服用性が改善された錠剤
【課題】従来技術によって製造された塩酸サルポグレラート錠剤と比較して、１．医薬成分である塩酸サルポグレラートを５０重量％以上含有し、２．医薬成分の溶出率が試験開始１５分後に８０％以上であり、３．錠剤の硬度が８０Ｎ以上である錠剤の無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨで保存後の類縁物質の含有率が低減し、４．塩酸サルポグレラートの溶出率が保存前とほぼ変わらず、５．錠剤の硬度の減少が抑制されている塩酸サルポグレラート錠剤を提供することを課題とする。
【解決方法】平均粒子径が1〜100μmの塩酸サルポグレラート、マンニトールおよびクエン酸を使用して塩酸サルポグレラート含有錠剤を製造することにより、課題は解決された。
【解決方法】平均粒子径が1〜100μmの塩酸サルポグレラート、マンニトールおよびクエン酸を使用して塩酸サルポグレラート含有錠剤を製造することにより、課題は解決された。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（±）-2-（Dimethylamino）-1-［［o-（m-methoxyphenethyl）phenoxy］methyl］ethyl hydrogen succinate hydrochlorideで表される塩酸サルポグレラート（化学式１）を有効成分とした錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に水分等に不安定な性質を示す主薬が含まれた錠剤においては、完全に水分等と錠剤とが接触しないことが求められている。その様な錠剤においては、乾燥剤等の添加や、ＰＴＰ包装をアルミピロー包装したもの、あるいは瓶詰め等の形態で包装されていることが多い。このような最終包装形態がなされることによって、錠剤の長期の保存が可能となっている。
【０００３】
しかしながら、実際に患者には事前に薬局などで最終包装を開封し、ＰＴＰ包装、もしくは無包装の錠剤を分包機で包装することによって処方される例がほとんどである。その際、患者が実際に服用するまでの期間は最終包装形態とは異なっているため、最終包装形態から開封した後の類縁物質量を含めた安定性を担保することも非常に重要となってくる。医薬成分である塩酸サルポグレラートは水分に対して非常に不安定な性質を示しており、開封後（無包装）の安定性が非常に重要となってきている。
【０００４】
現在、塩酸サルポグレラートを有効成分として含有している錠剤としては、特許文献１や非特許文献１等により公知となっている。また、塩酸サルポグレラートを有効成分として含有している錠剤（以下、塩酸サルポグレラート錠剤と称す）としてすでに製造販売がなされているアンプラーグ（登録商標）錠100mg錠剤（田辺三菱製薬株式会社製）は、錠剤硬度４２Ｎ（温度６０℃、湿度７５％ＲＨにて無包装で３日間保存後に測定）、薬物の溶出率は試験開始１５分後にて２３．６９％（温度６０℃、湿度７５％ＲＨにて無包装で３日間保存後に水を試験液として使用して測定）、類縁物質の含有量は１４．１６％（温度６０℃、湿度７５％ＲＨにて無包装で１４日間保存後に測定）であることが出願人による実験から判明している。これらの結果はいずれも錠剤の性質が錠剤の製造直後の結果と比較して変化していることを示している。そのため、これらの錠剤の性質の変化をより小さくし、服用者にとってより安全な錠剤を提供することが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本発明において用いられる医薬成分である塩酸サルポグレラートは、一般的に慢性動脈閉塞症に伴う種々の虚血性諸症状を改善や、間歇性跛行の改善、帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減、虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制を目的として使用することが出来る。その作用は血管平滑筋及び血小板における５−ＨＴ２レセプターに対しての特異的な拮抗作用である。その結果、塩酸サルポグレラートの投与により血管収縮抑制作用や血小板凝集抑制作用を示すことが知られている。
【００１６】
本発明において用いられる医薬成分である塩酸サルポグレラートとは、（化学式１）：（±）-2-（Dimethylamino）-1-［［o-（m-methoxyphenethyl）phenoxy］methyl］ethyl hydrogen succinate hydrochlorideと同義である。本化合物は例えば特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２に記載の製造方法等によって容易に入手することが可能である。
【００１７】
【化１】
【００１８】
本発明に用いられる平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラートは、直接製造することも可能であるが、必要に応じてジェットミルやハンマーミルなどを用いた公知の医薬成分の粉砕方法により平均粒径が100μmより大きい塩酸サルポグレラートを粉砕して得ることも可能である。
【００１９】
本発明の平均粒子径は粒度測定装置（レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置）を用いて測定が可能である。本発明で用いられる塩酸サルポグレラートの平均粒子径の定義は、測定した塩酸サルポグレラート試料から得られた各粒子の粒子径の値の平均値を算出したものである。ただし、本発明における発明の効果を奏するためには、好ましくは全粒子の粒子数の５０％が１〜100μmの粒子径を有する必要があり、より好ましくは全粒子の粒子数の７０％が１〜100μmの粒子径を有する必要があり、さらに好ましくは全粒子の粒子数の９０％が１〜100μmの粒子径を有する必要があり、最も好ましくはそれらに加えて本発明に用いられる塩酸サルポグレラートの平均粒子径が20〜100μmである必要がある。
【００２０】
本発明に用いられる錠剤に添加する添加剤としては、糖アルコールと有機酸が挙げられる。本発明に用いられる糖アルコールとしては、例えばマンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール等が挙げられる。特に好ましい糖アルコールはマンニトールである。また有機酸としては、例えばクエン酸、リン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、グルタミン酸などが挙げられる。特に好ましい有機酸はクエン酸である。
【００２１】
本発明の効果を奏する限り、糖アルコールと有機酸の錠剤への添加量は限定されない。ただし、有機酸は塩酸サルポグレラートとの反応し塩酸サルポグレラートの類縁物質を生成する場合がある。好ましい有機酸の添加量は、例えば有機酸がクエン酸の場合、錠剤注の塩酸サルポグレラートの重量を１００とした場合に対して０．１〜６．０であり、好ましくは０．２〜４．５であり、より好ましくは０．２〜３．０である。
【００２２】
