新規結晶性化合物
本発明は一般式Ｉ
【化１】
（式中、A1、A2、A3、Ｘ、Y1、Y2、及びY3は請求項１に示されたように定義される）
の新規結晶性化合物Ａ（これらは酸とのそれらの生理学上許される塩（前記酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む群Ｂの中から選ばれる）だけでなく、それらの多形、夫々の溶媒和物及び水和物の形態で提供される）に関する。
【化１】
（式中、A1、A2、A3、Ｘ、Y1、Y2、及びY3は請求項１に示されたように定義される）
の新規結晶性化合物Ａ（これらは酸とのそれらの生理学上許される塩（前記酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む群Ｂの中から選ばれる）だけでなく、それらの多形、夫々の溶媒和物及び水和物の形態で提供される）に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式Ｉの新規結晶性化合物Ａ
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、A1、A2、A3、Ｘ、Y1、Y2及びY3は請求項１に定義されたとおりであり、かつこれらの化合物は酸とのそれらの生理学上許される塩（その酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む群Ｂから選ばれる）、並びにそれらの多形、対応する溶媒和物及び水和物の形態で存在する）
に関する。
本発明は安定な結晶性誘導体の形態であり、かつ頭痛の治療、特に偏頭痛の治療に適しているCGRP-アンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００４】
CGRP-アンタゴニストは国際特許出願PCT/EP97/04862、PCT/EP03/11762、PCT/EP03/11763及びPCT/EP2005/003094に既に記載されていたが、それらの結晶性形態は記載されていなかった。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物の薬理学上有益な性質が医薬組成物としての化合物の有効な使用の基礎的な前提条件を形成する。しかしながら、活性物質はまた薬物として使用し得るためにその他の要件に応じる必要がある。これらのパラメーターは活性物質の物理化学的性質と大いに関連している。
これらのパラメーターの例は異なる周囲条件下の出発物質の作用の安定性、医薬製剤の調製の過程における安定性及び医薬製剤の最終組成物の安定性であるが、これらに限定されない。それ故、医薬組成物を調製するのに使用される医薬活性物質は高い安定性を有するべきであり、これがまた異なる環境条件下でさえも保証されるべきである。これは、活性物質それ自体に加えて、例えば、その分解生成物を含む医薬組成物の使用を防止するのに絶対に必須である。このような場合、医薬製剤中に見られる活性物質の含量は明記されるよりも少ないかもしれない。
水分の吸収は水の吸収により生じた増大された重量の結果として医薬活性物質の含量を低下する。水分を吸収する傾向のある医薬組成物は、例えば、好適な乾燥剤の添加により、又はその薬物をそれが水分から保護される環境中で貯蔵することにより、貯蔵中に水分から保護される必要がある。加えて、水分の吸収は、医薬物質が何らかの方法で水分から保護されないで環境に暴露される場合に、製造中に医薬活性物質の含量を低下するかもしれない。それ故、医薬活性物質はほんのわずかに吸湿性であることが好ましい。
活性物質の結晶改質が製剤の再現性の活性物質含量に重要であるので、結晶形態で存在する活性物質の既存の多形性をできるだけ明らかにするようにという要望がある。活性物質の異なる多形改質がある場合、物質の結晶性改質がそれからその後に生成される医薬製剤中で変化しないことを確実にするように注意が払われる必要がある。そうしないと、これは薬物の再現性の効力に有害な作用を有したであろう。この背景に対して、低い多形性を特徴とする活性物質が好ましい。
製剤化の選択又は製剤化のための製造方法の選択に応じて或る状況下で格別重要であり得る別の基準は活性物質の溶解性である。例えば、医薬溶液が調製される場合（例えば、注入のために）、活性物質は生理学上許される溶媒に充分に可溶性であるべきであることが必須である。また、活性物質が充分に可溶性であるべきであることは経口服用されるべきである薬物に非常に重要である。
【０００６】
本発明の課題は高い薬理学的効力を特徴とするだけでなく、上記物理化学的要件をできるだけ満足する医薬活性物質を提供することである。
驚くことに、上記課題は本発明の結晶性化合物により解決されることが今わかった。
第一の局面において、本発明は上記一般式Ｉの化合物に関する。
式中、
A1はBr、-CH3、-CF3又は-C2H5を表し、
A2は-NH2、-OH又は-C2H5を表し、
A3はBr、Cl、-CH3又はＨを表し、
Ｘは-CH2、-NH又は-Oを表し、
Y1はＮ又はCHを表し、
Y2はＮ又はCHを表し、かつ
Y3は-CH2、-N(CH3)又は-O-を表し、かつ
これらの化合物は酸とのそれらの生理学上許される塩（その酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む群Ｂから選ばれる）、並びにそれらの多形、対応する溶媒和物及び水和物の形態で存在する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
第二の局面において、本発明は一般式Ｉの新規結晶性CGRPアンタゴニストＡに関するものであり、これらは下記の化合物から選ばれる。
【０００８】
【化２】
【０００９】
【化３】
【００１０】
またこれらは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸から選ばれる酸Ｂとのそれらの生理学上許される塩だけでなく、それらの多形、対応する溶媒和物及び水和物の形態で存在する。
本発明の更なる局面は下記の化合物に関する。
(1a) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩、
(1b) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩、
(1c) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩、
(2a) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩、
(2b) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩、
【００１１】
(2c) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩、
(2d) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩、
(2e) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩、
(2f) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩、
(2g) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩、
(3a) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩、
(3b) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、
(3c) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩、
(3d) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(3e) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
【００１２】
(4a) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩、
(4b) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩、
(5a) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物、
(5b) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(5c) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物、
(6a) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩、
【００１３】
(6b) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩、
(6c) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩、
(6d) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩及び
(6e) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩、
これらの多形、溶媒和物並びに水和物。
本発明の化合物は高度の安定性を特徴とし、生理学上許される溶媒に非常に容易に溶解する。
結晶性塩は夫々の場合に特徴的な融点（これは示差走査熱量計（DSC：開始温度又はピーク最大により評価される、加熱速度：10℃／分）により測定された）を特徴とする。表１にリストされる個々の化合物に関する値はメトラー・トレド製DSC821を使用して測定された。
【００１４】
〔表１〕 本発明の結晶性塩の融点
【００１５】
それ故、別の好ましい局面において、本発明は、夫々の場合にそれらの特徴的な融点を特徴とする、本発明の結晶性塩に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝180±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(1a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝183±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(1b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝191±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(1c)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝200±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝238±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝277±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2c)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝218±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2e)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝133±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2f)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝165±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2g)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝186±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3a)、多形1)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝170±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3a)、多形2)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝176±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3b)、多形1)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝174±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3b)、多形2)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝209±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3c)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝195±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3d)に関する。
別の好ましい局面は1.8〜2.2％の含水量を特徴とする、結晶性化合物(3d)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝175±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3e)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝222±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(4a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝143±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(4b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝136±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(5a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝144±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(5b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝165±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝142±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝199±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6c)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝204±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6d)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝172±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6e)に関する。
本発明の個々の塩の結晶性形態がＸ線粉末回折により更に詳しく調べられた。得られた図が図１〜25に示される。
下記の表２〜26は行なわれた分析で得られたデータの編集を含む。
【００１６】
〔表２〕 化合物(1a)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００１７】
〔表３〕 化合物(1b)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００１８】
〔表４〕 化合物(1c)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００１９】
〔表５〕 化合物(2a)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２０】
〔表６〕 化合物(2b)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２１】
〔表７〕 化合物(2c)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２２】
〔表８〕 化合物(2d)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２３】
〔表９〕 化合物(2e)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２４】
〔表１０〕 化合物(2f)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２５】
〔表１１〕 化合物(2g)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２６】
〔表12a〕 化合物(3a)−多形１のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２７】
〔表12b〕 化合物(3a)−多形２のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２８】
〔表13a〕 化合物(3b)−多形１のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２９】
〔表13b〕 化合物(3b)−多形２のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３０】
〔表14〕 化合物(3c)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３１】
〔表15〕 化合物(3d)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３２】
〔表16〕 化合物(3e)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３３】
〔表17〕 ：化合物(4a)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３４】
〔表18〕 化合物(4b)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３５】
〔表19〕 化合物(5a)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３６】
〔表20〕 化合物(5b)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３７】
〔表21〕 化合物(5c)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３８】
〔表22〕 化合物(6a)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３９】
〔表23〕 化合物(6b)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００４０】
〔表24〕 化合物(6c)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００４１】
〔表25〕 化合物(6d)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００４２】
〔表26〕 化合物(6e)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００４３】
上記表２〜26中、値“２θ[°]”は回折角度（単位：度）を表し、かつ値“d (hkl)[Å]”は格子面間で測定された間隔（単位：Å）を表す。
化合物(1a)、(1b)、(1c)、(5a)、(5b)、(5c)、(6a)、(6b)、(6c)、(6d)及び(6e)のＸ線粉末図は部位感受性検出器(SSD)及びフィルターされたCuKα放射線（λ＝1.5418Å、40kV、40mA）を含むＸ線源としてのCuアノードを備えた、ブラッグ-ブレンタノ(bragg-brentano)幾何学のブルカーD8アドバンスド・システムを使用して本発明の範囲内で記録された。
化合物(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(2f)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(4a)及び(4b)のＸ線粉末図は部位感受性検出器(SSD)及び単色CuKα放射線（λ＝1.54056Å、40kV、40mA）を含むＸ線源としてのCuアノードを備えた、トランスミッションモードのSTOE-STADIPディフラクトメーターを使用して本発明の範囲内で記録された。
表２に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝19.49Å、12.16Å、6.46Å、6.08Å、5.4Å、5.17Å及び3.82Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩(1a)に関する。
表３に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝17.6Å、12.29Å、7.24Å、5.84Å及び5.34Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩(1b)に関する。
【００４４】
表４に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝16.14Å、11.7Å、6.3Å、5.04Å、4.61Å、4.43Å、4.03Å及び3.8Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩(1c)に関する。
表５に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.92Å、5.45Å、5.29Å、4.99Å、4.66Å及び4.45Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩(2a)に関する。
表６に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝4.71Å、4.49Å、4.39Å、3.77Å、3.71Å及び3.45Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩(2b)に関する。
表７に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝21.69Å、5.81Å、4.74Å、4.63Å、4.15Å及び3.78Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩(2c)に関する。
【００４５】
