核イメージングおよび放射線療法のためのキレート剤の効率的な合成ならびに組成物および用途
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体の新規合成方法、そのような結合体を含む組成物、ならびにそのような結合体の治療的および診断的応用を開示する。本組成物には、一つまたは複数の金属イオンを任意でキレート化したキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が含まれる。これらの組成物を高い純度で合成する方法も同様に示す。同様に、被験体内の腫瘍を画像化する方法および心筋虚血を診断する方法などの、これらの新規組成物を用いて被験体における疾患を画像化、処置、および診断する方法も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式のキレート剤を、少なくとも一つの官能基を含む少なくとも一つのターゲティングリガンドに結合させる段階を含む、キレート剤-ターゲティングリガンド結合体を合成する方法：
式中
A、D、E、およびFはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、-COOH、保護されたカルボン酸、-NH2、保護されたアミン、チオール、または保護されたチオールであり、ここで少なくとも一つの位置は-NH2またはチオールであり；
BおよびCはそれぞれ独立して二級アミン、三級アミン、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-であり；
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立してHまたは低級アルキルであり；
Xは、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、および-CH2-CH2-C(O)-からなる群より選択され；ならびに
結合は、キレート剤のA、D、E、またはFと、それぞれのターゲティングリガンドの少なくとも一つの保護されていない官能基の間であり；
ここで、ただしターゲティングリガンドの少なくとも一つの官能基は保護されていないならば、A、D、E、F、またはターゲティングリガンドの少なくとも一つは、保護された官能基を含み、ならびに
ただし、AおよびDがそれぞれ-NH2である場合は、BまたはCはいずれも二級または三級アミンではない。
【請求項２】
結合が、有機媒体において行われる、請求項1記載の方法。
【請求項３】
有機媒体が極性または非極性溶媒を含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
有機媒体が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、メタノール、エタノール、ヘキサン、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物を含む、請求項2記載の方法。
【請求項５】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC、またはその組み合わせを含む、少なくとも一つの精製段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項６】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約70％〜約99.9％純粋である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を生成するために、キレート剤に金属イオンをキレート化させる段階をさらに含む、請求項5記載の方法。
【請求項８】
一つまたは複数の工程でそれぞれの保護基を除去する段階をさらに含む、請求項5記載の方法。
【請求項９】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が約70％〜約99.9％純粋である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が約80％〜約99.9％純粋である、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が約90％〜約99.9％純粋である、請求項8記載の方法。
【請求項１２】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を生成するために、キレート剤に金属イオンをキレート化させる段階をさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項１３】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約70％〜約99.9％純粋である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約80％〜約99.9％純粋である、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約90％〜約99.9％純粋である、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体の合成が、以下の段階を含む、請求項12記載の方法：
（a）キレート剤-ターゲティングリガンド結合体から少なくとも一つの保護基を除去する段階；および
（b）キレート剤-ターゲティングリガンド結合体のキレート剤に金属イオンをキレート化させる段階。
【請求項１７】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体の合成が、以下の段階を含む、請求項12記載の方法：
（a）金属イオン標識されたキレート剤を生成するために、キレート剤に金属イオンをキレート化させる段階；
（b）金属イオン標識されたキレート剤をターゲティングリガンドに結合させる段階；および
（c）金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体から少なくとも一つの保護基を除去する段階。
【請求項１８】
金属イオンが、テクネチウムイオン、銅イオン、インジウムイオン、タリウムイオン、ガリウムイオン、ヒ素イオン、レニウムイオン、ホルミウムイオン、イットリウムイオン、サマリウムイオン、セレンイオン、ストロンチウムイオン、ガドリニウムイオン、ビスマスイオン、鉄イオン、マンガンイオン、ルテチウムイオン、コバルトイオン、白金イオン、カルシウムイオンおよびロジウムイオンからなる群より選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１９】
金属イオンが、187Re、99mTc、または188Reである、請求項12記載の方法。
【請求項２０】
金属イオンが放射性核種である、請求項12記載の方法。
【請求項２１】
放射性核種が、99mTc、188Re、186Re、153Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、および62Cuからなる群より選択される、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
還元剤の添加をさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
キレート剤が、エチレンジシステイン(ethylenedicysteine)（EC）である、請求項1記載の方法。
【請求項２４】
エチレンジシステインの二つのチオール基が保護されて、かつエチレンジシステインの二つのアミン基が保護される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
キレート剤がエチレンジシステイン（EC）である、請求項12記載の方法。
【請求項２６】
ターゲティングリガンドの少なくとも一つの官能基が、O、N、SおよびPからなる群より選択される原子を含む、請求項1記載の方法。
【請求項２７】
ターゲティングリガンドの少なくとも一つの官能基が、アミノ、アミド、チオール、ヒドロキシル、エーテル、エステル、カルボニル、カルボン酸、スルホンアミド、チオエーテル、チオエステル、およびチオカルボニルからなる群より選択される、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
A、D、E、およびFがそれぞれ独立して、-COOH、-NH2、またはチオールである、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
A、B、C、D、E、およびF基の任意の三つまたは四つが共に、NS2、N2S、S4、N2S2、N3S、およびNS3からなる群より選択されるキレートを形成する、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