本発明の塩酸サルポグレラート製剤として平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラートと錠剤に添加する添加剤としてマンニトールおよびクエン酸を含有した場合、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の錠剤の錠剤中の塩酸サルポグレラートの溶出率が保存前とほぼ同程度に保持することが可能であり、また錠剤の類縁物質の含有量を抑制することが可能である。またさらに、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で３日間保存後の錠剤の硬度の低下が抑制されている。また、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で７日間、１４日間保存後の錠剤中の塩酸サルポグレラートの類縁物質の含有率を低減させられることが可能である。
【００２３】
本発明の塩酸サルポグレラート製剤として平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラートと添加剤としてマンニトールおよびクエン酸を含有した錠剤の、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の錠剤の錠剤中の塩酸サルポグレラートの溶出率は、少なくとも試験開始１５分後にて７０重量％以上であり、好ましくは試験開始１５分後にて７５重量％以上である。またさらに、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の錠剤の硬度が少なくとも５０Ｎ以上であり、好ましくは５５Ｎ以上であり、さらに好ましくは６０Ｎ以上である。また、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で７日間保存後の塩酸サルポグレラート類縁物質の含有量は、錠剤あたり少なくとも７重量％未満であり、好ましくは６重量％未満であり、さらに好ましくは５重量％未満である。また、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の塩酸サルポグレラート類縁物質の含有量は、錠剤あたり少なくとも１４重量％未満であり、好ましくは１２重量％未満であり、さらに好ましくは１０重量％未満であり、最も好ましくは９重量％未満である。
【００２４】
本発明における塩酸サルポグレラートの類縁物質は、例えば（化２）によって表される化合物などが挙げられる。ただし、類縁物質に関してはこれに限らない。
【００２５】
【化２】
【００２６】
本発明は、糖アルコールおよび有機酸以外にも、発明の効果を奏する限り、必要に応じて添加剤を適宜含有させることが可能である。添加剤としては、例えば賦刑剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤およびｐＨ調整剤などが挙げられる。
【００２７】
本発明における賦刑剤は、例えば、糖類、リン酸カルシウム類、結晶セルロース類、デンプン類、リン酸ナトリウム類およびゼラチンなどが挙げられる。
【００２８】
本発明における滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、グリセリンおよびステアリルアルコールなどが挙げられる。
【００２９】
本発明における流動化剤とは、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸、トウモロコシゲルおよび重質無水ケイ酸などが挙げられる。
【００３０】
本発明における崩壊剤は、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、マクロゴール類およびポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００３１】
本発明における結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストリン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、メタクリル酸コポリマー類およびポリベート８０などが挙げられる。
【００３２】
本発明における界面活性剤は、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類およびリン酸水素カリウム類などが挙げられる。
【００３３】
本発明における着色剤は、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、アルミニウムキレート、酸化チタンおよびタルクなどが挙げられる。
【００３４】
本発明における甘味剤は、例えば、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンおよびスクラロースなどが挙げられる。
【００３５】
本発明におけるｐＨ調整剤は、例えば、コハク酸、酒石酸、乳酸、乳酸塩、フマル酸、グルタミン酸、リン酸ナトリウム類、リン酸カリウム類および乳酸類などが挙げられる。
【００３６】
本発明における錠剤の硬度を向上させる添加剤を「含有させる」とは、本発明の効果を奏することが可能な状態において錠剤に本添加剤を含有させることであって、素錠に本添加剤を含有させることである。
【００３７】
本発明における錠剤の組成として特に好ましいのは、平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラート、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤などが挙げられる。
【００３８】
本発明における錠剤の組成としてマンニトールおよびクエン酸を含むことにより、従来技術によって得られた塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、少なくとも塩酸サルポグレラートの類縁物質の含有量を低減させることが可能である。
【００３９】
本発明における錠剤の硬度とは、具体的には硬度計（錠剤破壊強度測定器）によって測定がなされ、その硬度の単位はＮ（ニュートン）で表される。
【００４０】
本発明における錠剤は、各種コーティングを施すことが可能である。
【００４１】
本発明における各種コーティングに使用される各種コーティング剤としては、例えば水溶性コーティング剤、脂溶性コーティング剤、遮光コーティング剤などが挙げられる。
【００４２】
本発明における水溶性コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００４３】
本発明における脂溶性コーティング剤としては、例えば、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマー等が挙げられる。
【００４４】
本発明における遮光コーティング剤としては、例えば、酸化チタンまたは黄色三二酸化鉄、黄色５号、赤色３号およびタルク等が挙げられる。
【００４５】
本発明に係るサルポグレラート含有錠剤は、例えば以下の製造法によって製造が可能である。すなわち、本発明の製造法としては、平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラート及びバレイショデンプンをクエン酸水溶液で造粒させ、乾燥後、Ｄ−マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合する。打錠後、フィルムコーティングを行って錠剤を得た。
