Ｇタンパク質共役受容体の活性化に付随する疾患の治療に有用な、Ｇタンパク質共役受容体のペプチドリガンドが開示される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
長さがアミノ酸１００個未満のペプチドであって、前記ペプチドが式Ｉ、
Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−Ｘ^５−Ｘ^６−Ｘ^７−Ｘ^８−Ｘ^９−Ｘ^１０−Ｘ^１１−Ｘ^１２−Ｘ^１３−Ｘ^１４−Ｘ^１５−Ｘ^１６−Ｘ^１７−Ｘ^１８−Ｘ^１９−Ｘ^２０−Ｘ^２１−Ｘ^２２−Ｘ^２３−Ｘ^２４−Ｘ^２５−Ｘ^２６−Ｘ^２７−Ｘ^２８−Ｘ^２９−Ｘ^３０−Ｘ^３１−Ｘ^３２−Ｘ^３３、
（式中、
Ｘ^１は、存在しないか、Ｇまたは小さな天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^２は、存在しないか、Ｑまたは極性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^３は、存在しないか、Ｋまたは塩基性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^４は、存在しないか、Ｇまたは小さな天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^５は、存在しないか、ＱまたはＳ、極性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^６は、存在しないか、ＶまたはＡまたはＰまたはＭまたは疎水性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^７は、存在しないか、Ｇまたは小さな天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^８は、存在しないか、ＰまたはＬまたはＡ、天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^９は、存在しないか、ＰまたはＱ、天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^１０は、存在しないか、Ｇまたは小さな天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^１１は、存在しないか、ＡまたはＨまたはＥまたはＤまたは、疎水性のもしくは小さなもしくは酸性の天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１２は、存在しないか、ＡまたはＰまたはＱまたはＳまたはＲまたはＨまたは、疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１３は、存在しないか、ＣまたはＶまたは疎水性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^１４は、存在しないか、ＲまたはＫまたはＱまたはＰまたは、塩基性のもしくは極性の天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１５は、存在しないか、ＲまたはＱまたはＳまたは、塩基性のもしくは極性の天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１６は、存在しないか、ＡまたはＬまたはＨまたはＱまたは、疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１７は、存在しないか、Ｙまたは、疎水性のもしくは芳香族の天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１８は、存在しないか、Ａまたは、疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１９は、存在しないか、Ａまたは疎水性の小さな天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^２０は、存在しないか、Ｆまたは、疎水性のもしくは芳香族の天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^２１は、存在しないか、ＳまたはＴまたは極性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^２２は、存在しないか、Ｖまたは疎水性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^２３は、存在しないか、Ｇまたは疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であるか、またはアミドで置換され；
Ｘ^２４は、存在しないか、Ｒまたは塩基性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^２５は、存在しないか、Ｒまたは塩基性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^２６は、Ａまたは疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^２７は、Ｙまたは疎水性のもしくは芳香族の天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^２８は、Ａまたは疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^２９は、Ａまたは疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^３０は、Ｆまたは疎水性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^３１は、ＳまたはＴまたは極性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^３２は、Ｖまたは疎水性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^３３は、存在しないか、Ｇまたは疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であるか、またはアミドで置換される）
