説明

新規化合物および該化合物が摂食行動に及ぼす効果

本発明の化合物はオキシントモジュリン(oxm)の新規ペプチド類似体であり、oxm配列の1個または複数のアミノ酸が変化している。oxmの15〜24アミノ酸はα―ラトロトキシンペプチド(およびその変異体)の968〜977アミノ酸かエキセンジン4(およびその変異体)の15〜24アミノ酸のいずれか、あるいはそれらの配列を組み合わされて変化しており、且つ/またはoxmの27〜33アミノ酸はエキセンジン4の27〜33アミノ酸に変化しており、且つ/またはペプチドのC−末端にアミノ酸が付加されており、その結果、oxm類似体群はoxm様の食物摂取量抑制活性を示し、特定の実施例では非常に優れた食物摂取量抑制能を示す。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I):
Z−X−S1 (I)
で表され、
Xは、oxm4〜14であり;
Zは、3個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列であり;
S1は、行Aに相当するアミノ酸配列(SEQ ID NO:1)であるか、または前記行Aのm個のアミノ酸が行Bの残基15〜37(SEQ ID NO:2)の対応するm個のアミノ酸で置換されており、更に、前記行Aのt個のアミノ酸残基が行Rの残基15〜24の対応するt個のアミノ酸残基で置換された前記行Aに相当するアミノ酸配列であり、前記行A、前記行Bおよび前記行R(SEQ ID NO:145)は以下の通りであり:
【表1】

前記化合物は任意に、更に、37位でアミノ酸に結合する延長部を有し、前記任意の延長部は1個またはそれ以上のアミノ酸を含み、
mは、1以上の整数であり、
tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、ただし、S1が前記行Aに一致する場合にZはHis Ser Glnでない、一般式(I)で表される化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物。
【請求項2】
t=0であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
t=5またはそれ以上であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Zが、Gln、AspまたはGluに続く2個のアミノ酸残基から成るアミノ酸配列であることを特徴とする請求項1、2または3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
前記行Bによるアミノ酸置換が、少なくとも3個のアミノ酸から成る少なくとも1つのシークエンス群を含むことを特徴とする請求項1〜4までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
前記置換アミノ酸が、多くとも12個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項1〜5までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
以下の群:
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ
ID NO: 26)
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser;
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Ile Arg Glu Glu Ile Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
から選択される配列式で表されることを特徴とする請求項1〜6までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
化合物が一般式(II):
Z−X−S2−Y (II)
で表され、
XおよびZは、請求項1または請求項4で定義した通りであり;
Yは、oxm25〜37であり;
S2は、行Cに相当するアミノ酸配列(SEQ ID NO:3)であるが、前記行Cのn個のアミノ酸は行D(SEQ ID NO:4)に由来するn個の対応するアミノ酸で置換され、更に、前記行Cのu個のアミノ酸は行S(SEQ ID NO:145)に由来するu個の対応するアミノ酸で置換されており、前記行C、前記行Dおよび前記行Sは以下の通りであり;
【表2】

nは、1以上の整数であり、
uは、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であることを特徴とする一般式(II)で表される化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物。
【請求項9】
u=0であることを特徴とする請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
u=5またはそれ以上であることを特徴とする請求項8に記載の化合物。
【請求項11】
前記行Dによるアミノ酸置換が少なくとも3個のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項8、9または10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
前記行Dによるアミノ酸置換が、2個またはそれ以上のアミノ酸から成る少なくとも1つのシークエンス群を含むことを特徴とする請求項8、9または10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
前記行Dによるアミノ酸置換が、少なくとも4個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項8、9または10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
前記行Dによるアミノ酸置換が、多くとも10個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項8、9または10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
前記シークエンス群が5〜10個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項13または14に記載の化合物。
【請求項16】
前記シークエンス群が6〜10個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項13〜15までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項17】
前記シークエンス群が7〜10個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項13〜16までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項18】
前記行Sによるアミノ酸置換が少なくとも3個のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項8、9または10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項19】
前記行Sによるアミノ酸置換が、2個またはそれ以上のアミノ酸から成る少なくとも1つのシークエンス群を含むことを特徴とする請求項8、9または10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項20】
前記行Sによるアミノ酸置換が、少なくとも4個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項8、9または10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
前記行Sによるアミノ酸置換が、多くとも10個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項8、9または10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
前記シークエンス群が5〜10個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項20または21に記載の化合物。
【請求項23】
前記シークエンス群が6〜10個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項20から22までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
前記シークエンス群が7〜10個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項20から23までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項25】
配列が
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 14),
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 15),
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 16).