【００４６】
本発明の製造法によれば、打錠障害を発生することなく、本発明に係るサルポグレラート含有錠剤を得ることが可能となる。
【００４７】
本発明における打錠障害の例としては、ステッキングやキャッピングなどが挙げられる。
【００４８】
本発明における「溶出率」は、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、以下の条件によって行われた試験結果から求めることが可能である。
試験条件
試験液量 ：９００ｍＬ
パドル回転数 ：５０回転／分
温度 ：３７．０℃
試験液 ：０．２％(w/w)塩化ナトリウム、０．７％(v/v)塩酸水溶液（ｐＨ１．２）、水
【００４９】
本発明における、塩酸サルポグレラート含有錠剤の投与量は、年齢、体重、性別、健康状態、投与時間、投与方法、食事、排泄速度、他の薬物との組合せ、患者が投与時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められるが、一般的にはその１日投与量は１００〜５００ｍｇ／人であることが多い。従って、本発明の経口投与製剤には、上記投与量に応じた量の塩酸サルポグレラートを適度含有させた錠剤とすることが好ましい。
【実施例】
【００５０】
実施例１
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を２０μmにした。（２）その後、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１，パウレック社製）に解砕後のサルポグレラート塩酸塩５００部、及びバレイショデンプン５０．０部を投入し、クエン酸７．５部を溶解したクエン酸水溶液１５００部を噴霧して造粒した後に乾燥した。（３）得られた造粒品を目開き８５０μmで篩過し、Ｄ−マンニトール１７２．５部及びステアリン酸マグネシウム２０．０部を添加してＶ型混合機で混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所社製）で打錠した。得られた錠剤をハイコーター（ＨＣＴ３０Ｎ，フロイント社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ−５）３１．５部、マクロゴール（６０００）６．３部、酸化チタン６．３部及びタルク４．９部を水４９３．５部に溶解して得られた溶解液を噴霧してフィルムコーティングを行い、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
【００５１】
実施例２
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を５０μmにした。（２）その後は実施例１と同様の製法を実施し、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
【００５２】
実施例３
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を８０μmにした。（２）その後は実施例１と同様の製法を実施し、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
【００５３】
実施例４
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を１００μmにした。（２）その後は実施例１と同様の製法を実施し、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
【００５４】
実施例５
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を２０μmにした。（２）その後、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１，パウレック社製）に解砕後のサルポグレラート塩酸塩５００部、及びバレイショデンプン５０．０部を投入し、予め加温した水５７５部に対してクエン酸７．５部およびＤ−マンニトール１７２．５部を溶解して得た溶解液を噴霧して造粒した後に乾燥した。（３）得られた造粒品を目開き８５０μmで篩過し、ステアリン酸マグネシウム２０．０部を添加してV型混合機で混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所社製）で打錠した。得られた錠剤をハイコーター（ＨＣＴ３０Ｎ，フロイント社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ−５）３１．５部、マクロゴール（６０００）６．３部、酸化チタン６．３部及びタルク４．９部を水４９３．５部に溶解して得られた溶解液を噴霧してフィルムコーティングを行い、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
【００５５】
比較例１
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラート５００部、及びバレイショデンプン５０．０部を流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１，パウレック社製）に投入し、クエン酸７．５部を溶解したクエン酸水溶液１５００部を噴霧して造粒及び乾燥した。（２）得られた造粒品を目開き８５０μmで篩過し、Ｄ−マンニトール１７２．５部及びステアリン酸マグネシウム２０．０部を添加してV型混合機で混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所社製）で打錠することで、塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
【００５６】
比較例２
アンプラーグ（登録商標）錠（製造販売：田辺三菱製薬株式会社）を用いた。
【００５７】
試験例１：塩酸サルポグレラート含有錠剤の溶出試験
各実施例、比較例および参考例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（１００ｍｇ製剤）の溶出試験を日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従って行った。具体的には、測定条件を、試験液量９００ｍＬ、パドル回転数５０回転／分、温度３７．０℃とした。また、試験液としては０．２％(w/w)塩化ナトリウム、０．７％(v/v)塩酸水溶液（ｐＨ１．２）を使用した。得られた結果を表１に示す。
【００５８】
【表１】
（溶出率：溶出量／錠剤中の含有量）
【００５９】
上記（表１）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して同程度の溶出率を示すことが明らかとなった。
【００６０】
試験例２：塩酸サルポグレラート含有錠剤の苛酷条件における錠剤硬度試験
各実施例、比較例および参考例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（１００ｍｇ製剤）を温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で錠剤を無包装の状態にて３日間保存の後の各種錠剤と保存前の各種錠剤の双方について、錠剤硬度試験を硬度計：TABLET TESTER 6D（Schleuniger製）を用いて測定を行った。得られた結果を表２に示す。
