセトニトリルをそれぞれ用い、溶出液Ｂの濃度が２０（０ｍｉｎ）−９０％（５．５ｍｉｎ）−９０％（６．５ｍｉｎ）−２０％（６．５１ｍｉｎ）−２０％（１０ｍｉｎ）のグラジエントで流速０．３ｍＬ／ｍｉｎで溶出した。保持時間（Ｒｔ）はＵＶ検出器までの時間とし、ＭＳはＥＳＩ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）モードで測定した。
【００６６】
実施例１
２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
（第１工程）２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
２−プロパノール（２００ｍＬ）に金属ナトリウム（４．６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（８．９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチルエステル（１８．０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を結晶が析出するまで留去した。残渣に水（５００ｍＬ）を加えた後、反応液に塩酸を加え、ｐＨを４にした。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、２−プロパノール−水（１：５）で再結晶を行った。
【００６７】
（第２工程）２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
前記第１工程で得られた２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを塩酸で飽和したジオキサン溶液に加え、５０℃に加温した後、室温まで冷却した。析出した結晶を濾取した後、２−プロパノ−ルついでｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより目的の化合物（３．７ｇ）を得た。収率は、２工程２３％であった。
【００６８】
（第３工程）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
前記第２工程で得られた２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸カリウム（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、４−メトキシフェニルアセチルクロリド（０．１８５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した溶液を加え、ジクロロメタンが消失するまで、弱加温下で攪拌した。反応液に塩酸を加えて酸性にした後に冷却した。上澄み液を除いた後、結晶を水で洗浄、メタノールから再結晶することにより目的化合物を得た。
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１．１（２Ｈ，ｍ）、１．７（６Ｈ，ｍ）、２．３−２．６（５Ｈ，ｍ）、２．７（１Ｈ，ｍ）、２．９（１Ｈ，ｍ）、３．６（２Ｈ，ｓ）、３．７（３Ｈ，ｓ）、３．９（１Ｈ，ｍ）、４．４（１Ｈ，ｍ）、６．８（２Ｈ，ｍ）、７．１（２Ｈ，ｍ）、１１．４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．７５７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
【００７０】
実施例２〜１８の化合物の合成は、実施例１の化合物の合成法に準じて行い、第３工程の４−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに対応するアシル化試薬を用いて実施した。実施例２〜１８について得られた各々の化合物の理化学的性質を以下に示す。
【００７１】
実施例２
２−（１−（２−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．８３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
【００７２】
実施例３
２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．８３５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+
【００７３】
実施例４
２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．３４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+
【００７４】
実施例５
２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．９４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）+
【００７５】
実施例６
２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．９３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+
【００７６】
実施例７
２−（１−（４−ヒドロキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．８４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）+
【００７７】
実施例８
２−（１−（３−チオフェンアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．５９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+
【００７８】
実施例９
２−（１−（３−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．６８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
【００７９】
実施例１０
２−（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピオニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．６１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+
【００８０】
実施例１１
２−（１−（テトラゾール−１−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．６０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）+
【００８１】
実施例１２
２−（１−（５−キノキサロイル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．９３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）+
【００８２】
実施例１３
２−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．８４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+
【００８３】
実施例１４
２−（１−（ピロリジン−１−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６９０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）+
【００８４】
実施例１５
２−（１−（４−メチルフラザン−３−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．３８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+
【００８５】
実施例１６
２−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．３３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ）+
【００８６】
実施例１７
２−（１−（３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）プロピオニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝４．９９６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）+
【００８７】
実施例１８
２−（１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．３６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）+
【００８８】
実施例１９
２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
（第１工程）２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
２−プロパノール（２００ｍＬ）に金属ナトリウム（４．６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（８．９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸エチルエステル（１８．０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を結晶が析出するまで留去した。残渣に水（５００ｍＬ）を加えて溶解した後、不要物を濾去した。濾液のｐＨが４になるまで塩酸を加え、結晶を析出させた。濾液を除去し、結晶を温水で洗浄した後、２−プロパノール−水（１：５）で再結晶を行った。
【００８９】
（第２工程）２−（ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
前記第１工程で得られた２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを塩酸で飽和したジオキサン溶液に加え、５０℃に加温した後、室温まで冷却した。析出した結晶を濾取した後、２−プロパノ−ルついでｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより目的の化合物（３．５ｇ）を得た。収率は、２工程２１．５％であった。
【００９０】
（第３工程）２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
前記第２工程で得られた２−（ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．１７７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンが消失するまで、弱加温下で攪拌した。反応液に塩酸を加えて酸性にした後に冷却した。上澄み液を除いた後、結晶を冷水で洗浄、メタノールから再結晶することにより目的化合物を得た。
【００９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１．５（１Ｈ，ｍ）、１．７（６Ｈ，ｍ）、２．０（１Ｈ，ｍ）、２．６（２Ｈ，ｍ）、２．８（２Ｈ，ｍ）、３．０（１Ｈ，ｍ）、３．６−４．２（４Ｈ，ｍ）、７．０（２Ｈ，ｍ）、７．２（１Ｈ，ｍ）、１１．９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．３６８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）+
【００９２】
実施例２０〜２５の化合物の合成は、実施例１９の化合物の合成法に準じて行い、第３工程の３，５−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに対応するアシル化試薬を用いて実施した。実施例２０〜２５について得られた各々の化合物の理化学的性質を以下に示す。
実施例２０
２−（１−（２−ピラジンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．４３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+
【００９３】
実施例２１