キレートがN2S2である、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
A、D、EおよびFの少なくとも一つが保護されたチオールである、請求項29記載の方法。
【請求項３２】
保護されたチオールが、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、ハロゲン化ベンゾイル、ハロゲン化スルホニル、ハロゲン化トリフェニルメチル、ハロゲン化メトキシトリフェニルメチル、およびシステインからなる群より選択されるチオール保護剤を用いて保護される、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
A、D、EおよびFの少なくとも一つが保護されたアミンを含むか、またはBおよびCの少なくとも一つが二級アミンを含む、請求項29記載の方法。
【請求項３４】
保護されたアミンが、ベンジルクロロホルマート、p-ニトロ-クロロベンジルホルマート、エチルクロロホルマート、ジ-tert-ブチル-ジカルボナート、トリフェニルメチルクロリド、およびメトキシトリフェニルメチルクロリドからなる群より選択されるアミン保護剤を用いて保護される、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、キレート剤とターゲティングリガンドとの間にリンカーをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３６】
リンカーが、ペプチド、グルタミン酸、アスパラギン酸、ブロモエチルアセタート、エチレンジアミン、リジン、およびこれらの基の一つまたは複数の任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
キレート剤が複数のターゲティングリガンドに結合される、請求項1記載の方法。
【請求項３８】
ターゲティングリガンドが、組織特異的リガンド、抗菌剤、抗真菌剤、または造影剤である、請求項1記載の方法。
【請求項３９】
ターゲティングリガンドが、薬物、DNAトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、疾患細胞周期を標的にする化合物、遺伝子発現マーカー、血管形成を標的にするリガンド、腫瘍マーカー、葉酸受容体を標的にするリガンド、アポトーシス細胞を標的にするリガンド、低酸素状態を標的にするリガンド、DNAインターカレーター(intercalator)、疾患受容体を標的にするリガンド、受容体マーカー、ペプチド、ヌクレオチド、抗体、アンチセンス分子、siRNA、グルタメートペンタペプチド、グルコースを模倣する物質、アミフォスチン、アンジオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、デオキシシチジン、フラーレン、ハーセプチン、ヒト血清アルブミン、乳糖、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、およびトリメチルリジンからなる群より選択される組織特異的リガンドである、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
ターゲティングリガンドが薬物である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
薬物が抗癌剤である、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
抗癌剤が、タモキシフェン、トポテカン、LHRH、ポドフィロトキシン、コルヒチン、エンドスタチン、トムデックス(tomudex)、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、ウレドーパ(uredopa)、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロロメラミン（trimethylolomelamine,）、ブラタシン、ブラタシノン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エリュテロビン(eleutherobin)、パンクラチスタチン、サルコジクチイン(sarcodictyin)、スポンジスタチン(spongistatin)、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビシン（novembichin）、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアミシン、ダイネミシン(dynemicin)、クロドロナート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチン発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラナイシン（authrarnycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロウラシル（5-FU）、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン(defofamine)、デメコルシン、ジアジクオン(diaziquone)、エルフォルミチン（elformithine）、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダイニン（lonidainine）、メイタンシノイド、ミトグアゾン、モピダンモール、ニトラエリン(nitraerine)、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK多糖類複合体、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジクオン、2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン(gacytosine)、アラビノシド（「Ara-C」）、シクロホスファミド、ドキセタキセル(doxetaxel)、クロラムブシル、6-チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン(novantrone)、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ(xeloda)、イバンドロナート、イリノテカン、RFS 2000、ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）、レチノイン酸、およびカペシタビンからなる群より選択される、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
薬物が心血管薬である、請求項40記載の方法。
【請求項４４】
心血管薬が、抗高リポタンパク血症剤、抗動脈硬化剤、抗血栓剤、線維素溶解剤、抗血小板剤、血液凝固剤、血栓溶解剤、抗不整脈剤、降圧剤、昇圧剤、抗アンジオテンシンII剤、後負荷-前負荷低減剤(afterload-preload reduction agent)、利尿剤、および変力剤(inotropic agent)からなる群より選択される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
ターゲティングリガンドが、フルオロキノロン系の抗生物質、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ルルトテカン、エキサテカン、およびルビテカンからなる群より選択されるDNAトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項39記載の方法。
【請求項４６】
ターゲティングリガンドが、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジン、スルファニルアミド薬、メトトレキサート、テトラヒドロ葉酸、葉酸(folic acid)、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびゲムシタビンからなる群より選択される代謝拮抗物質である、請求項39記載の方法。
【請求項４７】
ターゲティングリガンドが、アデノシン、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FPCV、FHPG、FHBG、およびグアニンからなる群より選択される疾患細胞周期を標的にするリガンドである、請求項39記載の方法。
【請求項４８】
ターゲティングリガンドが、上皮増殖因子受容体リガンドである遺伝子発現マーカーである、請求項39記載の方法。
【請求項４９】
