溶出率向上と副作用発現が最小化されたシルロスタゾール徐放錠
本発明は、ホスホジエステラーゼタイプ(ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｔｙｐｅ)を阻害することで、血小板凝集を抑制して血管の弛緩を促進する効能がある薬理学的有効成分であるシルロスタゾール徐放錠に関する発明として、具体的には、服用の便利性のために１日１回服用が可能に溶出時間を延長し、既存のシルロスタゾール製剤の服用時の副作用である頭痛の発現を最小化することにより、女性や老人、児童の服用便宜性を向上させたシルロスタゾール徐放錠を提供する。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの混合物を放出制御用高分子で使用することにより、薬物の放出を遅延させる効果と共に、胃腸でのｐＨによる溶出率の変化なしに一定な溶出パターンを示すシルロスタゾール徐放錠を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放出制御用高分子を使用して製造された薬理学的有効成分であるシルロスタゾールの徐放錠に関し、特に,１日１回の投与が可能であり、ｐＨ変化にも一定にシルロスタゾールの溶出率を制御して頭痛、頭重感、頻脈などのシルロスタゾールの副作用を減少させて錠製の服用便宜性を向上させたシルロスタゾール徐放錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノリノン(ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ)系列の物質であるシルロスタゾール(６−〔４−(シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブトキシ〕−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)-キノリノン、化１)は、ホスホジエステラーゼタイプ(ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｔｙｐｅ)を阻害することで、血小板凝集を抑制して血管の弛緩を促進する効能がある。また、血管内皮で遊走した血管平滑筋の細胞増殖を抑制することで、動脈硬化などの予防にも有用であると知られている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
シルロスタゾールは、マウス、ラット、兎、犬と人間から分離した血小板において、ＡＤＰ，エピネフリン(ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ)などにより誘導される血小板の一次凝集を抑制して血小板凝集塊を解離させる。また、ビーグル犬に経口投与する場合、ＡＤＰ、コラーゲンにより誘導される血小板の凝集を抑制し、慢性動脈閉塞症(バージャー病、閉塞性動脈硬化症、糖尿病性グ末梢血管病症など)患者に経口投与する場合、分離した血小板においてＡＤＰ、コラーゲン、アラキドン酸(ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ)そしてエピネフリンで誘導した血小板の凝集を抑制する。シルロスタゾールの血小板の凝集抑制効果は、投与後に迅速に発現し、繰り返し投与でもその効果を維持する。投与中止時の抑制された血小板凝集は、血漿中の濃度減少と共に投与前の数値に回復され、リバウンド現象(凝集亢進)は現われない。
【０００５】
シルロスタゾールの作用機序は次のようである。兎の血小板でセロトニン(ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ)の放出を抑制するが、セロトニン、アデノシン(ａｄｅｎｏｓｉｎｅ)が血小板に入ることには影響を及ぼさない。血小板のアラキドン酸代謝に影響をかけないでＴＸＡ２(ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２)による血小板凝集を抑制する。これは血小板と血管平滑筋のｃＡＭＰ−ＰＤＥ(ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ)活性を阻害することであり、結局、抗血小板作用と血管拡張作用を発揮する。
【０００６】
既存のシルロスタゾール製剤は、１日２回服用する製剤として患者順応度の下がる短所があるだけではなく、シルロスタゾール速放性製剤の場合、経口投与時に速くて不均一に薬物が放出されて急激な血中濃度の上昇をもたらし、その結果、頭痛、頭重感、頻脈などの副作用を引き起こすと知られている(Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２００１;８７(ｓｕｐｐｌ):２８Ｄ−３３Ｄ及びアメリカ特許公開番号第２００２/００５８０６６参照)。また、シルロスタゾールは、難溶性であるだけではなく、小腸下部に行くほど吸収率が低下されるので、通常的な放出制御製剤の場合、全体的な生体利用率が減少する恐れがあり、ＰＣＴ特許公開ＷＯ２０００/５７８８１公報は、微細粉末形態のシルロスタゾールが分散剤(ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ)及び/または可溶剤とともに分散及び/または溶解された形態の製剤を利用してシルロスタゾールの小腸下部吸収率を増加させる方法を開示している。
【０００７】
既存のシルロスタゾール錠製は、服用直後の高い溶出率により頭痛、頭重感、頻脈などの副作用を有しているので、徐放錠に製造される必要性があり、単純に薬物の放出を遅延させる効果だけではなく、１日１錠の服用に合わせる一定な溶出率を示すシルロスタゾール徐放錠の開発が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明は前述のような問題点を解決するためになされたもので、既存の徐放錠製剤に使われた水溶性高分子のマトリックス形態の長所を有すると共に、腸で別途の制御システムが作用して薬物の放出制御が一定で精巧に行われることにより、生体内の血中濃度が一定に維持されて副作用の発現を抑制する製剤を提供することをその目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の目的を達成するための本発明の適切な実施形態によれば、シルロスタゾール、放出制御用高分子、結合剤、充填剤及び滑沢剤を含有するシルロスタゾール徐放錠は、放出制御用高分子として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから構成されたグループより選択された１種または２種以上の混合物を含む。