２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．９４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+
【００９４】
実施例２２
２−（１−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．５０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）+
【００９５】
実施例２３
２−（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．３７４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）+
【００９６】
実施例２４
２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．９４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+
【００９７】
実施例２５
２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．６５６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
【００９８】
実施例２６
２−（１−（３−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
（第１工程）２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
２−プロパノール（２００ｍＬ）に金属ナトリウム（４．６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン（７．６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸エチルエステル（１８．０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を結晶が析出するまで留去した。残渣に水（５００ｍＬ）を加えて溶解した後、不要物を濾去した。濾液のｐＨが４になるまで塩酸を加え、結晶を析出させた。濾液を除去し、結晶を温水で洗浄した後、２−プロパノール−水（１：５）で再結晶を行った。
【００９９】
（第２工程）２−（ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
前記第１工程で得られた２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを塩酸で飽和したジオキサン溶液に加え、５０℃に加温した後、室温まで冷却した。析出した結晶を濾取した後、２−プロパノ−ルついでｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより目的の化合物（３．６ｇ）を得た。収率、２工程２４％であった。
【０１００】
（第３工程）２−（１−（３−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
前記第２工程で得られた２−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および３−フルオロフェニルアセチルクロリド（０．１７３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンが消失するまで、弱加温下で攪拌した。反応液に塩酸を加えて酸性にした後に冷却した。上澄み液を除いた後、結晶を冷水で洗浄、メタノールから再結晶することにより目的化合物を得た。
【０１０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１．４（１Ｈ，ｍ）、１．７（２Ｈ，ｍ）、１．９（１Ｈ，ｍ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、２．４（３Ｈ，ｓ）、２．７（２Ｈ，ｍ）、２．９−３．３（３Ｈ，ｍ）、３．８（２Ｈ，ｍ）、７．０（３Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、１２．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．３０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０２】
実施例２７〜３５の化合物の合成は、実施例２６の化合物の合成法に準じて行い、第３工程の３−フルオロフェニルアセチルクロリドの代わりに対応するアシル化試薬を用いて実施した。実施例２７〜３５について得られた各々の化合物の理化学的性質を以下に示す。
【０１０３】
実施例２７
２−（１−（２−チオフェンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．９７９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０４】
実施例２８
２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．７４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０５】
実施例２９
２−（１−フロイルピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．６４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０６】
実施例３０
２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．２９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０７】
実施例３１
２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．１５６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０８】
実施例３２
２−（１−（２−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．３１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０９】
実施例３３
２−（１−（４−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．２８７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１０】
実施例３４
２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．３９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１１】
実施例３５
２−（１−（３−チオフェンアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．０３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１２】
試験例１ 細胞増殖阻害作用
１０％牛胎児血清（Ｍｏｒｅｇａｔｅ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（イワキ社製）を用いて、ヒト腎癌細胞ＵＯ−３１（ＮＣＩ）、ヒト脳腫瘍細胞Ｕ２５１、ヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＡＴＣＣ）を３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、種々の濃度の本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を添加した。更に３日間培養した後、細胞をメタノールで固定し、メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を０．３％塩酸にて抽出し、６６０ｎｍの吸光度を測定した。
【０１１３】
増殖阻害活性は、化合物を添加しない細胞の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率から、濃度−増殖阻害曲線を作成した。該曲線から増殖率が５０％のときの濃度を求めＩＣ50値とし、その値を表１に示した。
【０１１４】
表１
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体の細胞増殖阻害作用
ＩＣ50（μＭ）
化合物 ＵＯ−３１ Ｕ２５１ ＭＤＡ−ＭＢ−２３１
実施例１ １．６２ １．３６ ２．０４
実施例２ １１．７ ７．２７ １２．５
実施例３ ＞２０ １３．５ ＞２０
実施例５ ８．７４ ４３．８ ３１．５
実施例６ ４１．９ １２．７ ２４．０
実施例７ １２．５ ６．６９ １１．５
実施例８ ２５．６ ２４．４ ２４．８
実施例９ ＞２０ １３．９ ２５．９
実施例１２ ６．４９ ２７．４ ２１．２
実施例１３ ＞２０ ３８．９ ３７．１
実施例１４ ４２．３ ４８．３ ＞２０
実施例１９ ４．０１ ３３．８ ２４．８
実施例２１ ７．４８ ２３．２ ２５．８
実施例２３ ８．７３ ３６．９ ＞２０
実施例２４ １０．６ ６．４８ １１．４
実施例２５ １８．０ ３２．９ ２９．９
実施例２６ ８．０２ ＞２０ ＞２０
実施例２７ １１．０ ４１．３ ＞２０
実施例３０ １４．７ ４６．０ ＞２０
実施例３２ １５．１ ＞２０ ＞２０
実施例３４ ８．７４ ４０．７ ＞２０
実施例３５ ９．０５ ＞２０ ＞２０
（下線は外挿値）
【０１１５】
表１から明らかなように、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体は、哺乳動物の癌細胞に対する細胞増殖阻害作用を示した。
【０１１６】
試験例２
１０％牛胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、マウスリンパ性白血病細胞Ｐ３８８又はそのアドリアマイシン耐性株Ｐ３８８／ＡＤＲを、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。この細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、種々の濃度の本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体またはアドリアマイシン（協和発酵社製）を添加した。更に２日間培養した後、ＷＳＴ−１（同仁堂社製） ０．１６ｍｇ／ｍＬ及び１−ｍｅｔｈｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎａｚｉｎｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ ３．３μｇ／ｍＬを培養液に加え、４時間培養した。４５０ｎｍの吸光度から６６０ｎｍの吸光度を減じた値を求め、試験例１と同じようにＩＣ50値を求めた。
【０１１７】
表２
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体の細胞増殖抑制作用
ＩＣ50（μＭ）
化合物 Ｐ３８８ Ｐ３８８／ＡＤＲ
実施例１ ０．２５ ０．３９
実施例２ ０．６２ １．４８
アドリアマイシン ０．０１５ ２．８２
【０１１８】
表２から明らかな通り、本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体は、哺乳動物の癌細胞に対する細胞増殖阻害作用を有し、アドリアマイシン耐性細胞（Ｐ３８８／ＡＤＲ）に対しても感受性細胞（Ｐ３８８）とほぼ同程度の細胞増殖阻害作用を示した。
【背景技術】
【０００１】
抗癌剤としては、非特許文献１および２に示されているように作用機序の異なる多くの薬剤が開発されている。アドリアマイシン、シスプラチン、タキソール、ビンクリスチン、ゲムシタビン等が広く臨床で使用されている。この中でアドリアマイシンを始めとするアンスラサイクリン系化合物は代表的な抗癌剤として広く臨床で使用されているが、心毒性、骨髄抑制等の副作用や薬剤耐性癌細胞の出現により十分な治療が施せないケースが増加しており、治療上の問題となっている。
【０００２】
また、癌細胞の抗癌剤に対する耐性の獲得は非特許文献３に示されているように癌治療における大きな障害になっている。耐性の獲得の機序には薬剤を細胞外に排泄する機構や細胞内で解毒する機構、ＤＮＡに損傷が起こったときの修復機構などがあり、これらに対する阻害剤の開発が進められているなど、交叉耐性のない抗癌剤が渇望されている。