表８に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.59Å、5.78Å、4.95Å、4.69Å、4.59Å、4.12Å及び3.73Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(2d)に関する。
表９に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.16Å、6.29Å、5.21Å、4.63Å、4.37Å及び3.72Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩(2e)に関する。
表10に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.18Å、6.46Å、5.26Å、5.18Å、4.61Å及び4.32Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩(2f)に関する。
表11に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝5.98Å、5.78Å、5.37Å、4.24Å及び4.02Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(2g)に関する。
表12aに示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.86Å、6.18Å、5.81Å、4.66Å及び4.06Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩（3a、多形１）に関する。
表12bに示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝25.99Å、7.73Å、7.10Å、6.05Å、5.89Å、4.28Å及び3.92Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩（3a、多形２）に関する。
【００４６】
表13aに示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.68Å、6.15Å、5.79Å、4.64Å、4.15Å及び4.03Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（3b、多形１）に関する。
表13bに示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.74Å、7.13Å、6.00Å、5.88Å及び4.22Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（3b、多形２）に関する。
表14に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.90Å、5.53Å、5.15Å、4.83Å及び4.63Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩(3c)に関する。
【００４７】
表15に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝10.02Å、8.90Å、5.54Å、5.20Å、4.88Å及び4.67Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)に関する。
表16に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.97Å、5.57Å、5.17Å、4.87Å及び4.65Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3e)に関する。
表17に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝9.01Å、6.30Å、5.26Å、5.07Å、4.72Å及び4.52Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩(4a)に関する。
表18に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝12.79Å、10.80Å、5.23Å、4.65Å及び4.18Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(4b)に関する。
表19に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.29Å、7.2Å、5.84Å、4.42Å及び4.11Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物(5a)に関する。
表20に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝10.21Å、5.67Å、4.7Å、4.51Å及び4.14Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(5b)に関する。
【００４８】
表21に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.22Å、5.83Å、4.65Å、4.52Å、4.12Å及び3.75Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物(5c)に関する。
表22に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝21.21Å、9.99Å、5.52Å、5.33Å、4.81Å及び3.99Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩(6a)に関する。
表23に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝25.57Å、8.59Å、7.61Å、7.04Å、6.19Å及び5.25Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩(6b)に関する。
【００４９】
表24に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝10.53Å、6.68Å、5.87Å、5.10Å及び5.00Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩(6c)に関する。
表25に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.47Å、7.15Å、6.95Å、5.29Å、4.41Å、4.07Å及び3.47Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(6d)に関する。
表26に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝9.93Å、8.75Å、8.22Å、7.43Å、6.21Å、4.42Å及び4.23Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩(6e)に関する。
【００５０】
調製の方法
本発明の好ましい調製の方法の例として、
(a) 塩基4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートを周囲温度で第一溶媒と混合し、続いて生成された懸濁液を加熱する工程、
(b) 第二溶媒を添加し、続いてその反応混合物を加熱する工程、
(c) 水中の(L)-(+)-酒石酸の濃縮された溶液を滴下して添加する工程、
(d) その反応混合物を徐々に冷却し、濾過し、生成された結晶を乾燥する工程を含むことを特徴とする、結晶性塩4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)の調製が更に詳しく記載されるであろう。
出発物質として使用される式II
【００５１】
【化４】
【００５２】
の化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートの調製は国際特許出願PCT/EP2005/003094に記載されている。
工程(a)で使用される溶媒は本発明によればメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの溶媒の混合物であってもよく、エタノールもしくはイソプロパノール又はエタノールとイソプロパノールの1:1混合物が本発明によれば好ましい。
工程(a)における溶媒は使用される塩基１ミリモル当り２〜５mLの量、好ましくは使用される塩基１ミリモル当り３〜４mLの量で使用される。
工程(a)で生成された懸濁液はその後に50〜60℃に加熱される。
本発明に従って工程(b)で使用される溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの溶媒の混合物であってもよく、エタノールもしくはイソプロパノール又はエタノールとイソプロパノールの1:1混合物が本発明によれば好ましい。
【００５３】
工程(b)における溶媒は使用される塩基１ミリモル当り２〜５mLの量、好ましくは使用される塩基１ミリモル当り３〜４mLの量で使用される。
工程(b)で得られた反応混合物はその後に70〜80℃の温度、好ましくは74〜76℃の温度に加熱される。
工程(a)でエタノールを溶媒として使用し、かつ工程(b)でイソプロパノールを溶媒として使用することが本発明によれば特に好ましい。
工程(c)で使用される溶媒は使用される酒石酸の量と等量の水である。水は使用される酒石酸1g当り0.9〜1.1gの量、好ましくは使用される酒石酸1g当り1.0gの量で使用される。
また、夫々の場合に使用される塩基の量を基準として、工程(c)で0.9当量〜1.1当量、好ましくは1.0当量の酸を使用することが本発明によれば好ましい。
結晶化プロセスを促進するために、工程(c)で得られた溶液が酒石酸塩の所望の形態(3d)で接種されてもよい。
前記塩の夫々を調製する対応する方法が下記の実験部分に記載される。
記載された調製方法はまた多量の物質を調製するための工業規模の使用に適している。
第三の局面において、本発明はそれらの医薬効力に鑑みて医薬組成物としての結晶性塩の使用に関する。
【００５４】
適用症
こうして、本発明の化合物及び生理学上許される酸とのこれらの塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、頭痛、特に偏頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急性期治療及び予防的治療に適している。更に、本発明の化合物はまた下記の疾患に対して顕著な効果を有する：非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾患、モルヒネトレランス、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線により誘発された皮膚損傷（日焼け、苔癬、かゆみ、掻痒性トキシデルミイズ(toxidermies)及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎）、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への低下された血液供給により伴なわれる疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎機能不全、CRPS（複合局所痛症候群）、背中痛、並びに内臓の病気、好ましくは刺激性腸症候群(IBS)及び炎症性腸症候群。加えて、本発明の化合物は一般の痛み軽減効果を有する。エストロゲン欠乏婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者及び去勢男性で血管拡張及び増大された血流により生じる更年期顔面潮紅の症候が予防的治療能力及び急性期治療能力のCGRPアンタゴニストの本使用により有利に影響され、この治療アプローチが副作用の不在によりホルモン置換から区別される。
本発明の化合物は偏頭痛及び群発性頭痛の急性期治療及び予防的治療、刺激性腸症候群(IBS)の治療並びにエストロゲン欠乏婦人の顔面潮紅の予防的治療及び急性期治療に適している。
相当する効力を得るのに必要とされる用量は静脈内投与又は皮下投与される場合には都合よくは体重1kg当り0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また夫々の場合に１日１〜３回、経口投与、鼻内投与又は吸入により投与される場合には体重1kg当り0.01〜10mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜10mgである。
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホルモン置換の補充として施される場合、先に明記された用量を減少することが推奨され、この場合、用量は上記下限の1/5から明記された上限の1/1までであってもよい。
更に、本発明は抗体の産生及び精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）に有益なアジュバントとしてだけでなく、例えば、好適な前駆体のトリチウム化、例えば、トリチウムによる接触水素化又はトリチウムによるハロゲン原子の置換による、好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおいて、また神経伝達物質研究における診断又は分析アジュバントとしての本発明の化合物の使用に関する。
【００５５】
組み合わせ
組み合わせて使用し得る活性物質のカテゴリーは、例えば、鎮吐薬、消化管機能改善薬、神経弛緩薬、抗欝薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、軽鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト又はその他の抗偏頭痛薬を含み、これらは一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に製剤化されてもよい。
こうして、上記組み合わせに使用し得るその他の活性物質として、例えば、非ステロイド抗炎症薬アセクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アザチオプリン、ジクロフェナック、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラック又はこれらの医薬上許される塩だけでなく、メロキシカム及びその他の選択的COX2インヒビター、例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブだけでなく、プロスタグランジン合成の前後の段階を抑制する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えば、EP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニストが挙げられる。
【００５６】
また、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメセプテン、ピゾチフェン、ボトックス、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム及びその他の5-HT1B/1D-アゴニスト、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンを使用することが可能である。
更に、CGRPアンタゴニストとバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、VR-1アンタゴニスト、グルタメート受容体アンタゴニスト、例えば、mGlu5受容体アンタゴニスト、mGlu1受容体アンタゴニスト、iGlu5受容体アンタゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えば、P2X3アンタゴニスト、NO-シンターゼインヒビター、例えば、iNOSインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、PQ型ブロッカー、Ｎ型ブロッカー、カリウムチャンネルオープナー、例えば、KCNQチャンネルオープナー、ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、PN3チャンネルブロッカー、NMDA受容体アンタゴニスト、酸感知イオンチャンネルアンタゴニスト、例えば、ASIC3アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、B1受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、CB2アゴニスト、CB1アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、sst2受容体アゴニストが添加されてもよい。
これらの活性物質の用量は適当に通常推奨される最低の用量の1/5から通常推奨される用量の1/1まで、例えば、スマトリプタン20〜100mgである。
【００５７】
製剤
本発明に従って調製された化合物はそれら自体で、又は偏頭痛の治療のためのその他の活性物質と組み合わせて静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、直腸内、鼻内、吸入、局所、経皮又は経口で投与されてもよく、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。組み合わせは同時投与又は逐次投与されてもよい。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1重量％から90重量％まで、好ましくは0.5重量％から50重量％までの範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末として、カプセル（硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、溶液又は懸濁液として経口投与されてもよい。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末として、水性もしくは水性-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
それ故、医薬製剤は本発明の一種以上の化合物の含量により特徴づけられることが好ましい。
式Ｉの化合物は経口投与されることが特に好ましく、またそれらは１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
【００５８】
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスの如き風味料を更に含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
本発明の化合物は吸入により投与されることがまた好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、本発明の化合物は吸入に適した形態で利用できるようにされる必要がある。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられ、これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合して存在する。
【実施例】
【００５９】
実験部分
一般式Ｉの化合物は一般に知られている方法を使用して調製し得る。“医薬塩のハンドブック”（編集者P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Wiley-VHC 2002）にリストされた方法が特に好適と判明した。
実施例１
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩(1a)
【００６０】
【化５】
【００６１】
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン1.52g（2.0ミリモル）をエタノール20ml中で50℃で懸濁させ、p-トルエンスルホン酸一水和物380mg（2.0ミリモル）を回分添加する。その混合物を65℃に加熱し、その時間中に透明な溶液が生成される。50℃に冷却すると、白色の沈殿が生成される。その懸濁液を周囲温度で12時間撹拌し、濾過する。固体をエタノール3mlで洗浄し、12時間にわたって45℃で乾燥させる。
収量：1.41g（理論値の76％）
実施例２
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩(1b)
【００６２】
【化６】
【００６３】
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン7.6g（10.0ミリモル）をエタノール100ml中で50℃で懸濁させ、ベンゼンスルホン酸1.6g（10.0ミリモル）を回分添加する。水0.18mlの添加後に、その混合物を45℃に冷却し、この温度で８時間撹拌する。次いでその混合物を40℃で７日間撹拌し、その時間中に沈殿が生成される。次いで生成された懸濁液を35℃で７日間、30℃で７日間そして周囲温度で３日間撹拌する。生成された固体を濾過し、エタノール15mlで洗浄し、12時間にわたって45℃で乾燥させる。
収量：5.08g（理論値の55％）
実施例３
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩(1c)
【００６４】
【化７】
【００６５】
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン1.52g（2.0ミリモル）をエタノール20ml中で60℃で懸濁させ、マレイン酸0.23g（2.0ミリモル）を回分添加する。その混合物を周囲温度に冷却し、３日間撹拌する。生成された固体を濾過し、エタノール3mlで洗浄し、12時間にわたって45℃で乾燥させる。
収量：0.82g（理論値の47％）
実施例４
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩(2a)
【００６６】
【化８】
【００６７】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート1.0g（1.39ミリモル）を周囲温度でエタノール10mlに溶解し、マレイン酸322mg（2.78ミリモル）と合わせる。その混合物を70℃に加熱し、その時間中に白色の沈殿が生成される。その懸濁液を８時間にわたって周囲温度に冷却し、５℃で濾過する。単離された結晶を12時間にわたって50℃で乾燥させる。
収量：1.08g（理論値の82％）
実施例５
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩(2b)
【００６８】
【化９】
【００６９】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.5g（0.69ミリモル）を周囲温度でエタノール5mlに溶解し、臭化水素酸（水中48％）78μlと合わせる。その混合物を70℃に加熱し、その後に明黄色の溶液が生成される。この溶液を50℃で３日間撹拌し、その時間中に白色の沈殿が生成される。周囲温度に冷却した後、生成された固体を濾過し、12時間にわたって40℃で乾燥させる。
収量：70mg（理論値の13％）
実施例６
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩(2c)
【００７０】
【化１０】