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Ile Arg Glu Glu Leu Val Lys Tyr Phe Val Gly Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Ile Arg Ile Glu Leu Val Lys Leu Phe Val Gly Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Asp Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Gln Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Lys Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Ile Arg Ile Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala
の化合物であることを特徴とする請求項8に記載の化合物。
【請求項26】
化合物が一般式(III):
Z−X’−S3−Y’ (III)
で表され、
X’は、oxm4〜26であり;
Zは、請求項1または4で定義された通りであり;
Y’は、oxm34〜37であり;
S3は、行E(SEQ ID NO:5)に相当するアミノ酸配列であるが、前記行Eのp個のアミノ酸が行F(SEQ ID NO:6)に由来するp個の対応するアミノ酸で置換されており、前記行Eおよび前記行Fは以下の通りであり;
【表3】

pは、1以上の整数であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物。
【請求項27】
前記置換アミノ酸が少なくとも3個のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
前記置換アミノ酸が、2個またはそれ以上のアミノ酸から成る少なくとも1つのシークエンス群を含むことを特徴とする請求項26または27に記載の化合物。
【請求項29】
前記置換アミノ酸が、少なくとも3個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
前記置換アミノ酸が、多くとも7個のアミノ酸から成るシークエンス群を含むことを特徴とする請求項26から29まれのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項31】
前記シークエンス群が3〜7個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項30に記載の化合物。
【請求項32】
前記シークエンス群が4個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
前記シークエンス群が4〜7個のアミノ酸を有することを特徴とする請求項28から30までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項34】
配列が
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 17),
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 18),
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 19),
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Ser Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln
Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala
の化合物であることを特徴とする請求項26に記載の化合物。
【請求項35】
一般式(IV):
Z−X−S2−Trp−Leu−S3−Y’ (IV)
で表され、式中、
Z、Xは、請求項1または請求項4に定義された通りであり、
S2は、請求項8〜24までのいずれか1項に定義された通りであり;
S3およびY’は、請求項26〜33までのいずれか1項で定義された通りであることを特徴とする配列式(IV)で表される化合物。
【請求項36】
以下の群:
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Gln Glu Val Ile Arg Leu Phe Leu Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Gln Gln Gln Val Ile Arg Ile Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys,
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ile Val Arg Tyr Phe Val Gly Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys,D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala; D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Arg Glu Glu Ile Val Lys Leu Phe Ile Gly Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala
から選択される配列を有する化合物であることを特徴とする請求項35に記載の化合物。
【請求項37】
一般式(V):
Z−X−S4−S5−E (V)
で表され、式中、
Xは、oxm4〜14であり;
Zは、請求項1または請求項4で定義された通りであり;
S4は、配列Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln(SEQ ID NO:35)の相当する位置に存在する0〜10個のアミノ酸を含む、配列Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu(SEQ ID NO:4)の相当する位置に存在する1〜10個のアミノ酸を含む、任意に配列Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Val Gly(SEQ ID NO:145)の相当する位置に存在する0〜9個のアミノ酸を含む、ならびにSEQ ID NO:4、SEQ ID NO:145およびSEQ ID NO:35の相当する位置に存在するアミノ酸と同一ではない0〜5個のアミノ酸を含む、10個のアミノ酸から成る配列を表し;
S5は、oxm25〜37を表すかまたは27〜33位で少なくとも1個の残基が配列Lys(27)Asn(28)Gly(29)Gly(30)Pro(31)Ser(32)Ser(33)(SEQ ID NO:24)の相当する番号の付いた1つまたは複数の残基で置換されているoxm25〜37を表し;
Eは、1つまたは複数のアミノ酸残基を有する任意の延長部を表すことを特徴とする一般式(V)で表される化合物、その変異体または誘導体、あるいはその塩または溶媒和物。
【請求項38】
S4が、SEQ ID NO:4またはSEQ ID NO:145のいずれかの相当する位置に存在する少なくとも3個のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項37に記載の化合物。
【請求項39】
S4が、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:145およびSEQ ID NO:35の相当する位置に存在するアミノ酸とは異なる少なくとも1個のアミノ酸を含むことを特徴とする請求項37に記載の化合物。
【請求項40】