【００１０】
本発明の他の実施形態によれば、シルロスタゾール徐放錠に含まれた放出制御用高分子は、ヒドロキシプロピルセルロースとカルボマーの混合物である。
【００１１】
本発明のまた他の実施形態によれば、シルロスタゾール徐放錠に含まれたヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの混合物は、全体錠製重量に対して２５乃至５０重量％で含まれている。
【００１２】
本発明のまた他の実施形態によれば、シルロスタゾール徐放錠に含まれた放出制御用高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、８０,０００ｃｐｓ乃至１２０,０００ｃｐｓである。
【００１３】
本発明のまた他の実施形態によれば、シルロスタゾール徐放錠に含有されたヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマー混合物の重量混合比は、１：１乃至２０：１である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のシルロスタゾール徐放錠は、服用の便利性のために１日１回服用が可能な溶出時間を有し、既存のシルロスタゾール製剤の副作用である頭痛の発現を最小化した。また、本発明のシルロスタゾール徐放錠は、胃腸内のｐＨ変化にも均一な溶出率を維持する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明の実施例１と比較例１の処方１乃至処方５の溶出試験結果である。
【図２】図２は、本発明の実施例２の処方６乃至処方９の溶出試験結果である。
【図３】図３は、本発明の実施例３の処方１０乃至処方１３の溶出試験結果である。
【図４】図４は、本発明の実施例４の処方１４乃至処方１７の溶出試験結果である。
【図５】図５は、本発明の実施例５の処方６乃至処方９のｐＨによる溶出率を測定した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、シルロスタゾール(ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ)を含有する徐放錠(ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔ)に関する。具体的には、１日１回服用が可能に溶出時間を延長し、水溶性マトリックスシステムで薬物の放出を制御し、ｐＨによって薬物の放出を調節することにより、胃から腸に至る薬物の吸収を一定で精巧に制御放出してシルロスタゾールの副作用の発現を抑制することで、女性や老人、児童の服用便宜性を向上させたシルロスタゾール徐放錠を提供する。
【００１７】
本発明によるシルロスタゾール徐放錠は、シルロスタゾール、放出制御用高分子、結合剤、充填剤及び滑沢剤を含む。
【００１８】
放出制御用高分子では、薬剤学的に許容が可能な高分子であれば、いずれも使用でき、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓe)、メチルセルロース(Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ)、エチルセルロース(Ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ)、ヒドロキシプロピルセルロース(Ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ)から構成されたセルロース誘導体、酸化プロピレン(ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ)及びその誘導体、ポリビニルピロリドン(Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、分子量９０、商品名ポビドンＫ−９０), ポリエチレングライコール(Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ)、ポリビニルアルコール(ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ)類、ポリビニルアセテート(Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｃｅｔａｔｅ)、ポリビニルアセテートフタレート(Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ)、ポリメタクリレート(Ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ)、ポリメタクリレートの重合体(商業的にＥｕｄｒａｇｉｔ、ポリアクリル酸(Ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃａｃｉｄ))、ポリメタクリレートの誘導体(代表的にカルボマー)、グリセロールモノステアレート及びポロクサマーから構成されたグループより選択された１種または２種以上の混合物を使用することができる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから構成されたグループより選択された１種または２種以上の混合物を使用することができ、より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースとカルボマーの混合物を使うことができる。
【００１９】
本発明によるシルロスタゾール徐放錠に含まれた放出制御用高分子の全体錠製重量に対する割合は、２５％乃至５０％であることが好ましい。もし、放出制御用高分子の割合が２５重量％未満であれば、シルロスタゾールの放出時間が短くなり単位時間当り溶出量が多くなって副作用を発生し、５０重量％を超過すれば、シルロスタゾールの放出時間が長くなり単位時間当り薬物の溶出量が少なくて十分な薬効を期待することができない。