【００７１】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.5g（化学純度：85％、0.59ミリモル）を周囲温度でエタノール5mlに溶解し、臭化水素酸（氷酢酸中30％）235μlと合わせ、その後に白色の沈殿が直ちに生成される。その懸濁液を５時間にわたって周囲温度で撹拌し、少量のエタノールで希釈し、濾過する。単離された固体を12時間にわたって70℃で乾燥させる。
収量：480mg（理論値の92％）
実施例７
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(2d)
【００７２】
【化１１】
【００７３】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.5g（0.69ミリモル）を周囲温度でイソプロパノール5mlに溶解する。塩酸（エタノール中12.4モル/l）95.2μlの添加後に、白色の沈殿が自然に生成される。周囲温度で12時間後に、生成された沈殿を濾過し、70℃で乾燥させる。
収量：0.19g（理論値の41％）
実施例８
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩(2e)
【００７４】
【化１２】
【００７５】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート2.5g（2.95ミリモル）を周囲温度でエタノール25mlに溶解し、フマル酸685mg（5.9ミリモル）と合わせ、45℃に加熱する。粘稠な懸濁液が生成され、これをエタノール15mlの添加により希釈する。その混合物を70℃に加熱し、その時間中に白色の沈殿が生成される。生成された懸濁液をエタノール更に5mlで希釈し、26℃に冷却し、濾過する。単離された固体を12時間にわたって60℃で乾燥させる。
収量：2.49g（理論値の89％）
実施例９
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩(2f)
【００７６】
【化１３】
【００７７】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.5g（0.69ミリモル）を周囲温度でイソプロパノール5mlに溶解し、コハク酸82mg（0.69ミリモル）と合わせ、50℃に加熱する。50℃で18時間後に、白色の沈殿が生成した。その懸濁液を30℃に冷却し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：0.24g（理論値の36％）
実施例10
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(2g)
【００７８】
【化１４】
【００７９】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.5g（0.69ミリモル）を周囲温度でメタノール10mlに溶解する。硫酸（水中48％）100μlの添加後に、その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。メタノール約5mlを蒸発させて除いた後に、tert-ブチルメチルエーテル1mlを添加し、その後に油が沈殿される。上澄み溶媒の除去後に、残渣をアセトン5mlと合わせ、その時間中に結晶化が始まる。生成された沈殿を濾過し、12時間にわたって30℃で乾燥させる。
収量：0.26g（理論値の46％）
実施例11
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩(3a)
【００８０】
【化１５】
【００８１】
(11a) 多形１；形態Ｂ
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.5g（0.79ミリモル）を周囲温度でアセトン5ml中で懸濁させる。生成された懸濁液を52℃に加熱し、エタノール1.0mlと合わせ、その時間中に透明な溶液が生成される。臭化水素酸（氷酢酸中30％）157μlの添加後に、その溶液を５時間にわたって周囲温度に冷却する。その溶液を酢酸n-ブチル2.5mlと合わせ、その後に濁りが始まる。生成された懸濁液を20分間にわたって60℃に加熱し、次いで45℃に冷却し、この温度で12時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、生成された沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、６時間にわたって80℃で乾燥させる。
収量：520mg（理論値の92％）
(11b) 多形２；形態Ａ
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.5g（0.79ミリモル）を周囲温度でn-プロパノール5ml中で懸濁させ、70℃に加熱する。臭化水素酸（氷酢酸中30％）157μlの添加後に、その混合物を70℃で１時間そして40℃で20時間撹拌する。次いで生成された懸濁液を周囲温度に冷却し、５時間撹拌し、濾過する。残渣を80℃で４時間乾燥させる。
収量：460mg（理論値の72％）
実施例12
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(3b)
【００８２】
【化１６】
【００８３】
(12a) 多形１；形態Ｂ
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.5g（0.79ミリモル）を70℃でイソプロパノール5mlに溶解し、塩酸（エタノール中11.4モル/l）69.2μlと合わせ、その後に濁りが始まる。70℃で1.5時間後に、イソプロパノール3mlを添加して生成された懸濁液を希釈する。その混合物を2.5時間以内に周囲温度に段階的に冷却し、濾過し、55℃で12時間乾燥させる。溶媒を完全に除くために、固体を65℃で更に６時間そして80℃で５時間乾燥させる。
収量：470mg（理論値の84％）
(12b) 多形２；形態Ａ
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.5g（0.79ミリモル）を周囲温度でエタノール5mlに溶解し、塩酸（水中37％）65.3μlと合わせる。周囲温度で２時間後に、濁りが始まるまでtert-ブチルメチルエーテルを滴下して添加する。周囲温度で更に２時間後に、生成された白色の沈殿を濾過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：370mg（理論値の70％）
実施例13
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩(3c)
【００８４】
【化１７】
【００８５】
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート1.0g（1.58ミリモル）を沸騰エタノール8.9mlに溶解し、エタノール1.06ml中のリン酸（水中85％）106μlの溶液と合わせる。その混合物を72℃で２時間撹拌し、その後に白色の懸濁液が生成される。冷却後に、その懸濁液を周囲温度で12時間撹拌する。生成された結晶を濾過し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：520mg（理論値の44％）
実施例14
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)
【００８６】
【化１８】
【００８７】
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート39.4g（57.8ミリモル、93％）を周囲温度でエタノール197mlに吸収させる。その混合物を70℃に加熱し、その間にイソプロパノール197mlを添加する。75℃で、水10.25ml中の(L)-(+)-酒石酸10.25g（67.6ミリモル）の溶液を滴下して添加する。所望の多形で接種した後、その混合物を４時間以内に18℃に冷却する。生成された結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：38.8g（理論値の84％）
実施例15
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3e)
【００８８】
【化１９】
【００８９】
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート2.0g（3.16ミリモル）を沸騰イソプロパノール15mlに溶解する。(D)-(-)-酒石酸479mg（3.16ミリモル）を沸騰イソプロパノール5mlに溶解し、未だ温かい間にその塩基のイソプロパノール溶液に滴下して添加する。白色の懸濁液が生成するまでその混合物を1.5時間還流する。冷却後、その懸濁液を周囲温度で１時間撹拌する。生成された結晶を濾過し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：2.1g（理論値の81％）
実施例16
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩(4a)
【００９０】
【化２０】
【００９１】
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-テトラヒドロピラニル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.25g（0.39ミリモル）及びフマル酸46.7mg（0.39ミリモル）を70℃でエタノール2.5ml及び４滴の水に溶解する。その混合物を12時間にわたって周囲温度に冷却し、その時間中に無色の懸濁液が生成される。生成された結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：170mg（理論値の57％）
実施例17
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(4b)
【００９２】
【化２１】
【００９３】
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-テトラヒドロピラニル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.25g（0.39ミリモル）をイソプロパノール1.75mlに溶解し、70℃に加熱する。硫酸（水中95％）22.2μLをこの温度で添加し、その後に無色の沈殿が生成される。生成された懸濁液を2.5時間以内に周囲温度に冷却する。生成された結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、45℃で12時間乾燥させる。
収量：260mg（理論値の90％）
実施例18
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩五水和物(5a)
【００９４】
【化２２】
【００９５】
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン3.0g（4.2ミリモル）をアセトン3mlに溶解し、水22.8ml中の塩酸（水中１モル/l）4.2mlの溶液と合わせる。その混合物を還流し、12時間以内に周囲温度に冷却する。生成された固体を濾過し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：3.0g（理論値の85％）
実施例19
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(5b)
【００９６】
【化２３】
【００９７】
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン0.5g（0.7ミリモル）及び(D)-(-)-酒石酸209mg（1.4ミリモル）を水5mlに溶解し、還流する。次いでその溶液を12時間以内に周囲温度に冷却する。生成された固体を濾過し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：0.5g（理論値の71％）
実施例20
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物(5c)
【００９８】
【化２４】
【００９９】
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン2.0g（2.6ミリモル）をイソプロパノール20mlに溶解し、50℃で臭化水素酸（水中47％）0.6mlと合わせる。その混合物を30分以内に４℃に冷却する。生成された固体を濾過し、冷イソプロパノール5mlで洗浄し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：1.94g（理論値の83％）
実施例21
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩(6a)
【０１００】
【化２５】
【０１０１】
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド0.5g（0.76ミリモル）及びマレイン酸88mg（0.76ミリモル）をアセトン10ml中で懸濁させ、還流する。メタノール1mlをこの懸濁液に添加し、その後にこれらの物質が完全に溶解する。アセトン更に5mlの添加後に、その溶液を周囲温度で２日間撹拌する。ガラス壁に生成された固体を溶解し、アセトン更に10mlを添加する。生成された沈殿を濾過し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：20mg（理論値の３％）
実施例22
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩(6b)
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド0.2 g（0.30ミリモル）及びp-トルエンスルホン酸57.8mg（0.30ミリモル）をアセトン10ml中で懸濁させ、還流する。メタノール1mlをこの懸濁液に添加し、その後にその物質が完全に溶解する。周囲温度に冷却した後に、生成された固体を濾過し、アセトンで洗浄し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：120mg（理論値の47％）
実施例23
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩(6c)
【０１０４】
【化２７】
【０１０５】
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド1.0g（1.52ミリモル）及びベンゼンスルホン酸240mg（1.52ミリモル）を沸騰イソプロパノール14mlに溶解する。その溶液を50℃で24時間撹拌する。次いで温度を８時間毎に５℃だけ低下し、その時間中に白色の沈殿が生成される。25℃の最終温度で３日後に、生成された固体を濾過し、イソプロパノール5mlで洗浄し、50℃で12時間乾燥させる。
収量：580mg（理論値の47％）
実施例24
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(6d)
【０１０６】
【化２８】
【０１０７】
イソプロパノール70ml中のナフタレン-1,5-ジスルホン酸1.427g（4.95ミリモル）の溶液を4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド3.25g（4.94ミリモル）に添加し、80℃に加熱する。今や透明の溶液を、加熱浴の温度を６時間毎に５℃だけ低下することにより、周囲温度に冷却する。得られる懸濁液を濾過し、単離された固体を40℃で12時間乾燥させる。
収量：3.7g（理論値の79％）
実施例25
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩(6e)
【０１０８】
【化２９】
【０１０９】
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド0.25g（0.38ミリモル）及びナフタレン-2-スルホン酸一水和物86.2mg（0.38ミリモル）をイソプロパノール5ml中で懸濁させ、還流する。その溶液を６日以内に５℃の段階で周囲温度に冷却し、濾過する。単離された固体をイソプロパノールで洗浄し、60℃で12時間乾燥させる。
収量：150mg（理論値の46％）
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】結晶性化合物1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩(1a)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２】結晶性化合物1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩(1b) のＸ線粉末回折図を示す。
【図３】結晶性化合物1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩(1c) のＸ線粉末回折図を示す。
【図４】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩(2a) のＸ線粉末回折図を示す。
【図５】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩(2b) のＸ線粉末回折図を示す。
【図６】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩(2c)のＸ線粉末回折図を示す。
【図７】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(2d)のＸ線粉末回折図を示す。
【図８】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩(2e)のＸ線粉末回折図を示す。
【図９】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩(2f)のＸ線粉末回折図を示す。
【０１１１】
【図１０】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(2g)のＸ線粉末回折図を示す。
【図１１ａ】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩(3a)−多形１のＸ線粉末回折図を示す。
【図１１ｂ】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩(3a)−多形２のＸ線粉末回折図を示す。
【図１２ａ】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(3b)−多形１のＸ線粉末回折図を示す。
【図１２ｂ】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(3b)−多形２のＸ線粉末回折図を示す。
【図１３】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩(3c)のＸ線粉末回折図を示す。
【図１４】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)のＸ線粉末回折図を示す。
【０１１２】
【図１５】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3e)のＸ線粉末回折図を示す。
【図１６】結晶性化合物(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩(4a)のＸ線粉末回折図を示す。
【図１７】結晶性化合物(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(4b)のＸ線粉末回折図を示す。
【図１８】結晶性化合物(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物(5a)のＸ線粉末回折図を示す。
【０１１３】
【図１９】結晶性化合物(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(5b)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２０】結晶性化合物(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物(5c)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２１】結晶性化合物4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩(6a)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２２】結晶性化合物4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩(6b)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２３】結晶性化合物4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩(6c)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２４】結晶性化合物4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(6d)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２５】結晶性化合物4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩(6e)のＸ線粉末回折図を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式Ｉの新規結晶性化合物Ａ
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、A1、A2、A3、Ｘ、Y1、Y2及びY3は請求項１に定義されたとおりであり、かつこれらの化合物は酸とのそれらの生理学上許される塩（その酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む群Ｂから選ばれる）、並びにそれらの多形、対応する溶媒和物及び水和物の形態で存在する）
に関する。
本発明は安定な結晶性誘導体の形態であり、かつ頭痛の治療、特に偏頭痛の治療に適しているCGRP-アンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００４】
CGRP-アンタゴニストは国際特許出願PCT/EP97/04862、PCT/EP03/11762、PCT/EP03/11763及びPCT/EP2005/003094に既に記載されていたが、それらの結晶性形態は記載されていなかった。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物の薬理学上有益な性質が医薬組成物としての化合物の有効な使用の基礎的な前提条件を形成する。しかしながら、活性物質はまた薬物として使用し得るためにその他の要件に応じる必要がある。これらのパラメーターは活性物質の物理化学的性質と大いに関連している。
これらのパラメーターの例は異なる周囲条件下の出発物質の作用の安定性、医薬製剤の調製の過程における安定性及び医薬製剤の最終組成物の安定性であるが、これらに限定されない。それ故、医薬組成物を調製するのに使用される医薬活性物質は高い安定性を有するべきであり、これがまた異なる環境条件下でさえも保証されるべきである。これは、活性物質それ自体に加えて、例えば、その分解生成物を含む医薬組成物の使用を防止するのに絶対に必須である。このような場合、医薬製剤中に見られる活性物質の含量は明記されるよりも少ないかもしれない。
