本発明は、レトロウイルスベクター粒子、アデノウイルスベクター粒子、アデノ随伴ウイルスベクター粒子、ヘルペスウイルスベクター粒子、および水疱性口内炎ウイルスＧタンパク質（ＶＳＶ−Ｇ）などによる偽型ウイルスを含む「標的化」ウイルスおよび非ウイルス粒子に、そしてビロソームまたは他のプロテオリポソーム遺伝子移入ベクターの一部としてウイルスタンパク質を含有する非ウイルスベクターに関連するものである。極めて高い力価を備えたウイルス粒子を含む、向病巣性（病気追求）標的化遺伝子送達系を提供する。特にウイルス粒子は、治療剤または診断剤を疾患部位、たとえば癌転移部位に特異的に送達するように操作される。有害副作用を低減させて癌などの疾患を効果的に治療するための個別化投薬レジメンも提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に少なくとも２×１０^９コロニー形成単位／ミリリットル（ｃｆｕ／ｍｌ）の力価レトロウイルスベクターの治療的有効量を投与するステップを含み、前記レトロウイルスベクターが受容体結合領域を含む修飾ウイルスエンベロープタンパク質を含み、前記受容体結合領域が細胞外マトリクス成分に結合する結合領域を有する標的化ポリペプチドを含むように修飾されている、対象における露出された細胞外マトリクスに関連する疾患または障害の発生を予防する、その回帰／再発を治療または回避する方法。
【請求項２】
前記疾患または障害が癌、腫瘍、心血管疾患、慢性炎症、自己免疫疾患、関節リウマチ、狼瘡、糖尿病、乾癬、子宮内膜症、血管新生緑内障、肥満症、肝硬変、結合組織障害、コラーゲンの露出に関連する血管障害、新生内膜、血管病変、再狭窄、線維症、潰瘍性病変、炎症、レーザー損傷、角膜混濁、外科的損傷、関節炎、瘢痕、またはケロイドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患または障害が癌または腫瘍の転移である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患または障害が、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、脳腫瘍、子宮癌、喉頭癌、胆嚢癌、膵臓癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織癌、頭頸部癌、結腸癌、胃癌、気管支癌、腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍型と乳頭型の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性リンパ急性および顆粒球性腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫、過形成性角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ ｔｕｍｏｒ）、子宮頸部異形成および上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟組織肉腫、線維肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫、真性多血球血症、腺癌、多形神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、ならびに他の癌腫および肉腫から成る群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患または障害が骨肉腫、肉腫、膵臓癌、乳癌、または結腸癌である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
対象に別の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記別の治療剤が前記レトロウイルスベクターと異なる化学療法剤または生物剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記レトロウイルスベクターの投与後に、ヒトが前記レトロウイルスベクターと異なる化学療法剤または生物剤を摂取したときに、前記レトロウイルスの投与に関連する有害な副作用の低減を受ける、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有害な副作用が脱毛症、抜け毛、薄毛または頭髪収縮（ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ）、骨髄抑制、肝臓および腎臓機能の実質的な有害変化、悪心、嘔吐、粘膜炎、発疹および便秘から成る群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
レトロウイルスベクターの治療用的有効量が局所的に、静脈内に、動脈内に、結腸内に、気管内に、腹腔内に、鼻内に、血管内に、髄腔内に、頭蓋内に、骨髄内に、胸膜内に、皮内に、皮下に、筋肉内に、眼内に、骨内に、および／または滑液包内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
レトロウイルスベクターの治療的有効量が静脈内注入によって対象に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記標的化ポリペプチドがコラーゲン結合ドメインである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記コラーゲン結合ドメインがフォンウィルブランド因子のＤ２ドメインに由来するペプチドを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
フォンウィルブランド因子がウシフォンウィルブランド因子である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ペプチドがアミノ酸配列Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｌａ（配列番号：１）を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ペプチドがアミノ酸配列Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｌａ（配列番号：２）を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記修飾ウイルスエンベロープタンパク質が両栄養性である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記両栄養性修飾ウイルスエンベロープが４０７０Ａ両栄養性エンベロープタンパク質である