【００２０】
薬理学的有効成分の溶出を遅延させる徐放錠は、放出制御用高分子を混合して製造され、一般的にメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンなどが放出制御用高分子で使われる。
【００２１】
本発明者は、徐放錠の製造時に、一般的な放出制御用高分子にカルボマーを混合して使えば、単一成分の放出制御用高分子を使う場合に比べて長い溶出時間と一定な薬物溶出パターンを示すことを発見した。また、カルボマー以外の放出制御用高分子とカルボマーの重量比を調節することにより溶出パターンの調節が可能である事実も発見した。
【００２２】
シルロスタゾールの急速な溶出は、頻脈、頭重感や頭痛を引き起こすことができるので、一定な溶出率を維持・制御することも徐放錠において重要な要素である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、錠製内に薬理学的有効成分の急速な溶出を防止するマトリックス(ｍａｔｒｉｘ)を形成して長い溶出時間を確保することができる。また、他の放出制御用高分子に比べて一定な溶出パターンを示す。
【００２３】
薬理学的有効成分を含有した徐放錠の場合、溶出時に錠製の膨脹現象(ｓｗｅｌｌｉｎｇ)を示す。この場合、放出制御用高分子のマトリックスが堅固ではない場合、マトリックスが一部損傷(ｅｒｏｓｉｏｎ)されて錠製が崩解される現象が発生でき、これは急速な薬物放出につながって患者に頭痛や紅潮を誘発させる。このような問題点を解決するために、本発明では、放出制御用高分子として高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの混合物を使用した。カルボマーは、放出制御用高分子として、酸性条件である胃では、ゾル(ｓｏｌ)状態で存在して薬物放出がヒドロキシプロピルメチルセルロースシステムにより維持され、アルカリ条件である小腸では、ハイドロゲル(ｇｅｌ)状態で存在して薬物の放出を制御する。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に使用する時、徐放錠内のマトリックスを堅固にする効果があり、錠製膨脹が形態を維持し、錠製のマトリックスを維持することにより、錠製の侵食(ｅｒｏｓｉｏｎ)を防止して一定な溶出率を維持する。
【００２４】
本発明に使われたヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度が８０,０００ｃｐｓ乃至１２０,０００ｃｐｓであり、好ましくは、９０,０００ｃｐｓ乃至１１０,０００ｃｐｓの粘度を有したヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用が可能である。粘度が８０,０００ｃｐｓ未満であれば、多量のヒドロキシプロピルメチルセルロースが必要なので錠製のサイズが大きくなり、粘度が１２０,０００ｃｐｓを超過すれば、シルロスタゾールとの均一な混合が難しくなる。同一な粘度であっても粒子の粉砕度が一層一定で分散が優秀な物理的な形態(Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｆｏｒｍ)が良い製品を使用する。
【００２５】
本発明によるシルロスタゾール徐放錠に含有されるヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの混合重量比は、１：１乃至２０：１である。１：１未満であれば、錠製内のマトリックス形成が難しくて薬物放出の遅延効果が低下し、２０：１を超過すれば、アルカリ条件でシルロスタゾールの溶出率が低下されシルロスタゾールと放出制御用高分子との間の均一な混合が難しい。好ましくは、１.５：１乃至１０：１の混合が可能である。
【００２６】
本発明によるシルロスタゾール徐放錠は、ｐＨの変化に従って一定な溶出率を示す。経口投与された徐放錠は、８時間以上人体内に滞留し、特に、長期間滞留する胃、小腸はｐＨの変化が非常に大きいので、徐放錠はｐＨによって一定な溶出率を維持しなければならない。本発明によるシルロスタゾール徐放錠は、ｐＨ１.２(人工胃液)とｐＨ６.８(人工膓液)において均一な溶出率を維持する。
【００２７】
本発明で使われる結合剤では、一般的に経口投与が可能なポリビニルピロリドン(分子量３０のものを利用、商品名ポビドンＫ−３０)またはその誘導体(ＰＶＰ)、ビニルピロリドン/ビニル誘導体の共重合体(ｃｏ−ｐｖｐ)及び澱粉類(ｓｔａｒｃｈ)などがあるが、それに制限されるものではない。分子量３０のポリビニルピロリドン(ポビドンＫ−３０)またはビニルピロリドン/ビニル誘導体の共重合体(ｃｏ−ｐｖｐ)が一番効果的であり、これらの混合物を利用することもできる。結合剤は、全体錠製重量対比３乃至１０重量％を含むことができ、結合剤を３重量％未満で添加する場合、結合力が弱くなって打錠が困難であり、１０重量％を超過して添加する場合、薬物の溶出率の調節が難しい。しかし、前記重量比に制限されるものではない。
【００２８】
本発明に使われる充填剤は、薬剤学的で通常使われる添加剤を含むことができる。このような添加剤では、ラクトース(Ｌａｃｔｏｓｅ)、砂糖(Ｓｕｇａｒ)、マンニトール(Ｍａｎｎｉｔｏｌ) 及びソルビトール(Ｓｏｒｂｉｔｏｌ)などを使用するか、またはこれらの混合物を使用することができ、必要によって、安定化剤及び保存剤を含むことができる。充填剤は、全体錠製重量対比１０乃至３０重量％を含むことができ、これに制限されるものではない。
【００２９】
本発明で使われる滑沢剤では、ステアリン酸マグネシウム(Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ)、二酸化ケイ素(ＳｉＯ２)や非晶質ヒュームドシリカ(Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｆｕｍｅｄ ｓｉｌｉｃａ)あるいはタルク(ｔａｌｃ)などを添加するか、またはこれらの混合物を添加することができ、これに制限されるものではない。滑沢剤は全体錠製重量対比１乃至５重量％を含むことができ、滑沢剤を１重量％未満で参加する場合、錠製の打錠が難しくなり、５重量％を超過して添加する場合、滑沢剤顆粒のコーティング現象によりシルロスタゾールの溶出様相に影響を及ぼす。しかし、前記重量比に制限されるものではない。