のアミノ酸配列またはその薬剤的に許容可能な塩を含む、ペプチド。
【請求項２】
前記ペプチドがＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）タンパク質に結合する、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
前記ＧＰＣＲタンパク質がＬＧＲファミリーの受容体またはリラキシン関連ファミリーの受容体に属する、請求項２に記載のペプチド。
【請求項４】
前記ペプチドがＧＰＣＲタンパク質を活性化する、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５】
前記ＧＰＣＲタンパク質がＬＧＲファミリーの受容体またはリラキシン関連ファミリーの受容体に属する、請求項４に記載のペプチド。
【請求項６】
前記ペプチドが細胞から単離された天然タンパク質の分解産物である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項７】
前記ペプチドが、原核細胞または真核細胞から選択される細胞中で組み換え生産されたタンパク質から単離される、請求項１に記載のペプチド。
【請求項８】
前記ペプチドがインビトロで化学合成される、請求項１に記載のペプチド。
【請求項９】
前記ペプチドがビオチン部分に共役結合されている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１０】
前記ペプチドがジスルフィド結合を含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１１】
前記ペプチドが環状ペプチドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１２】
前記ペプチドが環状ラクタムである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１３】
前記ペプチドが分岐ペプチドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１４】
前記ペプチドがリン酸化されている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１５】
前記リン酸化がＳ残基、Ｔ残基またはＹ残基におけるリン酸化である、請求項１８に記載のペプチド。
【請求項１６】
前記ペプチドがそのアミノ末端で修飾されている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１７】
前記アミノ末端修飾が、Ｎ‐糖化、Ｎ‐アルキル化、Ｎ‐アセチル化またはＮ‐アシル化アミノ酸を含む、請求項２０に記載のペプチド。
【請求項１８】
前記ペプチドがＰＥＧ化またはシアル酸付加されている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１９】
前記ペプチドがＣ−末端アミド化アミノ酸を含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２０】
前記非天然アミノ酸がオメガアミノ酸である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２１】
前記オメガ酸がベータ‐アラニン（ｂｅｔａ‐Ａｌａ）または３‐アミノプロピオン酸（３‐ａＰ）である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２２】
前記小さな非天然アミノ酸がサルコシン（Ｓａｒ）、β‐アラニン（β‐Ａｌａ）、２，３‐ジアミノプロピオン酸（２，３‐ｄｉａＰ）またはアルファ‐アミノ酪酸（Ａｉｂ）であり、オメガ酸がベータ‐アラニン（ｂｅｔａ‐Ａｌａ）または３‐アミノプロピオン酸（３‐ａＰ）である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２３】
前記疎水性の非天然アミノ酸がｔ‐ブチルアラニン（ｔ‐ＢｕＡ）、ｔ‐ブチルグリシン（ｔ‐ＢｕＧ）、Ｎ‐メチルイソロイシン（Ｎ‐ＭｅＩｌｅ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、メチルバリン（Ｍｖｌ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ＮａＩ、β２‐チエニルアラニン（Ｔｈｉ）、２‐ナフチルアラニン（２‐ＮａＩ）または１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐３‐カルボン酸（Ｔｉｃ）である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２４】
前記塩基性の非天然アミノ酸がオルニチン（Ｏｒｍ）またはホモアルギニン（Ｈａｒ）である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２５】
中性／極性の非天然アミノ酸がシトルリン（Ｃｉｔ）、アセチルリシン（Ａｃｅｔｙｌ Ｌｙｓ）またはメチオニンスルホキシド（ＭＳＯ）である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２６】
前記１３番目のアミノ酸がシステイン以外である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２７】
式Ｉの前記１３番目のアミノ酸がバリン、ロイシンまたはアラニンである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２８】
前記ペプチドが７５個未満のアミノ酸である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２９】