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記４０７０Ａ両栄養性エンベロープタンパク質がコラーゲン結合ドメインを含む標的化ポリペプチドを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記標的化ポリペプチドが４０７０Ａ両栄養性エンベロープタンパク質のｇｐ７０部分に含有されている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記レトロウイルスベクターがプロモータに作動的に連結された異種核酸配列を含み、前記配列が診断用または治療用ポリペプチドをコードする、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療用ポリペプチドが癌抑制ポリペプチド、アポトーシス促進性ポリペプチド、チミジンキナーゼ、サイトカイン、および細胞破壊ポリペプチドから成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記細胞破壊ポリペプチドがサイクリンＧ１のＮ末端欠失変異体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
サイクリンＧ１の前記Ｎ末端欠失変異体がヒトサイクリンＧ１のおおよそアミノ酸４１から２４９までを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記サイトカインが顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記チミジンキナーゼが単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記レトロウイルスベクターが１．０×１０^１０ｃｆｕから１．０×１０^１２ｃｆｕまでの１日用量範囲で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
１日用量が５日連続で投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
１日用量が週２回投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
１日用量が週３回投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記レトロウイルスベクターが約１から５００ｍｌの量で投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記レトロウイルスベクターが１．０×１０^１１ｃｆｕから１×１０^１４ｃｆｕまでの１週用量範囲で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
レトロウイルスベクターの治療的有効量が４週間の治療と続く２週間の休止を含む治療サイクルとして投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象が客観的応答を示す場合に追加の治療サイクルが与えられる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患が癌であり、前記客観的応答が臨床観察、放射線医学的結果、組織学的結果、免疫組織化学的結果および臨床化学的結果を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記臨床観察がカリパスまたは触診によって測定した腫瘍塊縮小、食欲増進、移動性、疼痛減少を含むパフォーマンスステータスの向上、または麻薬使用または酸素の減少を含む支持療法の必要性の低下を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記放射線医学的結果がＭＲＩ、ｘ線、ＣＴ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴまたは超音波結果を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記組織学的結果がアポトーシス腫瘍または新生血管細胞のパーセンテージ上昇、壊死腫瘍または新生血管細胞のパーセンテージ上昇、先の結果または歴史的対照と比較した反応性線維症のパーセンテージ上昇を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記免疫組織化学結果が腫瘍浸潤リンパ球のパーセンテージ上昇あるいはサイトカイン導入遺伝子を発現している腫瘍細胞の出現またはパーセンテージ上昇を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
プロモータに作動的に連結された異種核酸配列を含むレトロウイルスベクターの治療的有効量を投与するステップをさらに含み、前記配列が別の治療用ポリペプチドをコードする、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記別の治療用ポリペプチドがＧＭ−ＣＳＦである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ウイルス粒子が対象の露出コラーゲンの部位に蓄積する、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記露出コラーゲンの部位が腫瘍性病変、活発な血管新生領域、腫瘍性病変、血管損傷領域、外科的部位、炎症部位および組織破壊領域を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
癌細胞を含有する腫瘍（複数を含む）を有する対象を治療用ウイルス粒子で治療する方法であって：
ａ）ｉ）対象の腫瘍中に存在する癌細胞の数、または腫瘍中の腫瘍細胞の総数によって定義されるような対象の腫瘍負荷を決定することと；
ｉｉ）腫瘍負荷に治療用ウイルス粒子の生理的感染多重度（ｐＭＯＩ）を乗算することと；
ｉｉｉ）対象に投与される治療用ウイルス粒子の体積を得るために、得られた数値を治療用ウイルス粒子の力価で除算することと；
によって治療用ウイルス粒子の用量を決定するステップと；
ｂ）前記治療用ウイルス粒子の決定された用量を前記対象に投与するステップと；
ｃ）前記腫瘍（複数を含む）の、治療に対する応答を監視するステップと；
ｄ）ステップａ）〜ｃ）を腫瘍制御のために必要に応じて反復するステップと；
を含む方法。
【請求項４５】
前記レトロウイルスベクターが１．０×１０^１０ｃｆｕ〜１．０×１０^１２ｃｆｕの１日用量範囲で投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