S4が、SEQ ID NO:4またはSEQ ID NO:145の相当する位置に存在する少なくとも6個のアミノ酸と、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:145またはSEQ ID NO:35の相当する位置に存在するアミノ酸とは異なる少なくとも1個のアミノ酸とを含むことを特徴とする請求項37に記載の化合物。
【請求項41】
S4が、SEQ ID NO:4またはSEQ ID NO:145の相当する位置に存在する9個のアミノ酸と、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:145およびSEQ ID NO:35の相当する位置に存在するアミノ酸とは異なる少なくとも1個のアミノ酸とから成ることを特徴とする請求項37に記載の化合物。
【請求項42】
S5が、−Trp−Leu−S3−Y’を表し、
Y’が、請求項26で定義された通りであり、S3が請求項26から33までのいずれか1項で定義された通りであることを特徴とする請求項37から41までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項43】
化合物が以下の配列:
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 31),
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ile Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO:
32),
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ile Glu Leu Val Arg Tyr Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 33),
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Ile Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala (SEQ ID NO: 34);
D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala
D-His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
の1つを有することを特徴とする請求項42に記載の化合物。
【請求項44】
Zが、His−Ser−Glnを表すことを特徴とする請求項1〜43までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項45】
Zが、A−B−C部を表し、ここで、
Aが、L−ヒスチジン以外のアミノ酸であり、
Bが、L−アラニンまたはL−セリンであり、
Cが、L−アスパルテート、L−グルタメートまたはL−グルタミンであることを特徴とする請求項1〜44までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項46】
Zが、D−His−Ala−Gln;D−His−Ala−Glu;D−His−Ala−Asp;D−His−Ser−Gln;D−His−Ser−Glu;またはD−His−Ser−Aspを表すことを特徴とする請求項45に記載の化合物。
【請求項47】
Xが、請求項1で定義した通りであり、
S1が、いずれにせよ請求項1で定義した行Aの配列に対応し且つ少なくとも6個のアミノ酸を有しており;
更にZが、A1−A2−A3−であり;ここで、
1が、L−ヒスチジン以外のアミノ酸であり;
2が、AlaまたはSerであり;
3が、Gln、GluまたはAspであることを特徴とする請求項1に記載の化合物

【請求項48】
1がD−アミノ酸であることを特徴とする請求項47に記載の化合物。
【請求項49】
D−アミノ酸がD−ヒスチジンであることを特徴とする請求項48に記載の化合物。
【請求項50】
1がD−ヒスチジンであり、A2がL−アラニンであり、A3がL−グルタメートまた
はL−アスパルテートであることを特徴とする請求項47に記載の化合物。
【請求項51】
S1が前記行Aの全てを含むことを特徴とする請求項47〜50までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項52】
末端残基がアミド基であることを特徴とする請求項1〜51までのいずれか1項に記載
の化合物。
【請求項53】
少なくとも2個のアミノ酸から成る延長部を有することを特徴とする請求項1〜51までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項54】
以下に示す延長部:
Ala(38)−Ala(39)、−Lys(38)、−Ala(38)−Ala(39)−Lys(40)、−Ala(38)−Ala(39)−Lys(40)−Lys(41)、−Ala(38)−Ala(39)−Glu(40)−Glu(41)−Lys(42)
の1つを有することを特徴とする請求項53に記載の化合物。
【請求項55】
延長部−Pro(38)−Ser(39)を有することを特徴とする請求項53に記載の化合物。
【請求項56】
式:oxm−Ala(38)Ala(39)を有することを特徴とする化合物。
【請求項57】
アミノ酸残基の少なくとも1個がアルキル側鎖またはアシル側鎖を有することを特徴とする請求項1〜56までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項58】
1つまたは複数の前記アルキル側鎖または前記アシル側鎖が、ヘキサデシル、ドデシル、パルミトイルおよびラウロイルから成る群より選択されることを特徴とする請求項57に記載の化合物。
【請求項59】
30、33、38、40および42位の1つまたはそれ以上の位置でアミノ酸残基に結合するアシル側鎖を有することを特徴とする請求項57または58に記載の化合物。
【請求項60】
以下の群:
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-lauroyl Asn Asn Ile Ala,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala,D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala,D-His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Leu Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Lys-palmitoyl
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Val Val-palmitoyl Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-palmitoyl,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Ly
s-palmitoyl,
D-His Ala Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Arg Ile Glu Leu Val Arg Tyr Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-lauroyl Asn Asn Ile Ala
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys-lauroyl,
D-His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala Ala Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Asn Asn Ile Ala Ala Ala Glu Glu Lys-palmitoyl.
