生体内の薬物の送達用の方法及びシステム
超音波によって活性化された重合体の薬物の送達の媒介物用のシステム及び方法が、ここに開示される。システム及び方法は、気体又は気体の前駆体が部分的に充填された、且つ、薬物を含有する液体が部分的に充填された、重合体の粒子を含む。その次に、薬物は、超音波の適用によって局所的に解放される。薬物が溶解させられるため、それの送達は、このような粒子の重合体の殻と共に又はその中に組み込まれた薬物についてのものよりも、より有効なものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、標的にされた薬物の送達用の治療の送達システム及び方法に関係する。特に、本発明の開示は、重合体の造影剤と溶解させられた薬物及び重合体の殻に封入された薬物を解放するための超音波の適用を組み合わせることによる、標的にされた薬物の送達用のシステム及び方法に関係する。
【０００２】
標的にされた治療の送達手段は、特に重要なものであるが、ここで薬物の毒性は、問題点である。具体的な治療の送達方法は、毒性の副作用を最小にすること、要求された投薬の量を低下させること、及び、患者のための費用を減少させることに潜在的に役に立つ。
【０００３】
本開示は、治療の送達のエリアにおけるこれらの及び／又は他の重要な要望を扱うことに向けられる。
【背景技術】
【０００４】
超音波は、画像診断法の技術であり、その超音波は、それが、患者をイオン化する放射の有害な効果へ露出させるものではないので、核医学及びＸ線とは違ったものである。その上、磁気共鳴映像法とは違って、超音波は、相対的に安価なものであり、且つ、携帯型の検査として行われることがある。超音波の技術を使用する際に、音は、トランスデューサを介して患者又は動物へ送信される。音波が、体を通じて伝播するとき、それらは、組織及び流体から界面に遭遇する。体内の組織及び流体の音響的な性質に依存するが、超音波の音波は、部分的に又は全体的に反射されるか又は吸収される。音波が、界面によって反射されるとき、それらは、トランスデューサにおける受信器によって検出され且つ画像を形成するために処理される。体内の組織及び流体の音響的な性質は、コントラストを決定するが、そのコントラストは、結果として生じる画像に現れる。
【０００５】
超音波技術においては近年に前進がなされてきた。しかしながら、これらの様々な技術的な改善にもかかわらず、超音波は、多くの点で、特に血流を測定することを含む、肝臓及び脾臓、腎臓、心臓及び血管系における疾患の撮像及び検出に関して、なお不完全なツールである。これらの領域を検出し且つ測定するための能力は、組織又は流体と周囲の組織又は流体との間における音響的な性質における差異に依存する。結果として、超音波映像及び疾患の検出を改善するために、組織又は流体と周囲の組織又は流体との間における音響的な差異を増加させることになる、造影剤が、捜し求められてきた。
【０００６】
音響的な性質又は音響的なインピーダンスにおける変化は、大いに異なる密度又は音響的なインピーダンスを備えた異なる物質の界面で、特に固体、液体、及び気体の間の界面で、最も明白なものである。超音波の波が、このような界面に遭遇するとき、音響的なインピーダンスにおける変化は、音波のより強烈な反射及び超音波画像におけるより強烈な信号に帰着する。音の効率又は反射に影響を及ぼす追加の因子は、反射させる界面の弾性である。この界面の弾性が、より大きいものであればあるほど、音の反射は、より効率的なものである。気体の泡のような物質は、高度に弾性の界面に存在するものである。このように、前述の原理の結果として、研究者は、気体の泡又は気体を含有する本体に基づいた超音波造影剤の開発に、及び、それらの調製のための効率的な方法の開発に、焦点を合わせてきた。
【０００７】
現行では、医学的な診断用の超音波造影剤は、典型的には、タンパク質、重合体若しくはリン脂質又はそれらの組み合わせからなる殻で封入された気体の泡である。超音波撮像は、音の場との造影剤の相互作用に基づくものであり、その相互作用は、倍音の撮像及びパルス反転のような技術と共に造影剤の非線形の応答の使用をなし得る。フッ素化された気体を含有する造影剤が、この目的のために開発されてきた。
【０００８】
あるいは、造影剤を、音の場を使用することで破壊することができる。これは、むしろ堅い殻を備えた重合体の薬剤に特に有用なものである；造影剤からの気体の遊離の際に、短い明るい信号が、気体の泡を起源とするが、このように薬剤の破壊の証拠となる。重合体の造影剤は、通常、脂質の殻で覆われた薬剤よりも、より厚い、より少ない浸透性の殻を有すると、フッ素化された気体は、しばしば、使用されない。
【０００９】
また、体内の特異的な位置に治療の薬物を送達するために、造影剤の破壊を使用することもできる。このような破壊を、診断の目的で設計された超音波の設備を使用することで、確立することができる。薬物を、造影剤に付けられた小さい粒子において又は造影剤の内部において、造影剤の殻に組み込むことができる。
【００１０】
超音波による重合体の気体粒子の破壊が光学顕微鏡によって追跡された実験は、多数の場合において、粒子の形状が、気体の離脱の後には、顕著に変化するものではないことを示した。従って、殻の材料の中へ又は殻の上に薬物を組み込むための選択肢は、気体の離脱と一緒に粒子又はカプセルの内部に残る薬物よりも、あまり好適なものではない。効率的な局所的な解放のために、薬物が、すでに溶解させられることは、特にＵｎｇｅｒ等への米国特許第６，４１６，７４０号明細書（特許文献１）に開示されたもののような親油性の薬物については、その内容は、それらの全体における参照によってここに組み込まれるが、好都合なことである。
【００１１】
現在までのところ、数個の異なる機構が、超音波を使用することで生存する細胞へ治療の薬物を送達させるために、開発されてきた。これらの機構は、殻の材料の中へ又は殻の上に薬物を組み込む。これらの方法は、生体内では証明されてきたものではない。これらの方法のいずれも、標的の細胞への治療の薬物の局所的な解放、送達及び集積を強化するものではない。
【特許文献１】米国特許第６，４１６，７４０号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
治療のものの送達のより良好な手段は、幅広い種類の人間及び動物の疾患を処置するために必要とされる。生体内での超音波の薬物の送達における進歩がなされてきたが、しかしながら、より効率的な送達が、より良好な用量の制御、薬物を解放し且つ人間及び動物の疾患の処置のためのより長い循環の時間を得るために必要とされたエネルギーにわたってより良好な制御を得るために、望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本開示は、超音波によって活性化された有効な重合体の薬剤の送達の媒介物を提供するシステム及び方法を提供する。一つの実施形態において、システムは、内側に二つの流体を有する重合体の殻を備えたカプセルを含むが、一方の流体は、溶解させられた薬物を備えた油であると共に、他方は、超音波によって気体へ相転換することができる気体又は液体である。
【００１４】
また、本開示は、内側に二つの流体を有する重合体の殻を備えたカプセルを作る薬物の送達、及び、超音波へカプセルを露出させることによる薬物の送達のための方法を提供するが、一方の流体は、溶解させられた薬物を備えた油であると共に、他方の流体は、超音波によって気体へ相転換することができる気体又は液体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
開示されたシステム及び方法と関連させられた追加の特徴、機能及び利点は、特にここへ添付された図と併せて再検討したとき、詳細な説明から明らかであると思われるが、その詳細な説明は、後に続く。
【００１６】
開示されたシステム及び方法を作る及び使用する際に当業者を援助するために、添付された図への参照がなされるが、ここで：図１、図２、及び図３は、図面の簡単な説明のものである。
【００１７】
ここで述べたように、本開示のシステム及び方法は、都合良くは、重合体の造影剤で溶解させられた薬物を封入することによって標的にされた薬物の送達を許容し且つ容易にする。一度重合体のカプセルが、患者の体内へ導入されると、治療の化合物は、微小球が破裂し且つ治療の化合物を解放することを引き起こす音波のエネルギーの使用を通じて特異的な組織へ標的にされることがある。
【００１８】
図１は、例示的な実施形態に適合させられると共にそれと用いられることがあるような組織及び造影剤を眺めることが可能な超音波の測定する及び撮像するシステムを描く。この点において、超音波撮像システム１００は、トランスデューサ１０２、ＲＦスイッチ１０４、発信器１０６、システム制御器１０８、アナログからディジタルへの変換器（ＡＤＣ）１１０、時間利得制御増幅器１１２、ビーム整形器１１４、フィルター１１６、信号処理装置１１８、映像処理装置１２０、及び表示器１２２を含むことがある。トランスデューサ１０２は、ＲＦスイッチ１０４へ電気的に結合させられることがある。ＲＦスイッチ１０４は、発信器１０６から結合させられた送信入力及びトランスデューサ１０２へ電気的に結合させられたトランスデューサポートと共に、示されたように構成されることがある。ＲＦスイッチ１０４の出力は、時間利得制御増幅器１１２によるさらなる処理の前に、ＡＤＣ１１０へ電気的に結合させられることがある。時間利得制御増幅器１１２は、ビーム整形器１１４へ結合させられることがある。ビーム整形器１１４は、フィルター１１６へ結合させられることがある。フィルター１１６は、映像処理装置１２０におけるさらなる処理の前に、信号処理装置１１８へさらに結合させられることがある。そのとき、映像処理装置１２０は、表示器１２２へ入力信号を供給するように構成されることがある。システム制御器１０８は、発信器１０６、ＡＤＣ１１０、フィルター１１６、並びに信号処理装置１１８及び映像処理装置１２０の両方へ、様々なデバイスの各々へ必要なタイミング信号を提供するために、結合させられることがある。