【０００３】
一方、本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体の類似化合物は、特許文献１，２，３で示されているようにマイコバクテリアプロテインキナーゼＧ阻害、プリン受容体拮抗阻害、サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害といった生理活性が報告されている。また、非特許文献４にはチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体の細胞増殖阻害活性が記載されているものの、ピペリジン、ピロリジン、アゼパンを置換基に持つチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体については開示がなく、薬剤耐性癌に対する交叉耐性についての報告はなされていない。
【非特許文献１】癌と化学療法 ２６ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １、ｐ．２３−３１ （１９９９）
【非特許文献２】化学療法の領域 １９ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １、ｐ．９−１５ （２００３）
【非特許文献３】西条 長宏 癌の化学療法 ５６：Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｐ．５２５−５３５ （２００１）
【非特許文献４】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １５、ｐ．３７６３−３７６６ （２００５）
【特許文献１】国際公開第０５／２３８１８号公報
【特許文献２】国際公開第０２／５５５２４号公報
【特許文献３】特開平８−１４３５７１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、既存の抗癌剤に耐性を示す癌に対しても有効な新規の抗癌剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するため合成化合物について種々検索した結果、新規なチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体が細胞増殖阻害作用を有し、抗癌剤耐性細胞に対しても同等の細胞増殖阻害作用を持つことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は
【０００７】
（１）下記一般式（１）
【０００８】
【化１】
【０００９】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基を示すか、ＸおよびＹは結合して環状構造を形成するための炭素数３〜５のアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を示す。ｎは１〜３の整数を示す。Ａは置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍは０〜３の整数を示す。）で表されるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（２）前記一般式（１）において、ＸおよびＹが両方ともメチル基、もしくはＸおよびＹが結合して環状構造を形成するための炭素数４のアルキレン基を示す前記（１）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（３）前記一般式（１）において、ｎが２である、前記（２）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（４）前記一般式（１）において、Ａがハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換された、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、テトラヒドロベンゾチエノ基、キノキサリル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ピラジル基、又はピラゾロピリミジル基である前記（１）もしくは（３）のいずれか一項に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（５）下記一般式（２）
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、Ａ1は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍ1は０〜３の整数を示す。）で表される前記（１）記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
【００１２】
（６）一般式（２）において、ｍ1が０であり、Ａ1がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、および低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換されていてよい、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である、前記（５）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（７）一般式（２）において、ｍ1が１又は２であり、Ａ1が水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換されていてよい、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である、前記（５）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（８）Ａ1がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基、フェニル基、キノキサリル基又はチアジアゾリル基である前記（６）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（９）Ａ1がピロリジニル基、オキソピロリジニル基、フェニル基、チエニル基、テトラゾリル基、ジオキソイミダゾリジル基又はフラザニル基である前記（７）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１０）下記一般式（３）
【００１３】
【化３】
【００１４】
（式中、Ａ2は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍ2は０〜３の整数を示す。）で表される、前記（１）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
【００１５】
（１１）一般式（３）において、ｍ2が０であり、Ａ2がハロゲン原子一個以上で置換されていてよい、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である、前記（１０）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１２）一般式（３）において、ｍ2が１であり、Ａ2が低級アルコキシ基１個以上で置換されていてよい、ヘテロシクロアルキル基又はアリール基である、前記（１０）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１３）Ａ2がｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、フェニル基、ピラジル基又はピラゾロピリミジル基である前記（１１）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１４）Ａ2がピロリジニル基又はフェニル基である前記（１２）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１５）下記一般式（４）
【００１６】
【化４】
【００１７】
（式中、Ａ3は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍ3は０〜３の整数を示す。）で表される、前記（１）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
【００１８】
（１６）一般式（４）において、ｍ3が０であり、Ａ3が低級アルキル基１個以上で置換されていてよい、低級アルキル基、シクロアルキル基又はヘテロアリール基である、前記（１５）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１７）一般式（４）において、ｍ3が１であり、Ａ3がハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換されていてよい、アリール基又はヘテロアリール基である、前記（１５）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１８）Ａ3がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、フリル基又はチエニル基である前記（１６）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（１９）Ａ3がフェニル基又はチエニル基である前記（１７）に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩、
（２０）前記（１）ないしは（１９）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品もしくは疾病の予防または治療剤、
（２１）前記（１）ないしは（１９）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤、
（２２）前記（１）ないしは（１９）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤、
（２３）癌が薬剤耐性癌である前記（２２）の抗癌剤、
に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、細胞増殖抑制作用を有する、新規なチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体が提供される。更には本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体は多剤耐性細胞に対しても増殖抑制活性を有することが示された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明において、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ジメチルプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチル基が挙げられる。
【００２１】
本発明において、アリール基とは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフェニル基を挙げることができる。
【００２２】
本発明において、ヘテロアリール基とはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を同一または異なるヘテロ原子として１〜４個含む複素芳香族を示し、例えばフリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、インドリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノキサリル基、チアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフラザニル基、チエニル基、キノキサリル基を挙げることができる。更に好ましくはキノキサリル基が挙げられる。
【００２３】
本発明において、低級アルコキシ基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。更に好ましくはメトキシ基が挙げられる。
【００２４】
本発明において、シクロアルキル基とは炭素数３〜８の飽和環状炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはシクロペンチル基を挙げることができる。
【００２５】