【００３０】
以下、実施例及び比較例を通じて本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明の範囲はこのような実施例に制限されるものではない。
【実施例】
【００３１】
＜溶出率実験＞
【００３２】
大韓薬典第７改訂の溶出試験法によって溶出試験した。溶出液では、ｐＨ７．８リン酸塩緩衝液を用い、溶出法は、パドル法を使用し、溶出液は、９００ｍｌ、撹拌速度は、１００ｒｐｍ、溶出温度は、３７±０.５℃で実行した。０、５、１０、１５、３０、４５、６０分に試料５ｍｌを取り同量の溶出液を加えた。分析条件は、上の溶出試験から得た液を０.４５μｍのメンブレンフィルターで濾過した液をＨＰＬＣを利用してアセクロフェナクを定量した。分析波長は、２７７ｎｍ、移動相は、アセトニトリル：ｐＨ７.４リン酸塩緩衝液＝６８:３２溶液であり、流速は、１.０ｍｌ/ｍｉｎ、コラムは、Ｃ１８ＯＤＳを使用した。
【００３３】
(実施例１)
【００３４】
下記表に記載された各々の処方は、次のような製造方法を利用して徐放錠を製造した。まず、ポビドンＫ−３０とカルボマー(５０％)エタノールに分散・溶解させて結合液を調剤した。次に、スピードミキサーを使用してシルロスタゾール、微結晶セルロース、カルボマー(５０％)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをよく混合した後、結合液を利用して円筒状顆粒機で湿式顆粒を製造した。製造された前記顆粒物を乾燥オーブン(４０℃)で１２ｈｒ以上乾燥して４０ｍｅｓｈの篩で整粒した後、整粒した半製品に硬質無水珪酸とステアリン酸マグネシウムとを追加・混合して下記記載された１錠当りの重さに合わせて打錠した。下記の実施例から製造された一定含量のシルロスタゾール徐放錠を大韓薬典の溶出試験法によって溶出試験した。溶出液では、０.５Ｗ/Ｗ％のラウリル硫酸ナトリウム水溶液を使用し、溶出法は、パドル法、溶出液は、９００ｍｌ、撹拌速度は、７５ｒｐｍ、溶出温度は、３７±０.５℃で実行した。１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、６００、７２０分に試料５ｍｌを取り同量の溶出液を加えた。分析条件は、上の溶出試験から得た液を０.４５μｍのメンブレンフィルターで濾過した液をＨＰＬＣを利用してシルロスタゾールを定量した。分析波長は、２５７ｎｍ、移動相は、アセトニトリル：水＝(４０：６０)混合液であり、オクタデシルシリル化したコラムを使用した。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
(比較例１)
【００３８】
下記表に記載された各々の処方は、表に記載した成分で製造されるものの以外は実施例１と同様である。
【００３９】
【表３】
【００４０】
【表４】
【００４１】
(実施例２)
【００４２】
下記表に記載された各々の処方は、表に記載した成分で製造されるものの以外は実施例１と同様である。
【００４３】
【表５】
【００４４】
【表６】
【００４５】
(実施例３)
【００４６】
下記表に記載された各々の処方は、表に記載した成分で製造されるものの以外は実施例１と同様である。
【００４７】
【表７】
【００４８】
【表８】
【００４９】
(実施例４)
【００５０】
下記表に記載された各々の処方は、表に記載した成分で製造されるものの以外は実施例１と同様である。
【００５１】
【表９】
【００５２】
【表１０】
【００５３】
(実施例５)
【００５４】
上記実施例から製造されたシルロスタゾール徐放錠の処方６、７、８、９を使用して、ｐＨに従う溶出試験を実施した。溶出液としては、各々大韓薬典の溶出試験法に記載されたｐＨ１.２(人工胃液)とｐＨ６.８(人工膓液)の０.５Ｗ/Ｗ％のラウリル硫酸ナトリウム水溶液を使用し、溶出法は、パドル法を使用した。溶出液量は、９００ｍｌ、撹拌速度は、７５ｒｐｍ、溶出温度は、３７±０.５℃で実行した。検液採取時間は、錠剤服用時に錠剤が一般的に胃で滞留する時間を規準とし、ｐＨ１.２で溶出試験した検体をｐＨ６.８で継続して溶出試験を実施した。検液採取は、試料５ｍｌを取り同量の溶出液を加えた。分析条件は、上の溶出試験から得た液を０.４５μｍのメンブレンフィルターで濾過した液をＨＰＬＣを利用してシルロスタゾールを定量した。分析波長は、２５７ｎｍ、移動相は、アセトニトリル：水＝(４０：６０)混合液であり、オクタデシルシリル化したコラムを使用した。
【００５５】
【表１１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放出制御用高分子を使用して製造された薬理学的有効成分であるシルロスタゾールの徐放錠に関し、特に,１日１回の投与が可能であり、ｐＨ変化にも一定にシルロスタゾールの溶出率を制御して頭痛、頭重感、頻脈などのシルロスタゾールの副作用を減少させて錠製の服用便宜性を向上させたシルロスタゾール徐放錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノリノン(ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ)系列の物質であるシルロスタゾール(６−〔４−(シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブトキシ〕−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)-キノリノン、化１)は、ホスホジエステラーゼタイプ(ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｔｙｐｅ)を阻害することで、血小板凝集を抑制して血管の弛緩を促進する効能がある。また、血管内皮で遊走した血管平滑筋の細胞増殖を抑制することで、動脈硬化などの予防にも有用であると知られている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