【００１９】
当業者に認識されると思われるが、システム制御器１０８及び他の処理装置、例．映像処理装置１２０及び信号処理装置１１８は、一つの又はより多くの処理装置、コンピュータ、並びに超音波撮像システム１００の全体的な動作を調和させるための他のハードウェア及びソフトウェア構成要素を含むことがある。ＲＦスイッチ１０４は、図１に図示された残る要素を含む超音波の応答を受信すると共に処理する区画から超音波撮像システム１００の発信器１０６を絶縁する。
【００２０】
図１に図示されたシステムの構成は、超音波の線１１５によってここに図示された一つの又はより多くの超音波の圧力波へ変換させられるトランスデューサ１０６内で発生させられた電子的な送信の信号を提供する。超音波の線１１５が、超音波の高周波音波照射に対して受容性である組織の層１１３に遭遇するとき、多数の送信の事象又は超音波の線１１５は、組織１１３を浸透する。多数の超音波の線１１５の規模が、組織１１３の減衰の影響を超過する限り、多数の超音波の線１１５は、以後では関心のある組織と称される、関心のある内部の標的１２１に到達することになる。当業者は、異なる超音波のインピーダンスを備えた組織の境界又は組織間の交差が、多数の超音波の線１１５の基音の周波数の倍音で超音波の応答を発達させることになることを、認識すると思われる。
【００２１】
図１にさらに図示されたように、このような倍音の応答は、超音波の反射１１７によって描かれることがある。横断する組織の層１１３から減衰の効果を超過する規模のそれらの超音波の反射１１７は、ＲＦスイッチ１０４及びトランスデューサ１０２の組み合わせによって、監視され且つ電気的な信号へと変換されることがある。超音波の反射１１７の電気的な表現は、ＡＤＣ１１０で受信されることがあるが、そこでは、それらは、ディジタル信号へと変換される。ＡＤＣ１１０の出力へ結合させられた時間利得制御増幅器１１２は、組織の層１１３を横断するために必要とされた特定の超音波の線１１５の、合計の時間に関係して増幅を調節するように構成されることがある。この方式では、関心のある一つの又はより多くの組織１２１からの応答信号は、相対的に浅い対象から発生させられた超音波の反射１１７が、トランスデューサ１０２からさらに取り除かれた、高周波の音波が当てられた対象から発生させられた超音波の反射１１７の規模において圧倒しないように補正された利得であることになる。
【００２２】
時間利得制御増幅器１１２の出力は、ビーム整形器１１４、フィルター１１６、及び信号処理装置１１８を介して、ビーム整形され、フィルター処理され、且つ、復調されることがある。その次に、処理された応答信号は、映像処理装置１２０へ転送されることがある。その次に、応答信号の映像版は、表示器１２２へ転送されることがあるが、そこでは、応答信号の画像が、眺められることがある。超音波撮像システム１００が、一つの又はより多くの画像及び／又はオシロスコープの掃引線を、操作者に有用なものであるであろう他の表にされた及び／又は計算された情報と一緒に、生じさせるように構成されることがあることは、当業者によってさらに認識されると思われる。
【００２３】
また、倍音の撮像は、造影剤と併せて使用されたとき、特に有効なものであり得る。上に議論したような造影剤の撮像において、マイクロバブルとして知られたもののような微小球の造影剤で充填された気体又は流体は、典型的には、媒質、通常血流、へと注入される。特定の周波数で高周波の音波が当てられたときのそれらの強い非線形の応答特性のため、造影剤の共鳴を、超音波トランスデューサによって簡単に検出することができる。入射の超音波の圧力波のパワー又はメカニカルインデックスは、直接的に、造影剤の音響的な応答に影響を及ぼす。より低いパワーでは、一つの又はより多くの気体状の造影剤を、それに殻を形成する材料で、封入することによって形成されたマイクロバブルは、共鳴し且つ送信された周波数の倍音を放出する。これらのマイクロバブルの倍音の規模は、励起信号パルスの規模に依存する。より高い音響的なパワーでは、マイクロバブルは、破裂し且つ強い広帯域の信号を放出する。
【００２４】
また、造影剤のマイクロバブルの破壊を、患者の体の標的にされた場所に薬物を送達させるために使用することもできる。薬物の効率的な局所的な解放のために、薬物が、すでに溶解させられたものであることは、好都合なことである。これは、親油性の薬物について特に真実である。Ｕｎｇｅｒ等への米国特許第６，４１６，７４０号明細書を、それの内容が、それの全体における参照によってここに組み込まれるが、参照のこと。本開示において、溶解させられた薬物は、脂質よりもむしろ重合体の造影剤と組み合わせられる。重合体の使用は、都合良くは、より長い循環時間を得ることを可能にし、且つ、処理する条件を、薬物のより良好な用量の制御に至る実質的に狭い大きさの分布を得るように選ぶことができる。
【００２５】
ここに記載された実施形態を、集束させられた超音波の、たとえば高密度焦点式超音波（ＨＩＵＦ）の、デバイスとの組み合わせで使用することもまたでき、それらデバイスは、より高い量のエネルギーの堆積を可能にすることは、留意されることと思われる。より多くのエネルギーを、粒子から薬物を送達させるために集束させられた超音波の又は高密度焦点式超音波を使用することで堆積させることができる、より高い強度を使用することができると、液体の相転換を達成することができる。体温で気体状のコアを有する泡に比較して、これらの液体で充填された粒子は、循環におけるはるかにより良好な寿命を有する。局所的な薬物の送達のために、体温より上で且つ水の沸点より下で相転換を有する薬剤を有することは、望ましいことである。ペルフルオロカーボンは、対応するアルカンと比較して、相対的に低い沸点を有する。例えば、ペルフルオロオクタンは、９９℃の沸点を有し、且つ、ペルフルオロヘプタンは、８０℃の沸点を有する。蒸発の熱が、水のものと比較して、低いものであるとすれば、超音波を、特に治療の超音波トランスデューサと共に、使用することで、空洞化を、達成することができる。一度超音波が停止させられ且つ関心のある領域（ＲＯＩ）における温度が再度減少すると、体温より上の沸点を有することは、また凝縮に至る。結果として、制御不可能な大きい気体の泡の形成の危険度は、従って、最小にされる。
【００２６】
一つの実施形態において、重合体の造影剤の調製は、中空のコア又はマイクロバブルが形成される凍結乾燥するステップを伴う。本開示は、凍結乾燥法（凍結乾燥すること）によって取り除くことができない溶媒に薬物を溶解させること、及び、凍結乾燥法によって取り除くことができる第二の液体を加えることを提示する。この組み合わせを使用することによって、液体で部分的に充填され且つ気体で部分的に充填されるコアを有するマイクロバブルの粒子を、形成することができる。その次に、粒子への超音波の適用は、薬物を解放するマイクロバブルのコアを破裂させることができる。
【００２７】
第二の代替の実施形態において、二つの液体を含有する粒子を、使用することができるが、そこでは、液体の一方を、超音波を使用することで相転換することができる、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロヘプタン、ペルフルオロオクタン、ペルフルオロオクチル＝ブロミドの様な液体のペルフルオロカーボンを、上に述べたような第二の液体のために使用することができる。これらの液体が、取り除かれる必要がないものであると、凍結乾燥法のステップを、短くするか又は省略することができる。
【００２８】
重合体の超音波の造影剤及び薬物の送達の媒介物は、乳化の方法を使用することで作られる。例示的な実施形態において、適切な重合体又は重合体の組み合わせは、水と混和性のものではない溶媒に溶解させられる。その後、乳濁物が、調製される。この乳濁物を、たとえばＳｔｒａｕｂ等への且つそれの全体における参照によってここに組み込まれた米国特許第５，８５３，６９８号明細書に開示されたもののように噴霧乾燥することによって、又は、溶媒の抽出／蒸発によって、溶媒を取り除くために、さらに処理することができる。処理におけるある一定の段階で、重合体は、沈殿し且つ殻を形成することになる。後者の工程を、重合体用の非溶媒の追加によって、より精密に制御することができる。この非溶媒は、乳濁物の小滴の最大の収縮を制御し、且つ、従って、カプセルの大きさの制御に加わる。乳濁物の小滴の収縮が、重合体用の良好な溶媒の全てが消失してしまい且つ非溶媒の全てがなお存在するまで、続くとすれば、カプセルの直径に相対的な殻の厚さにわたる最適な制御を、得ることができる。
【００２９】
例示的な実施形態において、非溶媒は、凍結乾燥法によっては取り除くことが非常に難しいものである非溶媒との組み合わせで凍結乾燥法によって取り除くことができ、それによって、親油性の薬物が油相に溶解させられることを（又は：処理の完了の後で油相に溶解させられたままであることを）可能にする溶媒を含む。例えば、非溶媒は、例えば、凍結乾燥法によって取り除くことが非常に難しいものである非溶媒、例えば、パラフィン又は植物油との組み合わせで、シクロオクタン、シクロデカン、又はドデカンのような、凍結乾燥法によって取り除くことができる溶媒を含む。ヘキサデカンのような、より高級のアルカンを使用することもまた可能なことである。デオキシルビシン又はパクリタキセルのような、親油性の薬物を、油相に溶解させることができる。