本発明において、ヘテロシクロアルキル基とはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を同一または異なるヘテロ原子として１〜４個含むシクロアルキル基を示し、例えばテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、オキソピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ジオキソイミダゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはテトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキソピロリジニル基、イミダゾリジニル基を挙げることができる。
【００２６】
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。これらのうち、好ましい原子としてはフッ素原子を挙げることができる。
【００２７】
本発明において、−（ＣＨ2）n−で表されるアルキレン鎖はｎが１〜３の整数であり、構成される環の大きさとしては５〜７員環で、好ましくはｎが２（エチレン基）の場合である。
【００２８】
本発明において、ＸおよびＹが結合して環状構造を形成する場合、炭素数は３〜５であり、アルキレン鎖、アルケニレン鎖、又はアルキニレン鎖のいずれでもとることができる。これらのうち好ましい鎖としては炭素数が４のアルキレン鎖を挙げることができる。
【００２９】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3が低級アルキル基の場合、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ジメチルプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ-ヘキシル基等をとることができる。これらのうち、好ましい基としてはイソプロピル基、ジメチルプロピル基、イソブチル基を挙げることができる。
【００３０】
上記一般式（１）〜（４）において、ｍ〜ｍ3は０〜３の整数であり、好ましくはｍ〜ｍ3は０、１及び２の場合である。
【００３１】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3はアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基をとることができる。
【００３２】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3がアリール基の場合、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等をとることができる。これらのうち好ましい基としてはフェニル基を挙げることができる。。
【００３３】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3がシクロアルキル基の場合、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等をとることができる。これらのうち好ましい基としてはシクロペンチル基を挙げることができる。
【００３４】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3がヘテロシクロアルキル基の場合、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、オキソピロリジニル基、イミダゾリジン基、ピペリジニル基、モルホリル基等をとることができる。これらのうち好ましい基としてはテトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、オキソピロリジニル基、イミダゾリジニル基を挙げることができる。
【００３５】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3がヘテロアリール基の場合、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、インドリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノキサリル基、チアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基等をとることができるが、中でも、チエニル基、テトラゾリル基、キノキサリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基、フリル基、ピラジニル基をとることができる。
【００３６】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3の置換基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、又は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は低級アルコキシ基をとることができる。
【００３７】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3の置換基がハロゲン原子をとる場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をとることができる。これらのうち好ましい原子としてはフッ素原子を挙げることができる。
【００３８】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3の置換基が低級アルキル基の場合、メチル基、エチル基，ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ジメチルプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ-ヘキシル基等をとることができる。これらのうち好ましい基としてはメチル基を挙げることができる。
【００３９】
上記一般式（１）〜（４）において、Ａ〜Ａ3の置換基が低級アルコキシ基の場合、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等をとることができる。これらのうち好ましい基としてはメトキシ基を挙げることができる。
【００４０】
一般式（１）〜（４）で表される化合物は不斉炭素を有することにより、単一の光学活性体、ラセミ体あるいは光学異性体の混合物として存在する。そのような化合物は光学活性体、ラセミ体または光学異性体の混合物として得られる。本発明の化合物は、これら光学活性体、ラセミ体もしくは光学異性体の混合物のいずれも包含することとして理解されるべきである。
【００４１】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る水和物としては、水分子１分子以上と会合又は結合した状態のものが挙げられる。また、本発明化合物の水和物には、上記本発明化合物の薬理学的に許容しうる塩の水和物も含まれる。
【００４２】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る溶媒和物としては、例えば、エタノールもしくはプロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物の薬理学的に許容しうる塩の溶媒和物も含まれる。
【００４３】
本発明化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩、などが挙げられる。これらの塩は常法に従って製造することができる。
【００４４】
一般式（１）で表される化合物としては以下のような化合物が挙げられる。
（１）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２）２−（１−（３−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３）２−（１−（２−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４）２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５）２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６）２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（７）２−（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（８）２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（９）２−（１−（４−ヒドロキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１０）２−（１−（３−チオフェンアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００４５】
（１１）２−（１−（３−（テトラゾリルテトラゾール−１−イル）プロピオニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１２）２−（１−（テトラゾール−１−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１３）２−（１−（５−キノキサロイル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１４）２−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１５）２−（１−（ピロリジン−１−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１６）２−（１−（４−メチルフラザン−３−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１７）２−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１８）２−（１−（３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）プロピオニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（１９）２−（１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２０）２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００４６】
（２１）２−（１−（２−ピラジンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２２）２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２３）２−（１−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２４）２−（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２５）２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２６）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２７）２−（１−（３−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２８）２−（１−（２−チオフェンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（２９）２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３０）２−（１−フロイルピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００４７】
（３１）２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３２）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３３）２−（１−（２−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３４）２−（１−（４−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３５）２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３６）２−（１−（３−チオフェンアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３７）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３８）２−（１−（３−メトキシフェニルアセチル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（３９）２−（１−（２−メトキシフェニルアセチル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４０）２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００４８】