シルロスタゾールは、マウス、ラット、兎、犬と人間から分離した血小板において、ＡＤＰ，エピネフリン(ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ)などにより誘導される血小板の一次凝集を抑制して血小板凝集塊を解離させる。また、ビーグル犬に経口投与する場合、ＡＤＰ、コラーゲンにより誘導される血小板の凝集を抑制し、慢性動脈閉塞症(バージャー病、閉塞性動脈硬化症、糖尿病性グ末梢血管病症など)患者に経口投与する場合、分離した血小板においてＡＤＰ、コラーゲン、アラキドン酸(ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ)そしてエピネフリンで誘導した血小板の凝集を抑制する。シルロスタゾールの血小板の凝集抑制効果は、投与後に迅速に発現し、繰り返し投与でもその効果を維持する。投与中止時の抑制された血小板凝集は、血漿中の濃度減少と共に投与前の数値に回復され、リバウンド現象(凝集亢進)は現われない。
【０００５】
シルロスタゾールの作用機序は次のようである。兎の血小板でセロトニン(ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ)の放出を抑制するが、セロトニン、アデノシン(ａｄｅｎｏｓｉｎｅ)が血小板に入ることには影響を及ぼさない。血小板のアラキドン酸代謝に影響をかけないでＴＸＡ２(ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ２)による血小板凝集を抑制する。これは血小板と血管平滑筋のｃＡＭＰ−ＰＤＥ(ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ)活性を阻害することであり、結局、抗血小板作用と血管拡張作用を発揮する。
【０００６】
既存のシルロスタゾール製剤は、１日２回服用する製剤として患者順応度の下がる短所があるだけではなく、シルロスタゾール速放性製剤の場合、経口投与時に速くて不均一に薬物が放出されて急激な血中濃度の上昇をもたらし、その結果、頭痛、頭重感、頻脈などの副作用を引き起こすと知られている(Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２００１;８７(ｓｕｐｐｌ):２８Ｄ−３３Ｄ及びアメリカ特許公開番号第２００２/００５８０６６参照)。また、シルロスタゾールは、難溶性であるだけではなく、小腸下部に行くほど吸収率が低下されるので、通常的な放出制御製剤の場合、全体的な生体利用率が減少する恐れがあり、ＰＣＴ特許公開ＷＯ２０００/５７８８１公報は、微細粉末形態のシルロスタゾールが分散剤(ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ)及び/または可溶剤とともに分散及び/または溶解された形態の製剤を利用してシルロスタゾールの小腸下部吸収率を増加させる方法を開示している。
【０００７】
既存のシルロスタゾール錠製は、服用直後の高い溶出率により頭痛、頭重感、頻脈などの副作用を有しているので、徐放錠に製造される必要性があり、単純に薬物の放出を遅延させる効果だけではなく、１日１錠の服用に合わせる一定な溶出率を示すシルロスタゾール徐放錠の開発が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明は前述のような問題点を解決するためになされたもので、既存の徐放錠製剤に使われた水溶性高分子のマトリックス形態の長所を有すると共に、腸で別途の制御システムが作用して薬物の放出制御が一定で精巧に行われることにより、生体内の血中濃度が一定に維持されて副作用の発現を抑制する製剤を提供することをその目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の目的を達成するための本発明の適切な実施形態によれば、シルロスタゾール、放出制御用高分子、結合剤、充填剤及び滑沢剤を含有するシルロスタゾール徐放錠は、放出制御用高分子として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから構成されたグループより選択された１種または２種以上の混合物を含む。
【００１０】
本発明の他の実施形態によれば、シルロスタゾール徐放錠に含まれた放出制御用高分子は、ヒドロキシプロピルセルロースとカルボマーの混合物である。
【００１１】
本発明のまた他の実施形態によれば、シルロスタゾール徐放錠に含まれたヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの混合物は、全体錠製重量に対して２５乃至５０重量％で含まれている。
【００１２】
本発明のまた他の実施形態によれば、シルロスタゾール徐放錠に含まれた放出制御用高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、８０,０００ｃｐｓ乃至１２０,０００ｃｐｓである。
【００１３】
本発明のまた他の実施形態によれば、シルロスタゾール徐放錠に含有されたヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマー混合物の重量混合比は、１：１乃至２０：１である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明のシルロスタゾール徐放錠は、服用の便利性のために１日１回服用が可能な溶出時間を有し、既存のシルロスタゾール製剤の副作用である頭痛の発現を最小化した。また、本発明のシルロスタゾール徐放錠は、胃腸内のｐＨ変化にも均一な溶出率を維持する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明の実施例１と比較例１の処方１乃至処方５の溶出試験結果である。
【図２】図２は、本発明の実施例２の処方６乃至処方９の溶出試験結果である。
【図３】図３は、本発明の実施例３の処方１０乃至処方１３の溶出試験結果である。
【図４】図４は、本発明の実施例４の処方１４乃至処方１７の溶出試験結果である。