前記ペプチドが５０個未満のアミノ酸である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３０】
前記ペプチドが３０個未満のアミノ酸である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３１】
請求項１に記載のペプチドであって、ここで前記ペプチドは式Ｉのアミノ酸配列を含み、ここで前記ペプチドが：
ペプチドＰ５９−Ｓ−アミド（アミド）：ＡＹＡＡＦＳＶ−アミド（配列番号：１）；
ペプチドＰ５９−ＳＧ（遊離酸Ｇｌｙ）：ＡＹＡＡＦＳＶ（配列番号：２）；
ペプチドＰ５９−アミド（アミド）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＲＲＡＹＡＡＦＳＶ−アミド（配列番号：３）；
ペプチドＰ５９（遊離酸）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＲＲＡＹＡＡＦＳＶ（配列番号：４）；
ペプチドＰ５９Ｃ１３Ｖ−アミド（アミド）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＶＲＲＡＹＡＡＦＳＶ−アミド（配列番号：５）；
ペプチドＰ５９Ｃ１３Ｖ（遊離酸）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＶＲＲＡＹＡＡＦＳＶ（配列番号：６）；
ペプチドＰ７４−アミド（アミド）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧＲＲＡＹＡＡＦＳＶ−アミド（配列番号：７）；
ペプチドＰ７４（遊離酸）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧＲＲＡＹＡＡＦＳＶ（配列番号：８）；
ペプチドＰ７４Ｃ１３Ｖ（アミド）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＶＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧＲＲＡＹＡＡＦＳＶ−アミド（配列番号：９）；
ペプチドＰ７４Ｃ１３Ｖ（遊離酸）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＶＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧＲＲＡＹＡＡＦＳＶ（配列番号：１０）；
ペプチドＰ５９ＳＧ（遊離酸Ｇｌｙ）：ＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：１１）；
ペプチドＰ５９−Ｇ（遊離酸Ｇｌｙ）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：１２）；
ペプチドＰ５９Ｃ１３Ｖ−Ｇ（遊離酸Ｇｌｙ）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＶＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：１３）；
ペプチドＰ７４−Ｇ（遊離酸Ｇｌｙ）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：１４）；
ペプチドＰ７４Ｃ１３Ｖ−Ｇ（遊離酸Ｇｌｙ）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＶＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：１５）；
ペプチドＰ５９−チンパンジー：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＱＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２０）；
ペプチドＰ５９−オランウータン：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＰＣＱＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２１）；
ペプチドＰ５９−アカゲザル：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＰＣＱＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２２）；
ペプチドＰ５９−雌ウシ：ＧＱＫＧＱＡＧＬＰＧＡＱＣＰＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２３）；
ペプチドＰ５９−ニワトリ：ＧＱＫＧＱＰＧＰＱＧＨＳＣＫＱＬＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２４）；
ペプチドＰ５９−Ｃ１ＱＴＮＦ１（ヒト）：ＧＱＫＧＳＭＧＡＰＧＥＲＣＫＳＨＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２５）；
ペプチドＰ５９−ラット：ＧＱＫＧＳＭＧＡＰＧＤＨＣＫＳＱＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２６）、
からなる群から選択される、ペプチド。
【請求項３２】
前記ペプチドが第二のペプチドまたはポリペプチドに接合または融合されている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３３】
前記第二のペプチドまたはポリペプチドが多抗原性ペプチド（ＭＡＰ）である、請求項３６に記載のペプチド。
【請求項３４】
前記第二のペプチドまたはポリペプチドが免疫グロブリンの一部を含む、請求項３６に記載のペプチド。
【請求項３５】
前記第二のペプチドまたはポリペプチドがアルブミンもしくはアルブミンの一部を含む、請求項３６に記載のペプチド。
【請求項３６】
前記第二のペプチドまたはポリペプチドがシグナル配列を含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３７】