（４１）２−（１−イソブチリルピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４２）２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４３）２−（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４４）２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４５）２−（１−（４−ヒドロキシフェニルアセチル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４６）２−（１−（３−チオフェンアセチル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４７）２−（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピオニル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４８）２−（１−（テトラゾール１−イル）アセチルピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（４９）２−（１−（５-キノキサロイル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５０）２−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセチルピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００４９】
（５１）２−（１−（ピロリジン−１−イル）アセチルピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５２）２−（１−（４−メチルフラザン−３−イル）アセチルピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５３）２−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチルピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５４）２−（１−（３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）プロピオニル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５５）２−（１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）ピロリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５６）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５７）２−（１−（３−メトキシフェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５８）２−（１−（２−メトキシフェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（５９）２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６０）２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００５０】
（６１）２−（１−（５−キノキサロイル）ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６２）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）アゼパン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６３）２−（１−（３−メトキシフェニルアセチル）アゼパン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６４）２−（１−（２−メトキシフェニルアセチル）アゼパン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６５）２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）アゼパン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６６）２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）アゼパン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
（６７）２−（１−（５−キノキサロイル）アゼパン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【００５１】
本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体は以下の方法で合成することができる。下記一般式（５）
【００５２】
【化５】
（式中、ＸおよびＹは前記に記載の通りである。）で表される化合物、イソプロポキシナトリウムなどの強塩基性試薬を溶解した溶液に、下記一般式（６）
【００５３】
【化６】
（式中、（ＣＨ2）nは前記に記載の通りである。また、Ｐｒｏｔはアミノ基の保護基を示す。）で表される化合物を添加し、必要に応じて加熱し反応させることによって、下記一般式（７）
【００５４】
【化７】
（式中、Ｘ、Ｙ、（ＣＨ2）nおよびＰｒｏｔは前記に記載の通りである。）で表される化合物を得ることができる。このときアミノ基の保護基としては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９」に記載されている保護基が用いられ、好ましくはカルバメート型の保護基であり、より好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
【００５５】
次いで、一般式（７）で表される化合物のアミノ基の保護基を前記した非特許文献の方法に従って、脱保護することにより、下記一般式（８）
【００５６】
【化８】
（式中、Ｘ、Ｙおよび（ＣＨ2）nは前記に記載の通りである。）で表される化合物を得ることができる。
【００５７】
更に一般式（１２）で表される化合物を対応するカルボン酸クロリド、カルボン酸無水物およびカルボン酸活性エステルを作用させ、アミノ基をアミド化することにより、下記一般式（１）
【００５８】
【化９】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、（ＣＨ2）mおよび（ＣＨ2）nは前記に記載の通りである。）で表される目的の化合物を得ることができる。このとき対応するカルボン酸活性エステルは対応するカルボン酸、ジシクロヘキシルアミノカルボジイミドなどの縮合剤、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミドによって合成できる。
【００５９】
上記の各合成法により得た反応混合物から目的物を単離および精製するには、常法による溶媒抽出、濃縮、結晶化、蒸留、懸濁精製、各種クロマトグラフィーなどを、必要に応じて用いることができる。
【００６０】
本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を医薬品として使用する場合の製剤化および投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。すなわち、投与方法としては例えば注射、経口、経皮又は直腸投与等が可能である。
【００６１】
製剤化の際に本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩に悪影響を与えない限り、医薬用に用いられる種々の医薬用添加剤、すなわち、担体やその他の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等を使用してもよい。製剤において、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩の含量は製剤形態等により広範囲に変えることが可能であり、一般には０．０１〜１００％（重量）、好ましくは０．１〜７０％（重量）含有する。経口剤の場合には添加剤と共に錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００％（重量）、好ましくは２５〜９８％（重量）の有効成分を含む。
【００６２】
本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬品は、好ましくは細胞増殖阻害剤として使用できる。あるいは、好ましくは抗癌剤として使用される。
【００６３】
本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体の抗癌剤としての使用としては、例えば、腎癌、脳腫瘍、大腸癌、膵臓癌、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、白血病等の治療が挙げられる。
【００６４】
本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩の投与量は適応症、症状、投与方法等により異なるが、成人１人１日あたり０．０１〜８００ｍｇ程度である。
【実施例】
【００６５】
次に実施例として本発明化合物の合成例及び薬理実験例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、以下で室温とは１０〜３０℃を示す。また、ＬＣＭＳは島津製作所製ＬＣＭＳ２０１０Ａにて分析し、ＬＣはカラムにＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（φ２．１×１００ｍｍ）を用い、溶出液Ａに０．１％ギ酸水溶液、溶出液Ｂにアセトニトリルをそれぞれ用い、溶出液Ｂの濃度が２０（０ｍｉｎ）−９０％（５．５ｍｉｎ）−９０％（６．５ｍｉｎ）−２０％（６．５１ｍｉｎ）−２０％（１０ｍｉｎ）のグラジエントで流速０．３ｍＬ／ｍｉｎで溶出した。保持時間（Ｒｔ）はＵＶ検出器までの時間とし、ＭＳはＥＳＩ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）モードで測定した。
【００６６】
実施例１
２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
（第１工程）２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
２−プロパノール（２００ｍＬ）に金属ナトリウム（４．６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（８．９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチルエステル（１８．０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を結晶が析出するまで留去した。残渣に水（５００ｍＬ）を加えた後、反応液に塩酸を加え、ｐＨを４にした。析出した結晶を濾取し、水で洗浄した後、２−プロパノール−水（１：５）で再結晶を行った。
【００６７】
（第２工程）２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
前記第１工程で得られた２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを塩酸で飽和したジオキサン溶液に加え、５０℃に加温した後、室温まで冷却した。析出した結晶を濾取した後、２−プロパノ−ルついでｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより目的の化合物（３．７ｇ）を得た。収率は、２工程２３％であった。