【００３０】
図２は、液体で充填された重合体のカプセルの概略的な表現である。液体で充填されたカプセル２００は、疎水性の薬物を含有する油２０４で部分的に充填され且つ第二の流体２０６（例．気体又は液体）で部分的に充填された重合体の殻２００を含む。例えば、第二の流体２０６は、気体又は液体のペルフルオロカーボンを含むこともあるが、しかし、それに限定されるものではない。重合体の殻２００用の適切な重合体は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリシアノアクリラート、及びそれらの共重合体のような合成の生分解性の重合体を含む。本開示において使用することができる生分解性の重合体は、デキストラン及びアルブミンのような、バイオポリマー、又は、ポリ（Ｌ−ラクチド酸）（ＰＬＡ）及びある一定のポリアクリラート（メタクリラート）、ポリカプロラクトン並びにポリグリコール酸のような合成の重合体である。特に関心のあるものは、両方の重合体のブロック（例．疎水性のブロック及び疎水性のブロック）の性質を組み合わせる、いわゆる（ブロック）共重合体である。ランダム共重合体の例は、ポリ（Ｌ−乳酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）及びポリ（ｄ−乳酸−ｌ−乳酸）（Ｐｄ，ｌＬＡ）である。ジブロック共重合体の例は、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＥＧ−ＰＬＬＡ）、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＥＧ−ＰＮｉＰＡＡｍ）、及びポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレングリコール）（ＰＥＯ−ＰＰＯ）である。トリブロック共重合体の例は、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）である。ポリエチレングリコール化（pegylation）は、血液における循環を改善する。好ましくは、カプセルの内側を定義する内側の表面２０８は、上に列挙された重合体で作られたカプセルにおける気体の保持を改善するために、疎水性のものである。これを、アルキル又は好ましくはＧａｒｄｅｌｌａ，Ｊｒ．等への米国特許第６，３２９，４７０号明細書に開示されたような、それの内容は、それの全体における参照によってここに組み込まれるが、フッ素化された末端基を備えた重合体を使用することによって、確立することができる。標的にする部位は、カプセル２０２の外側を定義する外側の表面２１０へ付けられることがある。
【００３１】
これらの重合体及び共重合体に適切な又は“良好な”溶媒は、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、イソプロピル＝アセタート、アセトン、及びテトラヒドロフランのような相対的に極性の溶媒であるが、しかし、それらに限定されるものではない。生産流体は、構成する材料、即ち、微小球又は重合体の殻２０２が溶媒において作られるものであるところの材料、の溶液である。言い換えれば：最終的な微小球の構成要素は、溶媒に溶解させられる。例えば、溶媒において、重合体又は単量体は、重合体用の非溶媒及び薬物と一緒に溶解させられることがある。生産流体における溶媒は、受容する流体と共に、受容する流体における限定された溶解度を有するべきである。溶媒は、受容する流体へとゆっくりと拡散し且つその後蒸発することになるが、生産流体の滴の収縮に至る。良好な結果は、水におけるジクロロエタン（ＤＣＥ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）についての場合のような、およそ１％の溶解度で達成される。
【００３２】
連続的な相は、水性のものであり、且つ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又は界面活性剤のような重合体の安定剤を含有することがある。ポリエチレングリコール化された重合体が、使用されるとすれば、重合体の安定剤は、必ずしも常に必要なものではない。
【００３３】
微小球の大きさ及び大きさの分布の良好な維持は、微小球が安定なコロイドを形成するとき、達成されるが、そのコロイドは、受容する流体における重合体又は界面活性剤の存在によって容易にされる。その次に、より大きい小滴への小滴の凝集は、それによって妨げられる／予防される。好適な実施形態において、生産液体は、ＤＣＥ又はＤＣＭのような、高い密度を有するハロゲン化された溶媒を含有し、且つ、受容する溶液は、水性のものである。水における小さい溶解度（ジクロロエタンについて約０．８％）及び高い蒸気圧を備えたハロゲン化された溶媒は、生産流体の滴からの遅い且つ制御された取り除きについて好適なものである。最終的な微小球の構成要素は、生産流体に溶解させられる。生存する人間の内側で（静脈内で）使用されるものである構成要素について、生分解性の重合体及び（変性された）リン脂質は、担体の材料として好適なものである、薬物及び撮像の薬剤を、微小球に組み込み且つ、腫瘍と関連させられた血管形成についてのマーカー及び脆弱なプラークについてのマーカーのような、血管壁に発現した疾患のマーカーへの標的にすることができる。噴出した後で、過剰な安定剤を、一連の洗浄するステップを通じて取り除くことができ、且つ、ハロゲン化された溶媒の最終的な残留物の取り除きを、凍結乾燥法（凍結乾燥すること）によって確立することができる。
【００３４】
上に概略が述べられた方法が、高密度の粒子に至ると、それは、また、高密度の殻に至ることになり、従って、液体又は気体の丈夫な封入を与える。これを達成するために、生産液体は、殻を形成する材料用の非溶媒で変更される必要がある。
【００３５】
例示的な実施形態において、乳化は、機械的な攪拌、フィルターを通じた押し出し、及び乳化の調製の他の一般的な手段を使用することで、起こることがある。良好に定義された殻の厚さ及び狭い大きさの分布を備えた粒子が、要求される用途については、インクジェット印刷、直交流式乳化、及びマイクロチャネル乳化のような一滴ごとの乳化の技術が、好適なものである。上の様式で、小さい大きさに作られた微小球の本質的に単分散の分布が、初期の乳濁物の小滴が単分散のものであるとの条件で、達成される。これを、水に浸されたノズルから直接的に（例．最初に空気を通過することなく）受容する流体へと、生産流体の噴出することによって達成することができる。製造することは、受容する流体への、相対的に高い噴出する率での生産流体の噴出することを伴う。生産流体における低い重合体の濃度で、小滴の収縮が起こり、本質的に非多孔性の重合体の微小球を提供することは、見出されてきたことである。
【００３６】
これらの一滴ごとの乳化の技術は、本開示の例示的な実施形態に従った超音波によって達成することができる薬物の送達の媒介物の調製について特に好適なものである。大きさ及び殻の厚さにおける均一性は、組み込まれた薬物の量及び生体内の解放のために薬物を封入する殻を開放するために必要とされたエネルギーにわたって優れた制御を提供する。
【００３７】
乳化の後で、溶媒は、容易に取り除かれる、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタンが、選ばれる。上で議論したように、これらの溶媒が、水における限定された溶解度を有するという、及び、それらが、高い蒸気圧を有するという、事実の使用をなすことができる。従って、それらの攪拌は、乳濁物からこれらの溶媒の取り除きを可能にする。また、溶媒を、抽出によって取り除くこともできる。溶媒の消失の後で、液体で充填されたカプセル２００が、結果として生じるが、液体は、蒸発させられるものである重合体用の非溶媒２０６及び薬物用の溶媒２０４からなる（図２）。薬物用の溶媒２０４が、好ましくは、また重合体用の非溶媒でもあることは、認識されると思われる。
【００３８】
その次に、カプセルは、凍結乾燥させられる。シクロオクタンが、使用される場合には、凍結乾燥することは、約２ミリバールの圧力で起こり得る。シクロデカン又はドデカンのような、取り除かれるものであるより揮発性でない液体の場合には、圧力は、例えば、約０．０２ミリバールまで低減される。これらの圧力は、また植物油の様な油又はパラフィンを取り除くためには、十分なものではなく、且つ、従って、薬物は、油又は溶媒２０４に溶解させられた状態にとどまることになる。
【００３９】
図３は、凍結乾燥する前及び後に、大きさの分布３００を図示する。より具体的には、図３は、例えば、溶解させられた色素（例．オイルブルーＮ）及びシクロデカン（塗りつぶされた記号）３０２と共にパラフィンを含有するインクジェットされたカプセル２００の粒子の大きさの分布を図示する。凍結乾燥した後に、３０４（塗りつぶされてない又は空白の記号）で描かれた、シクロデカンは、取り除かれるが、それは、大きさの分布に影響を及ぼすものではない。大きさの分布は、非常に狭いものであり、患者に投与された薬物の量の良好な制御を可能とする。
【００４０】
流体の媒体における凍結乾燥させられたカプセルの再分配の後で、カプセルを、患者へ注入することができ、且つ、薬物は、超音波撮像システム１００を使用することで超音波のエネルギーを適用することによって、解放される。薬物を、たとえば局所的な送達を実施するための超音波パルスによって、制御された解放のために使用することができる。これは、標的にされた微小球が使用されるとき、最も効率的なものである。