【００６１】
【表２】
【００６２】
上記（表２）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、保存前の錠剤の硬度が参考例１の錠剤と同程度の硬度を有しており、かつ錠剤の硬度が保存後も６０Ｎ以上に維持されていることが明らかとなった。
【００６３】
試験例３：類縁物質含有量測定試験
各実施例、比較例および参考例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（100mg製剤）の塩酸サルポグレラート類縁物質の含有量を次に示す測定条件によって測定した。
【００６４】
試験物質（塩酸サルポグレラート１００ｍｇ製剤）１錠を移動相５０ｍＬに溶かした。その後、初めのろ液２ｍＬを除いた後、孔径０．４５μmのメンブランフィルターでろ過した。この液を液体クロマトグラフィーを用いて類縁物質含有量を測定した。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：272nm）
カラム：内径約4.6mm，長さ15cmのステンレス管に約5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする
カラム温度：40℃ 付近の一定温度
移動相：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（1300：700：1）
流量：サルポグレラートの保持時間が約８分になるように調整する
サンプル注入量：10μL
【００６５】
前記の試験によって測定された面積比によって求まった塩酸サルポグレラート類縁物質の含有率の結果を表３に示す。
【００６６】
【表３】
（単位：％）
【００６７】
上記（表３）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、塩酸サルポグレラート類縁物質の含有量が低減されていることが明らかとなった。
【００６８】
試験例４：保存安定性試験（類縁物質生成量）
各実施例、比較例および参考例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（50mg製剤および100mg製剤）の保存安定性試験を行った。
保存から３日目、７日目、１４日目の時点で製剤を以下の条件によって測定し、安定性の試験を行った。保存条件は、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で錠剤を無包装の状態にて保存した。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：272nm）
カラム：内径約4.6mm，長さ15cmのステンレス管に約5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする
カラム温度：40℃ 付近の一定温度
移動相：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（1300：700：1）
流量：サルポグレラートの保持時間が約８分になるように調整する
サンプル注入量：10μL
前記の試験によって測定された面積比によって求まった塩酸サルポグレラート類縁物質の含有率の結果を表４に示す。
【００６９】
【表４】
（単位：％）
【００７０】
上記（表４）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、長期保存を行った場合の類縁物質等の生成が低減し、安定性が向上していることが明らかとなった。
【００７１】
試験例５：保存安定性試験（溶出率）
各実施例および各比較例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（50mg製剤および100mg製剤）の保存安定性試験を行った。保存から１４日目の時点で製剤を以下の条件によって測定し、安定性の試験を行った。
試験条件
保存条件は、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で保存した。保存は無包装の状態とし、上記保存期間後に試験例１に記載の溶出試験の測定条件によって錠剤の溶出率を測定した。また、試験液には水を用いた。
【００７２】
【表５】
（溶出率：溶出量／錠剤中の含有量）
【００７３】
上記（表５）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件という苛酷な条件で１４日間保存した場合においても錠剤の溶出率が保存前の錠剤と比較して変化が小さく、安定性が向上していることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明によれば、従来技術によって製造された塩酸サルポグレラート錠剤と比較して、製造直後の類縁物質の錠剤中の含有率が０．２０重量％以下に低減されており、かつ温度６０．０℃、湿度７５％ＲＨで３日間保存後の錠剤硬度が６０Ｎ以上に維持されていて、かつ温度６０．０℃、湿度７５％ＲＨで７日間保存後の類縁物質の錠剤中の含有率が５重量％以下に低減されており、かつ温度６０．０℃、湿度７５％ＲＨで１４日間保存後の類縁物質の錠剤中の含有率が１０重量％以下に低減されており、かつ医薬成分である塩酸サルポグレラートを５０重量％以上含有し、医薬成分の溶出率が保存前に試験開始１５分後にて８０％以上であり、温度６０．０℃、湿度７５％ＲＨで１４日間保存後においても試験開始１５分後にて７５％以上である塩酸サルポグレラート錠剤を提供することが可能となった。
【００７５】
これにより従来技術によって製造された塩酸サルポグレラート錠剤と比較して、より服用感が向上し、かつ長期保存に優れた塩酸サルポグレラート含有錠剤の提供が可能となった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（±）-2-（Dimethylamino）-1-［［o-（m-methoxyphenethyl）phenoxy］methyl］ethyl hydrogen succinate hydrochlorideで表される塩酸サルポグレラート（化学式１）を有効成分とした錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に水分等に不安定な性質を示す主薬が含まれた錠剤においては、完全に水分等と錠剤とが接触しないことが求められている。その様な錠剤においては、乾燥剤等の添加や、ＰＴＰ包装をアルミピロー包装したもの、あるいは瓶詰め等の形態で包装されていることが多い。このような最終包装形態がなされることによって、錠剤の長期の保存が可能となっている。
【０００３】
しかしながら、実際に患者には事前に薬局などで最終包装を開封し、ＰＴＰ包装、もしくは無包装の錠剤を分包機で包装することによって処方される例がほとんどである。その際、患者が実際に服用するまでの期間は最終包装形態とは異なっているため、最終包装形態から開封した後の類縁物質量を含めた安定性を担保することも非常に重要となってくる。医薬成分である塩酸サルポグレラートは水分に対して非常に不安定な性質を示しており、開封後（無包装）の安定性が非常に重要となってきている。