【図５】図５は、本発明の実施例５の処方６乃至処方９のｐＨによる溶出率を測定した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、シルロスタゾール(ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ)を含有する徐放錠(ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔ)に関する。具体的には、１日１回服用が可能に溶出時間を延長し、水溶性マトリックスシステムで薬物の放出を制御し、ｐＨによって薬物の放出を調節することにより、胃から腸に至る薬物の吸収を一定で精巧に制御放出してシルロスタゾールの副作用の発現を抑制することで、女性や老人、児童の服用便宜性を向上させたシルロスタゾール徐放錠を提供する。
【００１７】
本発明によるシルロスタゾール徐放錠は、シルロスタゾール、放出制御用高分子、結合剤、充填剤及び滑沢剤を含む。
【００１８】
放出制御用高分子では、薬剤学的に許容が可能な高分子であれば、いずれも使用でき、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓe)、メチルセルロース(Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ)、エチルセルロース(Ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ)、ヒドロキシプロピルセルロース(Ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ)から構成されたセルロース誘導体、酸化プロピレン(ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ)及びその誘導体、ポリビニルピロリドン(Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、分子量９０、商品名ポビドンＫ−９０), ポリエチレングライコール(Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ)、ポリビニルアルコール(ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ)類、ポリビニルアセテート(Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｃｅｔａｔｅ)、ポリビニルアセテートフタレート(Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ)、ポリメタクリレート(Ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ)、ポリメタクリレートの重合体(商業的にＥｕｄｒａｇｉｔ、ポリアクリル酸(Ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃａｃｉｄ))、ポリメタクリレートの誘導体(代表的にカルボマー)、グリセロールモノステアレート及びポロクサマーから構成されたグループより選択された１種または２種以上の混合物を使用することができる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから構成されたグループより選択された１種または２種以上の混合物を使用することができ、より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースとカルボマーの混合物を使うことができる。
【００１９】
本発明によるシルロスタゾール徐放錠に含まれた放出制御用高分子の全体錠製重量に対する割合は、２５％乃至５０％であることが好ましい。もし、放出制御用高分子の割合が２５重量％未満であれば、シルロスタゾールの放出時間が短くなり単位時間当り溶出量が多くなって副作用を発生し、５０重量％を超過すれば、シルロスタゾールの放出時間が長くなり単位時間当り薬物の溶出量が少なくて十分な薬効を期待することができない。
【００２０】
薬理学的有効成分の溶出を遅延させる徐放錠は、放出制御用高分子を混合して製造され、一般的にメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンなどが放出制御用高分子で使われる。
【００２１】
本発明者は、徐放錠の製造時に、一般的な放出制御用高分子にカルボマーを混合して使えば、単一成分の放出制御用高分子を使う場合に比べて長い溶出時間と一定な薬物溶出パターンを示すことを発見した。また、カルボマー以外の放出制御用高分子とカルボマーの重量比を調節することにより溶出パターンの調節が可能である事実も発見した。
【００２２】
シルロスタゾールの急速な溶出は、頻脈、頭重感や頭痛を引き起こすことができるので、一定な溶出率を維持・制御することも徐放錠において重要な要素である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、錠製内に薬理学的有効成分の急速な溶出を防止するマトリックス(ｍａｔｒｉｘ)を形成して長い溶出時間を確保することができる。また、他の放出制御用高分子に比べて一定な溶出パターンを示す。
【００２３】
薬理学的有効成分を含有した徐放錠の場合、溶出時に錠製の膨脹現象(ｓｗｅｌｌｉｎｇ)を示す。この場合、放出制御用高分子のマトリックスが堅固ではない場合、マトリックスが一部損傷(ｅｒｏｓｉｏｎ)されて錠製が崩解される現象が発生でき、これは急速な薬物放出につながって患者に頭痛や紅潮を誘発させる。このような問題点を解決するために、本発明では、放出制御用高分子として高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの混合物を使用した。カルボマーは、放出制御用高分子として、酸性条件である胃では、ゾル(ｓｏｌ)状態で存在して薬物放出がヒドロキシプロピルメチルセルロースシステムにより維持され、アルカリ条件である小腸では、ハイドロゲル(ｇｅｌ)状態で存在して薬物の放出を制御する。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に使用する時、徐放錠内のマトリックスを堅固にする効果があり、錠製膨脹が形態を維持し、錠製のマトリックスを維持することにより、錠製の侵食(ｅｒｏｓｉｏｎ)を防止して一定な溶出率を維持する。
【００２４】