【００６８】
（第３工程）２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
前記第２工程で得られた２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解した溶液に炭酸カリウム（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、４−メトキシフェニルアセチルクロリド（０．１８５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した溶液を加え、ジクロロメタンが消失するまで、弱加温下で攪拌した。反応液に塩酸を加えて酸性にした後に冷却した。上澄み液を除いた後、結晶を水で洗浄、メタノールから再結晶することにより目的化合物を得た。
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１．１（２Ｈ，ｍ）、１．７（６Ｈ，ｍ）、２．３−２．６（５Ｈ，ｍ）、２．７（１Ｈ，ｍ）、２．９（１Ｈ，ｍ）、３．６（２Ｈ，ｓ）、３．７（３Ｈ，ｓ）、３．９（１Ｈ，ｍ）、４．４（１Ｈ，ｍ）、６．８（２Ｈ，ｍ）、７．１（２Ｈ，ｍ）、１１．４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．７５７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
【００７０】
実施例２〜１８の化合物の合成は、実施例１の化合物の合成法に準じて行い、第３工程の４−メトキシフェニルアセチルクロリドの代わりに対応するアシル化試薬を用いて実施した。実施例２〜１８について得られた各々の化合物の理化学的性質を以下に示す。
【００７１】
実施例２
２−（１−（２−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．８３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
【００７２】
実施例３
２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．８３５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+
【００７３】
実施例４
２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．３４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+
【００７４】
実施例５
２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．９４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）+
【００７５】
実施例６
２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．９３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+
【００７６】
実施例７
２−（１−（４−ヒドロキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．８４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）+
【００７７】
実施例８
２−（１−（３−チオフェンアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．５９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+
【００７８】
実施例９
２−（１−（３−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．６８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
【００７９】
実施例１０
２−（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピオニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．６１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+
【００８０】
実施例１１
２−（１−（テトラゾール−１−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．６０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）+
【００８１】
実施例１２
２−（１−（５−キノキサロイル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．９３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）+
【００８２】
実施例１３
２−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．８４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+
【００８３】
実施例１４
２−（１−（ピロリジン−１−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６９０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）+
【００８４】
実施例１５
２−（１−（４−メチルフラザン−３−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．３８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+
【００８５】
実施例１６
２−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチルピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．３３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ）+
【００８６】
実施例１７
２−（１−（３−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）プロピオニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝４．９９６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）+
【００８７】
実施例１８
２−（１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．３６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋Ｈ）+
【００８８】
実施例１９
２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
（第１工程）２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
２−プロパノール（２００ｍＬ）に金属ナトリウム（４．６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（８．９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸エチルエステル（１８．０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を結晶が析出するまで留去した。残渣に水（５００ｍＬ）を加えて溶解した後、不要物を濾去した。濾液のｐＨが４になるまで塩酸を加え、結晶を析出させた。濾液を除去し、結晶を温水で洗浄した後、２−プロパノール−水（１：５）で再結晶を行った。
【００８９】
（第２工程）２−（ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
前記第１工程で得られた２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを塩酸で飽和したジオキサン溶液に加え、５０℃に加温した後、室温まで冷却した。析出した結晶を濾取した後、２−プロパノ−ルついでｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより目的の化合物（３．５ｇ）を得た。収率は、２工程２１．５％であった。
【００９０】
（第３工程）２−（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
前記第２工程で得られた２−（ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．１７７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンが消失するまで、弱加温下で攪拌した。反応液に塩酸を加えて酸性にした後に冷却した。上澄み液を除いた後、結晶を冷水で洗浄、メタノールから再結晶することにより目的化合物を得た。
【００９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１．５（１Ｈ，ｍ）、１．７（６Ｈ，ｍ）、２．０（１Ｈ，ｍ）、２．６（２Ｈ，ｍ）、２．８（２Ｈ，ｍ）、３．０（１Ｈ，ｍ）、３．６−４．２（４Ｈ，ｍ）、７．０（２Ｈ，ｍ）、７．２（１Ｈ，ｍ）、１１．９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．３６８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）+
【００９２】
実施例２０〜２５の化合物の合成は、実施例１９の化合物の合成法に準じて行い、第３工程の３，５−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに対応するアシル化試薬を用いて実施した。実施例２０〜２５について得られた各々の化合物の理化学的性質を以下に示す。
実施例２０
２−（１−（２−ピラジンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．４３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+
【００９３】
実施例２１
２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．９４６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+
【００９４】
実施例２２
２−（１−（（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．５０９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）+
【００９５】
実施例２３
２−（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．３７４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）+
【００９６】
実施例２４
２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．９４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+
【００９７】
実施例２５
２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．６５６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+
【００９８】
実施例２６
２−（１−（３−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
（第１工程）２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