【０００４】
現在、塩酸サルポグレラートを有効成分として含有している錠剤としては、特許文献１や非特許文献１等により公知となっている。また、塩酸サルポグレラートを有効成分として含有している錠剤（以下、塩酸サルポグレラート錠剤と称す）としてすでに製造販売がなされているアンプラーグ（登録商標）錠100mg錠剤（田辺三菱製薬株式会社製）は、錠剤硬度４２Ｎ（温度６０℃、湿度７５％ＲＨにて無包装で３日間保存後に測定）、薬物の溶出率は試験開始１５分後にて２３．６９％（温度６０℃、湿度７５％ＲＨにて無包装で３日間保存後に水を試験液として使用して測定）、類縁物質の含有量は１４．１６％（温度６０℃、湿度７５％ＲＨにて無包装で１４日間保存後に測定）であることが出願人による実験から判明している。これらの結果はいずれも錠剤の性質が錠剤の製造直後の結果と比較して変化していることを示している。そのため、これらの錠剤の性質の変化をより小さくし、服用者にとってより安全な錠剤を提供することが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本発明において用いられる医薬成分である塩酸サルポグレラートは、一般的に慢性動脈閉塞症に伴う種々の虚血性諸症状を改善や、間歇性跛行の改善、帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減、虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制を目的として使用することが出来る。その作用は血管平滑筋及び血小板における５−ＨＴ２レセプターに対しての特異的な拮抗作用である。その結果、塩酸サルポグレラートの投与により血管収縮抑制作用や血小板凝集抑制作用を示すことが知られている。
【００１６】
本発明において用いられる医薬成分である塩酸サルポグレラートとは、（化学式１）：（±）-2-（Dimethylamino）-1-［［o-（m-methoxyphenethyl）phenoxy］methyl］ethyl hydrogen succinate hydrochlorideと同義である。本化合物は例えば特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２に記載の製造方法等によって容易に入手することが可能である。
【００１７】
【化１】
【００１８】
本発明に用いられる平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラートは、直接製造することも可能であるが、必要に応じてジェットミルやハンマーミルなどを用いた公知の医薬成分の粉砕方法により平均粒径が100μmより大きい塩酸サルポグレラートを粉砕して得ることも可能である。
【００１９】
本発明の平均粒子径は粒度測定装置（レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置）を用いて測定が可能である。本発明で用いられる塩酸サルポグレラートの平均粒子径の定義は、測定した塩酸サルポグレラート試料から得られた各粒子の粒子径の値の平均値を算出したものである。ただし、本発明における発明の効果を奏するためには、好ましくは全粒子の粒子数の５０％が１〜100μmの粒子径を有する必要があり、より好ましくは全粒子の粒子数の７０％が１〜100μmの粒子径を有する必要があり、さらに好ましくは全粒子の粒子数の９０％が１〜100μmの粒子径を有する必要があり、最も好ましくはそれらに加えて本発明に用いられる塩酸サルポグレラートの平均粒子径が20〜100μmである必要がある。
【００２０】
本発明に用いられる錠剤に添加する添加剤としては、糖アルコールと有機酸が挙げられる。本発明に用いられる糖アルコールとしては、例えばマンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール等が挙げられる。特に好ましい糖アルコールはマンニトールである。また有機酸としては、例えばクエン酸、リン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、グルタミン酸などが挙げられる。特に好ましい有機酸はクエン酸である。
【００２１】
本発明の効果を奏する限り、糖アルコールと有機酸の錠剤への添加量は限定されない。ただし、有機酸は塩酸サルポグレラートとの反応し塩酸サルポグレラートの類縁物質を生成する場合がある。好ましい有機酸の添加量は、例えば有機酸がクエン酸の場合、錠剤注の塩酸サルポグレラートの重量を１００とした場合に対して０．１〜６．０であり、好ましくは０．２〜４．５であり、より好ましくは０．２〜３．０である。
【００２２】
本発明の塩酸サルポグレラート製剤として平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラートと錠剤に添加する添加剤としてマンニトールおよびクエン酸を含有した場合、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の錠剤の錠剤中の塩酸サルポグレラートの溶出率が保存前とほぼ同程度に保持することが可能であり、また錠剤の類縁物質の含有量を抑制することが可能である。またさらに、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で３日間保存後の錠剤の硬度の低下が抑制されている。また、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で７日間、１４日間保存後の錠剤中の塩酸サルポグレラートの類縁物質の含有率を低減させられることが可能である。
【００２３】
本発明の塩酸サルポグレラート製剤として平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラートと添加剤としてマンニトールおよびクエン酸を含有した錠剤の、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の錠剤の錠剤中の塩酸サルポグレラートの溶出率は、少なくとも試験開始１５分後にて７０重量％以上であり、好ましくは試験開始１５分後にて７５重量％以上である。またさらに、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の錠剤の硬度が少なくとも５０Ｎ以上であり、好ましくは５５Ｎ以上であり、さらに好ましくは６０Ｎ以上である。また、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で７日間保存後の塩酸サルポグレラート類縁物質の含有量は、錠剤あたり少なくとも７重量％未満であり、好ましくは６重量％未満であり、さらに好ましくは５重量％未満である。また、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後の塩酸サルポグレラート類縁物質の含有量は、錠剤あたり少なくとも１４重量％未満であり、好ましくは１２重量％未満であり、さらに好ましくは１０重量％未満であり、最も好ましくは９重量％未満である。
【００２４】
本発明における塩酸サルポグレラートの類縁物質は、例えば（化２）によって表される化合物などが挙げられる。ただし、類縁物質に関してはこれに限らない。