本発明に使われたヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度が８０,０００ｃｐｓ乃至１２０,０００ｃｐｓであり、好ましくは、９０,０００ｃｐｓ乃至１１０,０００ｃｐｓの粘度を有したヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用が可能である。粘度が８０,０００ｃｐｓ未満であれば、多量のヒドロキシプロピルメチルセルロースが必要なので錠製のサイズが大きくなり、粘度が１２０,０００ｃｐｓを超過すれば、シルロスタゾールとの均一な混合が難しくなる。同一な粘度であっても粒子の粉砕度が一層一定で分散が優秀な物理的な形態(Ｐｈｙｓｉｃａｌ ｆｏｒｍ)が良い製品を使用する。
【００２５】
本発明によるシルロスタゾール徐放錠に含有されるヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの混合重量比は、１：１乃至２０：１である。１：１未満であれば、錠製内のマトリックス形成が難しくて薬物放出の遅延効果が低下し、２０：１を超過すれば、アルカリ条件でシルロスタゾールの溶出率が低下されシルロスタゾールと放出制御用高分子との間の均一な混合が難しい。好ましくは、１.５：１乃至１０：１の混合が可能である。
【００２６】
本発明によるシルロスタゾール徐放錠は、ｐＨの変化に従って一定な溶出率を示す。経口投与された徐放錠は、８時間以上人体内に滞留し、特に、長期間滞留する胃、小腸はｐＨの変化が非常に大きいので、徐放錠はｐＨによって一定な溶出率を維持しなければならない。本発明によるシルロスタゾール徐放錠は、ｐＨ１.２(人工胃液)とｐＨ６.８(人工膓液)において均一な溶出率を維持する。
【００２７】
本発明で使われる結合剤では、一般的に経口投与が可能なポリビニルピロリドン(分子量３０のものを利用、商品名ポビドンＫ−３０)またはその誘導体(ＰＶＰ)、ビニルピロリドン/ビニル誘導体の共重合体(ｃｏ−ｐｖｐ)及び澱粉類(ｓｔａｒｃｈ)などがあるが、それに制限されるものではない。分子量３０のポリビニルピロリドン(ポビドンＫ−３０)またはビニルピロリドン/ビニル誘導体の共重合体(ｃｏ−ｐｖｐ)が一番効果的であり、これらの混合物を利用することもできる。結合剤は、全体錠製重量対比３乃至１０重量％を含むことができ、結合剤を３重量％未満で添加する場合、結合力が弱くなって打錠が困難であり、１０重量％を超過して添加する場合、薬物の溶出率の調節が難しい。しかし、前記重量比に制限されるものではない。
【００２８】
本発明に使われる充填剤は、薬剤学的で通常使われる添加剤を含むことができる。このような添加剤では、ラクトース(Ｌａｃｔｏｓｅ)、砂糖(Ｓｕｇａｒ)、マンニトール(Ｍａｎｎｉｔｏｌ) 及びソルビトール(Ｓｏｒｂｉｔｏｌ)などを使用するか、またはこれらの混合物を使用することができ、必要によって、安定化剤及び保存剤を含むことができる。充填剤は、全体錠製重量対比１０乃至３０重量％を含むことができ、これに制限されるものではない。
【００２９】
本発明で使われる滑沢剤では、ステアリン酸マグネシウム(Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ)、二酸化ケイ素(ＳｉＯ２)や非晶質ヒュームドシリカ(Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｆｕｍｅｄ ｓｉｌｉｃａ)あるいはタルク(ｔａｌｃ)などを添加するか、またはこれらの混合物を添加することができ、これに制限されるものではない。滑沢剤は全体錠製重量対比１乃至５重量％を含むことができ、滑沢剤を１重量％未満で参加する場合、錠製の打錠が難しくなり、５重量％を超過して添加する場合、滑沢剤顆粒のコーティング現象によりシルロスタゾールの溶出様相に影響を及ぼす。しかし、前記重量比に制限されるものではない。
【００３０】
以下、実施例及び比較例を通じて本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明の範囲はこのような実施例に制限されるものではない。
【実施例】
【００３１】
＜溶出率実験＞
【００３２】
大韓薬典第７改訂の溶出試験法によって溶出試験した。溶出液では、ｐＨ７．８リン酸塩緩衝液を用い、溶出法は、パドル法を使用し、溶出液は、９００ｍｌ、撹拌速度は、１００ｒｐｍ、溶出温度は、３７±０.５℃で実行した。０、５、１０、１５、３０、４５、６０分に試料５ｍｌを取り同量の溶出液を加えた。分析条件は、上の溶出試験から得た液を０.４５μｍのメンブレンフィルターで濾過した液をＨＰＬＣを利用してアセクロフェナクを定量した。分析波長は、２７７ｎｍ、移動相は、アセトニトリル：ｐＨ７.４リン酸塩緩衝液＝６８:３２溶液であり、流速は、１.０ｍｌ/ｍｉｎ、コラムは、Ｃ１８ＯＤＳを使用した。
【００３３】
(実施例１)
【００３４】
下記表に記載された各々の処方は、次のような製造方法を利用して徐放錠を製造した。まず、ポビドンＫ−３０とカルボマー(５０％)エタノールに分散・溶解させて結合液を調剤した。次に、スピードミキサーを使用してシルロスタゾール、微結晶セルロース、カルボマー(５０％)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをよく混合した後、結合液を利用して円筒状顆粒機で湿式顆粒を製造した。製造された前記顆粒物を乾燥オーブン(４０℃)で１２ｈｒ以上乾燥して４０ｍｅｓｈの篩で整粒した後、整粒した半製品に硬質無水珪酸とステアリン酸マグネシウムとを追加・混合して下記記載された１錠当りの重さに合わせて打錠した。下記の実施例から製造された一定含量のシルロスタゾール徐放錠を大韓薬典の溶出試験法によって溶出試験した。溶出液では、０.５Ｗ/Ｗ％のラウリル硫酸ナトリウム水溶液を使用し、溶出法は、パドル法、溶出液は、９００ｍｌ、撹拌速度は、７５ｒｐｍ、溶出温度は、３７±０.５℃で実行した。１５、３０、６０、９０、１２０、２４０、３６０、４８０、６００、７２０分に試料５ｍｌを取り同量の溶出液を加えた。分析条件は、上の溶出試験から得た液を０.４５μｍのメンブレンフィルターで濾過した液をＨＰＬＣを利用してシルロスタゾールを定量した。分析波長は、２５７ｎｍ、移動相は、アセトニトリル：水＝(４０：６０)混合液であり、オクタデシルシリル化したコラムを使用した。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】
(比較例１)
【００３８】