ターゲティングリガンドが、COX-2阻害剤、抗-EGF受容体、ハーセプチン、アンジオスタチン、およびサリドマイドからなる群より選択される血管形成を標的にするリガンドである、請求項39記載の方法。
【請求項５０】
COX-2阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、またはエトリコキシブである、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
ターゲティングリガンドが、PSA、ER、PR、CA-125、CA-199、CEA、AFP、インターフェロン、BRCA1、HER-2/neu、シトキサン、p53、およびエンドスタチンからなる群より選択される腫瘍マーカーである、請求項39記載の方法。
【請求項５２】
ターゲティングリガンドが、葉酸、メトトレキサート、およびトムデックスからなる群より選択される葉酸受容体を標的にするリガンドである、請求項39記載の方法。
【請求項５３】
ターゲティングリガンドが、TRAILモノクローナル抗体、カスパーゼ-3の基質、およびBclファミリーメンバーからなる群より選択されるアポトーシス細胞を標的にするリガンドである、請求項39記載の方法。
【請求項５４】
ターゲティングリガンドが低酸素状態を標的にするリガンドである、請求項39記載の方法。
【請求項５５】
低酸素状態を標的にするリガンドが、腫瘍の低酸素状態(tumor hypoxia)を標的にするリガンド、心虚血マーカー、心臓の生存可能組織(cardiac viability tissue)マーカー、うっ血性心不全マーカー、または安静／ストレス時心臓組織マーカーである、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
低酸素状態を標的にするリガンドが、アネキシンV、コルヒチン、ニトロイミダゾール、マイトマイシン、メトロニダゾール、99mTc-HL91、およびCu-ATSMからなる群より選択される腫瘍の低酸素状態を標的にするリガンドである、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
低酸素状態を標的にするリガンドが、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子α、マトリクスメタロプロテイナーゼ9、ミエロペルオキシダーゼ、細胞間接着分子、血管接着分子、可溶性CD40リガンド、胎盤増殖因子、高感度C-反応性タンパク質、虚血性変性アルブミン（ischemia modified albumin）、遊離の脂肪酸、コリン、およびアデノシンからなる群より選択される心虚血マーカーである、請求項55記載の方法。
【請求項５８】
低酸素状態を標的にするリガンドが、ホスホリパーゼC、ミオシン軽鎖ホスファターゼ、酸化窒素、プロスタサイクリン、エンドセリン、トロンボキサン、L-アルギニン、およびL-シトルリンからなる群より選択される心臓の生存可能組織マーカーである、請求項55記載の方法。
【請求項５９】
低酸素状態を標的にするリガンドが、インターロイキン-1、カルジオトロフィン(cardiotrophin)-1、インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、チロシンキナーゼ受容体、アンジオテンシンII、およびメトロニダゾールからなる群より選択されるうっ血性心不全マーカーである、請求項55記載の方法。
【請求項６０】
低酸素状態を標的にするリガンドが、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、環状アデノシン一リン酸、ホスホリパーゼC、ホスファチジルイノシトールビスリン酸、イノシトール三リン酸、ジアシルグリセロール、チロシンキナーゼ、およびメトロニダゾールからなる群より選択される安静／ストレス時心臓組織マーカーである、請求項55記載の方法。
【請求項６１】
ターゲティングリガンドが、7-アミノアクチノマイシン、エチジウム、プロフラビン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、およびサリドマイドからなる群より選択されるDNAインターカレーターである、請求項39記載の方法。
【請求項６２】
ターゲティングリガンドが、ニューロペプチドY、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、サブスタンスP、および血管作用性腸管ペプチドからなる群より選択されるペプチドである、請求項39記載の方法。
【請求項６３】
ターゲティングリガンドが、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルからなる群より選択されるヌクレオチドである、請求項39記載の方法。
【請求項６４】
ターゲティングリガンドが、トロポニン、トロポミオシン、筋細胞膜、コラーゲン、マトリクスメタロプロテイナーゼ、またはマトリクスメタロプロテイナーゼの組織阻害剤に結合する抗体である、請求項39記載の方法。
【請求項６５】
ターゲティングリガンドが、グルタメートペンタペプチドである、請求項39記載の方法。
【請求項６６】
ターゲティングリガンドが、グルコースを模倣する物質である、請求項39記載の方法。
【請求項６７】
グルコースを模倣する物質が、デオキシグルコース、グルコサミン、テトラアセチル化グルコサミン、ネオマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、パロマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ネチルミシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ミクロマイシン(micromicin)、リビドマイシン、ジベカシン、イセパマイシン、アストロマイシン、およびアミノグリコシドからなる群より選択される、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
ターゲティングリガンドが、エストロゲン、アンドロゲン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）、トランスフェリン、プロゲスチン、マンノース四酢酸(tetraacetate mannose)、α-β-チロシン、チロシン、チロシン誘導体、エストロン、タモキシフェン、またはα-メチルチロシンからなる群より選択される疾患受容体を標的にするリガンドである、請求項39記載の方法。
【請求項６９】
請求項1記載の方法によって合成されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を含む、組成物。
【請求項７０】
請求項7記載の方法によって合成された金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を含む、組成物。
【請求項７１】
請求項8記載の方法によって合成されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を含む、組成物。
【請求項７２】
請求項12記載の方法によって合成された金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体としてさらに定義される、請求項71記載の組成物。
【請求項７３】
（a）金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、99mTc、68Ga、188Re、および187Reからなる群より選択される金属イオンをキレート化したエチレンジシステインを含み；
（b）ターゲティングリガンドが、グルコサミン、デオキシグルコース、メトロニダゾール、アネキシンV、グアニン、およびLHRHからなる群より選択されるリガンドを含み；かつ
（c）キレート剤とターゲティングリガンドが、アミド結合またはエステル結合によって結合される、
請求項72記載の組成物。
【請求項７４】
一つまたは複数の密封容器、および一つまたは複数の密封容器において請求項8記載の方法を含む方法によって調製されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を含む組成物の所定量を含む、造影剤、治療物質、または放射性物質／治療物質を調製するためのキット。
【請求項７５】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約70％〜約99.9％純粋である、請求項74記載のキット。
【請求項７６】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約80％〜約99.9％純粋である、請求項74記載のキット。
【請求項７７】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約90％〜約99.9％純粋である、請求項74記載のキット。