【実施例１】
【００４１】
例：
１２ ｍの粒子が、インクジェットのノズルが溶液に浸されると共に、２５，０００Ｈｚの周波数で、ジクロロエタン中の１０％の青色の色素、オイルブルーＮを含有する、０．１％のポリ乳酸、０．０５％のドデカン、及び０．０５％のパラフィンの溶液を、０．３％の水性のＰＶＡの溶液へとインクジェットすることによって合成された。５回洗浄した後で、残留するジクロロエタンが、蒸発によって取り除かれ、且つ、粒子の大きさは、コールター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）カウンターを使用することで、測定され、且つ、１２ ｍのモードの直径が、見出された。試料は、グルコース及びポリエチレンオキシドの存在下で、二つの段階、０．０３ミリバールで２４時間が後に続けられた２ミリバールで２４時間、で凍結乾燥させられた。粒子は、水に再分散させられた。粒子は、１ＭＨｚの周波数及び２Ｗ／ｃｍ２の強度で超音波にかけられた。色素の解放は、４０００フレーム毎秒の顕微鏡検査法によって観察された。
【００４２】
本開示のシステム及び方法を、それらの例示的な実施形態を参照して記載してきたとはいえ、本開示は、このような例示的な実施形態に限定されるものではない。むしろ、ここに開示されたシステム及び方法は、それらの主旨又は範囲から逸脱することなく、多種多様な変更、強調、及び／又は変動に影響されやすいものである。それに応じて、本開示は、ここに添付した特許請求の範囲内におけるこのような変更、強調、及び／又は変動を具現し且つ包含する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、本開示の教示と整合した超音波撮像システムのブロック図である；
【図２】図２は、それと共に溶解させられた疎水性の薬物を含有する油で部分的に充填され且つ本開示の例示的な実施形態に従った気体又は液体のペルフルオロカーボンで充填された重合体のカプセルの断面図である；及び
【図３】図３は、例示的な実施形態に従った凍結乾燥する前に及びその後に溶解させられた色素及びシクロデカンと共にパラフィンを含有するインクジェットされたカプセルの粒子の大きさの分布のグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、標的にされた薬物の送達用の治療の送達システム及び方法に関係する。特に、本発明の開示は、重合体の造影剤と溶解させられた薬物及び重合体の殻に封入された薬物を解放するための超音波の適用を組み合わせることによる、標的にされた薬物の送達用のシステム及び方法に関係する。
【０００２】
標的にされた治療の送達手段は、特に重要なものであるが、ここで薬物の毒性は、問題点である。具体的な治療の送達方法は、毒性の副作用を最小にすること、要求された投薬の量を低下させること、及び、患者のための費用を減少させることに潜在的に役に立つ。
【０００３】
本開示は、治療の送達のエリアにおけるこれらの及び／又は他の重要な要望を扱うことに向けられる。
【背景技術】
【０００４】
超音波は、画像診断法の技術であり、その超音波は、それが、患者をイオン化する放射の有害な効果へ露出させるものではないので、核医学及びＸ線とは違ったものである。その上、磁気共鳴映像法とは違って、超音波は、相対的に安価なものであり、且つ、携帯型の検査として行われることがある。超音波の技術を使用する際に、音は、トランスデューサを介して患者又は動物へ送信される。音波が、体を通じて伝播するとき、それらは、組織及び流体から界面に遭遇する。体内の組織及び流体の音響的な性質に依存するが、超音波の音波は、部分的に又は全体的に反射されるか又は吸収される。音波が、界面によって反射されるとき、それらは、トランスデューサにおける受信器によって検出され且つ画像を形成するために処理される。体内の組織及び流体の音響的な性質は、コントラストを決定するが、そのコントラストは、結果として生じる画像に現れる。
【０００５】
超音波技術においては近年に前進がなされてきた。しかしながら、これらの様々な技術的な改善にもかかわらず、超音波は、多くの点で、特に血流を測定することを含む、肝臓及び脾臓、腎臓、心臓及び血管系における疾患の撮像及び検出に関して、なお不完全なツールである。これらの領域を検出し且つ測定するための能力は、組織又は流体と周囲の組織又は流体との間における音響的な性質における差異に依存する。結果として、超音波映像及び疾患の検出を改善するために、組織又は流体と周囲の組織又は流体との間における音響的な差異を増加させることになる、造影剤が、捜し求められてきた。
【０００６】
音響的な性質又は音響的なインピーダンスにおける変化は、大いに異なる密度又は音響的なインピーダンスを備えた異なる物質の界面で、特に固体、液体、及び気体の間の界面で、最も明白なものである。超音波の波が、このような界面に遭遇するとき、音響的なインピーダンスにおける変化は、音波のより強烈な反射及び超音波画像におけるより強烈な信号に帰着する。音の効率又は反射に影響を及ぼす追加の因子は、反射させる界面の弾性である。この界面の弾性が、より大きいものであればあるほど、音の反射は、より効率的なものである。気体の泡のような物質は、高度に弾性の界面に存在するものである。このように、前述の原理の結果として、研究者は、気体の泡又は気体を含有する本体に基づいた超音波造影剤の開発に、及び、それらの調製のための効率的な方法の開発に、焦点を合わせてきた。
【０００７】
現行では、医学的な診断用の超音波造影剤は、典型的には、タンパク質、重合体若しくはリン脂質又はそれらの組み合わせからなる殻で封入された気体の泡である。超音波撮像は、音の場との造影剤の相互作用に基づくものであり、その相互作用は、倍音の撮像及びパルス反転のような技術と共に造影剤の非線形の応答の使用をなし得る。フッ素化された気体を含有する造影剤が、この目的のために開発されてきた。
【０００８】
あるいは、造影剤を、音の場を使用することで破壊することができる。これは、むしろ堅い殻を備えた重合体の薬剤に特に有用なものである；造影剤からの気体の遊離の際に、短い明るい信号が、気体の泡を起源とするが、このように薬剤の破壊の証拠となる。重合体の造影剤は、通常、脂質の殻で覆われた薬剤よりも、より厚い、より少ない浸透性の殻を有すると、フッ素化された気体は、しばしば、使用されない。
【０００９】
また、体内の特異的な位置に治療の薬物を送達するために、造影剤の破壊を使用することもできる。このような破壊を、診断の目的で設計された超音波の設備を使用することで、確立することができる。薬物を、造影剤に付けられた小さい粒子において又は造影剤の内部において、造影剤の殻に組み込むことができる。
【００１０】
超音波による重合体の気体粒子の破壊が光学顕微鏡によって追跡された実験は、多数の場合において、粒子の形状が、気体の離脱の後には、顕著に変化するものではないことを示した。従って、殻の材料の中へ又は殻の上に薬物を組み込むための選択肢は、気体の離脱と一緒に粒子又はカプセルの内部に残る薬物よりも、あまり好適なものではない。効率的な局所的な解放のために、薬物が、すでに溶解させられることは、特にＵｎｇｅｒ等への米国特許第６，４１６，７４０号明細書（特許文献１）に開示されたもののような親油性の薬物については、その内容は、それらの全体における参照によってここに組み込まれるが、好都合なことである。
【００１１】
現在までのところ、数個の異なる機構が、超音波を使用することで生存する細胞へ治療の薬物を送達させるために、開発されてきた。これらの機構は、殻の材料の中へ又は殻の上に薬物を組み込む。これらの方法は、生体内では証明されてきたものではない。これらの方法のいずれも、標的の細胞への治療の薬物の局所的な解放、送達及び集積を強化するものではない。
【特許文献１】米国特許第６，４１６，７４０号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
治療のものの送達のより良好な手段は、幅広い種類の人間及び動物の疾患を処置するために必要とされる。生体内での超音波の薬物の送達における進歩がなされてきたが、しかしながら、より効率的な送達が、より良好な用量の制御、薬物を解放し且つ人間及び動物の疾患の処置のためのより長い循環の時間を得るために必要とされたエネルギーにわたってより良好な制御を得るために、望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本開示は、超音波によって活性化された有効な重合体の薬剤の送達の媒介物を提供するシステム及び方法を提供する。一つの実施形態において、システムは、内側に二つの流体を有する重合体の殻を備えたカプセルを含むが、一方の流体は、溶解させられた薬物を備えた油であると共に、他方は、超音波によって気体へ相転換することができる気体又は液体である。
【００１４】
また、本開示は、内側に二つの流体を有する重合体の殻を備えたカプセルを作る薬物の送達、及び、超音波へカプセルを露出させることによる薬物の送達のための方法を提供するが、一方の流体は、溶解させられた薬物を備えた油であると共に、他方の流体は、超音波によって気体へ相転換することができる気体又は液体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
開示されたシステム及び方法と関連させられた追加の特徴、機能及び利点は、特にここへ添付された図と併せて再検討したとき、詳細な説明から明らかであると思われるが、その詳細な説明は、後に続く。
【００１６】
