癌の処置において髄腔内にテモゾロミド処方物を使用する方法
そのような処置を必要とする患者において、癌を処置するための方法が開示され、その方法は、治療的有効量の薬学的処方物中のテモゾロミドを髄腔内投与する工程を包含する。ここでテモゾロミドは、テモゾロミドに加え、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤を含有する薬学的処方物として投与され、ここでこの溶解増強剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、癌の処置におけるテモゾロミドを含有する薬学的処方を髄腔内に使用する方法に関する。本出願は、特にテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤を含有する薬学的組成物を使用する髄腔内的方法を開示し、ここでこの溶解増強剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
抗悪性腫瘍薬は多様な癌および他の疾患に対する癌治療に有用である。テモゾロミド（特許文献１に記載される）は、そのような抗悪性腫瘍薬の１つである。
【０００３】
テモゾロミドは、その抗腫瘍効果に関して公知である。例えば、ある研究は進行した黒色腫を有する患者の１７％において臨床応答が得られたことを示した（非特許文献１）。別の研究において、進行した黒色腫を有する患者の２１％において臨床応答が得られた（非特許文献２）。成人においてテモゾロミドを用いる神経膠腫の処置もまた、公知である（非特許文献３および非特許文献４）。成人においてテモゾロミドを用いる以下の癌：転移性黒色腫；悪性黒色腫、高悪性度神経膠腫、神経膠芽細胞腫および他の脳の癌；肺癌；乳癌；精巣癌；結腸癌および直腸癌；癌腫；肉腫；リンパ腫；白血病；未分化星状膠細胞腫；および菌状息肉腫の処置もまた開示された。
【０００４】
テモゾロミドは水に不溶性の化合物である。テモゾロミドは特許文献２に開示されるように、患者において微粉末化した懸濁液として髄腔内に投与される。しかしながら、懸濁処方物は、そのような投与において必ずしも望ましいというわけではないかもしれない。
【０００５】
２００３年９月４日に公開された特許文献３は、テモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤を含有する薬学的処方物を開示し、ここでこの溶解増強剤は、癌を処置する静脈内方法に有用であるような尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである。静脈内方法に加え、癌を処置する髄腔内方法を提供することもまた非常に望ましい。
【特許文献１】米国特許第５，２６０，２９１号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２５１，８８６号明細書
【特許文献３】国際公開第０３／０７２０８２号パンフレット
【非特許文献１】Ｎｅｗｌａｎｄｓら、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、１９９２年、６５（２）：２８７〜２９１
【非特許文献２】Ｂｌｅｅｈａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１９９５年、１３（４）：９１０〜９１３
【非特許文献３】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、１９９３年、２９Ａ（７）：９４０〜９４２
【非特許文献４】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、１９９３年、２９Ａ（１０）：１５００
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
テモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤（ここでこの溶解増強剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである）を含有する薬学的処方物が、癌を処置する髄腔内方法に有用であり得ることがここで見出される。特に、本発明は、そのような処置を必要とする患者において癌を処置するための方法を提供し、この方法は、テモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を髄腔内に治療的有効量で投与する工程を包含し、ここでテモゾロミドは、テモゾロミドに加え、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤を含有する薬学的処方物として投与され、ここでこの溶解増強剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである。
【０００７】
好ましい実施形態において、上に記載したテモゾロミドを含有する薬学的処方物は、クモ膜下腔に髄腔内投与され得、この髄腔内投与は、腰椎内または脳室内であり得る（例えば、オマヤレザバーを介して）。
【０００８】
従って、本発明は、癌を処置するために患者にテモゾロミドを含有する薬学的処方物を髄腔内に投与する独自の方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、ＡＴａｓｅインヒビターと組み合わせてテモゾロミド処方物を髄腔内投与する方法を提供する。好ましくは、Ａｔａｓｅインヒビターは、Ｏ６−ベンジルグアニン、８−オキソ−Ｏ６−ベンジルグアニン、４−ブロモテニルグアニンまたはこれら物質のいずれかの薬学的に受容可能な塩である。１つの実施形態において、ＡＴａｓｅインヒビターは、経口的に投与される。別の実施形態において、ＡＴａｓｅインヒビターは、髄腔内に投与される。さらに別の実施形態において、ＡＴａｓｅインヒビターは、静脈内に投与される。
【００１０】
本発明はまた、ニトロソ尿素腫瘍崩壊薬と組み合わせてテモゾロミド処方物を髄腔内投与する方法を提供する。好ましくは、ニトロソ尿素腫瘍崩壊薬は、ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）Ｗａｆｅｒである。
【００１１】
本発明はまた、ＡＴａｓｅインヒビターと組み合わせて経口的または静脈内にテモゾロミド処方物を投与する方法を提供し、ここでＡＴａｓｅインヒビターは髄腔内に投与される。好ましくは、Ａｔａｓｅインヒビターは、Ｏ６−ベンジルグアニン、８−オキソ−Ｏ６−ベンジルグアニン、４−ブロモテニルグアニンまたはこれら物質のいずれかの薬学的に受容可能な塩である。
【００１２】
本発明はまた、ＡＴａｓｅインヒビターと組み合わせて経口的にまたは静脈内にダカルバジンを投与する方法を提供し、ここでＡＴａｓｅインヒビターは髄腔内に投与される。好ましくは、このＡｔａｓｅインヒビターはＯ６−ベンジルグアニン、８−オキソ−Ｏ６−ベンジルグアニン、４−ブロモテニルグアニンまたはこれら物質のいずれかの薬学的に受容可能な塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の説明）