【００２５】
【化２】
【００２６】
本発明は、糖アルコールおよび有機酸以外にも、発明の効果を奏する限り、必要に応じて添加剤を適宜含有させることが可能である。添加剤としては、例えば賦刑剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤およびｐＨ調整剤などが挙げられる。
【００２７】
本発明における賦刑剤は、例えば、糖類、リン酸カルシウム類、結晶セルロース類、デンプン類、リン酸ナトリウム類およびゼラチンなどが挙げられる。
【００２８】
本発明における滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、グリセリンおよびステアリルアルコールなどが挙げられる。
【００２９】
本発明における流動化剤とは、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸、トウモロコシゲルおよび重質無水ケイ酸などが挙げられる。
【００３０】
本発明における崩壊剤は、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、マクロゴール類およびポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００３１】
本発明における結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストリン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類、メタクリル酸コポリマー類およびポリベート８０などが挙げられる。
【００３２】
本発明における界面活性剤は、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類およびリン酸水素カリウム類などが挙げられる。
【００３３】
本発明における着色剤は、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、アルミニウムキレート、酸化チタンおよびタルクなどが挙げられる。
【００３４】
本発明における甘味剤は、例えば、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンおよびスクラロースなどが挙げられる。
【００３５】
本発明におけるｐＨ調整剤は、例えば、コハク酸、酒石酸、乳酸、乳酸塩、フマル酸、グルタミン酸、リン酸ナトリウム類、リン酸カリウム類および乳酸類などが挙げられる。
【００３６】
本発明における錠剤の硬度を向上させる添加剤を「含有させる」とは、本発明の効果を奏することが可能な状態において錠剤に本添加剤を含有させることであって、素錠に本添加剤を含有させることである。
【００３７】
本発明における錠剤の組成として特に好ましいのは、平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラート、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤などが挙げられる。
【００３８】
本発明における錠剤の組成としてマンニトールおよびクエン酸を含むことにより、従来技術によって得られた塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、少なくとも塩酸サルポグレラートの類縁物質の含有量を低減させることが可能である。
【００３９】
本発明における錠剤の硬度とは、具体的には硬度計（錠剤破壊強度測定器）によって測定がなされ、その硬度の単位はＮ（ニュートン）で表される。
【００４０】
本発明における錠剤は、各種コーティングを施すことが可能である。
【００４１】
本発明における各種コーティングに使用される各種コーティング剤としては、例えば水溶性コーティング剤、脂溶性コーティング剤、遮光コーティング剤などが挙げられる。
【００４２】
本発明における水溶性コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００４３】
本発明における脂溶性コーティング剤としては、例えば、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよびメタクリル酸コポリマー等が挙げられる。
【００４４】
本発明における遮光コーティング剤としては、例えば、酸化チタンまたは黄色三二酸化鉄、黄色５号、赤色３号およびタルク等が挙げられる。
【００４５】
本発明に係るサルポグレラート含有錠剤は、例えば以下の製造法によって製造が可能である。すなわち、本発明の製造法としては、平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラート及びバレイショデンプンをクエン酸水溶液で造粒させ、乾燥後、Ｄ−マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合する。打錠後、フィルムコーティングを行って錠剤を得た。
【００４６】
本発明の製造法によれば、打錠障害を発生することなく、本発明に係るサルポグレラート含有錠剤を得ることが可能となる。
【００４７】
本発明における打錠障害の例としては、ステッキングやキャッピングなどが挙げられる。
【００４８】
本発明における「溶出率」は、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、以下の条件によって行われた試験結果から求めることが可能である。
試験条件
試験液量 ：９００ｍＬ
パドル回転数 ：５０回転／分
温度 ：３７．０℃
試験液 ：０．２％(w/w)塩化ナトリウム、０．７％(v/v)塩酸水溶液（ｐＨ１．２）、水
【００４９】
本発明における、塩酸サルポグレラート含有錠剤の投与量は、年齢、体重、性別、健康状態、投与時間、投与方法、食事、排泄速度、他の薬物との組合せ、患者が投与時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められるが、一般的にはその１日投与量は１００〜５００ｍｇ／人であることが多い。従って、本発明の経口投与製剤には、上記投与量に応じた量の塩酸サルポグレラートを適度含有させた錠剤とすることが好ましい。
【実施例】
【００５０】
実施例１
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を２０μmにした。（２）その後、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１，パウレック社製）に解砕後のサルポグレラート塩酸塩５００部、及びバレイショデンプン５０．０部を投入し、クエン酸７．５部を溶解したクエン酸水溶液１５００部を噴霧して造粒した後に乾燥した。（３）得られた造粒品を目開き８５０μmで篩過し、Ｄ−マンニトール１７２．５部及びステアリン酸マグネシウム２０．０部を添加してＶ型混合機で混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所社製）で打錠した。得られた錠剤をハイコーター（ＨＣＴ３０Ｎ，フロイント社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ−５）３１．５部、マクロゴール（６０００）６．３部、酸化チタン６．３部及びタルク４．９部を水４９３．５部に溶解して得られた溶解液を噴霧してフィルムコーティングを行い、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