から選択される配列式を有することを特徴とする請求項57に記載の化合物。
【請求項61】
前記行A、B、C、D、E、F、RおよびSで定義した配列置換の他に、4〜37位に存在する更に1個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項1〜60までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項62】
前記行A、B、C、D、E、F、RおよびSで定義した配列置換の他に、4〜37位に存在する更に2個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項1〜61までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項63】
前記行A、B、C、D、E、F、RおよびSで定義した配列置換の他に、4〜37位に存在する更に3個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項1〜62でのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項64】
前記行A、B、C、D、E、F、RおよびSで定義した配列置換の他に、4〜37位に存在する更に4個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項1〜63までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項65】
前記行A、B、C、D、E、F、RおよびSで定義した配列置換の他に、4〜37位に存在する更に5個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項1〜64までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項66】
前記行A、B、C、D、E、F、RおよびSで定義した配列置換の他に、4〜37位に存在する更に6個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項1〜65までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項67】
前記行A、B、C、D、E、F、RおよびSで定義した配列置換の他に、4〜37位に存在する更に7個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項1〜66までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項68】
前記行A、B、C、D、E、F、RおよびSで定義した配列置換の他に、4〜37位に存在する更に8個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項1〜67までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項69】
前記行A、B、C、D、E、F、RおよびSで定義した配列置換の他に、4〜37位に存在する更に9個のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項1〜68までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項70】
前記行A、B、C、D、E、F、RおよびSで定義した配列置換の他に、4〜37位に存在する更に10個またはそれ以上のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されていることを特徴とする請求項1〜69までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項71】
変異体化合物が、対応する非変異体化合物の活性を少なくともある程度保持していることを特徴とする請求項61〜70までのいずれか1項に記載の変異体化合物。
【請求項72】
前記変異体化合物が、対応する非変異体化合物と比べて、より強い食欲抑制活性、より優れた効力、治療上より有用なプロファイル、またはより遅いクリアランス速度を示すことを特徴とする請求項61〜70までのいずれか1項に記載の変異体化合物。
【請求項73】
前記した更なるアミノ酸置換の少なくとも1つが、以下の表:
【表4】

に記載される同類アミノ酸置換であることを特徴とする請求項61〜70までのいずれか1項に記載の変異体化合物。
【請求項74】
前記した更なるアミノ酸置換の全てが、請求項66に示す表に記載される同類アミノ酸置換であることを特徴とする請求項73に記載の変異体化合物。
【請求項75】
一般式(VI):
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala-X (VI)
で表され、ここで、
Xが、アミン基であるかまたは少なくとも1個のアミノ酸であることを特徴とする化合
物、その変異体または誘導体;あるいはその塩または溶媒和物。
【請求項76】
Xが1個のアミノ酸であることを特徴とする請求項75に記載の化合物。
【請求項77】
Xが2個のアミノ酸であることを特徴とする請求項75に記載の化合物。
【請求項78】
Xが3個のアミノ酸であることを特徴とする請求項75に記載の化合物。
【請求項79】
Xが4個のアミノ酸であることを特徴とする請求項75に記載の化合物。
【請求項80】
Xが5個のアミノ酸であることを特徴とする請求項75に記載の化合物。
【請求項81】
Xが、Ala−Yであり、