米国特許第６，２５１，８８６号は、種々の癌を処置するためにテモゾロミドの微結晶性処方物を、それらを必要とする患者に投与することにより使用する方法を記載する。この投与は、髄腔内投与を含むその明細書に記載される方法により行われ得る。
【００１４】
２００３年、９月４日に公開された国際公開第０３／０７２０８２号は、テモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤を含有する薬学的処方物を開示し、ここでこの溶解増強剤は、癌を処置する静脈内方法に有用であるような尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである。
【００１５】
用語「テモゾロミド」は、式Ｉ：
【００１６】
【化１】
を有する化合物を意味することを意図する。テモゾロミドの１つの化学名は、３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ−［５，１−ｄ］−１，２，３，４−テトラジン−８−カルボキサミドである。別の化学名は、８−カルバモイル−３−メチルイミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４（３Ｈ）−オン）である。テモゾロミドの合成は周知である。例えば、Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２７（２）：１９６〜２０１（１９８４年）およびＷａｎｇら、Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１９９４年、ｐｐ１６８７〜１６８８を参照のこと。テモゾロミドは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（例えば、米国においてＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）およびヨーロッパにおいてＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）の商標名で）から商業的に入手可能である。
【００１７】
当の髄腔内投与に有用なテモゾロミド含有組成物は、上記に引用した２００３年、９月４日に公開された国際公開第０３／０７２０８２号（これは本明細書中に参考として援用される）に記載される組成物と同じものである。国際公開第０３／０７２０８２号は、凍結乾燥した薬学的処方物（および希釈した処方物または再構成した処方物）を開示し、これはテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびこのテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤（ここでこの溶解増強剤は、癌を処置する静脈内方法に有用であるような尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである）を含有する。好ましい溶解増強剤はＬ−ヒスチジンである。本出願において用語「テモゾロミド処方物」とは、国際公開第０３／０７２０８２号に開示される処方物をいう。
【００１８】
尿素が溶解増強剤として上記薬学的処方物に使用される場合、この薬学的処方物中のその重量％（ｗｔ％）は、約４ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、好ましくは約８ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、より好ましくは約１２ｗｔ％〜約２２ｗｔ％の範囲であり得る。Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせが、溶解増強剤として薬学的処方物に使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は、約２ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、好ましくは約４ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、より好ましくは約８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲であり得る。
【００１９】
テモゾロミドおよび溶解増強剤に加えて、上記薬学的処方物は、さらに少なくとも１つの賦形剤を含有し得る。適した賦形剤の非限定的な例としては、ポリソルベート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベートまたは上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。賦形剤がこの薬学的処方物に使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は、約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、好ましくは約２ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、より好ましくは約４ｗｔ％〜約１６ｗｔ％の範囲であり得る。好ましい賦形剤は、ポリソルベートまたはＰＥＧである。
【００２０】
上記薬学的処方物は、さらに少なくとも１つの充填剤を含有し得る。この薬学的処方物に含まれ得る、適した充填剤の非限定的な例としては、マンニトール、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、トレハロース、デキストロース、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）、セルロース、シクロデキストリン、グリシンまたは上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、この薬学的処方物中の充填剤は、マンニトールである。充填剤がこの薬学的処方物に使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は、約２０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、好ましくは約３５ｗｔ％〜約６５ｗｔ％、より好ましくは約４０ｗｔ％〜約５６ｗｔ％の範囲であり得る。
【００２１】
別の実施形態において、上記薬学的処方物は、さらに少なくとも１つの緩衝剤を含有し得る。この薬学的処方物に含まれ得る、適した緩衝剤の非限定的な例としては、クエン酸緩衝剤、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸（ｔａｒｔａｒａｔｅ）リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウムまたは上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。好ましくは、薬学的処方物に使用される緩衝剤は、例えばクエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物などのような少なくとも１つのクエン酸緩衝剤である。ある緩衝剤がこの薬学的処方物に使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は、約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、好ましくは約１０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、より好ましくは約１５ｗｔ％〜約２８ｗｔ％の範囲であり得る。