水分の吸収は水の吸収により生じた増大された重量の結果として医薬活性物質の含量を低下する。水分を吸収する傾向のある医薬組成物は、例えば、好適な乾燥剤の添加により、又はその薬物をそれが水分から保護される環境中で貯蔵することにより、貯蔵中に水分から保護される必要がある。加えて、水分の吸収は、医薬物質が何らかの方法で水分から保護されないで環境に暴露される場合に、製造中に医薬活性物質の含量を低下するかもしれない。それ故、医薬活性物質はほんのわずかに吸湿性であることが好ましい。
活性物質の結晶改質が製剤の再現性の活性物質含量に重要であるので、結晶形態で存在する活性物質の既存の多形性をできるだけ明らかにするようにという要望がある。活性物質の異なる多形改質がある場合、物質の結晶性改質がそれからその後に生成される医薬製剤中で変化しないことを確実にするように注意が払われる必要がある。そうしないと、これは薬物の再現性の効力に有害な作用を有したであろう。この背景に対して、低い多形性を特徴とする活性物質が好ましい。
製剤化の選択又は製剤化のための製造方法の選択に応じて或る状況下で格別重要であり得る別の基準は活性物質の溶解性である。例えば、医薬溶液が調製される場合（例えば、注入のために）、活性物質は生理学上許される溶媒に充分に可溶性であるべきであることが必須である。また、活性物質が充分に可溶性であるべきであることは経口服用されるべきである薬物に非常に重要である。
【０００６】
本発明の課題は高い薬理学的効力を特徴とするだけでなく、上記物理化学的要件をできるだけ満足する医薬活性物質を提供することである。
驚くことに、上記課題は本発明の結晶性化合物により解決されることが今わかった。
第一の局面において、本発明は上記一般式Ｉの化合物に関する。
式中、
A1はBr、-CH3、-CF3又は-C2H5を表し、
A2は-NH2、-OH又は-C2H5を表し、
A3はBr、Cl、-CH3又はＨを表し、
Ｘは-CH2、-NH又は-Oを表し、
Y1はＮ又はCHを表し、
Y2はＮ又はCHを表し、かつ
Y3は-CH2、-N(CH3)又は-O-を表し、かつ
これらの化合物は酸とのそれらの生理学上許される塩（その酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む群Ｂから選ばれる）、並びにそれらの多形、対応する溶媒和物及び水和物の形態で存在する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
第二の局面において、本発明は一般式Ｉの新規結晶性CGRPアンタゴニストＡに関するものであり、これらは下記の化合物から選ばれる。
【０００８】
【化２】
【０００９】
【化３】
【００１０】
またこれらは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸から選ばれる酸Ｂとのそれらの生理学上許される塩だけでなく、それらの多形、対応する溶媒和物及び水和物の形態で存在する。
本発明の更なる局面は下記の化合物に関する。
(1a) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩、
(1b) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩、
(1c) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩、
(2a) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩、
(2b) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩、
【００１１】
(2c) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩、
(2d) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩、
(2e) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩、
(2f) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩、
(2g) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩、
(3a) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩、
(3b) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、
(3c) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩、
(3d) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(3e) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
【００１２】
(4a) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩、
(4b) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩、
(5a) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物、
(5b) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(5c) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物、
(6a) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩、
【００１３】
(6b) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩、
(6c) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩、
(6d) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩及び
(6e) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩、
これらの多形、溶媒和物並びに水和物。
本発明の化合物は高度の安定性を特徴とし、生理学上許される溶媒に非常に容易に溶解する。
結晶性塩は夫々の場合に特徴的な融点（これは示差走査熱量計（DSC：開始温度又はピーク最大により評価される、加熱速度：10℃／分）により測定された）を特徴とする。表１にリストされる個々の化合物に関する値はメトラー・トレド製DSC821を使用して測定された。
【００１４】
〔表１〕 本発明の結晶性塩の融点
【００１５】
それ故、別の好ましい局面において、本発明は、夫々の場合にそれらの特徴的な融点を特徴とする、本発明の結晶性塩に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝180±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(1a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝183±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(1b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝191±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(1c)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝200±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝238±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝277±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2c)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝218±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2e)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝133±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2f)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝165±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(2g)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝186±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3a)、多形1)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝170±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3a)、多形2)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝176±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3b)、多形1)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝174±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3b)、多形2)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝209±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3c)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝195±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3d)に関する。
別の好ましい局面は1.8〜2.2％の含水量を特徴とする、結晶性化合物(3d)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝175±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(3e)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝222±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(4a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝143±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(4b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝136±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(5a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝144±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(5b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝165±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6a)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝142±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6b)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝199±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6c)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝204±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6d)に関する。
別の好ましい局面はTmp.＝172±５℃の融点を特徴とする、結晶性化合物(6e)に関する。
本発明の個々の塩の結晶性形態がＸ線粉末回折により更に詳しく調べられた。得られた図が図１〜25に示される。
下記の表２〜26は行なわれた分析で得られたデータの編集を含む。
【００１６】
〔表２〕 化合物(1a)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００１７】
〔表３〕 化合物(1b)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００１８】
〔表４〕 化合物(1c)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００１９】
〔表５〕 化合物(2a)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２０】
〔表６〕 化合物(2b)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２１】
〔表７〕 化合物(2c)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２２】
〔表８〕 化合物(2d)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２３】
〔表９〕 化合物(2e)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２４】
〔表１０〕 化合物(2f)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２５】
〔表１１〕 化合物(2g)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２６】
〔表12a〕 化合物(3a)−多形１のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２７】
〔表12b〕 化合物(3a)−多形２のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２８】
〔表13a〕 化合物(3b)−多形１のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００２９】
〔表13b〕 化合物(3b)−多形２のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３０】
〔表14〕 化合物(3c)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３１】
〔表15〕 化合物(3d)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３２】
〔表16〕 化合物(3e)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３３】
〔表17〕 ：化合物(4a)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３４】
〔表18〕 化合物(4b)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３５】
〔表19〕 化合物(5a)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３６】
〔表20〕 化合物(5b)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３７】
〔表21〕 化合物(5c)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３８】
〔表22〕 化合物(6a)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００３９】
〔表23〕 化合物(6b)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００４０】
〔表24〕 化合物(6c)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００４１】
〔表25〕 化合物(6d)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００４２】
〔表26〕 化合物(6e)のＸ線粉末反射及び強度（標準化）
【００４３】
上記表２〜26中、値“２θ[°]”は回折角度（単位：度）を表し、かつ値“d (hkl)[Å]”は格子面間で測定された間隔（単位：Å）を表す。
化合物(1a)、(1b)、(1c)、(5a)、(5b)、(5c)、(6a)、(6b)、(6c)、(6d)及び(6e)のＸ線粉末図は部位感受性検出器(SSD)及びフィルターされたCuKα放射線（λ＝1.5418Å、40kV、40mA）を含むＸ線源としてのCuアノードを備えた、ブラッグ-ブレンタノ(bragg-brentano)幾何学のブルカーD8アドバンスド・システムを使用して本発明の範囲内で記録された。
化合物(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(2f)、(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(4a)及び(4b)のＸ線粉末図は部位感受性検出器(SSD)及び単色CuKα放射線（λ＝1.54056Å、40kV、40mA）を含むＸ線源としてのCuアノードを備えた、トランスミッションモードのSTOE-STADIPディフラクトメーターを使用して本発明の範囲内で記録された。
表２に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝19.49Å、12.16Å、6.46Å、6.08Å、5.4Å、5.17Å及び3.82Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩(1a)に関する。
表３に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝17.6Å、12.29Å、7.24Å、5.84Å及び5.34Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩(1b)に関する。
【００４４】
表４に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝16.14Å、11.7Å、6.3Å、5.04Å、4.61Å、4.43Å、4.03Å及び3.8Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩(1c)に関する。
表５に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.92Å、5.45Å、5.29Å、4.99Å、4.66Å及び4.45Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩(2a)に関する。
表６に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝4.71Å、4.49Å、4.39Å、3.77Å、3.71Å及び3.45Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩(2b)に関する。
表７に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝21.69Å、5.81Å、4.74Å、4.63Å、4.15Å及び3.78Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩(2c)に関する。
【００４５】
表８に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.59Å、5.78Å、4.95Å、4.69Å、4.59Å、4.12Å及び3.73Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(2d)に関する。
表９に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.16Å、6.29Å、5.21Å、4.63Å、4.37Å及び3.72Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩(2e)に関する。
表10に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.18Å、6.46Å、5.26Å、5.18Å、4.61Å及び4.32Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩(2f)に関する。
表11に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝5.98Å、5.78Å、5.37Å、4.24Å及び4.02Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(2g)に関する。
表12aに示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.86Å、6.18Å、5.81Å、4.66Å及び4.06Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩（3a、多形１）に関する。
表12bに示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝25.99Å、7.73Å、7.10Å、6.05Å、5.89Å、4.28Å及び3.92Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩（3a、多形２）に関する。
【００４６】
表13aに示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.68Å、6.15Å、5.79Å、4.64Å、4.15Å及び4.03Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（3b、多形１）に関する。
表13bに示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.74Å、7.13Å、6.00Å、5.88Å及び4.22Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（3b、多形２）に関する。