開示されたシステム及び方法を作る及び使用する際に当業者を援助するために、添付された図への参照がなされるが、ここで：図１、図２、及び図３は、図面の簡単な説明のものである。
【００１７】
ここで述べたように、本開示のシステム及び方法は、都合良くは、重合体の造影剤で溶解させられた薬物を封入することによって標的にされた薬物の送達を許容し且つ容易にする。一度重合体のカプセルが、患者の体内へ導入されると、治療の化合物は、微小球が破裂し且つ治療の化合物を解放することを引き起こす音波のエネルギーの使用を通じて特異的な組織へ標的にされることがある。
【００１８】
図１は、例示的な実施形態に適合させられると共にそれと用いられることがあるような組織及び造影剤を眺めることが可能な超音波の測定する及び撮像するシステムを描く。この点において、超音波撮像システム１００は、トランスデューサ１０２、ＲＦスイッチ１０４、発信器１０６、システム制御器１０８、アナログからディジタルへの変換器（ＡＤＣ）１１０、時間利得制御増幅器１１２、ビーム整形器１１４、フィルター１１６、信号処理装置１１８、映像処理装置１２０、及び表示器１２２を含むことがある。トランスデューサ１０２は、ＲＦスイッチ１０４へ電気的に結合させられることがある。ＲＦスイッチ１０４は、発信器１０６から結合させられた送信入力及びトランスデューサ１０２へ電気的に結合させられたトランスデューサポートと共に、示されたように構成されることがある。ＲＦスイッチ１０４の出力は、時間利得制御増幅器１１２によるさらなる処理の前に、ＡＤＣ１１０へ電気的に結合させられることがある。時間利得制御増幅器１１２は、ビーム整形器１１４へ結合させられることがある。ビーム整形器１１４は、フィルター１１６へ結合させられることがある。フィルター１１６は、映像処理装置１２０におけるさらなる処理の前に、信号処理装置１１８へさらに結合させられることがある。そのとき、映像処理装置１２０は、表示器１２２へ入力信号を供給するように構成されることがある。システム制御器１０８は、発信器１０６、ＡＤＣ１１０、フィルター１１６、並びに信号処理装置１１８及び映像処理装置１２０の両方へ、様々なデバイスの各々へ必要なタイミング信号を提供するために、結合させられることがある。
【００１９】
当業者に認識されると思われるが、システム制御器１０８及び他の処理装置、例．映像処理装置１２０及び信号処理装置１１８は、一つの又はより多くの処理装置、コンピュータ、並びに超音波撮像システム１００の全体的な動作を調和させるための他のハードウェア及びソフトウェア構成要素を含むことがある。ＲＦスイッチ１０４は、図１に図示された残る要素を含む超音波の応答を受信すると共に処理する区画から超音波撮像システム１００の発信器１０６を絶縁する。
【００２０】
図１に図示されたシステムの構成は、超音波の線１１５によってここに図示された一つの又はより多くの超音波の圧力波へ変換させられるトランスデューサ１０６内で発生させられた電子的な送信の信号を提供する。超音波の線１１５が、超音波の高周波音波照射に対して受容性である組織の層１１３に遭遇するとき、多数の送信の事象又は超音波の線１１５は、組織１１３を浸透する。多数の超音波の線１１５の規模が、組織１１３の減衰の影響を超過する限り、多数の超音波の線１１５は、以後では関心のある組織と称される、関心のある内部の標的１２１に到達することになる。当業者は、異なる超音波のインピーダンスを備えた組織の境界又は組織間の交差が、多数の超音波の線１１５の基音の周波数の倍音で超音波の応答を発達させることになることを、認識すると思われる。
【００２１】
図１にさらに図示されたように、このような倍音の応答は、超音波の反射１１７によって描かれることがある。横断する組織の層１１３から減衰の効果を超過する規模のそれらの超音波の反射１１７は、ＲＦスイッチ１０４及びトランスデューサ１０２の組み合わせによって、監視され且つ電気的な信号へと変換されることがある。超音波の反射１１７の電気的な表現は、ＡＤＣ１１０で受信されることがあるが、そこでは、それらは、ディジタル信号へと変換される。ＡＤＣ１１０の出力へ結合させられた時間利得制御増幅器１１２は、組織の層１１３を横断するために必要とされた特定の超音波の線１１５の、合計の時間に関係して増幅を調節するように構成されることがある。この方式では、関心のある一つの又はより多くの組織１２１からの応答信号は、相対的に浅い対象から発生させられた超音波の反射１１７が、トランスデューサ１０２からさらに取り除かれた、高周波の音波が当てられた対象から発生させられた超音波の反射１１７の規模において圧倒しないように補正された利得であることになる。
【００２２】
時間利得制御増幅器１１２の出力は、ビーム整形器１１４、フィルター１１６、及び信号処理装置１１８を介して、ビーム整形され、フィルター処理され、且つ、復調されることがある。その次に、処理された応答信号は、映像処理装置１２０へ転送されることがある。その次に、応答信号の映像版は、表示器１２２へ転送されることがあるが、そこでは、応答信号の画像が、眺められることがある。超音波撮像システム１００が、一つの又はより多くの画像及び／又はオシロスコープの掃引線を、操作者に有用なものであるであろう他の表にされた及び／又は計算された情報と一緒に、生じさせるように構成されることがあることは、当業者によってさらに認識されると思われる。
【００２３】
また、倍音の撮像は、造影剤と併せて使用されたとき、特に有効なものであり得る。上に議論したような造影剤の撮像において、マイクロバブルとして知られたもののような微小球の造影剤で充填された気体又は流体は、典型的には、媒質、通常血流、へと注入される。特定の周波数で高周波の音波が当てられたときのそれらの強い非線形の応答特性のため、造影剤の共鳴を、超音波トランスデューサによって簡単に検出することができる。入射の超音波の圧力波のパワー又はメカニカルインデックスは、直接的に、造影剤の音響的な応答に影響を及ぼす。より低いパワーでは、一つの又はより多くの気体状の造影剤を、それに殻を形成する材料で、封入することによって形成されたマイクロバブルは、共鳴し且つ送信された周波数の倍音を放出する。これらのマイクロバブルの倍音の規模は、励起信号パルスの規模に依存する。より高い音響的なパワーでは、マイクロバブルは、破裂し且つ強い広帯域の信号を放出する。
【００２４】
また、造影剤のマイクロバブルの破壊を、患者の体の標的にされた場所に薬物を送達させるために使用することもできる。薬物の効率的な局所的な解放のために、薬物が、すでに溶解させられたものであることは、好都合なことである。これは、親油性の薬物について特に真実である。Ｕｎｇｅｒ等への米国特許第６，４１６，７４０号明細書を、それの内容が、それの全体における参照によってここに組み込まれるが、参照のこと。本開示において、溶解させられた薬物は、脂質よりもむしろ重合体の造影剤と組み合わせられる。重合体の使用は、都合良くは、より長い循環時間を得ることを可能にし、且つ、処理する条件を、薬物のより良好な用量の制御に至る実質的に狭い大きさの分布を得るように選ぶことができる。
【００２５】
ここに記載された実施形態を、集束させられた超音波の、たとえば高密度焦点式超音波（ＨＩＵＦ）の、デバイスとの組み合わせで使用することもまたでき、それらデバイスは、より高い量のエネルギーの堆積を可能にすることは、留意されることと思われる。より多くのエネルギーを、粒子から薬物を送達させるために集束させられた超音波の又は高密度焦点式超音波を使用することで堆積させることができる、より高い強度を使用することができると、液体の相転換を達成することができる。体温で気体状のコアを有する泡に比較して、これらの液体で充填された粒子は、循環におけるはるかにより良好な寿命を有する。局所的な薬物の送達のために、体温より上で且つ水の沸点より下で相転換を有する薬剤を有することは、望ましいことである。ペルフルオロカーボンは、対応するアルカンと比較して、相対的に低い沸点を有する。例えば、ペルフルオロオクタンは、９９℃の沸点を有し、且つ、ペルフルオロヘプタンは、８０℃の沸点を有する。蒸発の熱が、水のものと比較して、低いものであるとすれば、超音波を、特に治療の超音波トランスデューサと共に、使用することで、空洞化を、達成することができる。一度超音波が停止させられ且つ関心のある領域（ＲＯＩ）における温度が再度減少すると、体温より上の沸点を有することは、また凝縮に至る。結果として、制御不可能な大きい気体の泡の形成の危険度は、従って、最小にされる。
【００２６】
一つの実施形態において、重合体の造影剤の調製は、中空のコア又はマイクロバブルが形成される凍結乾燥するステップを伴う。本開示は、凍結乾燥法（凍結乾燥すること）によって取り除くことができない溶媒に薬物を溶解させること、及び、凍結乾燥法によって取り除くことができる第二の液体を加えることを提示する。この組み合わせを使用することによって、液体で部分的に充填され且つ気体で部分的に充填されるコアを有するマイクロバブルの粒子を、形成することができる。その次に、粒子への超音波の適用は、薬物を解放するマイクロバブルのコアを破裂させることができる。
【００２７】
第二の代替の実施形態において、二つの液体を含有する粒子を、使用することができるが、そこでは、液体の一方を、超音波を使用することで相転換することができる、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロヘプタン、ペルフルオロオクタン、ペルフルオロオクチル＝ブロミドの様な液体のペルフルオロカーボンを、上に述べたような第二の液体のために使用することができる。これらの液体が、取り除かれる必要がないものであると、凍結乾燥法のステップを、短くするか又は省略することができる。