【請求項７８】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体がエチレンジシステインを含む、請求項74記載のキット。
【請求項７９】
金属イオンをさらに含む、請求項74記載のキット。
【請求項８０】
金属イオンが放射性核種である、請求項79記載のキット。
【請求項８１】
（a）金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を得る段階：および
（b）金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体の薬学的または診断的有効量を被験体に投与する段階
を含む、被験体内の部位を画像化するか、疾患を診断するか、または疾患を処置する方法であって、
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が請求項12記載の方法を含む方法によって調製され、部位が画像化されるか、疾患が診断されるか、または疾患が処置される、方法。
【請求項８２】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約70％〜約99.9％純粋である、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約80％〜約99.9％純粋である、請求項81記載の方法。
【請求項８４】
金属イオン標識されたキレート剤結合体が、約90％〜約99.9％純粋である、請求項81記載の方法。
【請求項８５】
金属イオン標識されたキレート剤結合体がエチレンジシステインを含む、請求項81記載の方法。
【請求項８６】
金属イオンが放射性核種である、請求項81記載の方法。
【請求項８７】
被験体がヒトである、請求項81記載の方法。
【請求項８８】
癌を有する被験体を処置する方法としてさらに定義される、請求項81記載の方法。
【請求項８９】
癌が、乳癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、脳癌、肝臓癌、子宮頚癌、結腸癌、腎癌、皮膚癌、頭頚部癌、骨癌、食道癌、膀胱癌、子宮癌、リンパ性の癌(lymphatic cancer)、胃癌、膵臓癌、精巣癌、リンパ腫、または白血病である、請求項88記載の方法。
【請求項９０】
二重放射線／化学療法(dual radio/chemotherapy)を行うための方法としてさらに定義される、請求項81記載の方法。
【請求項９１】
過剰増殖疾患の治療の一つまたは複数の二次的な形態を施す段階をさらに含む、請求項90記載の方法。
【請求項９２】
被験体内の部位を画像化する方法としてさらに定義される方法であって、前記部位に存在する金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体からのシグナルを検出する段階を含む、請求項81記載の方法。
【請求項９３】
シグナルが、PET、PET/CT、CT、SPECT、SPECT/CT、MRI、光学イメージングおよび超音波からなる群より選択される技術を用いて検出される、請求項92記載の方法。
【請求項９４】
画像化される部位が腫瘍または心臓である、請求項81記載の方法。
【請求項９５】
心血管疾患を有する被験体を画像化、診断、または処置する方法としてさらに定義される、請求項81記載の方法。
【請求項９６】
心血管疾患について被験体を評価するために、一つまたは複数のさらなる診断または画像化手法を行う段階をさらに含む、請求項95記載の方法。
【請求項９７】
心血管疾患が、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋症、心臓弁膜症、不整脈、先天性心疾患、狭心症、非心臓循環性うっ血、収縮期心不全、正常な収縮期機能を有する心不全、または右心不全である、請求項95記載の方法。
【請求項９８】
被験体の心臓を画像化する段階をさらに含む方法であって、かつ心血管疾患が、心筋梗塞、心筋虚血、または狭心症である、請求項97記載の方法。
【請求項９９】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、99mTc-EC-グルコサミン、188Re-EC-グルコサミン、または187Re-ECグルコサミンである、請求項81記載の方法。
【請求項１００】
以下の段階を含む、保護されたキレート剤を合成する方法：
（a）以下の式のキレート剤を得る段階：
式中、
A、D、E、およびFはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、-COOH、-NH2、またはチオールであり、ここで少なくとも一つの位置は、-COOH、-NH2またはチオールであり；
BおよびCはそれぞれ独立して、二級アミン、三級アミン、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-であり；
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、Hまたは低級アルキルであり；かつ
Xは、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、および-CH2-CH2-C(O)-からなる群より選択される；ならびに
（b）カルボン酸保護剤、アミン保護剤、またはチオール保護剤をそれぞれ用いて-COOH、-NH2、またはチオールを保護する段階。
【請求項１０１】
有機媒体において行われる、請求項100記載の方法。
【請求項１０２】
保護されたキレート剤が、保護されたエチレンジシステインである、請求項100記載の方法。
【請求項１０３】
精製段階、金属イオンのキレート化を含むキレート化段階、少なくとも一つの保護基の除去、またはこれらの段階の任意の組み合わせをさらに含む、請求項100記載の方法。
【請求項１０４】
保護されたキレート剤が、約70％〜約99.9％純粋である、請求項103記載の方法。
【請求項１０５】
保護されたキレート剤が、約80％〜約99.9％純粋である、請求項103記載の方法。
【請求項１０６】
保護されたキレート剤が、約90％〜約99.9％純粋である、請求項103記載の方法。
【請求項１０７】
AおよびDがそれぞれ-NH2である場合、BまたはCのいずれも二級または三級アミンではない、請求項100記載の方法。
【請求項１０８】
以下の式のキレート剤-ターゲティングリガンド結合体：
式中、
A、D、E、およびFはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、-COOH、保護されたカルボン酸、-NH2、保護されたアミン、チオール、保護されたチオール、保護されていないターゲティングリガンド、または保護されたターゲティングリガンドを含み；
ここでA、D、E、およびFの少なくとも一つは、保護されたカルボン酸、保護されたアミン、または保護されたチオールを含み、A、D、E、およびFの少なくとも一つは保護されたターゲティングリガンドまたは保護されていないターゲティングリガンドを含み；
BおよびCはそれぞれ独立して、二級アミン、三級アミン、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-であり；
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、Hまたは低級アルキルであり；
Xは、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、および-CH2-CH2-C(O)-からなる群より選択され；ならびに
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約70％〜約99.9％純粋である。
【請求項１０９】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約80％〜約99.9％純粋である、請求項108記載の組成物。
【請求項１１０】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約90％〜約99.9％純粋である、請求項108記載の組成物。
【請求項１１１】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体としてさらに定義される、請求項108記載の組成物。
【請求項１１２】
99mTc-EC-グルコサミン、186Re-EC-グルコサミン、または187Re-ECグルコサミンとしてさらに定義される、請求項111記載の組成物。
【請求項１】
以下の式のキレート剤を、少なくとも一つの官能基を含む少なくとも一つのターゲティングリガンドに結合させる段階を含む、キレート剤-ターゲティングリガンド結合体を合成する方法：
式中