表14に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.90Å、5.53Å、5.15Å、4.83Å及び4.63Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩(3c)に関する。
【００４７】
表15に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝10.02Å、8.90Å、5.54Å、5.20Å、4.88Å及び4.67Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)に関する。
表16に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.97Å、5.57Å、5.17Å、4.87Å及び4.65Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3e)に関する。
表17に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝9.01Å、6.30Å、5.26Å、5.07Å、4.72Å及び4.52Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩(4a)に関する。
表18に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝12.79Å、10.80Å、5.23Å、4.65Å及び4.18Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(4b)に関する。
表19に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.29Å、7.2Å、5.84Å、4.42Å及び4.11Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物(5a)に関する。
表20に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝10.21Å、5.67Å、4.7Å、4.51Å及び4.14Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(5b)に関する。
【００４８】
表21に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.22Å、5.83Å、4.65Å、4.52Å、4.12Å及び3.75Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物(5c)に関する。
表22に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝21.21Å、9.99Å、5.52Å、5.33Å、4.81Å及び3.99Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩(6a)に関する。
表23に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝25.57Å、8.59Å、7.61Å、7.04Å、6.19Å及び5.25Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩(6b)に関する。
【００４９】
表24に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝10.53Å、6.68Å、5.87Å、5.10Å及び5.00Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩(6c)に関する。
表25に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.47Å、7.15Å、6.95Å、5.29Å、4.41Å、4.07Å及び3.47Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(6d)に関する。
表26に示された知見によれば、本発明はＸ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝9.93Å、8.75Å、8.22Å、7.43Å、6.21Å、4.42Å及び4.23Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩(6e)に関する。
【００５０】
調製の方法
本発明の好ましい調製の方法の例として、
(a) 塩基4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートを周囲温度で第一溶媒と混合し、続いて生成された懸濁液を加熱する工程、
(b) 第二溶媒を添加し、続いてその反応混合物を加熱する工程、
(c) 水中の(L)-(+)-酒石酸の濃縮された溶液を滴下して添加する工程、
(d) その反応混合物を徐々に冷却し、濾過し、生成された結晶を乾燥する工程を含むことを特徴とする、結晶性塩4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)の調製が更に詳しく記載されるであろう。
出発物質として使用される式II
【００５１】
【化４】
【００５２】
の化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートの調製は国際特許出願PCT/EP2005/003094に記載されている。
工程(a)で使用される溶媒は本発明によればメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの溶媒の混合物であってもよく、エタノールもしくはイソプロパノール又はエタノールとイソプロパノールの1:1混合物が本発明によれば好ましい。
工程(a)における溶媒は使用される塩基１ミリモル当り２〜５mLの量、好ましくは使用される塩基１ミリモル当り３〜４mLの量で使用される。
工程(a)で生成された懸濁液はその後に50〜60℃に加熱される。
本発明に従って工程(b)で使用される溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの溶媒の混合物であってもよく、エタノールもしくはイソプロパノール又はエタノールとイソプロパノールの1:1混合物が本発明によれば好ましい。
【００５３】
工程(b)における溶媒は使用される塩基１ミリモル当り２〜５mLの量、好ましくは使用される塩基１ミリモル当り３〜４mLの量で使用される。
工程(b)で得られた反応混合物はその後に70〜80℃の温度、好ましくは74〜76℃の温度に加熱される。
工程(a)でエタノールを溶媒として使用し、かつ工程(b)でイソプロパノールを溶媒として使用することが本発明によれば特に好ましい。
工程(c)で使用される溶媒は使用される酒石酸の量と等量の水である。水は使用される酒石酸1g当り0.9〜1.1gの量、好ましくは使用される酒石酸1g当り1.0gの量で使用される。
また、夫々の場合に使用される塩基の量を基準として、工程(c)で0.9当量〜1.1当量、好ましくは1.0当量の酸を使用することが本発明によれば好ましい。
結晶化プロセスを促進するために、工程(c)で得られた溶液が酒石酸塩の所望の形態(3d)で接種されてもよい。
前記塩の夫々を調製する対応する方法が下記の実験部分に記載される。
記載された調製方法はまた多量の物質を調製するための工業規模の使用に適している。
第三の局面において、本発明はそれらの医薬効力に鑑みて医薬組成物としての結晶性塩の使用に関する。
【００５４】
適用症
こうして、本発明の化合物及び生理学上許される酸とのこれらの塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、頭痛、特に偏頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急性期治療及び予防的治療に適している。更に、本発明の化合物はまた下記の疾患に対して顕著な効果を有する：非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾患、モルヒネトレランス、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線により誘発された皮膚損傷（日焼け、苔癬、かゆみ、掻痒性トキシデルミイズ(toxidermies)及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎）、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への低下された血液供給により伴なわれる疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎機能不全、CRPS（複合局所痛症候群）、背中痛、並びに内臓の病気、好ましくは刺激性腸症候群(IBS)及び炎症性腸症候群。加えて、本発明の化合物は一般の痛み軽減効果を有する。エストロゲン欠乏婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者及び去勢男性で血管拡張及び増大された血流により生じる更年期顔面潮紅の症候が予防的治療能力及び急性期治療能力のCGRPアンタゴニストの本使用により有利に影響され、この治療アプローチが副作用の不在によりホルモン置換から区別される。
本発明の化合物は偏頭痛及び群発性頭痛の急性期治療及び予防的治療、刺激性腸症候群(IBS)の治療並びにエストロゲン欠乏婦人の顔面潮紅の予防的治療及び急性期治療に適している。
相当する効力を得るのに必要とされる用量は静脈内投与又は皮下投与される場合には都合よくは体重1kg当り0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また夫々の場合に１日１〜３回、経口投与、鼻内投与又は吸入により投与される場合には体重1kg当り0.01〜10mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜10mgである。
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホルモン置換の補充として施される場合、先に明記された用量を減少することが推奨され、この場合、用量は上記下限の1/5から明記された上限の1/1までであってもよい。
更に、本発明は抗体の産生及び精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）に有益なアジュバントとしてだけでなく、例えば、好適な前駆体のトリチウム化、例えば、トリチウムによる接触水素化又はトリチウムによるハロゲン原子の置換による、好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおいて、また神経伝達物質研究における診断又は分析アジュバントとしての本発明の化合物の使用に関する。
【００５５】
組み合わせ
組み合わせて使用し得る活性物質のカテゴリーは、例えば、鎮吐薬、消化管機能改善薬、神経弛緩薬、抗欝薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、軽鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト又はその他の抗偏頭痛薬を含み、これらは一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に製剤化されてもよい。
こうして、上記組み合わせに使用し得るその他の活性物質として、例えば、非ステロイド抗炎症薬アセクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アザチオプリン、ジクロフェナック、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラック又はこれらの医薬上許される塩だけでなく、メロキシカム及びその他の選択的COX2インヒビター、例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブだけでなく、プロスタグランジン合成の前後の段階を抑制する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えば、EP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニストが挙げられる。
【００５６】
また、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメセプテン、ピゾチフェン、ボトックス、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム及びその他の5-HT1B/1D-アゴニスト、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンを使用することが可能である。
更に、CGRPアンタゴニストとバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、VR-1アンタゴニスト、グルタメート受容体アンタゴニスト、例えば、mGlu5受容体アンタゴニスト、mGlu1受容体アンタゴニスト、iGlu5受容体アンタゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えば、P2X3アンタゴニスト、NO-シンターゼインヒビター、例えば、iNOSインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、PQ型ブロッカー、Ｎ型ブロッカー、カリウムチャンネルオープナー、例えば、KCNQチャンネルオープナー、ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、PN3チャンネルブロッカー、NMDA受容体アンタゴニスト、酸感知イオンチャンネルアンタゴニスト、例えば、ASIC3アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、B1受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、CB2アゴニスト、CB1アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、sst2受容体アゴニストが添加されてもよい。
これらの活性物質の用量は適当に通常推奨される最低の用量の1/5から通常推奨される用量の1/1まで、例えば、スマトリプタン20〜100mgである。
【００５７】
製剤
本発明に従って調製された化合物はそれら自体で、又は偏頭痛の治療のためのその他の活性物質と組み合わせて静脈内、皮下、筋肉内、動脈内、直腸内、鼻内、吸入、局所、経皮又は経口で投与されてもよく、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。組み合わせは同時投与又は逐次投与されてもよい。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1重量％から90重量％まで、好ましくは0.5重量％から50重量％までの範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末として、カプセル（硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、溶液又は懸濁液として経口投与されてもよい。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末として、水性もしくは水性-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
それ故、医薬製剤は本発明の一種以上の化合物の含量により特徴づけられることが好ましい。
式Ｉの化合物は経口投与されることが特に好ましく、またそれらは１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
【００５８】
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスの如き風味料を更に含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
本発明の化合物は吸入により投与されることがまた好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、本発明の化合物は吸入に適した形態で利用できるようにされる必要がある。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられ、これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合して存在する。
【実施例】
【００５９】
実験部分
一般式Ｉの化合物は一般に知られている方法を使用して調製し得る。“医薬塩のハンドブック”（編集者P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Wiley-VHC 2002）にリストされた方法が特に好適と判明した。
実施例１
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩(1a)
【００６０】
【化５】
【００６１】
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン1.52g（2.0ミリモル）をエタノール20ml中で50℃で懸濁させ、p-トルエンスルホン酸一水和物380mg（2.0ミリモル）を回分添加する。その混合物を65℃に加熱し、その時間中に透明な溶液が生成される。50℃に冷却すると、白色の沈殿が生成される。その懸濁液を周囲温度で12時間撹拌し、濾過する。固体をエタノール3mlで洗浄し、12時間にわたって45℃で乾燥させる。
収量：1.41g（理論値の76％）
実施例２
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩(1b)
【００６２】
【化６】
【００６３】
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン7.6g（10.0ミリモル）をエタノール100ml中で50℃で懸濁させ、ベンゼンスルホン酸1.6g（10.0ミリモル）を回分添加する。水0.18mlの添加後に、その混合物を45℃に冷却し、この温度で８時間撹拌する。次いでその混合物を40℃で７日間撹拌し、その時間中に沈殿が生成される。次いで生成された懸濁液を35℃で７日間、30℃で７日間そして周囲温度で３日間撹拌する。生成された固体を濾過し、エタノール15mlで洗浄し、12時間にわたって45℃で乾燥させる。
収量：5.08g（理論値の55％）
実施例３
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩(1c)
【００６４】
【化７】
【００６５】
1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン1.52g（2.0ミリモル）をエタノール20ml中で60℃で懸濁させ、マレイン酸0.23g（2.0ミリモル）を回分添加する。その混合物を周囲温度に冷却し、３日間撹拌する。生成された固体を濾過し、エタノール3mlで洗浄し、12時間にわたって45℃で乾燥させる。
収量：0.82g（理論値の47％）
実施例４
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩(2a)
【００６６】
【化８】
【００６７】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート1.0g（1.39ミリモル）を周囲温度でエタノール10mlに溶解し、マレイン酸322mg（2.78ミリモル）と合わせる。その混合物を70℃に加熱し、その時間中に白色の沈殿が生成される。その懸濁液を８時間にわたって周囲温度に冷却し、５℃で濾過する。単離された結晶を12時間にわたって50℃で乾燥させる。
収量：1.08g（理論値の82％）
実施例５
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩(2b)
【００６８】
【化９】
【００６９】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.5g（0.69ミリモル）を周囲温度でエタノール5mlに溶解し、臭化水素酸（水中48％）78μlと合わせる。その混合物を70℃に加熱し、その後に明黄色の溶液が生成される。この溶液を50℃で３日間撹拌し、その時間中に白色の沈殿が生成される。周囲温度に冷却した後、生成された固体を濾過し、12時間にわたって40℃で乾燥させる。
収量：70mg（理論値の13％）
実施例６
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩(2c)
【００７０】
【化１０】
【００７１】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.5g（化学純度：85％、0.59ミリモル）を周囲温度でエタノール5mlに溶解し、臭化水素酸（氷酢酸中30％）235μlと合わせ、その後に白色の沈殿が直ちに生成される。その懸濁液を５時間にわたって周囲温度で撹拌し、少量のエタノールで希釈し、濾過する。単離された固体を12時間にわたって70℃で乾燥させる。
収量：480mg（理論値の92％）
実施例７
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(2d)
【００７２】
【化１１】
【００７３】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.5g（0.69ミリモル）を周囲温度でイソプロパノール5mlに溶解する。塩酸（エタノール中12.4モル/l）95.2μlの添加後に、白色の沈殿が自然に生成される。周囲温度で12時間後に、生成された沈殿を濾過し、70℃で乾燥させる。
収量：0.19g（理論値の41％）
実施例８
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩(2e)
【００７４】
【化１２】
【００７５】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート2.5g（2.95ミリモル）を周囲温度でエタノール25mlに溶解し、フマル酸685mg（5.9ミリモル）と合わせ、45℃に加熱する。粘稠な懸濁液が生成され、これをエタノール15mlの添加により希釈する。その混合物を70℃に加熱し、その時間中に白色の沈殿が生成される。生成された懸濁液をエタノール更に5mlで希釈し、26℃に冷却し、濾過する。単離された固体を12時間にわたって60℃で乾燥させる。
収量：2.49g（理論値の89％）
実施例９
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩(2f)
【００７６】
【化１３】
【００７７】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.5g（0.69ミリモル）を周囲温度でイソプロパノール5mlに溶解し、コハク酸82mg（0.69ミリモル）と合わせ、50℃に加熱する。50℃で18時間後に、白色の沈殿が生成した。その懸濁液を30℃に冷却し、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：0.24g（理論値の36％）
実施例10
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(2g)
【００７８】
【化１４】
【００７９】