【００２８】
重合体の超音波の造影剤及び薬物の送達の媒介物は、乳化の方法を使用することで作られる。例示的な実施形態において、適切な重合体又は重合体の組み合わせは、水と混和性のものではない溶媒に溶解させられる。その後、乳濁物が、調製される。この乳濁物を、たとえばＳｔｒａｕｂ等への且つそれの全体における参照によってここに組み込まれた米国特許第５，８５３，６９８号明細書に開示されたもののように噴霧乾燥することによって、又は、溶媒の抽出／蒸発によって、溶媒を取り除くために、さらに処理することができる。処理におけるある一定の段階で、重合体は、沈殿し且つ殻を形成することになる。後者の工程を、重合体用の非溶媒の追加によって、より精密に制御することができる。この非溶媒は、乳濁物の小滴の最大の収縮を制御し、且つ、従って、カプセルの大きさの制御に加わる。乳濁物の小滴の収縮が、重合体用の良好な溶媒の全てが消失してしまい且つ非溶媒の全てがなお存在するまで、続くとすれば、カプセルの直径に相対的な殻の厚さにわたる最適な制御を、得ることができる。
【００２９】
例示的な実施形態において、非溶媒は、凍結乾燥法によっては取り除くことが非常に難しいものである非溶媒との組み合わせで凍結乾燥法によって取り除くことができ、それによって、親油性の薬物が油相に溶解させられることを（又は：処理の完了の後で油相に溶解させられたままであることを）可能にする溶媒を含む。例えば、非溶媒は、例えば、凍結乾燥法によって取り除くことが非常に難しいものである非溶媒、例えば、パラフィン又は植物油との組み合わせで、シクロオクタン、シクロデカン、又はドデカンのような、凍結乾燥法によって取り除くことができる溶媒を含む。ヘキサデカンのような、より高級のアルカンを使用することもまた可能なことである。デオキシルビシン又はパクリタキセルのような、親油性の薬物を、油相に溶解させることができる。
【００３０】
図２は、液体で充填された重合体のカプセルの概略的な表現である。液体で充填されたカプセル２００は、疎水性の薬物を含有する油２０４で部分的に充填され且つ第二の流体２０６（例．気体又は液体）で部分的に充填された重合体の殻２００を含む。例えば、第二の流体２０６は、気体又は液体のペルフルオロカーボンを含むこともあるが、しかし、それに限定されるものではない。重合体の殻２００用の適切な重合体は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリシアノアクリラート、及びそれらの共重合体のような合成の生分解性の重合体を含む。本開示において使用することができる生分解性の重合体は、デキストラン及びアルブミンのような、バイオポリマー、又は、ポリ（Ｌ−ラクチド酸）（ＰＬＡ）及びある一定のポリアクリラート（メタクリラート）、ポリカプロラクトン並びにポリグリコール酸のような合成の重合体である。特に関心のあるものは、両方の重合体のブロック（例．疎水性のブロック及び疎水性のブロック）の性質を組み合わせる、いわゆる（ブロック）共重合体である。ランダム共重合体の例は、ポリ（Ｌ−乳酸−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）及びポリ（ｄ−乳酸−ｌ−乳酸）（Ｐｄ，ｌＬＡ）である。ジブロック共重合体の例は、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＥＧ−ＰＬＬＡ）、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＥＧ−ＰＮｉＰＡＡｍ）、及びポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレングリコール）（ＰＥＯ−ＰＰＯ）である。トリブロック共重合体の例は、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレングリコール）−ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）である。ポリエチレングリコール化（pegylation）は、血液における循環を改善する。好ましくは、カプセルの内側を定義する内側の表面２０８は、上に列挙された重合体で作られたカプセルにおける気体の保持を改善するために、疎水性のものである。これを、アルキル又は好ましくはＧａｒｄｅｌｌａ，Ｊｒ．等への米国特許第６，３２９，４７０号明細書に開示されたような、それの内容は、それの全体における参照によってここに組み込まれるが、フッ素化された末端基を備えた重合体を使用することによって、確立することができる。標的にする部位は、カプセル２０２の外側を定義する外側の表面２１０へ付けられることがある。
【００３１】
これらの重合体及び共重合体に適切な又は“良好な”溶媒は、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、イソプロピル＝アセタート、アセトン、及びテトラヒドロフランのような相対的に極性の溶媒であるが、しかし、それらに限定されるものではない。生産流体は、構成する材料、即ち、微小球又は重合体の殻２０２が溶媒において作られるものであるところの材料、の溶液である。言い換えれば：最終的な微小球の構成要素は、溶媒に溶解させられる。例えば、溶媒において、重合体又は単量体は、重合体用の非溶媒及び薬物と一緒に溶解させられることがある。生産流体における溶媒は、受容する流体と共に、受容する流体における限定された溶解度を有するべきである。溶媒は、受容する流体へとゆっくりと拡散し且つその後蒸発することになるが、生産流体の滴の収縮に至る。良好な結果は、水におけるジクロロエタン（ＤＣＥ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）についての場合のような、およそ１％の溶解度で達成される。
【００３２】
連続的な相は、水性のものであり、且つ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）又は界面活性剤のような重合体の安定剤を含有することがある。ポリエチレングリコール化された重合体が、使用されるとすれば、重合体の安定剤は、必ずしも常に必要なものではない。
【００３３】
微小球の大きさ及び大きさの分布の良好な維持は、微小球が安定なコロイドを形成するとき、達成されるが、そのコロイドは、受容する流体における重合体又は界面活性剤の存在によって容易にされる。その次に、より大きい小滴への小滴の凝集は、それによって妨げられる／予防される。好適な実施形態において、生産液体は、ＤＣＥ又はＤＣＭのような、高い密度を有するハロゲン化された溶媒を含有し、且つ、受容する溶液は、水性のものである。水における小さい溶解度（ジクロロエタンについて約０．８％）及び高い蒸気圧を備えたハロゲン化された溶媒は、生産流体の滴からの遅い且つ制御された取り除きについて好適なものである。最終的な微小球の構成要素は、生産流体に溶解させられる。生存する人間の内側で（静脈内で）使用されるものである構成要素について、生分解性の重合体及び（変性された）リン脂質は、担体の材料として好適なものである、薬物及び撮像の薬剤を、微小球に組み込み且つ、腫瘍と関連させられた血管形成についてのマーカー及び脆弱なプラークについてのマーカーのような、血管壁に発現した疾患のマーカーへの標的にすることができる。噴出した後で、過剰な安定剤を、一連の洗浄するステップを通じて取り除くことができ、且つ、ハロゲン化された溶媒の最終的な残留物の取り除きを、凍結乾燥法（凍結乾燥すること）によって確立することができる。
【００３４】
上に概略が述べられた方法が、高密度の粒子に至ると、それは、また、高密度の殻に至ることになり、従って、液体又は気体の丈夫な封入を与える。これを達成するために、生産液体は、殻を形成する材料用の非溶媒で変更される必要がある。
【００３５】
例示的な実施形態において、乳化は、機械的な攪拌、フィルターを通じた押し出し、及び乳化の調製の他の一般的な手段を使用することで、起こることがある。良好に定義された殻の厚さ及び狭い大きさの分布を備えた粒子が、要求される用途については、インクジェット印刷、直交流式乳化、及びマイクロチャネル乳化のような一滴ごとの乳化の技術が、好適なものである。上の様式で、小さい大きさに作られた微小球の本質的に単分散の分布が、初期の乳濁物の小滴が単分散のものであるとの条件で、達成される。これを、水に浸されたノズルから直接的に（例．最初に空気を通過することなく）受容する流体へと、生産流体の噴出することによって達成することができる。製造することは、受容する流体への、相対的に高い噴出する率での生産流体の噴出することを伴う。生産流体における低い重合体の濃度で、小滴の収縮が起こり、本質的に非多孔性の重合体の微小球を提供することは、見出されてきたことである。
【００３６】
これらの一滴ごとの乳化の技術は、本開示の例示的な実施形態に従った超音波によって達成することができる薬物の送達の媒介物の調製について特に好適なものである。大きさ及び殻の厚さにおける均一性は、組み込まれた薬物の量及び生体内の解放のために薬物を封入する殻を開放するために必要とされたエネルギーにわたって優れた制御を提供する。
【００３７】
乳化の後で、溶媒は、容易に取り除かれる、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタンが、選ばれる。上で議論したように、これらの溶媒が、水における限定された溶解度を有するという、及び、それらが、高い蒸気圧を有するという、事実の使用をなすことができる。従って、それらの攪拌は、乳濁物からこれらの溶媒の取り除きを可能にする。また、溶媒を、抽出によって取り除くこともできる。溶媒の消失の後で、液体で充填されたカプセル２００が、結果として生じるが、液体は、蒸発させられるものである重合体用の非溶媒２０６及び薬物用の溶媒２０４からなる（図２）。薬物用の溶媒２０４が、好ましくは、また重合体用の非溶媒でもあることは、認識されると思われる。