Yが、任意に1個またはそれ以上のアミノ酸であるかまたは存在しないことを特徴とする請求項75に記載の化合物。
【請求項82】
以下の群:
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Lys,His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Ala Ala Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala Ala Ala Tyr,His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys-dodecyl Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala,
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-dodecyl Asn Asn Ile Ala;
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Lys-palmitoyl Asn Asn Ile Ala
から選択される配列を有することを特徴とする請求項75〜81までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項83】
一般式(VII):
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala(VII)
で表される化合物または一般式(I)〜(V)で表される化合物であり、その際、アミノ酸残基30がLysであり、ここで、
i)Lys(30)にはアシルまたはPEGが誘導されるか;または
ii)化合物が変異体化合物であり、前記変異体化合物は1〜37位に存在する任意数のアミノ酸がLysで置換されており、前記Lysにはアシル側鎖またはPEG側鎖が誘導されていることを特徴とする一般式(VII)で表される化合物。
【請求項84】
請求項1〜83までのいずれか1項に記載の化合物と1つまたは複数の製薬学的に認容性のあるキャリアとを含むことを特徴とする医薬品。
【請求項85】
請求項1〜83までのいずれか1項に記載の化合物を被験者に投与することを特徴とする、治療および予防を要する前記被験者の肥満症または糖尿病あるいは肥満症に関連する
他の合併症の治療方法または予防方法。
【請求項86】
請求項1〜83までのいずれか1項に記載の化合物を前記被験者に投与することを特徴とする、前記被験者の食欲を低下させるための、前記被験者の食物摂取量を低下させるための、前記被験者のカロリー摂取量を低下させるための、前記被験者の体重を減少させるための、前記被験者の体重増加を抑制するための、または前記被験者のエネルギー消費量を増加させるための方法。
【請求項87】
前記被験者が太り気味であることを特徴とする請求項85または86に記載の方法。
【請求項88】
前記被験者が肥満であることを特徴とする請求項85または86に記載の方法。
【請求項89】
前記被験者が糖尿病であることを特徴とする請求項85または86に記載の方法。
【請求項90】
前記化合物を末梢投与することを特徴とする請求項85〜89までのいずれか1項に記載の方法。
【請求項91】
化合物を、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮吸収投与、経粘膜投与、経口投与または舌下投与することを特徴とする請求項85〜89までのいずれか1項に記載の方法。
【請求項92】
肥満症または糖尿病の治療用薬剤を製造するための、請求項1〜83までのいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項93】
前記被験者の食欲を低下させる、前記被験者の食物摂取量を低下させる、前記被験者のカロリー摂取量を低下させる、前記被験者の体重を減少させる、前記被験者の体重増加を抑制する、または前記被験者のエネルギー消費量を増加させる薬剤を製造するための、請求項1〜83までのいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項94】
薬剤として使用することを特徴とする請求項1〜83までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項95】
肥満症または糖尿病あるいは肥満症に関連する他の合併症の治療用薬剤または予防用薬剤として使用することを特徴とする請求項1〜83までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項96】
前記被験者の食欲を低下させる、前記被験者の食物摂取量を低下させる、前記被験者のカロリー摂取量を低下させる、前記被験者の体重を減少させる、前記被験者の体重増加を抑制する、または前記被験者のエネルギー消費量を増加させる薬剤として使用することを特徴とする請求項1〜83までのいずれか1項に記載の化合物。

【公表番号】特表2008−543816(P2008−543816A)
【公表日】平成20年12月4日(2008.12.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−516398(P2008−516398)
【出願日】平成18年6月13日(2006.6.13)
【国際出願番号】PCT/GB2006/002155
【国際公開番号】WO2006/134340
【国際公開日】平成18年12月21日(2006.12.21)
【出願人】(599008621)インペリアル イノベーションズ リミテッド (25)
【Fターム(参考)】