(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.5g（0.69ミリモル）を周囲温度でメタノール10mlに溶解する。硫酸（水中48％）100μlの添加後に、その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。メタノール約5mlを蒸発させて除いた後に、tert-ブチルメチルエーテル1mlを添加し、その後に油が沈殿される。上澄み溶媒の除去後に、残渣をアセトン5mlと合わせ、その時間中に結晶化が始まる。生成された沈殿を濾過し、12時間にわたって30℃で乾燥させる。
収量：0.26g（理論値の46％）
実施例11
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩(3a)
【００８０】
【化１５】
【００８１】
(11a) 多形１；形態Ｂ
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.5g（0.79ミリモル）を周囲温度でアセトン5ml中で懸濁させる。生成された懸濁液を52℃に加熱し、エタノール1.0mlと合わせ、その時間中に透明な溶液が生成される。臭化水素酸（氷酢酸中30％）157μlの添加後に、その溶液を５時間にわたって周囲温度に冷却する。その溶液を酢酸n-ブチル2.5mlと合わせ、その後に濁りが始まる。生成された懸濁液を20分間にわたって60℃に加熱し、次いで45℃に冷却し、この温度で12時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、生成された沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、６時間にわたって80℃で乾燥させる。
収量：520mg（理論値の92％）
(11b) 多形２；形態Ａ
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.5g（0.79ミリモル）を周囲温度でn-プロパノール5ml中で懸濁させ、70℃に加熱する。臭化水素酸（氷酢酸中30％）157μlの添加後に、その混合物を70℃で１時間そして40℃で20時間撹拌する。次いで生成された懸濁液を周囲温度に冷却し、５時間撹拌し、濾過する。残渣を80℃で４時間乾燥させる。
収量：460mg（理論値の72％）
実施例12
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(3b)
【００８２】
【化１６】
【００８３】
(12a) 多形１；形態Ｂ
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.5g（0.79ミリモル）を70℃でイソプロパノール5mlに溶解し、塩酸（エタノール中11.4モル/l）69.2μlと合わせ、その後に濁りが始まる。70℃で1.5時間後に、イソプロパノール3mlを添加して生成された懸濁液を希釈する。その混合物を2.5時間以内に周囲温度に段階的に冷却し、濾過し、55℃で12時間乾燥させる。溶媒を完全に除くために、固体を65℃で更に６時間そして80℃で５時間乾燥させる。
収量：470mg（理論値の84％）
(12b) 多形２；形態Ａ
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.5g（0.79ミリモル）を周囲温度でエタノール5mlに溶解し、塩酸（水中37％）65.3μlと合わせる。周囲温度で２時間後に、濁りが始まるまでtert-ブチルメチルエーテルを滴下して添加する。周囲温度で更に２時間後に、生成された白色の沈殿を濾過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：370mg（理論値の70％）
実施例13
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩(3c)
【００８４】
【化１７】
【００８５】
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート1.0g（1.58ミリモル）を沸騰エタノール8.9mlに溶解し、エタノール1.06ml中のリン酸（水中85％）106μlの溶液と合わせる。その混合物を72℃で２時間撹拌し、その後に白色の懸濁液が生成される。冷却後に、その懸濁液を周囲温度で12時間撹拌する。生成された結晶を濾過し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：520mg（理論値の44％）
実施例14
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)
【００８６】
【化１８】
【００８７】
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート39.4g（57.8ミリモル、93％）を周囲温度でエタノール197mlに吸収させる。その混合物を70℃に加熱し、その間にイソプロパノール197mlを添加する。75℃で、水10.25ml中の(L)-(+)-酒石酸10.25g（67.6ミリモル）の溶液を滴下して添加する。所望の多形で接種した後、その混合物を４時間以内に18℃に冷却する。生成された結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：38.8g（理論値の84％）
実施例15
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3e)
【００８８】
【化１９】
【００８９】
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート2.0g（3.16ミリモル）を沸騰イソプロパノール15mlに溶解する。(D)-(-)-酒石酸479mg（3.16ミリモル）を沸騰イソプロパノール5mlに溶解し、未だ温かい間にその塩基のイソプロパノール溶液に滴下して添加する。白色の懸濁液が生成するまでその混合物を1.5時間還流する。冷却後、その懸濁液を周囲温度で１時間撹拌する。生成された結晶を濾過し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：2.1g（理論値の81％）
実施例16
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩(4a)
【００９０】
【化２０】
【００９１】
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-テトラヒドロピラニル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.25g（0.39ミリモル）及びフマル酸46.7mg（0.39ミリモル）を70℃でエタノール2.5ml及び４滴の水に溶解する。その混合物を12時間にわたって周囲温度に冷却し、その時間中に無色の懸濁液が生成される。生成された結晶を濾過し、エタノールで洗浄し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：170mg（理論値の57％）
実施例17
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(4b)
【００９２】
【化２１】
【００９３】
4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-テトラヒドロピラニル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート0.25g（0.39ミリモル）をイソプロパノール1.75mlに溶解し、70℃に加熱する。硫酸（水中95％）22.2μLをこの温度で添加し、その後に無色の沈殿が生成される。生成された懸濁液を2.5時間以内に周囲温度に冷却する。生成された結晶を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、45℃で12時間乾燥させる。
収量：260mg（理論値の90％）
実施例18
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩五水和物(5a)
【００９４】
【化２２】
【００９５】
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン3.0g（4.2ミリモル）をアセトン3mlに溶解し、水22.8ml中の塩酸（水中１モル/l）4.2mlの溶液と合わせる。その混合物を還流し、12時間以内に周囲温度に冷却する。生成された固体を濾過し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：3.0g（理論値の85％）
実施例19
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(5b)
【００９６】
【化２３】
【００９７】
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン0.5g（0.7ミリモル）及び(D)-(-)-酒石酸209mg（1.4ミリモル）を水5mlに溶解し、還流する。次いでその溶液を12時間以内に周囲温度に冷却する。生成された固体を濾過し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：0.5g（理論値の71％）
実施例20
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物(5c)
【００９８】
【化２４】
【００９９】
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン2.0g（2.6ミリモル）をイソプロパノール20mlに溶解し、50℃で臭化水素酸（水中47％）0.6mlと合わせる。その混合物を30分以内に４℃に冷却する。生成された固体を濾過し、冷イソプロパノール5mlで洗浄し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：1.94g（理論値の83％）
実施例21
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩(6a)
【０１００】
【化２５】
【０１０１】
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド0.5g（0.76ミリモル）及びマレイン酸88mg（0.76ミリモル）をアセトン10ml中で懸濁させ、還流する。メタノール1mlをこの懸濁液に添加し、その後にこれらの物質が完全に溶解する。アセトン更に5mlの添加後に、その溶液を周囲温度で２日間撹拌する。ガラス壁に生成された固体を溶解し、アセトン更に10mlを添加する。生成された沈殿を濾過し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：20mg（理論値の３％）
実施例22
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩(6b)
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド0.2 g（0.30ミリモル）及びp-トルエンスルホン酸57.8mg（0.30ミリモル）をアセトン10ml中で懸濁させ、還流する。メタノール1mlをこの懸濁液に添加し、その後にその物質が完全に溶解する。周囲温度に冷却した後に、生成された固体を濾過し、アセトンで洗浄し、40℃で12時間乾燥させる。
収量：120mg（理論値の47％）
実施例23
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩(6c)
【０１０４】
【化２７】
【０１０５】
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド1.0g（1.52ミリモル）及びベンゼンスルホン酸240mg（1.52ミリモル）を沸騰イソプロパノール14mlに溶解する。その溶液を50℃で24時間撹拌する。次いで温度を８時間毎に５℃だけ低下し、その時間中に白色の沈殿が生成される。25℃の最終温度で３日後に、生成された固体を濾過し、イソプロパノール5mlで洗浄し、50℃で12時間乾燥させる。
収量：580mg（理論値の47％）
実施例24
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(6d)
【０１０６】
【化２８】
【０１０７】
イソプロパノール70ml中のナフタレン-1,5-ジスルホン酸1.427g（4.95ミリモル）の溶液を4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド3.25g（4.94ミリモル）に添加し、80℃に加熱する。今や透明の溶液を、加熱浴の温度を６時間毎に５℃だけ低下することにより、周囲温度に冷却する。得られる懸濁液を濾過し、単離された固体を40℃で12時間乾燥させる。
収量：3.7g（理論値の79％）
実施例25
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩(6e)
【０１０８】
【化２９】
【０１０９】
4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド0.25g（0.38ミリモル）及びナフタレン-2-スルホン酸一水和物86.2mg（0.38ミリモル）をイソプロパノール5ml中で懸濁させ、還流する。その溶液を６日以内に５℃の段階で周囲温度に冷却し、濾過する。単離された固体をイソプロパノールで洗浄し、60℃で12時間乾燥させる。
収量：150mg（理論値の46％）
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】結晶性化合物1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩(1a)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２】結晶性化合物1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩(1b) のＸ線粉末回折図を示す。
【図３】結晶性化合物1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩(1c) のＸ線粉末回折図を示す。
【図４】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩(2a) のＸ線粉末回折図を示す。
【図５】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩(2b) のＸ線粉末回折図を示す。
【図６】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩(2c)のＸ線粉末回折図を示す。
【図７】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(2d)のＸ線粉末回折図を示す。
【図８】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩(2e)のＸ線粉末回折図を示す。
【図９】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩(2f)のＸ線粉末回折図を示す。
【０１１１】
【図１０】結晶性化合物(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(2g)のＸ線粉末回折図を示す。
【図１１ａ】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩(3a)−多形１のＸ線粉末回折図を示す。
【図１１ｂ】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩(3a)−多形２のＸ線粉末回折図を示す。
【図１２ａ】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(3b)−多形１のＸ線粉末回折図を示す。
【図１２ｂ】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(3b)−多形２のＸ線粉末回折図を示す。
【図１３】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩(3c)のＸ線粉末回折図を示す。
【図１４】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)のＸ線粉末回折図を示す。
【０１１２】
【図１５】結晶性化合物4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3e)のＸ線粉末回折図を示す。
【図１６】結晶性化合物(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩(4a)のＸ線粉末回折図を示す。
【図１７】結晶性化合物(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(4b)のＸ線粉末回折図を示す。
【図１８】結晶性化合物(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物(5a)のＸ線粉末回折図を示す。
【０１１３】
【図１９】結晶性化合物(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(5b)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２０】結晶性化合物(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物(5c)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２１】結晶性化合物4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩(6a)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２２】結晶性化合物4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩(6b)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２３】結晶性化合物4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩(6c)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２４】結晶性化合物4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(6d)のＸ線粉末回折図を示す。
【図２５】結晶性化合物4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩(6e)のＸ線粉末回折図を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
の結晶性化合物Ａ。
［式中、
A1はBr、-CH3、-CF3又は-C2H5を表し、
A2は-NH2、-OH又は-C2H5を表し、
A3はBr、Cl、-CH3又はＨを表し、
Ｘは-CH2、-NH又は-Oを表し、
Y1はＮ又はCHを表し、
Y2はＮ又はCHを表し、かつ
Y3は-CH2、-N(CH3)又は-O-を表し、かつ
これらの化合物は酸とのそれらの生理学上許される塩（その酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む群Ｂから選ばれる）、並びにそれらの多形、対応する溶媒和物及び水和物の形態で存在する］
【請求項２】
【化２】
【化３】
の中から選ばれ、かつ塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸の中から選ばれる酸Ｂとのそれらの生理学上許される塩、並びにそれらの多形、対応する溶媒和物及び水和物の形態で存在する、請求項１記載の一般式Ｉの結晶性化合物Ａ。
【請求項３】
(1a) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩、
(1b) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩、
(1c) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩、
(2a) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩、
(2b) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩、
(2c) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩、
(2d) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩、
(2e) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩、
(2f) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩、
(2g) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩、
(3a) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩、
(3b) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、
(3c) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩、
(3d) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(3e) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(4a) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩、
(4b) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩、
(5a) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物、
(5b) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(5c) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物、
(6a) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩、
(6b) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩、
(6c) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩、
(6d) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩及び
(6e) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩、
これらの多形、溶媒和物並びに水和物である、請求項１記載の一般式Ｉの結晶性化合物。
【請求項４】
Tmp.=180±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(1a)。
【請求項５】