【００２２】
別の実施形態において、上記薬学的処方物はさらにｐＨ調整剤を含有し得る。この薬学的処方物に含まれ得る、適したｐＨ調整剤の非限定的な例としては、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、リン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸または上記の２つ以上の組み合わせである。この薬学的処方物について好ましいｐＨ調整剤は、塩酸である。ｐＨ調整剤がこの薬学的処方物に使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、好ましくは約２ｗｔ％〜約１２ｗｔ％、より好ましくは約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％の範囲であり得る。
【００２３】
別の実施形態において、本発明に有用な薬学的処方物は、（ｉ）約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲の量のテモゾロミド、（ｉｉ）約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量の塩酸、（ｉｉｉ）約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲の量のクエン酸、（ｉｖ）約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲の量のポリソルベート、（ｖ）約２ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲の量のＬ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせ、および（ｖｉ）約１５ｗｔ％〜約８５ｗｔ％の範囲の量のマンニトールを含有する。
【００２４】
髄腔内投与に有用な薬学的処方物のｐＨは、好ましくは約２．５〜約６．０、より好ましくは約３．０〜約４．５、そして最も好ましくは約３．８〜約４．２の範囲である。
【００２５】
凍結乾燥した薬学的処方物は、望まれるならば、さらにある一定容量の少なくとも１つの希釈剤中に再構成（再溶解）され得る。この薬学的処方物の凍結乾燥した処方物は、最終濃度を得るために適した水溶性希釈剤を用いる投与の前に、希釈されるかまたは再構成され得る。
【００２６】
用語「水溶性希釈剤」とは、患者への注射に適した水性流体を意味する。水溶性希釈剤の非限定的な例としては、水、標準的な生理食塩水、５％デキストロース溶液および患者への髄腔内投与に適した他の液体が挙げられる。
【００２７】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、適した酸付加塩および第４級塩の陰イオンを提供する塩をいい、塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、グルタミン酸、パモ酸などのような酸およびＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６６：２（１９７７）に列挙される薬学的に受容可能な塩に関連した他の酸から調製される塩が挙げられる。
【００２８】
用語「有効量」または「治療的有効量」とは、研究者または臨床医により探索される組織、器官系または動物の生物学的応答、臨床的応答または医学的応答を誘導する活性成分の量を意味する。
【００２９】
用語「患者」とは、動物、哺乳動物、ヒト、サル、齧歯類、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）および農場飼育動物（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌ）を意味することを意図する。用語「治療的有効量」は、管理者（例えば、研究者、医師または獣医師）により探索される組織、器官系、動物または哺乳動物における抗腫瘍効果（処置される状態または疾患の症状の軽減および腫瘍性の状態の進行の予防、遅延または休止を含む）を有する組成物の治療薬（例えば、テモゾロミドまたは上に記載される他の抗腫瘍薬）の量を意味することを意図する。
【００３０】
本発明のために、用語「重量パーセント」（「ｗｔ％」）とは、薬学的処方物の総重量をもとに計算される。
【００３１】
本発明の別の局面は、患者において疾患を処置するかまたは予防するためのプロセスに関し、そのプロセスは、上に記載した薬学的処方物の治療的有効量を、それを必要とする患者に、髄腔内投与として投与する工程を包含する。処置され得るかまたは予防され得る疾患の非限定的例としては、癌腫、肉腫、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、脳の癌、肺癌、甲状腺濾胞癌、膵臓癌、乳癌、未分化星状膠細胞腫、膀胱癌、脊髄形成異常、前立腺癌、精巣癌、結腸癌および直腸癌、リンパ腫、白血病または菌状息肉腫が挙げられる。
【００３２】
本発明の薬学的処方物を利用する投薬レジメンは、患者の種、年齢、体重、性および医学的状態；処置される特定の疾患、処置される状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および使用される特定の活性成分またはその塩を含む種々の因子の考慮を基に選択される。
【００３３】
特定の投薬レジメンは、投与経路に依存して変化し得る。例えば、記載している非限定的方法において、ここに記載された処方物から髄腔内投与により投与される好ましいテモゾロミドの用量は、約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇであるが、用量は、より好ましくは単回髄腔内投与あたり約１〜約１００、さらに好ましくは単回髄腔内投与あたり約５ｍｇ〜約２５ｍｇである。好ましくは、１００μＭ〜２５ｍＭの最終テモゾロミド濃度、より好ましくは２５０μＭ〜５ｍＭの最終濃度が脳脊髄液（ＣＳＦ）において得られる。髄腔内投与に関する好ましい投薬スケジュールは、１日１回であるが、回数の少ない投薬が含まれ得る。例えば、１日目に５ｍｇ〜１０ｍｇの用量が最初の用量として投与され得、２４時間後別の用量が投与され得る。次いで、例えば処置は、１週間に２回、連続して２週間行われ、次いで１週間に１回、２週間連続して行われ、続いて２種の処置について隔週で１週間に１回行われ、次いでその後１ヶ月あたり１回の処置が行われ得る。あるいは、１日１回より少ない回数の投薬もまた利用され得る。従って、例えば、腰椎内投与または１つの脳室内投与が１週間に１回、４週間なされ、続いて２〜４週間ごとに１回なされ得る。
【００３４】