【００５１】
実施例２
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を５０μmにした。（２）その後は実施例１と同様の製法を実施し、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
【００５２】
実施例３
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を８０μmにした。（２）その後は実施例１と同様の製法を実施し、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
【００５３】
実施例４
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を１００μmにした。（２）その後は実施例１と同様の製法を実施し、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
【００５４】
実施例５
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラートをハンマーミルにて解砕し、平均粒子径を２０μmにした。（２）その後、流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１，パウレック社製）に解砕後のサルポグレラート塩酸塩５００部、及びバレイショデンプン５０．０部を投入し、予め加温した水５７５部に対してクエン酸７．５部およびＤ−マンニトール１７２．５部を溶解して得た溶解液を噴霧して造粒した後に乾燥した。（３）得られた造粒品を目開き８５０μmで篩過し、ステアリン酸マグネシウム２０．０部を添加してV型混合機で混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所社製）で打錠した。得られた錠剤をハイコーター（ＨＣＴ３０Ｎ，フロイント社製）に投入し、ヒプロメロース（ＴＣ−５）３１．５部、マクロゴール（６０００）６．３部、酸化チタン６．３部及びタルク４．９部を水４９３．５部に溶解して得られた溶解液を噴霧してフィルムコーティングを行い、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
【００５５】
比較例１
（１）平均粒子径１８０μmの塩酸サルポグレラート５００部、及びバレイショデンプン５０．０部を流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１，パウレック社製）に投入し、クエン酸７．５部を溶解したクエン酸水溶液１５００部を噴霧して造粒及び乾燥した。（２）得られた造粒品を目開き８５０μmで篩過し、Ｄ−マンニトール１７２．５部及びステアリン酸マグネシウム２０．０部を添加してV型混合機で混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所社製）で打錠することで、塩酸サルポグレラート含有錠剤を得た。
【００５６】
比較例２
アンプラーグ（登録商標）錠（製造販売：田辺三菱製薬株式会社）を用いた。
【００５７】
試験例１：塩酸サルポグレラート含有錠剤の溶出試験
各実施例、比較例および参考例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（１００ｍｇ製剤）の溶出試験を日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従って行った。具体的には、測定条件を、試験液量９００ｍＬ、パドル回転数５０回転／分、温度３７．０℃とした。また、試験液としては０．２％(w/w)塩化ナトリウム、０．７％(v/v)塩酸水溶液（ｐＨ１．２）を使用した。得られた結果を表１に示す。
【００５８】
【表１】
（溶出率：溶出量／錠剤中の含有量）
【００５９】
上記（表１）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して同程度の溶出率を示すことが明らかとなった。
【００６０】
試験例２：塩酸サルポグレラート含有錠剤の苛酷条件における錠剤硬度試験
各実施例、比較例および参考例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（１００ｍｇ製剤）を温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で錠剤を無包装の状態にて３日間保存の後の各種錠剤と保存前の各種錠剤の双方について、錠剤硬度試験を硬度計：TABLET TESTER 6D（Schleuniger製）を用いて測定を行った。得られた結果を表２に示す。
【００６１】
【表２】
【００６２】
上記（表２）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、保存前の錠剤の硬度が参考例１の錠剤と同程度の硬度を有しており、かつ錠剤の硬度が保存後も６０Ｎ以上に維持されていることが明らかとなった。
【００６３】
試験例３：類縁物質含有量測定試験
各実施例、比較例および参考例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（100mg製剤）の塩酸サルポグレラート類縁物質の含有量を次に示す測定条件によって測定した。
【００６４】
試験物質（塩酸サルポグレラート１００ｍｇ製剤）１錠を移動相５０ｍＬに溶かした。その後、初めのろ液２ｍＬを除いた後、孔径０．４５μmのメンブランフィルターでろ過した。この液を液体クロマトグラフィーを用いて類縁物質含有量を測定した。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：272nm）
カラム：内径約4.6mm，長さ15cmのステンレス管に約5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする
カラム温度：40℃ 付近の一定温度
移動相：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（1300：700：1）
流量：サルポグレラートの保持時間が約８分になるように調整する
サンプル注入量：10μL
【００６５】
前記の試験によって測定された面積比によって求まった塩酸サルポグレラート類縁物質の含有率の結果を表３に示す。
【００６６】
【表３】
（単位：％）
【００６７】
上記（表３）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、塩酸サルポグレラート類縁物質の含有量が低減されていることが明らかとなった。
【００６８】
試験例４：保存安定性試験（類縁物質生成量）
各実施例、比較例および参考例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（50mg製剤および100mg製剤）の保存安定性試験を行った。