１日用量が５日連続で投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
１日用量が週２回投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
１日用量が週３回投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記レトロウイルスベクターが約１から５００ｍｌの量で投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記レトロウイルスベクターが１×１０^１１ｃｆｕから１×１０^１４ｃｆｕまでの１週用量範囲で投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
レトロウイルスベクターの治療的有効量が４週間の治療と、続く２週間の休止とを含む治療サイクルとして投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
単位がミリリットルの前記治療用ウイルス粒子の用量が、次の一般式：
【数５】

（式中、ｐＭＯＩは４から２５０までである）
に基づいて計算される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
ｐＭＯＩが約１００である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記腫瘍負荷が次の式：
（標的病変または腫瘍の最長直径の和（ｃｍ））×１×１０^９癌細胞／ｃｍ
によって決定される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５５】
前記標的病変または腫瘍がカリパスによって、または放射線撮像によって測定される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
放射線撮像がＭＲＩ、ＣＴ、ＰＥＴ、またはＳＰＥＣＴスキャンである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記治療用ウイルス粒子が局所的に、静脈内に、動脈内に、結腸内に、気管内に、腹腔内に、鼻内に、血管内に、髄腔内に、頭蓋内に、骨髄内に、胸膜内に、皮内に、皮下に、筋肉内に、眼内に、骨内に、および／または滑液包内に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５８】
前記治療用ウイルス粒子が静脈内注入によって対象に投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象がヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５９】
前記癌が乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌、脳腫瘍、子宮癌、喉頭癌、胆嚢癌、膵臓癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織癌、頭頸部癌、結腸癌、胃癌、気管支癌、腎臓癌、基底細胞癌、潰瘍型と乳頭型の両方の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、骨髄腫、巨細胞腫、小細胞肺腫瘍、胆石、膵島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性および慢性リンパ球性および顆粒球性腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫、過形成性角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ ｔｕｍｏｒ）、子宮頸部異形成および上皮内癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、軟組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨原性および他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫、真性多血球血症、腺癌、多形神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、および類表皮癌から成る群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌が骨肉腫、肉腫、膵臓癌、乳癌、または結腸癌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項６１】
前記ウイルス粒子が対象の露出コラーゲンの領域に蓄積する、請求項４４に記載の方法。
【請求項６２】
前記露出コラーゲンの領域が腫瘍性病変、活発な血管新生領域、腫瘍性病変、血管損傷領域、外科的部位、炎症部位および組織破壊領域を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記治療用ウイルス粒子が、コラーゲン結合ドメインを含有するように修飾されたエンベロープタンパク質を有し、前記癌に対する治療剤をコードするレトロウイルスベクターである、請求項４４に記載の方法。
【請求項６４】
前記監視様式が臨床観察、放射線医学的結果、組織学的結果、免疫組織化学的結果および臨床化学的結果から成る群より選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項６５】
前記臨床観察がカリパスまたは触診によって測定した腫瘍塊縮小、食欲増進、移動性を含むパフォーマンスステータスの向上、または麻薬使用または酸素の減少を含む支持療法の必要性の低下を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記放射線医学的結果がＭＲＩ、ｘ線、ＣＴ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴまたは超音波を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記組織学的結果がアポトーシス腫瘍または新生血管細胞のパーセンテージ上昇、壊死腫瘍または新生血管細胞のパーセンテージ上昇、反応性線維症のパーセンテージ上昇を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記免疫組織化学的結果が腫瘍浸潤リンパ球のパーセンテージ上昇あるいはサイトカイン導入遺伝子を発現している腫瘍細胞の出現またはパーセンテージ上昇を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記レトロウイルスベクターが両栄養性である、請求項６３に記載の方法。
【請求項７０】