シグナル配列が、配列：ＭＡＡＰＡＬＬＬＬＡＬＬＬＰＶＧＡ（配列番号：１６）、ＭＡＡＰＡＬＬＬＬＡＬＬＬＰＶＧＡＷＰ（配列番号：１７）、ＭＡＡＰＡＬＬＬＬＡＬＬＬＰＶＧＡＷＰＧＬＰ（配列番号：１８）を含む、請求項３６に記載のペプチド。
【請求項３８】
請求項１に記載のペプチドと薬剤的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載のペプチドと薬剤的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１に記載のペプチドの断片を含むペプチドであって、ここで前記ペプチド断片はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）タンパク質に結合またはこれを活性化する、ペプチド。
【請求項４１】
前記ＧＰＣＲタンパク質がＬＧＲファミリーの受容体またはリラキシン関連ファミリーの受容体に属する、請求項４０に記載のペプチド。
【請求項４２】
請求項１に記載のペプチドをコードする精製された核酸配列。
【請求項４３】
リラキシン関連ＧＰＣＲもしくはＬＧＲファミリーのＧＰＣＲ受容体の調節または活性化が効果的であるか治療上価値がある、疾患または状態の治療方法。
【請求項４４】
治療に有効な量の請求項１に記載のペプチドを前記対象に投与することを含む請求項４３に記載の方法であって、ここで前記ペプチドが単体でまたは他の治療薬との組み合わせで投与される、方法。
【請求項４５】
前記ペプチドが配列番号：１〜１５および２０〜２６からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
請求項４３に記載の方法であって、ここで前記疾患または状態が、高血圧症（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）に付随する疾患、循環器疾患循環器疾患、線維症、内皮の機能不全疾患、呼吸器疾患、皮膚損傷、泌尿生殖器疾患もしくは泌尿生殖器−泌尿器科疾患（ｇｅｎｉｔｏｒ−ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、妊娠に付随する状態、癌、骨疾患、代謝異常、ＣＮＳおよび認知障害、虚血再潅流障害、炎症性疾患、自己免疫疾患、感染に付随する炎症状態、腎臓病、並びに血管新生に関連する状態から選択される、方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記の高血圧症に付随する疾患が、高血圧性心疾患；抗高血圧症（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）（血圧降下）；全身性および肺性高血圧；脳血管疾患および脳卒中；心不全および心発作；左心室肥大（ＬＶＨ）；うっ血性心不全（ＣＨＦ）；高血圧症、高血圧；血管拡張；腎性高血圧症；利尿；腎炎；ナトリウム利尿；強皮症；腎発症；狭心症（安定および不安定狭心症）；心筋梗塞；心臓発作；冠状動脈疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）；冠状動脈性心疾患；不整脈；心房細動；門脈圧亢進症；眼圧上昇（ｒａｉｓｅｄ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）；脈管再狭窄；慢性高血圧症；弁膜症；心筋虚血；急性肺水腫；急性冠動脈症候群；高血圧性網膜症；高血圧性悪阻；子癇前症；レイノー現象；勃起不全並びに緑内障から選択される群から選択される、方法。
【請求項４８】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記循環器疾患が心筋梗塞；うっ血性心不全（ＣＨＦ）；心筋障害；心筋肥大；虚血性心筋症；収縮期心不全；拡張期心不全；心発作；血栓性梗塞（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｓｔｒｏｋｅ）；求心性左心室肥大；心筋炎；心筋症；肥大型心筋症；心筋炎；非代償性心不全；虚血性心筋症；先天性心疾患；狭心症；心筋梗塞後の心臓再構成（ｈｅａｒｔ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）または心室再構成（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）；虚血および虚血後現象（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ａｎｄ ｐｏｓｔ−ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｅｖｅｎｔ）（例えば、心筋梗塞）における虚血再潅流障害；脳血管障害；僧帽弁逆流（ｍｉｔｒａｌ ｖａｌｖｅ ｒｅｇｕｒｇｉｔａｔｉｏｎ）；高血圧症；低血圧症；再狭窄；線維症；血栓症；並びに血小板凝集を含むがこれらに限定されない末梢血管疾患および冠状動脈疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項４９】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記線維症が炎症後または虚血再潅流障害後の組織再構成を伴う線維症に付随し、心内膜心筋線維症および心臓線維症；縦隔線維症；特発性肺線維症；肺線維症；後腹膜線維症；脾臓の線維症；膵臓の線維症；アルコール関連および非アルコール関連（ＨＡＶ，ＨＢＶおよびＨＣＶ等のウイルス感染を含む）肝線維症（肝硬変）；線維腫症；肉芽腫性肺疾患；糸球体腎炎；心筋梗塞後の心筋瘢痕（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｓｃａｒｒｉｎｇ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）；子宮内膜線維症および子宮内膜症；損傷（ｉｎｊｕｒｙ）または外科的処置による創傷の治癒；並びに糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）に関連する創傷線維症（ｗｏｕｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）からなる群から選択される、方法。