Tmp.=183±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(1b)。
【請求項６】
Tmp.=191±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(1c)。
【請求項７】
Tmp.=200±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(2a)。
【請求項８】
Tmp.=238±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(2b)。
【請求項９】
Tmp.=277±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(2c)。
【請求項１０】
Tmp.=218±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(2e)。
【請求項１１】
Tmp.=133±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(2f)。
【請求項１２】
Tmp.=165±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(2g)。
【請求項１３】
Tmp.=186±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(3a)、多形1)。
【請求項１４】
Tmp.=170±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(3a)、多形2)。
【請求項１５】
Tmp.=176±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(3b)、多形1)。
【請求項１６】
Tmp.=174±５℃の融点を特徴とする、請求項２記載の結晶性化合物(3b)、多形2)。
【請求項１７】
Tmp.=209±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(3c)。
【請求項１８】
Tmp.=195±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(3d)。
【請求項１９】
Tmp.=175±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(3e)。
【請求項２０】
Tmp.=222±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(4a)。
【請求項２１】
Tmp.=143±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(4b)。
【請求項２２】
Tmp.=136±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(5a)。
【請求項２３】
Tmp.=144±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(5b)。
【請求項２４】
Tmp.=165±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(6a)。
【請求項２５】
Tmp.=142±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(6b)。
【請求項２６】
Tmp.=199±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(6c)。
【請求項２７】
Tmp.=204±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(6d)。
【請求項２８】
Tmp.=172±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(6e)。
【請求項２９】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝19.49Å、12.16Å、6.46Å、6.08Å、5.4Å、5.17Å及び3.82Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩(1a)。
【請求項３０】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝17.6Å、12.29Å、7.24Å、5.84Å及び5.34Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩(1b)。
【請求項３１】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝16.14Å、11.7Å、6.3Å、5.04Å、4.61Å、4.43Å、4.03Å及び3.8Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩(1c)。
【請求項３２】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.92Å、5.45Å、5.29Å、4.99Å、4.66Å及び4.45Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩(2a)。
【請求項３３】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝4.71Å、4.49Å、4.39Å、3.77Å、3.71Å及び3.45Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩(2b)。
【請求項３４】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝21.69Å、5.81Å、4.74Å、4.63Å、4.15Å及び3.78Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩(2c)。
【請求項３５】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.59Å、5.78Å、4.95Å、4.69Å、4.59Å、4.12Å及び3.73Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(2d)。
【請求項３６】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.16Å、6.29Å、5.21Å、4.63Å、4.37Å及び3.72Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩(2e)。
【請求項３７】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.18Å、6.46Å、5.26Å、5.18Å、4.61Å及び4.32Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩(2f)。
【請求項３８】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝5.98Å、5.78Å、5.37Å、4.24Å及び4.02Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(2g)。
【請求項３９】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.86Å、6.18Å、5.81Å、4.66Å及び4.06Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩（3a、多形１）。
【請求項４０】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝25.99Å、7.73Å、7.10Å、6.05Å、5.89Å、4.28Å及び3.92Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩（3a、多形２）。
【請求項４１】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.68Å、6.15Å、5.79Å、4.64Å、4.15Å及び4.03Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（3b、多形１）。
【請求項４２】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.74Å、7.13Å、6.00Å、5.88Å及び4.22Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（3b、多形２）。
【請求項４３】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.90Å、5.53Å、5.15Å、4.83Å及び4.63Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩(3c)。
【請求項４４】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝10.02Å、8.90Å、5.54Å、5.20Å、4.88Å及び4.67Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)。
【請求項４５】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.97Å、5.57Å、5.17Å、4.87Å及び4.65Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3e)。
【請求項４６】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝9.01Å、6.30Å、5.26Å、5.07Å、4.72Å及び4.52Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩(4a)。
【請求項４７】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝12.79Å、10.80Å、5.23Å、4.65Å及び4.18Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(4b)。
【請求項４８】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.29Å、7.2Å、5.84Å、4.42Å及び4.11Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物(5a)。
【請求項４９】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝10.21Å、5.67Å、4.7Å、4.51Å及び4.14Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(5b)。
【請求項５０】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.22Å、5.83Å、4.65Å、4.52Å、4.12Å及び3.75Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物(5c)。
【請求項５１】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝21.21Å、9.99Å、5.52Å、5.33Å、4.81Å及び3.99Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩(6a)。
【請求項５２】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝25.57Å、8.59Å、7.61Å、7.04Å、6.19Å及び5.25Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩(6b)。
【請求項５３】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝10.53Å、6.68Å、5.87Å、5.10Å及び5.00Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩(6c)。
【請求項５４】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.47Å、7.15Å、6.95Å、5.29Å、4.41Å、4.07Å及び3.47Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(6d)。
【請求項５５】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝9.93Å、8.75Å、8.22Å、7.43Å、6.21Å、4.42Å及び4.23Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩(6e)。
【請求項５６】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から５５の１項記載の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項５７】
頭痛、特に偏頭痛及び群発性頭痛並びに緊張性頭痛の急性期治療及び予防的治療、非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)、心血管疾患、モルヒネトレランス、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線により誘発された損傷（日焼け、苔癬、かゆみ、掻痒性トキシデルミイズ及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、慢性関節リウマチ又は神経性関節炎）、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息及びCOPDの治療、過度の血管拡張及びその結果としての低下された血管血流を伴う疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎機能不全、CRPS（複合局所痛症候群）、背中痛の治療、並びに内臓の病気、好ましくは刺激性腸症候群(IBS)及び炎症性腸症候群の治療、又はエストロゲン欠乏婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者及び去勢男性で血管拡張及び増大された血流により生じる更年期顔面潮紅の症候の予防的治療又は急性期治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から５５の１項記載の化合物の使用。
【請求項５８】
偏頭痛及び群発性頭痛の急性期治療及び予防的治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から５５の１項記載の化合物の使用。
【請求項５９】
刺激性腸症候群(IBS)の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から５５の１項記載の化合物の使用。
【請求項６０】
エストロゲン欠乏婦人の顔面潮紅の急性期治療及び予防的治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から５５の１項記載の化合物の使用。
【請求項６１】
請求項１から５５の１項記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項５６記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項６２】
(a) 塩基4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートを周囲温度で第一溶媒と混合し、続いて生成された懸濁液を加熱する工程、
(b) 第二溶媒を添加し、続いてその反応混合物を加熱する工程、
(c) 水中の(L)-(+)-酒石酸の濃縮された溶液を滴下して添加する工程、
(d) その反応混合物を徐々に冷却し、濾過し、生成された結晶を乾燥する工程を含むことを特徴とする、結晶性塩4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)の調製方法。
【請求項６３】
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの溶媒の混合物を工程(a)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
エタノールもしくはイソプロパノール又はエタノールとイソプロパノールの1:1混合物を工程(a)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
工程(a)における溶媒を使用される塩基１ミリモル当り２〜５mLの量で使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項６６】
工程(a)における溶媒を使用される塩基１ミリモル当り３〜４mLの量で使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項６７】
工程(a)で生成された懸濁液を、その後50〜60℃の温度に加熱することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項６８】
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの溶媒の混合物を工程(b)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項６９】
エタノールもしくはイソプロパノール又はエタノールとイソプロパノールの1:1混合物を工程(b)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７０】
工程(b)における溶媒が、使用される塩基１ミリモル当り２〜５mLの量で使用されることを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７１】
工程(b)における溶媒が、使用される塩基１ミリモル当り３〜４mLの量で使用されることを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７２】
工程(b)で得られた反応混合物を、その後70〜80℃の温度に加熱することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７３】
工程(b)で得られた反応混合物を、その後74〜76℃の温度に加熱することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７４】
エタノールを工程(a)で溶媒として使用し、かつイソプロパノールを工程(b)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７５】
使用される酒石酸の量と等量の水を工程(c)で使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７６】
工程(c)で、水を使用される酒石酸1g当り0.9gから1.1gまでの量で使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７７】
工程(c)で、水を使用される酒石酸1g当り1.0gの量で使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７８】
請求項６２から７７の１項記載の方法により調製された、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩。
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
の結晶性化合物Ａ。
［式中、
A1はBr、-CH3、-CF3又は-C2H5を表し、
A2は-NH2、-OH又は-C2H5を表し、
A3はBr、Cl、-CH3又はＨを表し、
Ｘは-CH2、-NH又は-Oを表し、
Y1はＮ又はCHを表し、
Y2はＮ又はCHを表し、かつ
Y3は-CH2、-N(CH3)又は-O-を表し、かつ
これらの化合物は酸とのそれらの生理学上許される塩（その酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む群Ｂから選ばれる）、並びにそれらの多形、対応する溶媒和物及び水和物の形態で存在する］
【請求項２】
【化２】
【化３】
の中から選ばれ、かつ塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸の中から選ばれる酸Ｂとのそれらの生理学上許される塩、並びにそれらの多形、対応する溶媒和物及び水和物の形態で存在する、請求項１記載の一般式Ｉの結晶性化合物Ａ。
【請求項３】
(1a) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩、
(1b) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩、
(1c) 1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩、
(2a) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩、
(2b) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩、
(2c) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩、
(2d) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩、
(2e) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩、
(2f) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩、
(2g) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩、
(3a) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩、
(3b) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩、
(3c) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩、
(3d) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(3e) 4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(4a) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩、
(4b) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩、
(5a) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物、
(5b) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩、