【００３８】
その次に、カプセルは、凍結乾燥させられる。シクロオクタンが、使用される場合には、凍結乾燥することは、約２ミリバールの圧力で起こり得る。シクロデカン又はドデカンのような、取り除かれるものであるより揮発性でない液体の場合には、圧力は、例えば、約０．０２ミリバールまで低減される。これらの圧力は、また植物油の様な油又はパラフィンを取り除くためには、十分なものではなく、且つ、従って、薬物は、油又は溶媒２０４に溶解させられた状態にとどまることになる。
【００３９】
図３は、凍結乾燥する前及び後に、大きさの分布３００を図示する。より具体的には、図３は、例えば、溶解させられた色素（例．オイルブルーＮ）及びシクロデカン（塗りつぶされた記号）３０２と共にパラフィンを含有するインクジェットされたカプセル２００の粒子の大きさの分布を図示する。凍結乾燥した後に、３０４（塗りつぶされてない又は空白の記号）で描かれた、シクロデカンは、取り除かれるが、それは、大きさの分布に影響を及ぼすものではない。大きさの分布は、非常に狭いものであり、患者に投与された薬物の量の良好な制御を可能とする。
【００４０】
流体の媒体における凍結乾燥させられたカプセルの再分配の後で、カプセルを、患者へ注入することができ、且つ、薬物は、超音波撮像システム１００を使用することで超音波のエネルギーを適用することによって、解放される。薬物を、たとえば局所的な送達を実施するための超音波パルスによって、制御された解放のために使用することができる。これは、標的にされた微小球が使用されるとき、最も効率的なものである。
【実施例１】
【００４１】
例：
１２ ｍの粒子が、インクジェットのノズルが溶液に浸されると共に、２５，０００Ｈｚの周波数で、ジクロロエタン中の１０％の青色の色素、オイルブルーＮを含有する、０．１％のポリ乳酸、０．０５％のドデカン、及び０．０５％のパラフィンの溶液を、０．３％の水性のＰＶＡの溶液へとインクジェットすることによって合成された。５回洗浄した後で、残留するジクロロエタンが、蒸発によって取り除かれ、且つ、粒子の大きさは、コールター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）カウンターを使用することで、測定され、且つ、１２ ｍのモードの直径が、見出された。試料は、グルコース及びポリエチレンオキシドの存在下で、二つの段階、０．０３ミリバールで２４時間が後に続けられた２ミリバールで２４時間、で凍結乾燥させられた。粒子は、水に再分散させられた。粒子は、１ＭＨｚの周波数及び２Ｗ／ｃｍ２の強度で超音波にかけられた。色素の解放は、４０００フレーム毎秒の顕微鏡検査法によって観察された。
【００４２】
本開示のシステム及び方法を、それらの例示的な実施形態を参照して記載してきたとはいえ、本開示は、このような例示的な実施形態に限定されるものではない。むしろ、ここに開示されたシステム及び方法は、それらの主旨又は範囲から逸脱することなく、多種多様な変更、強調、及び／又は変動に影響されやすいものである。それに応じて、本開示は、ここに添付した特許請求の範囲内におけるこのような変更、強調、及び／又は変動を具現し且つ包含する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、本開示の教示と整合した超音波撮像システムのブロック図である；
【図２】図２は、それと共に溶解させられた疎水性の薬物を含有する油で部分的に充填され且つ本開示の例示的な実施形態に従った気体又は液体のペルフルオロカーボンで充填された重合体のカプセルの断面図である；及び
【図３】図３は、例示的な実施形態に従った凍結乾燥する前に及びその後に溶解させられた色素及びシクロデカンと共にパラフィンを含有するインクジェットされたカプセルの粒子の大きさの分布のグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内の重合体の薬物の送達システムであって、
前記システムは、
溶媒に溶解させられた治療の薬物
を含み、前記溶媒は、凍結乾燥法によって取り除き可能ではなく；
前記システムは、
前記溶媒に溶解させられた前記治療の薬物と組み合わせられた、気体及び気体の前駆体の一つ；並びに
重合体の殻
：を含む、システムにおいて、
前記薬物は、前記重合体の殻を破裂させるための超音波の適用によって、前記重合体の殻内から解放される、システム。
【請求項２】
前記重合体の殻は、前記溶媒に溶解させられた前記治療の薬物で部分的に充填され且つ前記気体及び前記気体の前駆体の一つで部分的に充填される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記溶媒及び前記気体の前駆体の両方は、液体であり、且つ、前記二つの液体の一つは、超音波を使用することで相転換される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記重合体の殻を定義する内側の表面は、疎水性である、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記重合体の殻は、アルキル及びフッ素化された末端基の一つを備えた重合体である、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記重合体の殻を定義する外側の表面は、標的にする部位を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記溶媒は、より高級のアルカン及び油の少なくとも一つである、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記重合体の殻は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリシアノアクリラート、及び前述のものの一つの共重合体の一つを含む生分解性の重合体である、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記生分解性の重合体は、血液における循環を改善するために、ポリエチレングリコール化される、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記システムは、実質的に単分散である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記重合体の殻は、インクジェット印刷、直交流式乳化、及びマイクロチャネル乳化の一つを含む、一滴ごとの乳化を使用することで形成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
超音波を使用する生体内の重合体の薬物の送達用の方法であって、
前記方法は、
溶媒に治療の薬物を溶解させること
を含み、前記溶媒は、凍結乾燥法によって取り除き可能ではなく；
前記方法は、
溶媒に溶解させられた前記治療の薬物と気体及び気体の前駆体の一つを組み合わせること
を含み、前記気体及び前記気体の前駆体は、凍結乾燥法によって取り除き可能ではなく；
前記方法は、
前記気体及び前記気体の前駆体の一つと組み合わせられた前記溶媒に溶解させられた前記治療の薬物の混合物の乳化及び凍結乾燥法によって重合体の殻を形成すること、並びに、
前記重合体の殻を破裂させ且つ生体内で前記薬物を解放するために、超音波を適用すること
：を含む、方法。
【請求項１３】
前記重合体の殻は、前記溶媒に溶解させられた前記治療の薬物で部分的に充填され且つ前記気体及び前記気体の前駆体の一つで部分的に充填される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒及び前記気体の前駆体の両方は、液体であり、且つ、前記二つの液体の一つは、超音波を使用することで相転換される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記重合体の殻を定義する内側の表面は、疎水性である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記重合体の殻は、アルキル及びフッ素化された末端基の一つを備えた重合体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記重合体の殻を定義する外側の表面は、標的にする部位を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒は、より高級なアルカン及び油の少なくとも一つである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記重合体の殻は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリシアノアクリラート、及び前述のものの一つの共重合体の一つを含む生分解性の重合体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記生分解性の重合体は、血液における循環を改善するために、ポリエチレングリコール化される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