また、ＡＴａｓｅインヒビター（例えば、Ｏ６−ベンジルグアニン（Ｏ６ＢＧ）、８−オキソ−Ｏ６−ベンジルグアニン（８−オキソ−Ｏ６ＢＧ）、４−ブロモテニルグアニン（４−ＢＴＧ、ＰａＴｒｉｎ−２、ＰａｔｒｉｎＴＭ、Ｌｏｍｅｇｕａｔｒｉｂ；ＫｕＤＯＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）またはこれら物質のいずれかの薬学的に受容可能な塩と組み合わせて本明細書中に教示される方法に従って髄腔内にテモゾロミドを投与する方法が、本発明の範囲内に包含される。
【００３５】
好ましい実施形態において、このＡＴａｓｅインヒビターは治療的有効量（例えば、約１〜２０００ｍｇ／ｋｇ ＡＴａｓｅインヒビター、好ましくは約１０〜８００ｍｇ／ｋｇ）で投与される。このＡＴａｓｅインヒビターは、ｐ．ｏ．、Ｉ．Ｖ．または髄腔内に投与され得る。特に、Ｂｅｒｇら（Ｂｅｒｇら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、４（１１）：２８９１〜２８９４（１９９８））は、非ヒト霊長類モデルにおいて、Ｏ６ＢＧの髄腔内投与後の脳脊髄液（ＣＳＦ）中および血漿中のＯ６ＢＧおよびその活性代謝物の８−オキソ−Ｏ６ＢＧの薬物動態を記載する。
【００３６】
４−ＢＴＧの好ましい投与量は１０ｍｇ／ｍ２であり、ｐ．ｏ．、Ｉ．Ｖ．または髄腔内に投与される。４−ＢＴＧの代表的な投薬レジメンは、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １１ｔｈ ＮＣｌ・ＥＯＲＴＣ・ＡＡＣＲ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、Ｎｏ．５３８（２０００））に記載される。簡単にいえば、代表的に示される投薬レジメンは、以下のとおりである：１日あたり１０ｍｇ／ｍ２ ４−ＢＴＧで５日間、続いて２週間中断し、４週ごとに５日間１日あたり１０ｍｇ／ｍ２ ４−ＢＴＧの連続投与。
【００３７】
また、ニトロソ尿素腫瘍崩壊薬と組み合わせて明細書中に教示される方法に従ってテモゾロミドを投与する方法が本発明の範囲内に包含される。好ましい実施形態において、ニトロソ尿素腫瘍崩壊薬はＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）Ｗａｆｅｒ（カルムスチンインプラントを含むｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０；Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）である。ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）Ｗａｆｅｒの好ましい投与量は８ウェハーであり、ここで各ウェハーは７．７ｍｇのカルムスチンを含有し、８ウェハーが移植された場合、６１．６ｍｇの用量となる。
【００３８】
別の実施形態において、ＴＭＺは以下：ＡＴａｓｅインヒビター（例えば、Ｏ６ＢＧ、８−オキソ−Ｏ６ＢＧ、４−ＢＴＧ）またはニトロソ尿素腫瘍崩壊薬（例えば、ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）Ｗａｆｅｒ）の１つ以上の髄腔内投与と組み合わせて、ｐ．ｏ．またはＩ．Ｖ．（例えば、米国特許第５，７３１，３０４号に記載されるように）で投与され得る。
【００３９】
さらに別の実施形態において、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）（（デカルバジン）、Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．，Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ、ＣＴ、ＵＳＡ）は以下：ＡＴａｓｅインヒビター（例えば、Ｏ６ＢＧ、８−オキソ−Ｏ６ＢＧ、４−ＢＴＧ）またはニトロソ尿素腫瘍崩壊薬（例えば、ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）Ｗａｆｅｒ）の１つ以上の髄腔内投与と組み合わせて、Ｉ．Ｖ．で投与され得る。悪性黒色腫およびホジキン病の処置においてＤＴＩＣの推奨される投与量は、以下に記載される。悪性黒色腫において、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅの推奨される投与量は、２〜４．５ｍｇ／ｋｇ／日で１０日間であり；ここで処置は、４週間隔で繰り返され得る。悪性黒色腫において代替の推奨される投与量は、２５０ｍｇ／ｍ２体表面積／日 Ｉ．Ｖ．で５日間であり；ここで処置は、３週ごとに繰り返され得る。ホジキン病において、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅの推奨される投与量は、他の効果的な薬物と組み合わせて５日間で１５０ｍｇ／ｍ２体表面積／日であり；ここで処置は４週ごとに繰り返され得る。ホジキン病において代替の推奨される投与量は、他の効果的薬物と組み合わせて１日目で３７５ｍｇ／ｍ２体表面積であり、１５日ごとに繰り返される。
【実施例】
【００４０】
（ヒトの処置レジメンに関する実施例）
以下に述べることは、腰椎内経路または脳室内経路を介して投与される髄腔内テモゾロミド処方物のための特定の処置レジメンである。これらの特定の処置レジメンは、説明のためのみであり、いずれの方法においても本発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。これらのレジメンにおいて、各用量が１週間に２回（すなわち、３〜４日ごとに）４つのすべての用量について繰り返される。一般的に、同じ投与経路が各特定の処置レジメンの全体にわたって使用される。以下の投与の説明中の用語「薬物」は、国際公開第０３／０７２０８２号に記載される薬学的処方物中のテモゾロミドに言及する。
【００４１】
（投与）
（腰椎内投与：ＬＰ）
腰椎内経路を介して薬物を与える患者に対して、薬物を好ましくはＵＳＰの注射のための適切な希釈剤中の１０ｍｌの最終総容量で投与するべきである。薬物の投与は好ましくは等容性である（すなわち、投与される量と同等のＣＦＳの量を、薬物の注射の前に除かれなければならない）。腰椎内注射に続き、患者はおおよそ３０分間、水平あるいはトレンデレンブルク体位のいずれかであお向けになるべきである。
【００４２】
（脳室内投与：オマヤレザバー：）
レザバー部位の適切な滅菌準備後、薬物を好ましくはＵＳＰの注射のための適切な希釈剤中の１０ｍｌの最終容量で２３ゲージ（またはより小さい）のスカルプ（ｓｃａｌｐ）静脈針を介してオマヤレザバーに投与すべきである。薬物投与は、好ましくは等容性である（すなわち、投与される量と同等のＣＦＳの量を、薬物の注射の前に除かれなければならない）。この薬物を、２ｍｌ／分を超えない速度でゆっくり注射すべきである。薬物の投与に続き、このレザバーをおおよそ２ｃｃのＣＳＦ（薬物注射の前に除かれた）または０．９％生理食塩水のいずれかを用いて、１〜２分間ゆっくりフラッシングすべきである。フラッシュ（ｆｌｕｓｈ）注射後、このレザバーを４〜６回ポンピングすべきである。
【００４３】
外科的または臨床的な禁忌がなければ、患者を脳室内投与（オマヤレザバー）を介して処置する。