A、D、E、およびFはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、-COOH、保護されたカルボン酸、-NH2、保護されたアミン、チオール、または保護されたチオールであり、ここで少なくとも一つの位置は-NH2またはチオールであり；
BおよびCはそれぞれ独立して二級アミン、三級アミン、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-であり；
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立してHまたは低級アルキルであり；
Xは、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、および-CH2-CH2-C(O)-からなる群より選択され；ならびに
結合は、キレート剤のA、D、E、またはFと、それぞれのターゲティングリガンドの少なくとも一つの保護されていない官能基の間であり；
ここで、ただしターゲティングリガンドの少なくとも一つの官能基は保護されていないならば、A、D、E、F、またはターゲティングリガンドの少なくとも一つは、保護された官能基を含み、ならびに
ただし、AおよびDがそれぞれ-NH2である場合は、BまたはCはいずれも二級または三級アミンではない。
【請求項２】
結合が、有機媒体において行われる、請求項1記載の方法。
【請求項３】
有機媒体が極性または非極性溶媒を含む、請求項2記載の方法。
【請求項４】
有機媒体が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、メタノール、エタノール、ヘキサン、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物を含む、請求項2記載の方法。
【請求項５】
シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC、またはその組み合わせを含む、少なくとも一つの精製段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項６】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約70％〜約99.9％純粋である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を生成するために、キレート剤に金属イオンをキレート化させる段階をさらに含む、請求項5記載の方法。
【請求項８】
一つまたは複数の工程でそれぞれの保護基を除去する段階をさらに含む、請求項5記載の方法。
【請求項９】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が約70％〜約99.9％純粋である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が約80％〜約99.9％純粋である、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が約90％〜約99.9％純粋である、請求項8記載の方法。
【請求項１２】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を生成するために、キレート剤に金属イオンをキレート化させる段階をさらに含む、請求項8記載の方法。
【請求項１３】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約70％〜約99.9％純粋である、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約80％〜約99.9％純粋である、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約90％〜約99.9％純粋である、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体の合成が、以下の段階を含む、請求項12記載の方法：
（a）キレート剤-ターゲティングリガンド結合体から少なくとも一つの保護基を除去する段階；および
（b）キレート剤-ターゲティングリガンド結合体のキレート剤に金属イオンをキレート化させる段階。
【請求項１７】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体の合成が、以下の段階を含む、請求項12記載の方法：
（a）金属イオン標識されたキレート剤を生成するために、キレート剤に金属イオンをキレート化させる段階；
（b）金属イオン標識されたキレート剤をターゲティングリガンドに結合させる段階；および
（c）金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体から少なくとも一つの保護基を除去する段階。
【請求項１８】
金属イオンが、テクネチウムイオン、銅イオン、インジウムイオン、タリウムイオン、ガリウムイオン、ヒ素イオン、レニウムイオン、ホルミウムイオン、イットリウムイオン、サマリウムイオン、セレンイオン、ストロンチウムイオン、ガドリニウムイオン、ビスマスイオン、鉄イオン、マンガンイオン、ルテチウムイオン、コバルトイオン、白金イオン、カルシウムイオンおよびロジウムイオンからなる群より選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１９】
金属イオンが、187Re、99mTc、または188Reである、請求項12記載の方法。
【請求項２０】
金属イオンが放射性核種である、請求項12記載の方法。
【請求項２１】
放射性核種が、99mTc、188Re、186Re、153Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、および62Cuからなる群より選択される、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
還元剤の添加をさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
キレート剤が、エチレンジシステイン(ethylenedicysteine)（EC）である、請求項1記載の方法。
【請求項２４】
エチレンジシステインの二つのチオール基が保護されて、かつエチレンジシステインの二つのアミン基が保護される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
キレート剤がエチレンジシステイン（EC）である、請求項12記載の方法。
【請求項２６】
ターゲティングリガンドの少なくとも一つの官能基が、O、N、SおよびPからなる群より選択される原子を含む、請求項1記載の方法。
【請求項２７】
ターゲティングリガンドの少なくとも一つの官能基が、アミノ、アミド、チオール、ヒドロキシル、エーテル、エステル、カルボニル、カルボン酸、スルホンアミド、チオエーテル、チオエステル、およびチオカルボニルからなる群より選択される、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
A、D、E、およびFがそれぞれ独立して、-COOH、-NH2、またはチオールである、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
A、B、C、D、E、およびF基の任意の三つまたは四つが共に、NS2、N2S、S4、N2S2、N3S、およびNS3からなる群より選択されるキレートを形成する、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
キレートがN2S2である、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
A、D、EおよびFの少なくとも一つが保護されたチオールである、請求項29記載の方法。
【請求項３２】
保護されたチオールが、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、ハロゲン化ベンゾイル、ハロゲン化スルホニル、ハロゲン化トリフェニルメチル、ハロゲン化メトキシトリフェニルメチル、およびシステインからなる群より選択されるチオール保護剤を用いて保護される、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
A、D、EおよびFの少なくとも一つが保護されたアミンを含むか、またはBおよびCの少なくとも一つが二級アミンを含む、請求項29記載の方法。
【請求項３４】