保存から３日目、７日目、１４日目の時点で製剤を以下の条件によって測定し、安定性の試験を行った。保存条件は、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で錠剤を無包装の状態にて保存した。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：272nm）
カラム：内径約4.6mm，長さ15cmのステンレス管に約5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする
カラム温度：40℃ 付近の一定温度
移動相：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸混液（1300：700：1）
流量：サルポグレラートの保持時間が約８分になるように調整する
サンプル注入量：10μL
前記の試験によって測定された面積比によって求まった塩酸サルポグレラート類縁物質の含有率の結果を表４に示す。
【００６９】
【表４】
（単位：％）
【００７０】
上記（表４）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、長期保存を行った場合の類縁物質等の生成が低減し、安定性が向上していることが明らかとなった。
【００７１】
試験例５：保存安定性試験（溶出率）
各実施例および各比較例によって製造された塩酸サルポグレラート含有錠剤（50mg製剤および100mg製剤）の保存安定性試験を行った。保存から１４日目の時点で製剤を以下の条件によって測定し、安定性の試験を行った。
試験条件
保存条件は、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で保存した。保存は無包装の状態とし、上記保存期間後に試験例１に記載の溶出試験の測定条件によって錠剤の溶出率を測定した。また、試験液には水を用いた。
【００７２】
【表５】
（溶出率：溶出量／錠剤中の含有量）
【００７３】
上記（表５）の結果の如く、本発明の塩酸サルポグレラート含有錠剤は従来技術の塩酸サルポグレラート含有錠剤と比較して、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件という苛酷な条件で１４日間保存した場合においても錠剤の溶出率が保存前の錠剤と比較して変化が小さく、安定性が向上していることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明によれば、従来技術によって製造された塩酸サルポグレラート錠剤と比較して、製造直後の類縁物質の錠剤中の含有率が０．２０重量％以下に低減されており、かつ温度６０．０℃、湿度７５％ＲＨで３日間保存後の錠剤硬度が６０Ｎ以上に維持されていて、かつ温度６０．０℃、湿度７５％ＲＨで７日間保存後の類縁物質の錠剤中の含有率が５重量％以下に低減されており、かつ温度６０．０℃、湿度７５％ＲＨで１４日間保存後の類縁物質の錠剤中の含有率が１０重量％以下に低減されており、かつ医薬成分である塩酸サルポグレラートを５０重量％以上含有し、医薬成分の溶出率が保存前に試験開始１５分後にて８０％以上であり、温度６０．０℃、湿度７５％ＲＨで１４日間保存後においても試験開始１５分後にて７５％以上である塩酸サルポグレラート錠剤を提供することが可能となった。
【００７５】
これにより従来技術によって製造された塩酸サルポグレラート錠剤と比較して、より服用感が向上し、かつ長期保存に優れた塩酸サルポグレラート含有錠剤の提供が可能となった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸サルポグレラートを含有する錠剤であって、
前記塩酸サルポグレラートの平均粒子径が１〜100μmであり、かつ錠剤に添加する添加剤として糖アルコールおよび有機酸を含有する塩酸サルポグレラート含有錠剤。
【請求項２】
前記糖アルコールがマンニトールである、請求項１記載の塩酸サルポグレラート含有経口投与剤。
【請求項３】
前記有機酸がクエン酸である、請求項１および請求項２記載の塩酸サルポグレラート含有錠剤。
【請求項４】
前記塩酸サルポグレラート含有錠剤が、医薬成分である塩酸サルポグレラートの試験開始１５分後の溶出率が無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後に７０％以上である特徴を有する、請求項１〜請求項３記載の塩酸サルポグレラート含有錠剤。
【請求項５】
前記塩酸サルポグレラート含有錠剤が、錠剤全体の重量に対して塩酸サルポグレラートを少なくとも５０重量％含有し、かつ錠剤中の類縁物質の含有率が、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後に１０％未満である特徴を有する、請求項１〜請求項４記載の塩酸サルポグレラート含有錠剤。
【請求項６】
塩酸サルポグレラートを含有する錠剤の製造方法であって、
平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラート、マンニトールおよびクエン酸を含む組成物を打錠する方法を備える、塩酸サルポグレラート含有錠剤の製造方法。
【請求項１】
塩酸サルポグレラートを含有する錠剤であって、
前記塩酸サルポグレラートの平均粒子径が１〜100μmであり、かつ錠剤に添加する添加剤として糖アルコールおよび有機酸を含有する塩酸サルポグレラート含有錠剤。
【請求項２】
前記糖アルコールがマンニトールである、請求項１記載の塩酸サルポグレラート含有経口投与剤。
【請求項３】
前記有機酸がクエン酸である、請求項１および請求項２記載の塩酸サルポグレラート含有錠剤。
【請求項４】
前記塩酸サルポグレラート含有錠剤が、医薬成分である塩酸サルポグレラートの試験開始１５分後の溶出率が無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後に７０％以上である特徴を有する、請求項１〜請求項３記載の塩酸サルポグレラート含有錠剤。
【請求項５】
前記塩酸サルポグレラート含有錠剤が、錠剤全体の重量に対して塩酸サルポグレラートを少なくとも５０重量％含有し、かつ錠剤中の類縁物質の含有率が、無包装、温度６０℃、湿度７５％ＲＨの条件で１４日間保存後に１０％未満である特徴を有する、請求項１〜請求項４記載の塩酸サルポグレラート含有錠剤。
【請求項６】
塩酸サルポグレラートを含有する錠剤の製造方法であって、
平均粒子径が１〜100μmである塩酸サルポグレラート、マンニトールおよびクエン酸を含む組成物を打錠する方法を備える、塩酸サルポグレラート含有錠剤の製造方法。
【公開番号】特開２００９−２０９１３７（Ｐ２００９−２０９１３７Ａ）
【公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２４５１７（Ｐ２００９−２４５１７）
【出願日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（０００１３５０３６）ニプロ株式会社 (583)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（０００１３５０３６）ニプロ株式会社 (583)
【Ｆターム（参考）】
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