２−プロパノール（２００ｍＬ）に金属ナトリウム（４．６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、２−アミノ−３−シアノ−４，５−ジメチルチオフェン（７．６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニルニペコチン酸エチルエステル（１８．０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を結晶が析出するまで留去した。残渣に水（５００ｍＬ）を加えて溶解した後、不要物を濾去した。濾液のｐＨが４になるまで塩酸を加え、結晶を析出させた。濾液を除去し、結晶を温水で洗浄した後、２−プロパノール−水（１：５）で再結晶を行った。
【００９９】
（第２工程）２−（ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
前記第１工程で得られた２−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを塩酸で飽和したジオキサン溶液に加え、５０℃に加温した後、室温まで冷却した。析出した結晶を濾取した後、２−プロパノ−ルついでｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥することにより目的の化合物（３．６ｇ）を得た。収率、２工程２４％であった。
【０１００】
（第３工程）２−（１−（３−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成
前記第２工程で得られた２−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および３−フルオロフェニルアセチルクロリド（０．１７３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンが消失するまで、弱加温下で攪拌した。反応液に塩酸を加えて酸性にした後に冷却した。上澄み液を除いた後、結晶を冷水で洗浄、メタノールから再結晶することにより目的化合物を得た。
【０１０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１．４（１Ｈ，ｍ）、１．７（２Ｈ，ｍ）、１．９（１Ｈ，ｍ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、２．４（３Ｈ，ｓ）、２．７（２Ｈ，ｍ）、２．９−３．３（３Ｈ，ｍ）、３．８（２Ｈ，ｍ）、７．０（３Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、１２．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．３０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０２】
実施例２７〜３５の化合物の合成は、実施例２６の化合物の合成法に準じて行い、第３工程の３−フルオロフェニルアセチルクロリドの代わりに対応するアシル化試薬を用いて実施した。実施例２７〜３５について得られた各々の化合物の理化学的性質を以下に示す。
【０１０３】
実施例２７
２−（１−（２−チオフェンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．９７９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０４】
実施例２８
２−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．７４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０５】
実施例２９
２−（１−フロイルピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝５．６４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０６】
実施例３０
２−（１−（２，２−ジメチルプロピオニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．２９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０７】
実施例３１
２−（１−（４−メトキシフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．１５６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０８】
実施例３２
２−（１−（２−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．３１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）+
【０１０９】
実施例３３
２−（１−（４−フルオロフェニルアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．２８７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１０】
実施例３４
２−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．３９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１１】
実施例３５
２−（１−（３−チオフェンアセチル）ピペリジン−３−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．０３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１１２】
試験例１ 細胞増殖阻害作用
１０％牛胎児血清（Ｍｏｒｅｇａｔｅ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（イワキ社製）を用いて、ヒト腎癌細胞ＵＯ−３１（ＮＣＩ）、ヒト脳腫瘍細胞Ｕ２５１、ヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＡＴＣＣ）を３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、種々の濃度の本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体を添加した。更に３日間培養した後、細胞をメタノールで固定し、メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を０．３％塩酸にて抽出し、６６０ｎｍの吸光度を測定した。
【０１１３】
増殖阻害活性は、化合物を添加しない細胞の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率から、濃度−増殖阻害曲線を作成した。該曲線から増殖率が５０％のときの濃度を求めＩＣ50値とし、その値を表１に示した。
【０１１４】
表１
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体の細胞増殖阻害作用
ＩＣ50（μＭ）
化合物 ＵＯ−３１ Ｕ２５１ ＭＤＡ−ＭＢ−２３１
実施例１ １．６２ １．３６ ２．０４
実施例２ １１．７ ７．２７ １２．５
実施例３ ＞２０ １３．５ ＞２０
実施例５ ８．７４ ４３．８ ３１．５
実施例６ ４１．９ １２．７ ２４．０
実施例７ １２．５ ６．６９ １１．５
実施例８ ２５．６ ２４．４ ２４．８
実施例９ ＞２０ １３．９ ２５．９
実施例１２ ６．４９ ２７．４ ２１．２
実施例１３ ＞２０ ３８．９ ３７．１
実施例１４ ４２．３ ４８．３ ＞２０
実施例１９ ４．０１ ３３．８ ２４．８
実施例２１ ７．４８ ２３．２ ２５．８
実施例２３ ８．７３ ３６．９ ＞２０
実施例２４ １０．６ ６．４８ １１．４
実施例２５ １８．０ ３２．９ ２９．９
実施例２６ ８．０２ ＞２０ ＞２０
実施例２７ １１．０ ４１．３ ＞２０
実施例３０ １４．７ ４６．０ ＞２０
実施例３２ １５．１ ＞２０ ＞２０
実施例３４ ８．７４ ４０．７ ＞２０
実施例３５ ９．０５ ＞２０ ＞２０
（下線は外挿値）
【０１１５】
表１から明らかなように、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体は、哺乳動物の癌細胞に対する細胞増殖阻害作用を示した。
【０１１６】
試験例２
１０％牛胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、マウスリンパ性白血病細胞Ｐ３８８又はそのアドリアマイシン耐性株Ｐ３８８／ＡＤＲを、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。この細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、種々の濃度の本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体またはアドリアマイシン（協和発酵社製）を添加した。更に２日間培養した後、ＷＳＴ−１（同仁堂社製） ０．１６ｍｇ／ｍＬ及び１−ｍｅｔｈｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ ｐｈｅｎａｚｉｎｉｕｍ ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ ３．３μｇ／ｍＬを培養液に加え、４時間培養した。４５０ｎｍの吸光度から６６０ｎｍの吸光度を減じた値を求め、試験例１と同じようにＩＣ50値を求めた。
【０１１７】
表２
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体の細胞増殖抑制作用
ＩＣ50（μＭ）
化合物 Ｐ３８８ Ｐ３８８／ＡＤＲ
実施例１ ０．２５ ０．３９
実施例２ ０．６２ １．４８
アドリアマイシン ０．０１５ ２．８２
【０１１８】
表２から明らかな通り、本発明のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体は、哺乳動物の癌細胞に対する細胞増殖阻害作用を有し、アドリアマイシン耐性細胞（Ｐ３８８／ＡＤＲ）に対しても感受性細胞（Ｐ３８８）とほぼ同程度の細胞増殖阻害作用を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基を示すか、ＸおよびＹは結合して環状構造を形成するための炭素数３〜５のアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を示す。ｎは１〜３の整数を示す。Ａは置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍは０〜３の整数を示す。）で表されるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）において、ＸおよびＹが両方ともメチル基、もしくはＸおよびＹが結合して環状構造を形成するための炭素数４のアルキレン基を示す請求項１に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（１）において、ｎが２である、請求項２に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（１）において、Ａがハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換された、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、テトラヒドロベンゾチエノ基、キノキサリル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ピラジル基、又はピラゾロピリミジル基である請求項１もしくは請求項３のいずれか一項に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（２）
【化２】