(5c) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物、
(6a) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩、
(6b) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩、
(6c) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩、
(6d) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩及び
(6e) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩、
これらの多形、溶媒和物並びに水和物である、請求項１記載の一般式Ｉの結晶性化合物。
【請求項４】
Tmp.=180±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(1a)。
【請求項５】
Tmp.=183±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(1b)。
【請求項６】
Tmp.=191±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(1c)。
【請求項７】
Tmp.=200±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(2a)。
【請求項８】
Tmp.=238±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(2b)。
【請求項９】
Tmp.=277±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(2c)。
【請求項１０】
Tmp.=218±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(2e)。
【請求項１１】
Tmp.=133±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(2f)。
【請求項１２】
Tmp.=165±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(2g)。
【請求項１３】
Tmp.=186±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(3a)、多形1)。
【請求項１４】
Tmp.=170±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(3a)、多形2)。
【請求項１５】
Tmp.=176±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(3b)、多形1)。
【請求項１６】
Tmp.=174±５℃の融点を特徴とする、請求項２記載の結晶性化合物(3b)、多形2)。
【請求項１７】
Tmp.=209±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(3c)。
【請求項１８】
Tmp.=195±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(3d)。
【請求項１９】
Tmp.=175±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(3e)。
【請求項２０】
Tmp.=222±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(4a)。
【請求項２１】
Tmp.=143±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(4b)。
【請求項２２】
Tmp.=136±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(5a)。
【請求項２３】
Tmp.=144±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(5b)。
【請求項２４】
Tmp.=165±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(6a)。
【請求項２５】
Tmp.=142±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(6b)。
【請求項２６】
Tmp.=199±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(6c)。
【請求項２７】
Tmp.=204±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(6d)。
【請求項２８】
Tmp.=172±５℃の融点を特徴とする、請求項３記載の結晶性化合物(6e)。
【請求項２９】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝19.49Å、12.16Å、6.46Å、6.08Å、5.4Å、5.17Å及び3.82Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-p-トルエンスルホン酸塩(1a)。
【請求項３０】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝17.6Å、12.29Å、7.24Å、5.84Å及び5.34Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-ベンゼンスルホン酸塩(1b)。
【請求項３１】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝16.14Å、11.7Å、6.3Å、5.04Å、4.61Å、4.43Å、4.03Å及び3.8Åを有することを特徴とする、結晶性1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン-マレイン酸塩(1c)。
【請求項３２】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.92Å、5.45Å、5.29Å、4.99Å、4.66Å及び4.45Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二マレイン酸塩(2a)。
【請求項３３】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝4.71Å、4.49Å、4.39Å、3.77Å、3.71Å及び3.45Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩(2b)。
【請求項３４】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝21.69Å、5.81Å、4.74Å、4.63Å、4.15Å及び3.78Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二臭化水素酸塩(2c)。
【請求項３５】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.59Å、5.78Å、4.95Å、4.69Å、4.59Å、4.12Å及び3.73Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(2d)。
【請求項３６】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.16Å、6.29Å、5.21Å、4.63Å、4.37Å及び3.72Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二フマル酸塩(2e)。
【請求項３７】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.18Å、6.46Å、5.26Å、5.18Å、4.61Å及び4.32Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート二コハク酸塩(2f)。
【請求項３８】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝5.98Å、5.78Å、5.37Å、4.24Å及び4.02Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(2g)。
【請求項３９】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.86Å、6.18Å、5.81Å、4.66Å及び4.06Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩（3a、多形１）。
【請求項４０】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝25.99Å、7.73Å、7.10Å、6.05Å、5.89Å、4.28Å及び3.92Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート臭化水素酸塩（3a、多形２）。
【請求項４１】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.68Å、6.15Å、5.79Å、4.64Å、4.15Å及び4.03Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（3b、多形１）。
【請求項４２】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.74Å、7.13Å、6.00Å、5.88Å及び4.22Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（3b、多形２）。
【請求項４３】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.90Å、5.53Å、5.15Å、4.83Å及び4.63Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートリン酸塩(3c)。
【請求項４４】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝10.02Å、8.90Å、5.54Å、5.20Å、4.88Å及び4.67Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)。
【請求項４５】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.97Å、5.57Å、5.17Å、4.87Å及び4.65Åを有することを特徴とする、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3e)。
【請求項４６】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝9.01Å、6.30Å、5.26Å、5.07Å、4.72Å及び4.52Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートフマル酸塩(4a)。
【請求項４７】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝12.79Å、10.80Å、5.23Å、4.65Å及び4.18Åを有することを特徴とする、結晶性(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート硫酸塩(4b)。
【請求項４８】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.29Å、7.2Å、5.84Å、4.42Å及び4.11Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-塩酸塩-五水和物(5a)。
【請求項４９】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝10.21Å、5.67Å、4.7Å、4.51Å及び4.14Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(5b)。
【請求項５０】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝7.22Å、5.83Å、4.65Å、4.52Å、4.12Å及び3.75Åを有することを特徴とする、結晶性(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン-臭化水素酸塩-五水和物(5c)。
【請求項５１】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝21.21Å、9.99Å、5.52Å、5.33Å、4.81Å及び3.99Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-二マレイン酸塩(6a)。
【請求項５２】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝25.57Å、8.59Å、7.61Å、7.04Å、6.19Å及び5.25Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-p-トルエンスルホン酸塩(6b)。
【請求項５３】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝10.53Å、6.68Å、5.87Å、5.10Å及び5.00Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ベンゼンスルホン酸塩(6c)。
【請求項５４】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝8.47Å、7.15Å、6.95Å、5.29Å、4.41Å、4.07Å及び3.47Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(6d)。
【請求項５５】
Ｘ線粉末図で、とりわけ、特性値ｄ＝9.93Å、8.75Å、8.22Å、7.43Å、6.21Å、4.42Å及び4.23Åを有することを特徴とする、結晶性4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド-ナフタレン-2-スルホン酸塩(6e)。
【請求項５６】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から５５の１項記載の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項５７】
頭痛、特に偏頭痛及び群発性頭痛並びに緊張性頭痛の急性期治療及び予防的治療、非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)、心血管疾患、モルヒネトレランス、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線により誘発された損傷（日焼け、苔癬、かゆみ、掻痒性トキシデルミイズ及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、慢性関節リウマチ又は神経性関節炎）、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息及びCOPDの治療、過度の血管拡張及びその結果としての低下された血管血流を伴う疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎機能不全、CRPS（複合局所痛症候群）、背中痛の治療、並びに内臓の病気、好ましくは刺激性腸症候群(IBS)及び炎症性腸症候群の治療、又はエストロゲン欠乏婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者及び去勢男性で血管拡張及び増大された血流により生じる更年期顔面潮紅の症候の予防的治療又は急性期治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から５５の１項記載の化合物の使用。
【請求項５８】
偏頭痛及び群発性頭痛の急性期治療及び予防的治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から５５の１項記載の化合物の使用。
【請求項５９】
刺激性腸症候群(IBS)の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から５５の１項記載の化合物の使用。
【請求項６０】
エストロゲン欠乏婦人の顔面潮紅の急性期治療及び予防的治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から５５の１項記載の化合物の使用。
【請求項６１】
請求項１から５５の１項記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項５６記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項６２】
(a) 塩基4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレートを周囲温度で第一溶媒と混合し、続いて生成された懸濁液を加熱する工程、
(b) 第二溶媒を添加し、続いてその反応混合物を加熱する工程、
(c) 水中の(L)-(+)-酒石酸の濃縮された溶液を滴下して添加する工程、
(d) その反応混合物を徐々に冷却し、濾過し、生成された結晶を乾燥する工程を含むことを特徴とする、結晶性塩4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩(3d)の調製方法。
【請求項６３】
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの溶媒の混合物を工程(a)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
エタノールもしくはイソプロパノール又はエタノールとイソプロパノールの1:1混合物を工程(a)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項６５】
工程(a)における溶媒を使用される塩基１ミリモル当り２〜５mLの量で使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項６６】
工程(a)における溶媒を使用される塩基１ミリモル当り３〜４mLの量で使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項６７】
工程(a)で生成された懸濁液を、その後50〜60℃の温度に加熱することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項６８】
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの溶媒の混合物を工程(b)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項６９】
エタノールもしくはイソプロパノール又はエタノールとイソプロパノールの1:1混合物を工程(b)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７０】
工程(b)における溶媒が、使用される塩基１ミリモル当り２〜５mLの量で使用されることを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７１】
工程(b)における溶媒が、使用される塩基１ミリモル当り３〜４mLの量で使用されることを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７２】
工程(b)で得られた反応混合物を、その後70〜80℃の温度に加熱することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７３】
工程(b)で得られた反応混合物を、その後74〜76℃の温度に加熱することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７４】
エタノールを工程(a)で溶媒として使用し、かつイソプロパノールを工程(b)で溶媒として使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７５】
使用される酒石酸の量と等量の水を工程(c)で使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７６】
工程(c)で、水を使用される酒石酸1g当り0.9gから1.1gまでの量で使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７７】
工程(c)で、水を使用される酒石酸1g当り1.0gの量で使用することを特徴とする、請求項６２記載の方法。
【請求項７８】
請求項６２から７７の１項記載の方法により調製された、結晶性4-(1,2,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-3H-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-(1R)-1-[(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)メチル]-2-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル1-ピペリジンカルボキシレート(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジ酸塩。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１ａ】
【図１１ｂ】
【図１２ａ】
【図１２ｂ】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１ａ】
【図１１ｂ】
【図１２ａ】
【図１２ｂ】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【公表番号】特表２００９−５３３３８７（Ｐ２００９−５３３３８７Ａ）
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０４７３２（Ｐ２００９−５０４７３２）
【出願日】平成１９年４月１１日（２００７．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５３４８８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１８８１９
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１１日（２００７．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５３４８８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１８８１９
【国際公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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