開始用量：成人（年齢１８歳を超える）において、この特定のレジメンのもと薬物の開始用量は、好ましくは約１ｍｇ／用量〜約４００ｍｇ／用量、より好ましくは単回髄腔内注射で約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。この用量は、患者の状態および医師により決定される必要性に依存してより高いかまたはより低くあり得る。この投与は、直接髄腔内注射によるか、または適切な装置（例えば、オマヤレザバーまたは注入ポンプのような）を使用するゆっくりとした注入であり得る。
【００４４】
（その後の処置のための基準）
ＡＮＣが１５００／ｍｍ３以上であり、血小板数が１００，０００／ｍｍ３以上（レベルを増強するための成長因子を使用しないで）である場合、次いで繰り返し用量が投与され得、そうでなければ付加的なテモゾロミドを遅らせる。その後の投与を、投薬を予定した日に投与しない場合、ＡＮＣが１５００／ｍｍ３より多く、血小板数が１００，０００／ｍｍ３より多くなるまで３週間まで毎週ＣＢＣが繰り返され得る。これらの血液学的基準が適合した場合、この薬物が投与され得る。
【００４５】
本発明の改変およびバリエーションは、当業者において明らかである。本明細書に記載される上記の特定の実施形態は、例のみとして提供され、本発明はそれにより限定されるように解釈されるべきではない。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、癌の処置におけるテモゾロミドを含有する薬学的処方を髄腔内に使用する方法に関する。本出願は、特にテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤を含有する薬学的組成物を使用する髄腔内的方法を開示し、ここでこの溶解増強剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
抗悪性腫瘍薬は多様な癌および他の疾患に対する癌治療に有用である。テモゾロミド（特許文献１に記載される）は、そのような抗悪性腫瘍薬の１つである。
【０００３】
テモゾロミドは、その抗腫瘍効果に関して公知である。例えば、ある研究は進行した黒色腫を有する患者の１７％において臨床応答が得られたことを示した（非特許文献１）。別の研究において、進行した黒色腫を有する患者の２１％において臨床応答が得られた（非特許文献２）。成人においてテモゾロミドを用いる神経膠腫の処置もまた、公知である（非特許文献３および非特許文献４）。成人においてテモゾロミドを用いる以下の癌：転移性黒色腫；悪性黒色腫、高悪性度神経膠腫、神経膠芽細胞腫および他の脳の癌；肺癌；乳癌；精巣癌；結腸癌および直腸癌；癌腫；肉腫；リンパ腫；白血病；未分化星状膠細胞腫；および菌状息肉腫の処置もまた開示された。
【０００４】
テモゾロミドは水に不溶性の化合物である。テモゾロミドは特許文献２に開示されるように、患者において微粉末化した懸濁液として髄腔内に投与される。しかしながら、懸濁処方物は、そのような投与において必ずしも望ましいというわけではないかもしれない。
【０００５】
２００３年９月４日に公開された特許文献３は、テモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤を含有する薬学的処方物を開示し、ここでこの溶解増強剤は、癌を処置する静脈内方法に有用であるような尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである。静脈内方法に加え、癌を処置する髄腔内方法を提供することもまた非常に望ましい。
【特許文献１】米国特許第５，２６０，２９１号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２５１，８８６号明細書
【特許文献３】国際公開第０３／０７２０８２号パンフレット
【非特許文献１】Ｎｅｗｌａｎｄｓら、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、１９９２年、６５（２）：２８７〜２９１
【非特許文献２】Ｂｌｅｅｈａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１９９５年、１３（４）：９１０〜９１３
【非特許文献３】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、１９９３年、２９Ａ（７）：９４０〜９４２
【非特許文献４】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、１９９３年、２９Ａ（１０）：１５００
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
テモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤（ここでこの溶解増強剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである）を含有する薬学的処方物が、癌を処置する髄腔内方法に有用であり得ることがここで見出される。特に、本発明は、そのような処置を必要とする患者において癌を処置するための方法を提供し、この方法は、テモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を髄腔内に治療的有効量で投与する工程を包含し、ここでテモゾロミドは、テモゾロミドに加え、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤を含有する薬学的処方物として投与され、ここでこの溶解増強剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである。
【０００７】
好ましい実施形態において、上に記載したテモゾロミドを含有する薬学的処方物は、クモ膜下腔に髄腔内投与され得、この髄腔内投与は、腰椎内または脳室内であり得る（例えば、オマヤレザバーを介して）。
【０００８】
従って、本発明は、癌を処置するために患者にテモゾロミドを含有する薬学的処方物を髄腔内に投与する独自の方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、ＡＴａｓｅインヒビターと組み合わせてテモゾロミド処方物を髄腔内投与する方法を提供する。好ましくは、Ａｔａｓｅインヒビターは、Ｏ６−ベンジルグアニン、８−オキソ−Ｏ６−ベンジルグアニン、４−ブロモテニルグアニンまたはこれら物質のいずれかの薬学的に受容可能な塩である。１つの実施形態において、ＡＴａｓｅインヒビターは、経口的に投与される。別の実施形態において、ＡＴａｓｅインヒビターは、髄腔内に投与される。さらに別の実施形態において、ＡＴａｓｅインヒビターは、静脈内に投与される。
【００１０】
本発明はまた、ニトロソ尿素腫瘍崩壊薬と組み合わせてテモゾロミド処方物を髄腔内投与する方法を提供する。好ましくは、ニトロソ尿素腫瘍崩壊薬は、ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）Ｗａｆｅｒである。
【００１１】