保護されたアミンが、ベンジルクロロホルマート、p-ニトロ-クロロベンジルホルマート、エチルクロロホルマート、ジ-tert-ブチル-ジカルボナート、トリフェニルメチルクロリド、およびメトキシトリフェニルメチルクロリドからなる群より選択されるアミン保護剤を用いて保護される、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、キレート剤とターゲティングリガンドとの間にリンカーをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３６】
リンカーが、ペプチド、グルタミン酸、アスパラギン酸、ブロモエチルアセタート、エチレンジアミン、リジン、およびこれらの基の一つまたは複数の任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
キレート剤が複数のターゲティングリガンドに結合される、請求項1記載の方法。
【請求項３８】
ターゲティングリガンドが、組織特異的リガンド、抗菌剤、抗真菌剤、または造影剤である、請求項1記載の方法。
【請求項３９】
ターゲティングリガンドが、薬物、DNAトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、疾患細胞周期を標的にする化合物、遺伝子発現マーカー、血管形成を標的にするリガンド、腫瘍マーカー、葉酸受容体を標的にするリガンド、アポトーシス細胞を標的にするリガンド、低酸素状態を標的にするリガンド、DNAインターカレーター(intercalator)、疾患受容体を標的にするリガンド、受容体マーカー、ペプチド、ヌクレオチド、抗体、アンチセンス分子、siRNA、グルタメートペンタペプチド、グルコースを模倣する物質、アミフォスチン、アンジオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、デオキシシチジン、フラーレン、ハーセプチン、ヒト血清アルブミン、乳糖、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、およびトリメチルリジンからなる群より選択される組織特異的リガンドである、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
ターゲティングリガンドが薬物である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
薬物が抗癌剤である、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
抗癌剤が、タモキシフェン、トポテカン、LHRH、ポドフィロトキシン、コルヒチン、エンドスタチン、トムデックス(tomudex)、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、ウレドーパ(uredopa)、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロロメラミン（trimethylolomelamine,）、ブラタシン、ブラタシノン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エリュテロビン(eleutherobin)、パンクラチスタチン、サルコジクチイン(sarcodictyin)、スポンジスタチン(spongistatin)、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビシン（novembichin）、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアミシン、ダイネミシン(dynemicin)、クロドロナート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチン発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラナイシン（authrarnycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロウラシル（5-FU）、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン(defofamine)、デメコルシン、ジアジクオン(diaziquone)、エルフォルミチン（elformithine）、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダイニン（lonidainine）、メイタンシノイド、ミトグアゾン、モピダンモール、ニトラエリン(nitraerine)、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSK多糖類複合体、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジクオン、2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン(gacytosine)、アラビノシド（「Ara-C」）、シクロホスファミド、ドキセタキセル(doxetaxel)、クロラムブシル、6-チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン(novantrone)、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ(xeloda)、イバンドロナート、イリノテカン、RFS 2000、ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）、レチノイン酸、およびカペシタビンからなる群より選択される、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
薬物が心血管薬である、請求項40記載の方法。
【請求項４４】
心血管薬が、抗高リポタンパク血症剤、抗動脈硬化剤、抗血栓剤、線維素溶解剤、抗血小板剤、血液凝固剤、血栓溶解剤、抗不整脈剤、降圧剤、昇圧剤、抗アンジオテンシンII剤、後負荷-前負荷低減剤(afterload-preload reduction agent)、利尿剤、および変力剤(inotropic agent)からなる群より選択される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
ターゲティングリガンドが、フルオロキノロン系の抗生物質、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ルルトテカン、エキサテカン、およびルビテカンからなる群より選択されるDNAトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項39記載の方法。
【請求項４６】
ターゲティングリガンドが、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジン、スルファニルアミド薬、メトトレキサート、テトラヒドロ葉酸、葉酸(folic acid)、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびゲムシタビンからなる群より選択される代謝拮抗物質である、請求項39記載の方法。
【請求項４７】
ターゲティングリガンドが、アデノシン、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FPCV、FHPG、FHBG、およびグアニンからなる群より選択される疾患細胞周期を標的にするリガンドである、請求項39記載の方法。
【請求項４８】
ターゲティングリガンドが、上皮増殖因子受容体リガンドである遺伝子発現マーカーである、請求項39記載の方法。
【請求項４９】
ターゲティングリガンドが、COX-2阻害剤、抗-EGF受容体、ハーセプチン、アンジオスタチン、およびサリドマイドからなる群より選択される血管形成を標的にするリガンドである、請求項39記載の方法。
【請求項５０】
COX-2阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、またはエトリコキシブである、請求項49記載の方法。
【請求項５１】
ターゲティングリガンドが、PSA、ER、PR、CA-125、CA-199、CEA、AFP、インターフェロン、BRCA1、HER-2/neu、シトキサン、p53、およびエンドスタチンからなる群より選択される腫瘍マーカーである、請求項39記載の方法。
【請求項５２】
ターゲティングリガンドが、葉酸、メトトレキサート、およびトムデックスからなる群より選択される葉酸受容体を標的にするリガンドである、請求項39記載の方法。
【請求項５３】
ターゲティングリガンドが、TRAILモノクローナル抗体、カスパーゼ-3の基質、およびBclファミリーメンバーからなる群より選択されるアポトーシス細胞を標的にするリガンドである、請求項39記載の方法。
【請求項５４】
ターゲティングリガンドが低酸素状態を標的にするリガンドである、請求項39記載の方法。
【請求項５５】