実質的に単分散の粒子形成することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
インクジェット印刷、直交流式乳化、及びマイクロチャネル乳化の一つを含む、一滴ごとの乳化を使用することで前記重合体の殻を形成すること
：をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
超音波によって活性化された重合体の薬物の送達用の方法であって、
前記方法は、
第一の溶媒に溶解させられた少なくとも一つの重合体及び第二の溶媒に溶解させられた薬物の乳濁物を調製すること；
非溶媒を加えること；
攪拌並びに蒸発させられるものである前記重合体用の非溶媒及び前記薬物用の溶媒からなる液体を残す抽出の一つによって前記乳濁物から溶媒を取り除くこと；
流体の媒体にカプセルを再分散させること；
生体内に前記カプセルを有する前記流体の媒体を注入すること；並びに
前記カプセルから前記薬物を解放するために超音波を適用すること
：を含む、方法。
【請求項２４】
前記薬物が溶解させられる前記溶媒を取り除くためには十分ではない選択された圧力で前記カプセルを凍結乾燥させること
：をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項１】
生体内の重合体の薬物の送達システムであって、
前記システムは、
溶媒に溶解させられた治療の薬物
を含み、前記溶媒は、凍結乾燥法によって取り除き可能ではなく；
前記システムは、
前記溶媒に溶解させられた前記治療の薬物と組み合わせられた、気体及び気体の前駆体の一つ；並びに
重合体の殻
：を含む、システムにおいて、
前記薬物は、前記重合体の殻を破裂させるための超音波の適用によって、前記重合体の殻内から解放される、システム。
【請求項２】
前記重合体の殻は、前記溶媒に溶解させられた前記治療の薬物で部分的に充填され且つ前記気体及び前記気体の前駆体の一つで部分的に充填される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記溶媒及び前記気体の前駆体の両方は、液体であり、且つ、前記二つの液体の一つは、超音波を使用することで相転換される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記重合体の殻を定義する内側の表面は、疎水性である、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記重合体の殻は、アルキル及びフッ素化された末端基の一つを備えた重合体である、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記重合体の殻を定義する外側の表面は、標的にする部位を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記溶媒は、より高級のアルカン及び油の少なくとも一つである、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記重合体の殻は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリシアノアクリラート、及び前述のものの一つの共重合体の一つを含む生分解性の重合体である、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記生分解性の重合体は、血液における循環を改善するために、ポリエチレングリコール化される、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記システムは、実質的に単分散である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記重合体の殻は、インクジェット印刷、直交流式乳化、及びマイクロチャネル乳化の一つを含む、一滴ごとの乳化を使用することで形成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
超音波を使用する生体内の重合体の薬物の送達用の方法であって、
前記方法は、
溶媒に治療の薬物を溶解させること
を含み、前記溶媒は、凍結乾燥法によって取り除き可能ではなく；
前記方法は、
溶媒に溶解させられた前記治療の薬物と気体及び気体の前駆体の一つを組み合わせること
を含み、前記気体及び前記気体の前駆体は、凍結乾燥法によって取り除き可能ではなく；
前記方法は、
前記気体及び前記気体の前駆体の一つと組み合わせられた前記溶媒に溶解させられた前記治療の薬物の混合物の乳化及び凍結乾燥法によって重合体の殻を形成すること、並びに、
前記重合体の殻を破裂させ且つ生体内で前記薬物を解放するために、超音波を適用すること
：を含む、方法。
【請求項１３】
前記重合体の殻は、前記溶媒に溶解させられた前記治療の薬物で部分的に充填され且つ前記気体及び前記気体の前駆体の一つで部分的に充填される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒及び前記気体の前駆体の両方は、液体であり、且つ、前記二つの液体の一つは、超音波を使用することで相転換される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記重合体の殻を定義する内側の表面は、疎水性である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記重合体の殻は、アルキル及びフッ素化された末端基の一つを備えた重合体である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記重合体の殻を定義する外側の表面は、標的にする部位を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒は、より高級なアルカン及び油の少なくとも一つである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記重合体の殻は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリシアノアクリラート、及び前述のものの一つの共重合体の一つを含む生分解性の重合体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記生分解性の重合体は、血液における循環を改善するために、ポリエチレングリコール化される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
実質的に単分散の粒子形成することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
インクジェット印刷、直交流式乳化、及びマイクロチャネル乳化の一つを含む、一滴ごとの乳化を使用することで前記重合体の殻を形成すること
：をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
超音波によって活性化された重合体の薬物の送達用の方法であって、
前記方法は、
第一の溶媒に溶解させられた少なくとも一つの重合体及び第二の溶媒に溶解させられた薬物の乳濁物を調製すること；
非溶媒を加えること；
攪拌並びに蒸発させられるものである前記重合体用の非溶媒及び前記薬物用の溶媒からなる液体を残す抽出の一つによって前記乳濁物から溶媒を取り除くこと；
流体の媒体にカプセルを再分散させること；
生体内に前記カプセルを有する前記流体の媒体を注入すること；並びに
前記カプセルから前記薬物を解放するために超音波を適用すること
：を含む、方法。
【請求項２４】
前記薬物が溶解させられる前記溶媒を取り除くためには十分ではない選択された圧力で前記カプセルを凍結乾燥させること
：をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００９−５０２７７２（Ｐ２００９−５０２７７２Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２２１１９（Ｐ２００８−５２２１１９）
【出願日】平成１８年７月１１日（２００６．７．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２３５１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１０４４２
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５９００００２４８）コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ (12,071)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月１１日（２００６．７．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２３５１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１０４４２
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５９００００２４８）コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ (12,071)
【Ｆターム（参考）】
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