本発明はまた、ＡＴａｓｅインヒビターと組み合わせて経口的または静脈内にテモゾロミド処方物を投与する方法を提供し、ここでＡＴａｓｅインヒビターは髄腔内に投与される。好ましくは、Ａｔａｓｅインヒビターは、Ｏ６−ベンジルグアニン、８−オキソ−Ｏ６−ベンジルグアニン、４−ブロモテニルグアニンまたはこれら物質のいずれかの薬学的に受容可能な塩である。
【００１２】
本発明はまた、ＡＴａｓｅインヒビターと組み合わせて経口的にまたは静脈内にダカルバジンを投与する方法を提供し、ここでＡＴａｓｅインヒビターは髄腔内に投与される。好ましくは、このＡｔａｓｅインヒビターはＯ６−ベンジルグアニン、８−オキソ−Ｏ６−ベンジルグアニン、４−ブロモテニルグアニンまたはこれら物質のいずれかの薬学的に受容可能な塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の説明）
米国特許第６，２５１，８８６号は、種々の癌を処置するためにテモゾロミドの微結晶性処方物を、それらを必要とする患者に投与することにより使用する方法を記載する。この投与は、髄腔内投与を含むその明細書に記載される方法により行われ得る。
【００１４】
２００３年、９月４日に公開された国際公開第０３／０７２０８２号は、テモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤を含有する薬学的処方物を開示し、ここでこの溶解増強剤は、癌を処置する静脈内方法に有用であるような尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである。
【００１５】
用語「テモゾロミド」は、式Ｉ：
【００１６】
【化１】
を有する化合物を意味することを意図する。テモゾロミドの１つの化学名は、３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ−［５，１−ｄ］−１，２，３，４−テトラジン−８−カルボキサミドである。別の化学名は、８−カルバモイル−３−メチルイミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４（３Ｈ）−オン）である。テモゾロミドの合成は周知である。例えば、Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２７（２）：１９６〜２０１（１９８４年）およびＷａｎｇら、Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１９９４年、ｐｐ１６８７〜１６８８を参照のこと。テモゾロミドは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（例えば、米国においてＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）およびヨーロッパにおいてＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）の商標名で）から商業的に入手可能である。
【００１７】
当の髄腔内投与に有用なテモゾロミド含有組成物は、上記に引用した２００３年、９月４日に公開された国際公開第０３／０７２０８２号（これは本明細書中に参考として援用される）に記載される組成物と同じものである。国際公開第０３／０７２０８２号は、凍結乾燥した薬学的処方物（および希釈した処方物または再構成した処方物）を開示し、これはテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびこのテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤（ここでこの溶解増強剤は、癌を処置する静脈内方法に有用であるような尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである）を含有する。好ましい溶解増強剤はＬ−ヒスチジンである。本出願において用語「テモゾロミド処方物」とは、国際公開第０３／０７２０８２号に開示される処方物をいう。
【００１８】
尿素が溶解増強剤として上記薬学的処方物に使用される場合、この薬学的処方物中のその重量％（ｗｔ％）は、約４ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、好ましくは約８ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、より好ましくは約１２ｗｔ％〜約２２ｗｔ％の範囲であり得る。Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせが、溶解増強剤として薬学的処方物に使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は、約２ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、好ましくは約４ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、より好ましくは約８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲であり得る。
【００１９】
テモゾロミドおよび溶解増強剤に加えて、上記薬学的処方物は、さらに少なくとも１つの賦形剤を含有し得る。適した賦形剤の非限定的な例としては、ポリソルベート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ポリソルベートまたは上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。賦形剤がこの薬学的処方物に使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は、約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、好ましくは約２ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、より好ましくは約４ｗｔ％〜約１６ｗｔ％の範囲であり得る。好ましい賦形剤は、ポリソルベートまたはＰＥＧである。
【００２０】
上記薬学的処方物は、さらに少なくとも１つの充填剤を含有し得る。この薬学的処方物に含まれ得る、適した充填剤の非限定的な例としては、マンニトール、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、トレハロース、デキストロース、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン（ヘタスターチ）、セルロース、シクロデキストリン、グリシンまたは上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、この薬学的処方物中の充填剤は、マンニトールである。充填剤がこの薬学的処方物に使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は、約２０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、好ましくは約３５ｗｔ％〜約６５ｗｔ％、より好ましくは約４０ｗｔ％〜約５６ｗｔ％の範囲であり得る。