（式中、Ａ1は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍ1は０〜３の整数を示す。）で表される請求項１記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（２）において、ｍ1が０であり、Ａ1がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、および低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換されていてよい、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である、請求項５に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（２）において、ｍ1が１又は２であり、Ａ1が水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換されていてよい、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である、請求項５に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａ1がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基、フェニル基、キノキサリル基又はチアジアゾリル基である請求項６に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａ1がピロリジニル基、オキソピロリジニル基、フェニル基、チエニル基、テトラゾリル基、ジオキソイミダゾリジル基又はフラザニル基である請求項７に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式（３）
【化３】
（式中、Ａ2は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍ2は０〜３の整数を示す。）で表される、請求項１に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式（３）において、ｍ2が０であり、Ａ2がハロゲン原子一個以上で置換されていてよい、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である、請求項１０に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
一般式（３）において、ｍ2が１であり、Ａ2が低級アルコキシ基１個以上で置換されていてよい、ヘテロシクロアルキル基又はアリール基である、請求項１０に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ａ2がｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、フェニル基、ピラジル基又はピラゾロピリミジル基である請求項１１に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ａ2がピロリジニル基又はフェニル基である請求項１２に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
一般式（４）
【化４】
（式中、Ａ3は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍ3は０〜３の整数を示す。）で表される、請求項１に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
一般式（４）において、ｍ3が０であり、Ａ3が低級アルキル基１個以上で置換されていてよい、低級アルキル基、シクロアルキル基又はヘテロアリール基である、請求項１５に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
一般式（４）において、ｍ3が１であり、Ａ3がハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換されていてよい、アリール基又はヘテロアリール基である、請求項１５に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａ3がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、フリル基又はチエニル基である請求項１６に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ａ3がフェニル基又はチエニル基である請求項１７に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１ないしは１９のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品もしくは疾病の予防または治療剤。
【請求項２１】
請求項１ないしは１９のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
【請求項２２】
請求項１ないしは１９のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤。
【請求項２３】
癌が薬剤耐性癌である請求項２２の抗癌剤。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基を示すか、ＸおよびＹは結合して環状構造を形成するための炭素数３〜５のアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を示す。ｎは１〜３の整数を示す。Ａは置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍは０〜３の整数を示す。）で表されるチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（１）において、ＸおよびＹが両方ともメチル基、もしくはＸおよびＹが結合して環状構造を形成するための炭素数４のアルキレン基を示す請求項１に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（１）において、ｎが２である、請求項２に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（１）において、Ａがハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換された、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、テトラヒドロベンゾチエノ基、キノキサリル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、ピラジル基、又はピラゾロピリミジル基である請求項１もしくは請求項３のいずれか一項に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（２）
【化２】
（式中、Ａ1は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍ1は０〜３の整数を示す。）で表される請求項１記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（２）において、ｍ1が０であり、Ａ1がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、および低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換されていてよい、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である、請求項５に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（２）において、ｍ1が１又は２であり、Ａ1が水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換されていてよい、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である、請求項５に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａ1がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基、フェニル基、キノキサリル基又はチアジアゾリル基である請求項６に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａ1がピロリジニル基、オキソピロリジニル基、フェニル基、チエニル基、テトラゾリル基、ジオキソイミダゾリジル基又はフラザニル基である請求項７に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式（３）
【化３】
（式中、Ａ2は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍ2は０〜３の整数を示す。）で表される、請求項１に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式（３）において、ｍ2が０であり、Ａ2がハロゲン原子一個以上で置換されていてよい、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である、請求項１０に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
一般式（３）において、ｍ2が１であり、Ａ2が低級アルコキシ基１個以上で置換されていてよい、ヘテロシクロアルキル基又はアリール基である、請求項１０に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ａ2がｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、フェニル基、ピラジル基又はピラゾロピリミジル基である請求項１１に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ａ2がピロリジニル基又はフェニル基である請求項１２に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
一般式（４）
【化４】
（式中、Ａ3は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を示し、置換基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボニル基、低級アルキル基、及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上を示し、ｍ3は０〜３の整数を示す。）で表される、請求項１に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
一般式（４）において、ｍ3が０であり、Ａ3が低級アルキル基１個以上で置換されていてよい、低級アルキル基、シクロアルキル基又はヘテロアリール基である、請求項１５に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
一般式（４）において、ｍ3が１であり、Ａ3がハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される１個以上で置換されていてよい、アリール基又はヘテロアリール基である、請求項１５に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａ3がイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、フリル基又はチエニル基である請求項１６に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ａ3がフェニル基又はチエニル基である請求項１７に記載のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１ないしは１９のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品もしくは疾病の予防または治療剤。
【請求項２１】
請求項１ないしは１９のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
【請求項２２】
請求項１ないしは１９のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤。
【請求項２３】
癌が薬剤耐性癌である請求項２２の抗癌剤。
【公開番号】特開２００７−１１９４１７（Ｐ２００７−１１９４１７Ａ）
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３１５７７８（Ｐ２００５−３１５７７８）
【出願日】平成１７年１０月３１日（２００５．１０．３１）
【出願人】（０００００４０８６）日本化薬株式会社 (921)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月３１日（２００５．１０．３１）
【出願人】（０００００４０８６）日本化薬株式会社 (921)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]