前記治療剤がサイクリンＧ１変異体である、請求項６３に記載の方法。
【請求項７１】
前記治療剤がＧＭ−ＣＳＦである、請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
腫瘍制御が腫瘍根絶、完全腫瘍応答、部分腫瘍応答、安定病態、および再発の予防を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項７３】
治療用ウイルス粒子投与の前に、治療用ウイルス粒子投与と同時に、または治療用ウイルス粒子投与に続いて、前記対象に化学治療剤、生物剤、または放射線療法を与えるステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項７４】
癌に対する別の治療剤をコードする追加の治療用ウイルス粒子の投与をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項７５】
追加のウイルス粒子が他のウイルス粒子の投与の前に、他のウイルス粒子の投与と同時に、または他のウイルス粒子の投与の後に投与される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記別の治療剤がサイトカインまたはチミジンキナーゼである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記サイトカイン遺伝子がＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−アルファ、ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ガンマ；インターロイキン−１（ＩＬ１）、インターロイキン−ベータ（ＩＬ−ベータ）、インターロイキン−２（ＩＬ２）、インターロイキン−４（ＩＬ４）、インターロイキン−５（ＩＬ５）、インターロイキン−６（ＩＬ６）、インターロイキン−８（ＩＬ８）、インターロイキン−１０（ＩＬ１０）、インターロイキン−１２（ＩＬ１２）、インターロイキン−１３（ＩＬ１３）、インターロイキン−１４（ＩＬ１４）、インターロイキン−１５（ＩＬ１５）、インターロイキン−１６（ＩＬ１６）、インターロイキン−１８（ＩＬ１８）、インターロイキン−２３（ＩＬ２３）、およびインターロイキン−２４（ＩＬ２４）から成る群より選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
レトロウイルスベクターであって：
ａ）産生細胞に：
ｉ）コラーゲン結合ドメインを含有するように修飾された４０７０Ａ両栄養性エンベロープタンパク質をコードする核酸配列であって、プロモータに作動的に連結された核酸配列を含む第１のプラスミドと；
ｉｉ）プロモータに作動的に連結され、ウイルスｇａｇ−ｐｏｌポリペプチドをコードする核酸配列と、
プロモータに作動的に連結され、産生細胞に薬物耐性を与えるポリペプチドをコードする核酸配列と、
ＳＶ４０複製起点と、
を含む、第２のプラスミドと；
ｉｉｉ）プロモータに作動可能に連結され、診断用または治療用ポリペプチドをコードする異種核酸配列と、
５’および３’長末端反復配列（ＬＴＲ）と、
ψレトロウイルスパッケージ配列と、
５’ＬＴＲの上流のＣＭＶプロモータと、
プロモータに作動可能に連結され、産生細胞の薬物耐性を与えるポリペプチドをコードする核酸配列と、
ＳＶ４０複製起点と、
を含み、前記産生細胞がＳＶ４０ラージＴ抗原を発現するヒト細胞である、第３のプラスミドと；
を一過性に形質移入するステップと；
ｂ）ａ）の産生細胞を、標的化送達ベクター産生および培養物の上清中への放出を可能にする条件下で培養するステップと；
ｃ）ウイルス粒子を収集するために上清を閉ループマニホールドシステム内に単離および導入するステップと；
ｄ）レトロウイルスベクターを収集するステップと；
を含む方法によって産生されるレトロウイルスベクター。
【請求項７９】
前記第１のプラスミドがＢｖ１／ｐＣＡＥＰプラスミドである、請求項７８に記載のベクター。
【請求項８０】
前記第１のプラスミドがｐＢ−ＲＶＥプラスミドである、請求項７８に記載のベクター。
【請求項８１】
前記第２のプラスミドがｐＣｇｐｎプラスミドである、請求項７８に記載のベクター。
【請求項８２】
前記第３のプラスミドがｐｄｎＧ１／ＵＢＥＲ−ＲＥＸプラスミドである、請求項７８に記載のベクター。
【請求項８３】
前記収集したレトロウイルス粒子が、約１×１０^９から１×１０^１４までのコロニー形成単位／ミリリットルのウイルス力価を示す、請求項７８に記載のベクター。
【請求項８４】
前記収集したレトロウイルス粒子が、少なくとも２×１０^９コロニー形成単位／ミリリットルのウイルス力価を示す、請求項７８に記載のベクター。
【請求項８５】
前記収集したレトロウイルス粒子が、少なくとも５×１０^９コロニー形成単位／ミリリットルのウイルス力価を示す、請求項７８に記載のベクター。
【請求項８６】
前記収集したレトロウイルス粒子が、２×１０^９から１×１０^１４までのコロニー形成単位／ミリリットルのウイルス力価を示す、請求項７８に記載のベクター。
【請求項８７】
前記収集したレトロウイルス粒子が、２×１０^９から１×１０^１３までのコロニー形成単位／ミリリットルのウイルス力価を示す、請求項７８に記載のベクター。
【請求項８８】
前記ウイルス粒子の直径が５０ｎｍから１５０ｎｍまでである、請求項７８に記載の方法。

【図１Ｃ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１７Ｈ】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２５Ａ】

【図２５Ｂ】

【図２５Ｃ】

【図２５Ｄ】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９Ａ】

【図２９Ｂ】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【公表番号】特表２０１０−５０９２２３（Ｐ２０１０−５０９２２３Ａ）
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３５３５２（Ｐ２００９−５３５３５２）
【出願日】平成１９年１１月５日（２００７．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２３３０５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５４８２６
【国際公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【出願人】（５０５３８９２７１）エペイウス　バイオテクノロジーズ　コーポレイション (3)
【Ｆターム（参考）】