【請求項５０】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記内皮の機能不全疾患が循環器病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、血栓症、心筋梗塞、心不全、腎臓病、多代謝異常症候群（ｐｌｕｒｉｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、勃起不全、脈管炎および中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項５１】
前記呼吸器疾患が喘息、気管支疾患、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、線維症に関連する喘息および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記皮膚損傷が、真皮再建（ｄｅｒｍａｌ ｒｅｐａｉｒ）；創傷治癒；火傷；紅斑；外傷；外科的処置後の創傷治癒；乾癬、狼瘡およびカポジ肉腫を含むがこれらに限定されない状態に誘発される外傷を含む皮膚または組織の外傷；強皮症；並びに皮膚のコラーゲン性疾患および皮膚腫瘍からなる群から選択される、方法。
【請求項５３】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記泌尿生殖器疾患または泌尿生殖器−泌尿器科疾患が、腎臓病；膀胱疾患；生殖器系の疾患；婦人科疾患；尿路疾患；失調症；男性生殖器系（精子形成や精子運動性）および女性生殖器系の疾患；性機能障害；勃起不全；胚形成；並びに妊娠に付随する状態からなる群から選択される、方法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の方法であって、ここで前記の妊娠に付随する状態が、異常な子宮内膜血管新生；胎盤発達欠損（ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｄｅｆｅｃｔｓ）；子宮頚管の成熟（ｒｉｐｅｎｉｎｇ）（軟化）；異常な着床；乳頭の発達および機能障害；妊娠に関連する子宮組織の再構成；子宮内膜症；子癇前症；乳汁分泌障害；エストロゲンおよび非エストロゲンに関連するホルモン障害；早期出産；過期出産並びに分娩合併症からなる群から選択される、方法。
【請求項５５】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記癌が大腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、膵癌、卵巣癌、腎臓癌、精巣癌、骨癌（ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、肝臓癌、黒色腫、神経膠腫、肉腫、白血病およびリンパ腫からなる群から選択され、ここで前記癌は浸潤性または転移性である、方法。
【請求項５６】
前記骨疾患が骨粗鬆症；変形性関節症；大理石骨病；骨不整合（ｂｏｎｅ ｉｎｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）；骨肉腫；および骨への癌転移から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５７】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記代謝異常が糖尿病、糖尿病症（ｄｉａｂｅｔｉｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、リポジストロフィ、甲状腺機能亢進症、緑内障、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、摂食、水分摂取、摂食および飲水行動、食欲不振症（ａｎｏｒｅｘｉａ）、悪液質（癌関連および非癌関連）、脂肪および脂質代謝、活力コントロール（Ｅｎｅｒｇｙ ｃｏｎｔｒｏｌ）、食欲制御並びに肥満からなる群から選択される、方法。
【請求項５８】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記ＣＮＳおよび認知障害が、中枢神経および末梢神経の変性神経障害；神経保護；認知障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）、不安障害、疼痛管理、摂食、行動障害、学習障害、睡眠障害、記憶障害、麻酔に対する病理学的応答（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、嗜癖、うつ病、片頭痛、月経異常、筋痙攣、アヘン剤依存、痴呆、アルツハイマー病；パーキンソン病、皮質機能、歩行活動、アルコールおよび薬物嗜癖並びに乱用、記憶減損（ｉｍｐａｉｒｅｄ ｍｅｍｏｒｙ）；摂食と飲水に関連する行動、ストレス管理、双極性障害；精神分裂病；分裂情動障害；多発性硬化症（ＭＳ）；脳卒中および脳卒中損傷の修復（ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ ｄａｍａｇｅ ｒｅｐａｉｒ）（虚血保護）；脳内での脈管構造形成および脈管構造再形成（ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｒｅ−ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ）；並びに脳組織再生および末梢神経系障害からなる群から選択される、方法。