下記表に記載された各々の処方は、表に記載した成分で製造されるものの以外は実施例１と同様である。
【００３９】
【表３】
【００４０】
【表４】
【００４１】
(実施例２)
【００４２】
下記表に記載された各々の処方は、表に記載した成分で製造されるものの以外は実施例１と同様である。
【００４３】
【表５】
【００４４】
【表６】
【００４５】
(実施例３)
【００４６】
下記表に記載された各々の処方は、表に記載した成分で製造されるものの以外は実施例１と同様である。
【００４７】
【表７】
【００４８】
【表８】
【００４９】
(実施例４)
【００５０】
下記表に記載された各々の処方は、表に記載した成分で製造されるものの以外は実施例１と同様である。
【００５１】
【表９】
【００５２】
【表１０】
【００５３】
(実施例５)
【００５４】
上記実施例から製造されたシルロスタゾール徐放錠の処方６、７、８、９を使用して、ｐＨに従う溶出試験を実施した。溶出液としては、各々大韓薬典の溶出試験法に記載されたｐＨ１.２(人工胃液)とｐＨ６.８(人工膓液)の０.５Ｗ/Ｗ％のラウリル硫酸ナトリウム水溶液を使用し、溶出法は、パドル法を使用した。溶出液量は、９００ｍｌ、撹拌速度は、７５ｒｐｍ、溶出温度は、３７±０.５℃で実行した。検液採取時間は、錠剤服用時に錠剤が一般的に胃で滞留する時間を規準とし、ｐＨ１.２で溶出試験した検体をｐＨ６.８で継続して溶出試験を実施した。検液採取は、試料５ｍｌを取り同量の溶出液を加えた。分析条件は、上の溶出試験から得た液を０.４５μｍのメンブレンフィルターで濾過した液をＨＰＬＣを利用してシルロスタゾールを定量した。分析波長は、２５７ｎｍ、移動相は、アセトニトリル：水＝(４０：６０)混合液であり、オクタデシルシリル化したコラムを使用した。
【００５５】
【表１１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シルロスタゾール、放出制御用高分子、結合剤、充填剤及び滑沢剤を含むシルロスタゾール徐放錠において、
前記放出制御用高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから構成されたグループより選択された少なくとも１種以上の物質であることを特徴とするシルロスタゾール徐放錠。
【請求項２】
前記放出制御用高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの混合物であることを特徴とする請求項１に記載のシルロスタゾール徐放錠。
【請求項３】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの混合物は、全体錠製重量に対して２５乃至５０重量％で含まれていることを特徴とする請求項２に記載のシルロスタゾール徐放錠。
【請求項４】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、８０,０００ｃｐｓ乃至１２０,０００ｃｐｓであることを特徴とする請求項２に記載のシルロスタゾール徐放錠。
【請求項５】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの重量混合比は、１：１乃至２０：１であることを特徴とする請求項２に記載のシルロスタゾール徐放錠。
【請求項１】
シルロスタゾール、放出制御用高分子、結合剤、充填剤及び滑沢剤を含むシルロスタゾール徐放錠において、
前記放出制御用高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから構成されたグループより選択された少なくとも１種以上の物質であることを特徴とするシルロスタゾール徐放錠。
【請求項２】
前記放出制御用高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの混合物であることを特徴とする請求項１に記載のシルロスタゾール徐放錠。
【請求項３】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの混合物は、全体錠製重量に対して２５乃至５０重量％で含まれていることを特徴とする請求項２に記載のシルロスタゾール徐放錠。
【請求項４】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、８０,０００ｃｐｓ乃至１２０,０００ｃｐｓであることを特徴とする請求項２に記載のシルロスタゾール徐放錠。
【請求項５】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボマーの重量混合比は、１：１乃至２０：１であることを特徴とする請求項２に記載のシルロスタゾール徐放錠。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１３−５０４６１５（Ｐ２０１３−５０４６１５Ａ）
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２９６４６（Ｐ２０１２−５２９６４６）
【出願日】平成２１年９月２３日（２００９．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００５４２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３７２８１
【国際公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【出願人】（５１２０６７３８８）コリア ユナイテッド ファーム，インク (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２３日（２００９．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００５４２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３７２８１
【国際公開日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【出願人】（５１２０６７３８８）コリア ユナイテッド ファーム，インク (1)
【Ｆターム（参考）】
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