低酸素状態を標的にするリガンドが、腫瘍の低酸素状態(tumor hypoxia)を標的にするリガンド、心虚血マーカー、心臓の生存可能組織(cardiac viability tissue)マーカー、うっ血性心不全マーカー、または安静／ストレス時心臓組織マーカーである、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
低酸素状態を標的にするリガンドが、アネキシンV、コルヒチン、ニトロイミダゾール、マイトマイシン、メトロニダゾール、99mTc-HL91、およびCu-ATSMからなる群より選択される腫瘍の低酸素状態を標的にするリガンドである、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
低酸素状態を標的にするリガンドが、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子α、マトリクスメタロプロテイナーゼ9、ミエロペルオキシダーゼ、細胞間接着分子、血管接着分子、可溶性CD40リガンド、胎盤増殖因子、高感度C-反応性タンパク質、虚血性変性アルブミン（ischemia modified albumin）、遊離の脂肪酸、コリン、およびアデノシンからなる群より選択される心虚血マーカーである、請求項55記載の方法。
【請求項５８】
低酸素状態を標的にするリガンドが、ホスホリパーゼC、ミオシン軽鎖ホスファターゼ、酸化窒素、プロスタサイクリン、エンドセリン、トロンボキサン、L-アルギニン、およびL-シトルリンからなる群より選択される心臓の生存可能組織マーカーである、請求項55記載の方法。
【請求項５９】
低酸素状態を標的にするリガンドが、インターロイキン-1、カルジオトロフィン(cardiotrophin)-1、インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、チロシンキナーゼ受容体、アンジオテンシンII、およびメトロニダゾールからなる群より選択されるうっ血性心不全マーカーである、請求項55記載の方法。
【請求項６０】
低酸素状態を標的にするリガンドが、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、環状アデノシン一リン酸、ホスホリパーゼC、ホスファチジルイノシトールビスリン酸、イノシトール三リン酸、ジアシルグリセロール、チロシンキナーゼ、およびメトロニダゾールからなる群より選択される安静／ストレス時心臓組織マーカーである、請求項55記載の方法。
【請求項６１】
ターゲティングリガンドが、7-アミノアクチノマイシン、エチジウム、プロフラビン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、およびサリドマイドからなる群より選択されるDNAインターカレーターである、請求項39記載の方法。
【請求項６２】
ターゲティングリガンドが、ニューロペプチドY、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、サブスタンスP、および血管作用性腸管ペプチドからなる群より選択されるペプチドである、請求項39記載の方法。
【請求項６３】
ターゲティングリガンドが、アデニン、チミン、グアニン、シトシン、およびウラシルからなる群より選択されるヌクレオチドである、請求項39記載の方法。
【請求項６４】
ターゲティングリガンドが、トロポニン、トロポミオシン、筋細胞膜、コラーゲン、マトリクスメタロプロテイナーゼ、またはマトリクスメタロプロテイナーゼの組織阻害剤に結合する抗体である、請求項39記載の方法。
【請求項６５】
ターゲティングリガンドが、グルタメートペンタペプチドである、請求項39記載の方法。
【請求項６６】
ターゲティングリガンドが、グルコースを模倣する物質である、請求項39記載の方法。
【請求項６７】
グルコースを模倣する物質が、デオキシグルコース、グルコサミン、テトラアセチル化グルコサミン、ネオマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、パロマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ネチルミシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ミクロマイシン(micromicin)、リビドマイシン、ジベカシン、イセパマイシン、アストロマイシン、およびアミノグリコシドからなる群より選択される、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
ターゲティングリガンドが、エストロゲン、アンドロゲン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）、トランスフェリン、プロゲスチン、マンノース四酢酸(tetraacetate mannose)、α-β-チロシン、チロシン、チロシン誘導体、エストロン、タモキシフェン、またはα-メチルチロシンからなる群より選択される疾患受容体を標的にするリガンドである、請求項39記載の方法。
【請求項６９】
請求項1記載の方法によって合成されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を含む、組成物。
【請求項７０】
請求項7記載の方法によって合成された金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を含む、組成物。
【請求項７１】
請求項8記載の方法によって合成されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を含む、組成物。
【請求項７２】
請求項12記載の方法によって合成された金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体としてさらに定義される、請求項71記載の組成物。
【請求項７３】
（a）金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、99mTc、68Ga、188Re、および187Reからなる群より選択される金属イオンをキレート化したエチレンジシステインを含み；
（b）ターゲティングリガンドが、グルコサミン、デオキシグルコース、メトロニダゾール、アネキシンV、グアニン、およびLHRHからなる群より選択されるリガンドを含み；かつ
（c）キレート剤とターゲティングリガンドが、アミド結合またはエステル結合によって結合される、
請求項72記載の組成物。
【請求項７４】
一つまたは複数の密封容器、および一つまたは複数の密封容器において請求項8記載の方法を含む方法によって調製されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を含む組成物の所定量を含む、造影剤、治療物質、または放射性物質／治療物質を調製するためのキット。
【請求項７５】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約70％〜約99.9％純粋である、請求項74記載のキット。
【請求項７６】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約80％〜約99.9％純粋である、請求項74記載のキット。
【請求項７７】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約90％〜約99.9％純粋である、請求項74記載のキット。
【請求項７８】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体がエチレンジシステインを含む、請求項74記載のキット。
【請求項７９】
金属イオンをさらに含む、請求項74記載のキット。
【請求項８０】
金属イオンが放射性核種である、請求項79記載のキット。
【請求項８１】
（a）金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体を得る段階：および
（b）金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体の薬学的または診断的有効量を被験体に投与する段階
を含む、被験体内の部位を画像化するか、疾患を診断するか、または疾患を処置する方法であって、
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が請求項12記載の方法を含む方法によって調製され、部位が画像化されるか、疾患が診断されるか、または疾患が処置される、方法。
【請求項８２】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約70％〜約99.9％純粋である、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約80％〜約99.9％純粋である、請求項81記載の方法。