【請求項５９】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記虚血再潅流障害が臓器中並びに組織中での虚血および虚血後事象に付随し、血栓性梗塞（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｓｔｒｏｋｅ）；心筋梗塞；狭心症；塞栓性脈管閉塞；末梢血管機能不全；内臓動脈閉塞；血栓または塞栓症による動脈閉塞；腸間膜血流（ｌｏｗ ｍｅｓｅｎｔｒｉｃ ｆｌｏｗ）または敗血症後等の非閉塞性プロセスによる動脈閉塞；腸間膜動脈閉塞；腸間膜静脈閉塞；腸間膜微小循環への虚血再潅流障害；虚血性急性腎不全；大脳組織への虚血再潅流障害；腸管重積症（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｔｕｓｓｕｓｃｅｐｔｉｏｎ）；血流力学的ショック；組織機能障害；臓器不全；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；血栓症；血小板凝集、心臓手術後の虚血再潅流障害；臓器手術；臓器移植；血管造影；心肺および脳蘇生（ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ）からなる群から選択される、方法。
【請求項６０】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記炎症状態は感染に関連し、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）もしくはＨＦＶ−２、後天性免疫不全（ＡＩＤＳ）、ウエストナイル脳炎ウイルス、コロナウイルス、ライノウイルス、インフルエンザウイルス、デング熱ウイルス、ＨＣＶ、ＨＢＶまたはＨＡＶによるウイルス感染；出血熱；耳化学的感染症（ｏｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）；重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）；敗血症および副鼻腔炎からなる群から選択される、方法。
【請求項６１】
前記腎臓病が糖尿病性ネフロパチー；糸球体硬化症；腎症；腎臓機能障害；強皮症；腎発症および慢性腎不全からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項６２】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記の血管新生に関連する状態が糖尿病症、未熟児網膜症および加齢性黄斑変性等の多数のヒト眼疾患における網膜血管新生、または、前立腺癌、脳癌、乳癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、黒色腫、軟部組織肉腫、リンパ腫、頭頚部癌およびグリア芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）を含むがこれらに限定されない原発性癌もしくは転移性癌における癌関連血管新生からなる群から選択される、方法。
【請求項６３】
請求項４６に記載の方法であって、前記炎症性疾患が胃炎、痛風、痛風性関節炎、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、慢性気管支炎、喘息、アレルギー、急性肺損傷、肺炎症、気道過敏性、脈管炎、敗血症性ショック並びに乾癬、アトピー性皮膚炎および湿疹を含むがこれらに限定されない炎症性皮膚疾患からなる群から選択される、方法。
【請求項６４】
請求項４６に記載の方法であって、ここで前記自己免疫疾患が多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植拒絶反応、グラフト移植拒絶反応（ｇｒａｆｔ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）に付随する免疫障害、良性リンパ性腸管炎、紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、原発性粘液水腫、グレーブズ病、悪性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、アジソン病、インスリン依存性糖尿病症、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、天疱瘡、交感性眼炎、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症、原発性胆汁性肝硬変、慢性作用肝炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ａｃｔｉｏｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｓ ｃｏｌｉｔｉｓ）、シェーグレン症候群、リウマチ性疾患、多発性筋炎、強皮症、混合結合組織病、炎症性リウマチ、変性リウマチ、関節外リウマチ、膠原病、慢性多発性関節炎、関節症性乾癬、強直性脊椎炎、若年性関節リウマチ、肩関節周囲炎（ｐｅｒｉａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｈｕｍｅｒｏｓｃａｐｕｌａｒｉｓ）、結節性多発動脈炎（ｐａｎａｒｔｅｒｉｉｔｉｓ ｎｏｄｏｓａ）、進行性全身性強皮症、尿酸塩性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｕｒａｔｉｃａ）、皮膚筋炎、筋肉リウマチ、筋炎、筋硬症および軟骨石灰化症からなる群から選択される、方法。
【請求項６５】
請求項１に記載のペプチド中のエピトープに選択的に結合する抗体。
【請求項６６】
請求項６５に記載の抗体であって、ここで前記ペプチドが：
ペプチドＰ５９−Ｓ−アミド（アミド）：ＡＹＡＡＦＳＶ−アミド（配列番号：１）；
ペプチドＰ５９−ＳＧ（遊離酸Ｇｌｙ）：ＡＹＡＡＦＳＶ（配列番号：２）；
ペプチドＰ５９−アミド（アミド）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＲＲＡＹＡＡＦＳＶ−アミド（配列番号：３）；
ペプチドＰ５９（遊離酸）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＲＲＡＹＡＡＦＳＶ（配列番号：４）；
ペプチドＰ５９Ｃ１３Ｖ−アミド（アミド）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＶＲＲＡＹＡＡＦＳＶ−アミド（配列番号：５）；
ペプチドＰ５９Ｃ１３Ｖ（遊離酸）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＶＲＲＡＹＡＡＦＳＶ（配列番号：６）；