【００２１】
別の実施形態において、上記薬学的処方物は、さらに少なくとも１つの緩衝剤を含有し得る。この薬学的処方物に含まれ得る、適した緩衝剤の非限定的な例としては、クエン酸緩衝剤、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸（ｔａｒｔａｒａｔｅ）リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウムまたは上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。好ましくは、薬学的処方物に使用される緩衝剤は、例えばクエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物などのような少なくとも１つのクエン酸緩衝剤である。ある緩衝剤がこの薬学的処方物に使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は、約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、好ましくは約１０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、より好ましくは約１５ｗｔ％〜約２８ｗｔ％の範囲であり得る。
【００２２】
別の実施形態において、上記薬学的処方物はさらにｐＨ調整剤を含有し得る。この薬学的処方物に含まれ得る、適したｐＨ調整剤の非限定的な例としては、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、リン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸または上記の２つ以上の組み合わせである。この薬学的処方物について好ましいｐＨ調整剤は、塩酸である。ｐＨ調整剤がこの薬学的処方物に使用される場合、薬学的処方物中のそのｗｔ％は、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、好ましくは約２ｗｔ％〜約１２ｗｔ％、より好ましくは約４ｗｔ％〜約８ｗｔ％の範囲であり得る。
【００２３】
別の実施形態において、本発明に有用な薬学的処方物は、（ｉ）約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲の量のテモゾロミド、（ｉｉ）約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲の量の塩酸、（ｉｉｉ）約５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲の量のクエン酸、（ｉｖ）約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲の量のポリソルベート、（ｖ）約２ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲の量のＬ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせ、および（ｖｉ）約１５ｗｔ％〜約８５ｗｔ％の範囲の量のマンニトールを含有する。
【００２４】
髄腔内投与に有用な薬学的処方物のｐＨは、好ましくは約２．５〜約６．０、より好ましくは約３．０〜約４．５、そして最も好ましくは約３．８〜約４．２の範囲である。
【００２５】
凍結乾燥した薬学的処方物は、望まれるならば、さらにある一定容量の少なくとも１つの希釈剤中に再構成（再溶解）され得る。この薬学的処方物の凍結乾燥した処方物は、最終濃度を得るために適した水溶性希釈剤を用いる投与の前に、希釈されるかまたは再構成され得る。
【００２６】
用語「水溶性希釈剤」とは、患者への注射に適した水性流体を意味する。水溶性希釈剤の非限定的な例としては、水、標準的な生理食塩水、５％デキストロース溶液および患者への髄腔内投与に適した他の液体が挙げられる。
【００２７】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、適した酸付加塩および第４級塩の陰イオンを提供する塩をいい、塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、グルタミン酸、パモ酸などのような酸およびＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６６：２（１９７７）に列挙される薬学的に受容可能な塩に関連した他の酸から調製される塩が挙げられる。
【００２８】
用語「有効量」または「治療的有効量」とは、研究者または臨床医により探索される組織、器官系または動物の生物学的応答、臨床的応答または医学的応答を誘導する活性成分の量を意味する。
【００２９】
用語「患者」とは、動物、哺乳動物、ヒト、サル、齧歯類、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）および農場飼育動物（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌ）を意味することを意図する。用語「治療的有効量」は、管理者（例えば、研究者、医師または獣医師）により探索される組織、器官系、動物または哺乳動物における抗腫瘍効果（処置される状態または疾患の症状の軽減および腫瘍性の状態の進行の予防、遅延または休止を含む）を有する組成物の治療薬（例えば、テモゾロミドまたは上に記載される他の抗腫瘍薬）の量を意味することを意図する。
【００３０】
本発明のために、用語「重量パーセント」（「ｗｔ％」）とは、薬学的処方物の総重量をもとに計算される。
【００３１】
本発明の別の局面は、患者において疾患を処置するかまたは予防するためのプロセスに関し、そのプロセスは、上に記載した薬学的処方物の治療的有効量を、それを必要とする患者に、髄腔内投与として投与する工程を包含する。処置され得るかまたは予防され得る疾患の非限定的例としては、癌腫、肉腫、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、脳の癌、肺癌、甲状腺濾胞癌、膵臓癌、乳癌、未分化星状膠細胞腫、膀胱癌、脊髄形成異常、前立腺癌、精巣癌、結腸癌および直腸癌、リンパ腫、白血病または菌状息肉腫が挙げられる。
【００３２】
本発明の薬学的処方物を利用する投薬レジメンは、患者の種、年齢、体重、性および医学的状態；処置される特定の疾患、処置される状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および使用される特定の活性成分またはその塩を含む種々の因子の考慮を基に選択される。
【００３３】