【請求項８４】
金属イオン標識されたキレート剤結合体が、約90％〜約99.9％純粋である、請求項81記載の方法。
【請求項８５】
金属イオン標識されたキレート剤結合体がエチレンジシステインを含む、請求項81記載の方法。
【請求項８６】
金属イオンが放射性核種である、請求項81記載の方法。
【請求項８７】
被験体がヒトである、請求項81記載の方法。
【請求項８８】
癌を有する被験体を処置する方法としてさらに定義される、請求項81記載の方法。
【請求項８９】
癌が、乳癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、脳癌、肝臓癌、子宮頚癌、結腸癌、腎癌、皮膚癌、頭頚部癌、骨癌、食道癌、膀胱癌、子宮癌、リンパ性の癌(lymphatic cancer)、胃癌、膵臓癌、精巣癌、リンパ腫、または白血病である、請求項88記載の方法。
【請求項９０】
二重放射線／化学療法(dual radio/chemotherapy)を行うための方法としてさらに定義される、請求項81記載の方法。
【請求項９１】
過剰増殖疾患の治療の一つまたは複数の二次的な形態を施す段階をさらに含む、請求項90記載の方法。
【請求項９２】
被験体内の部位を画像化する方法としてさらに定義される方法であって、前記部位に存在する金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体からのシグナルを検出する段階を含む、請求項81記載の方法。
【請求項９３】
シグナルが、PET、PET/CT、CT、SPECT、SPECT/CT、MRI、光学イメージングおよび超音波からなる群より選択される技術を用いて検出される、請求項92記載の方法。
【請求項９４】
画像化される部位が腫瘍または心臓である、請求項81記載の方法。
【請求項９５】
心血管疾患を有する被験体を画像化、診断、または処置する方法としてさらに定義される、請求項81記載の方法。
【請求項９６】
心血管疾患について被験体を評価するために、一つまたは複数のさらなる診断または画像化手法を行う段階をさらに含む、請求項95記載の方法。
【請求項９７】
心血管疾患が、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋症、心臓弁膜症、不整脈、先天性心疾患、狭心症、非心臓循環性うっ血、収縮期心不全、正常な収縮期機能を有する心不全、または右心不全である、請求項95記載の方法。
【請求項９８】
被験体の心臓を画像化する段階をさらに含む方法であって、かつ心血管疾患が、心筋梗塞、心筋虚血、または狭心症である、請求項97記載の方法。
【請求項９９】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、99mTc-EC-グルコサミン、188Re-EC-グルコサミン、または187Re-ECグルコサミンである、請求項81記載の方法。
【請求項１００】
以下の段階を含む、保護されたキレート剤を合成する方法：
（a）以下の式のキレート剤を得る段階：
式中、
A、D、E、およびFはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、-COOH、-NH2、またはチオールであり、ここで少なくとも一つの位置は、-COOH、-NH2またはチオールであり；
BおよびCはそれぞれ独立して、二級アミン、三級アミン、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-であり；
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、Hまたは低級アルキルであり；かつ
Xは、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、および-CH2-CH2-C(O)-からなる群より選択される；ならびに
（b）カルボン酸保護剤、アミン保護剤、またはチオール保護剤をそれぞれ用いて-COOH、-NH2、またはチオールを保護する段階。
【請求項１０１】
有機媒体において行われる、請求項100記載の方法。
【請求項１０２】
保護されたキレート剤が、保護されたエチレンジシステインである、請求項100記載の方法。
【請求項１０３】
精製段階、金属イオンのキレート化を含むキレート化段階、少なくとも一つの保護基の除去、またはこれらの段階の任意の組み合わせをさらに含む、請求項100記載の方法。
【請求項１０４】
保護されたキレート剤が、約70％〜約99.9％純粋である、請求項103記載の方法。
【請求項１０５】
保護されたキレート剤が、約80％〜約99.9％純粋である、請求項103記載の方法。
【請求項１０６】
保護されたキレート剤が、約90％〜約99.9％純粋である、請求項103記載の方法。
【請求項１０７】
AおよびDがそれぞれ-NH2である場合、BまたはCのいずれも二級または三級アミンではない、請求項100記載の方法。
【請求項１０８】
以下の式のキレート剤-ターゲティングリガンド結合体：
式中、
A、D、E、およびFはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、-COOH、保護されたカルボン酸、-NH2、保護されたアミン、チオール、保護されたチオール、保護されていないターゲティングリガンド、または保護されたターゲティングリガンドを含み；
ここでA、D、E、およびFの少なくとも一つは、保護されたカルボン酸、保護されたアミン、または保護されたチオールを含み、A、D、E、およびFの少なくとも一つは保護されたターゲティングリガンドまたは保護されていないターゲティングリガンドを含み；
BおよびCはそれぞれ独立して、二級アミン、三級アミン、-S-、-S(O)-、または-S(O)2-であり；
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、Hまたは低級アルキルであり；
Xは、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、および-CH2-CH2-C(O)-からなる群より選択され；ならびに
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約70％〜約99.9％純粋である。
【請求項１０９】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約80％〜約99.9％純粋である、請求項108記載の組成物。
【請求項１１０】
キレート剤-ターゲティングリガンド結合体が、約90％〜約99.9％純粋である、請求項108記載の組成物。
【請求項１１１】
金属イオン標識されたキレート剤-ターゲティングリガンド結合体としてさらに定義される、請求項108記載の組成物。
【請求項１１２】
99mTc-EC-グルコサミン、186Re-EC-グルコサミン、または187Re-ECグルコサミンとしてさらに定義される、請求項111記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２０１０−５０５８５８（Ｐ２０１０−５０５８５８Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３１４９９（Ｐ２００９−５３１４９９）
【出願日】平成１９年７月２日（２００７．７．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７２６６９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４５６０４
【国際公開日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【出願人】（５０１１００５８２）ボード オブ リージェンツ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム (19)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２日（２００７．７．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７２６６９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４５６０４
【国際公開日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【出願人】（５０１１００５８２）ボード オブ リージェンツ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム (19)
【Ｆターム（参考）】
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