ペプチドＰ７４−アミド（アミド）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＲＲＹＡＡＦＳＶＧＲＲＡＹＡＡＦＳＶ−アミド（配列番号：７）；
ペプチドＰ７４（遊離酸）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧＲＲＡＹＡＡＦＳＶ（配列番号：８）；
ペプチドＰ７４Ｃ１３Ｖ（アミド）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＶＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧＲＲＡＹＡＡＦＳＶ−アミド（配列番号：９）；
ペプチドＰ７４Ｃ１３Ｖ（遊離酸）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＶＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧＲＲＡＹＡＡＦＳＶ（配列番号：１０）；
ペプチドＰ５９ＳＧ（遊離酸Ｇｌｙ）：ＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：１１）；
ペプチドＰ５９−Ｇ（遊離酸Ｇｌｙ）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：１２）；
ペプチドＰ５９Ｃ１３Ｖ−Ｇ（遊離酸Ｇｌｙ）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＶＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：１３）；
ペプチドＰ７４−Ｇ（遊離酸Ｇｌｙ）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：１４）；
ペプチドＰ７４Ｃ１３Ｖ−Ｇ（遊離酸Ｇｌｙ）：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＶＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧＲＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：１５）；
ペプチドＰ５９−チンパンジー：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＡＣＱＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２０）；
ペプチドＰ５９−オランウータン：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＰＣＱＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２１）；
ペプチドＰ５９−アカゲザル：ＧＱＫＧＱＶＧＰＰＧＡＰＣＱＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２２）；
ペプチドＰ５９−雌ウシ：ＧＱＫＧＱＡＧＬＰＧＡＱＣＰＲＡＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２３）；
ペプチドＰ５９−ニワトリ：ＧＱＫＧＱＰＧＰＱＧＨＳＣＫＱＬＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２４）；
ペプチドＰ５９−Ｃ１ＱＴＮＦ１（ヒト）：ＧＱＫＧＳＭＧＡＰＧＥＲＣＫＳＨＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２５）；
ペプチドＰ５９−ラット：ＧＱＫＧＳＭＧＡＰＧＤＨＣＫＳＱＹＡＡＦＳＶＧ（配列番号：２６）、
である、抗体。
【請求項６７】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項６６に記載の抗体。
【請求項６８】
前記抗体が検出可能な標識、放射性標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識もしくは治療薬に接合または共役結合されている、請求項６７に記載の抗体。
【請求項６９】
長さがアミノ酸１００個未満のペプチドであって、前記ペプチドが式Ｉ、
Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−Ｘ^５−Ｘ^６−Ｘ^７−Ｘ^８−Ｘ^９−Ｘ^１０−Ｘ^１１−Ｘ^１２−Ｘ^１３−Ｘ^１４−Ｘ^１５−Ｘ^１６−Ｘ^１７−Ｘ^１８−Ｘ^１９−Ｘ^２０−Ｘ^２１−Ｘ^２２−Ｘ^２３−Ｘ^２４−Ｘ^２５−Ｘ^２６−Ｘ^２７−Ｘ^２８−Ｘ^２９−Ｘ^３０−Ｘ^３１−Ｘ^３２−Ｘ^３３、
（式中、
Ｘ^１は、存在しないか、Ｇまたは小さな天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^２は、存在しないか、Ｑまたは極性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^３は、存在しないか、Ｋまたは塩基性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^４は、存在しないか、Ｇまたは小さな天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^５は、存在しないか、ＱまたはＳ、極性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^６は、存在しないか、ＶまたはＡまたはＰまたはＭまたは疎水性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^７は、存在しないか、Ｇまたは小さな天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^８は、存在しないか、ＰまたはＬまたはＡ、天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^９は、存在しないか、ＰまたはＱ、天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^１０は、存在しないか、Ｇまたは小さな天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^１１は、存在しないか、ＡまたはＨまたはＥまたはＤまたは、疎水性のもしくは小さなもしくは酸性の天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１２は、存在しないか、ＡまたはＰまたはＱまたはＳまたはＲまたはＨまたは、疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１３は、存在しないか、ＣまたはＶまたは疎水性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^１４は、存在しないか、ＲまたはＫまたはＱまたはＰまたは、塩基性のもしくは極性の天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１５は、存在しないか、ＲまたはＱまたはＳまたは、塩基性のもしくは極性の天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１６は、存在しないか、ＡまたはＬまたはＨまたはＱまたは、疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１７は、存在しないか、Ｙまたは、疎水性のもしくは芳香族の天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１８は、存在しないか、Ａまたは、疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^１９は、存在しないか、Ａまたは疎水性の小さな天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^２０は、存在しないか、Ｆまたは、疎水性のもしくは芳香族の天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^２１は、存在しないか、ＳまたはＴまたは極性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^２２は、存在しないか、Ｖまたは疎水性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^２３は、存在しないか、Ｇまたは疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であるか、またはアミドで置換され；
Ｘ^２４は、存在しないか、Ｒまたは塩基性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^２５は、存在しないか、Ｒまたは塩基性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^２６は、Ａまたは疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^２７は、Ｙまたは疎水性のもしくは芳香族の天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^２８は、Ａまたは疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^２９は、Ａまたは疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であり；
Ｘ^３０は、Ｆまたは疎水性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^３１は、ＳまたはＴまたは極性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^３２は、Ｖまたは疎水性の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
Ｘ^３３は、存在しないか、Ｇまたは疎水性のもしくは小さな天然か非天然のアミノ酸であるか、またはアミドで置換される）
のアミノ酸配列を含み、ここで前記ペプチドのアミノ酸配列は天然アミノ酸配列と比較して少なくとも１個のアミノ酸が異なり、ここで前記ペプチドは天然アミノ酸配列と実質的に同一の長さのペプチドの活性の少なくとも４分の１を有する、ペプチド。
【請求項７０】
前記ペプチドが天然アミノ酸配列と実質的に同一の長さのペプチドの活性の少なくとも２分の１を有する、請求項６９に記載のペプチド。
【請求項７１】
前記ペプチドが天然アミノ酸配列と実質的に同一の長さのペプチドの活性と実質的に同じ活性を有する、請求項６９に記載のペプチド。
【請求項７２】
前記ペプチドのアミノ酸配列が天然アミノ酸配列と比較して少なくとも２個のアミノ酸が異なる、請求項６９に記載のペプチド。
【請求項７３】
前記ペプチドのアミノ酸配列が天然アミノ酸配列と比較して少なくとも３個のアミノ酸が異なる、請求項６９に記載のペプチド。

【図１】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図２０】

【公表番号】特表２０１０−５３２９８８（Ｐ２０１０−５３２９８８Ａ）
【公表日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１５６２７（Ｐ２０１０−５１５６２７）
【出願日】平成２０年７月１１日（２００８．７．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／００２４４７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００７８４８
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５０９０７４２１０）コンピュゲン　エルティーディー． (2)
【Ｆターム（参考）】