特定の投薬レジメンは、投与経路に依存して変化し得る。例えば、記載している非限定的方法において、ここに記載された処方物から髄腔内投与により投与される好ましいテモゾロミドの用量は、約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇであるが、用量は、より好ましくは単回髄腔内投与あたり約１〜約１００、さらに好ましくは単回髄腔内投与あたり約５ｍｇ〜約２５ｍｇである。好ましくは、１００μＭ〜２５ｍＭの最終テモゾロミド濃度、より好ましくは２５０μＭ〜５ｍＭの最終濃度が脳脊髄液（ＣＳＦ）において得られる。髄腔内投与に関する好ましい投薬スケジュールは、１日１回であるが、回数の少ない投薬が含まれ得る。例えば、１日目に５ｍｇ〜１０ｍｇの用量が最初の用量として投与され得、２４時間後別の用量が投与され得る。次いで、例えば処置は、１週間に２回、連続して２週間行われ、次いで１週間に１回、２週間連続して行われ、続いて２種の処置について隔週で１週間に１回行われ、次いでその後１ヶ月あたり１回の処置が行われ得る。あるいは、１日１回より少ない回数の投薬もまた利用され得る。従って、例えば、腰椎内投与または１つの脳室内投与が１週間に１回、４週間なされ、続いて２〜４週間ごとに１回なされ得る。
【００３４】
また、ＡＴａｓｅインヒビター（例えば、Ｏ６−ベンジルグアニン（Ｏ６ＢＧ）、８−オキソ−Ｏ６−ベンジルグアニン（８−オキソ−Ｏ６ＢＧ）、４−ブロモテニルグアニン（４−ＢＴＧ、ＰａＴｒｉｎ−２、ＰａｔｒｉｎＴＭ、Ｌｏｍｅｇｕａｔｒｉｂ；ＫｕＤＯＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）またはこれら物質のいずれかの薬学的に受容可能な塩と組み合わせて本明細書中に教示される方法に従って髄腔内にテモゾロミドを投与する方法が、本発明の範囲内に包含される。
【００３５】
好ましい実施形態において、このＡＴａｓｅインヒビターは治療的有効量（例えば、約１〜２０００ｍｇ／ｋｇ ＡＴａｓｅインヒビター、好ましくは約１０〜８００ｍｇ／ｋｇ）で投与される。このＡＴａｓｅインヒビターは、ｐ．ｏ．、Ｉ．Ｖ．または髄腔内に投与され得る。特に、Ｂｅｒｇら（Ｂｅｒｇら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、４（１１）：２８９１〜２８９４（１９９８））は、非ヒト霊長類モデルにおいて、Ｏ６ＢＧの髄腔内投与後の脳脊髄液（ＣＳＦ）中および血漿中のＯ６ＢＧおよびその活性代謝物の８−オキソ−Ｏ６ＢＧの薬物動態を記載する。
【００３６】
４−ＢＴＧの好ましい投与量は１０ｍｇ／ｍ２であり、ｐ．ｏ．、Ｉ．Ｖ．または髄腔内に投与される。４−ＢＴＧの代表的な投薬レジメンは、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １１ｔｈ ＮＣｌ・ＥＯＲＴＣ・ＡＡＣＲ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、Ｎｏ．５３８（２０００））に記載される。簡単にいえば、代表的に示される投薬レジメンは、以下のとおりである：１日あたり１０ｍｇ／ｍ２ ４−ＢＴＧで５日間、続いて２週間中断し、４週ごとに５日間１日あたり１０ｍｇ／ｍ２ ４−ＢＴＧの連続投与。
【００３７】
また、ニトロソ尿素腫瘍崩壊薬と組み合わせて明細書中に教示される方法に従ってテモゾロミドを投与する方法が本発明の範囲内に包含される。好ましい実施形態において、ニトロソ尿素腫瘍崩壊薬はＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）Ｗａｆｅｒ（カルムスチンインプラントを含むｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０；Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）である。ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）Ｗａｆｅｒの好ましい投与量は８ウェハーであり、ここで各ウェハーは７．７ｍｇのカルムスチンを含有し、８ウェハーが移植された場合、６１．６ｍｇの用量となる。
【００３８】
別の実施形態において、ＴＭＺは以下：ＡＴａｓｅインヒビター（例えば、Ｏ６ＢＧ、８−オキソ−Ｏ６ＢＧ、４−ＢＴＧ）またはニトロソ尿素腫瘍崩壊薬（例えば、ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）Ｗａｆｅｒ）の１つ以上の髄腔内投与と組み合わせて、ｐ．ｏ．またはＩ．Ｖ．（例えば、米国特許第５，７３１，３０４号に記載されるように）で投与され得る。
【００３９】
さらに別の実施形態において、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）（（デカルバジン）、Ｂａｙｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．，Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ、ＣＴ、ＵＳＡ）は以下：ＡＴａｓｅインヒビター（例えば、Ｏ６ＢＧ、８−オキソ−Ｏ６ＢＧ、４−ＢＴＧ）またはニトロソ尿素腫瘍崩壊薬（例えば、ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標）Ｗａｆｅｒ）の１つ以上の髄腔内投与と組み合わせて、Ｉ．Ｖ．で投与され得る。悪性黒色腫およびホジキン病の処置においてＤＴＩＣの推奨される投与量は、以下に記載される。悪性黒色腫において、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅの推奨される投与量は、２〜４．５ｍｇ／ｋｇ／日で１０日間であり；ここで処置は、４週間隔で繰り返され得る。悪性黒色腫において代替の推奨される投与量は、２５０ｍｇ／ｍ２体表面積／日 Ｉ．Ｖ．で５日間であり；ここで処置は、３週ごとに繰り返され得る。ホジキン病において、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅの推奨される投与量は、他の効果的な薬物と組み合わせて５日間で１５０ｍｇ／ｍ２体表面積／日であり；ここで処置は４週ごとに繰り返され得る。ホジキン病において代替の推奨される投与量は、他の効果的薬物と組み合わせて１日目で３７５ｍｇ／ｍ２体表面積であり、１５日ごとに繰り返される。
【実施例】
【００４０】
（ヒトの処置レジメンに関する実施例）
以下に述べることは、腰椎内経路または脳室内経路を介して投与される髄腔内テモゾロミド処方物のための特定の処置レジメンである。これらの特定の処置レジメンは、説明のためのみであり、いずれの方法においても本発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。これらのレジメンにおいて、各用量が１週間に２回（すなわち、３〜４日ごとに）４つのすべての用量について繰り返される。一般的に、同じ投与経路が各特定の処置レジメンの全体にわたって使用される。以下の投与の説明中の用語「薬物」は、国際公開第０３／０７２０８２号に記載される薬学的処方物中のテモゾロミドに言及する。
【００４１】
（投与）
（腰椎内投与：ＬＰ）
腰椎内経路を介して薬物を与える患者に対して、薬物を好ましくはＵＳＰの注射のための適切な希釈剤中の１０ｍｌの最終総容量で投与するべきである。薬物の投与は好ましくは等容性である（すなわち、投与される量と同等のＣＦＳの量を、薬物の注射の前に除かれなければならない）。腰椎内注射に続き、患者はおおよそ３０分間、水平あるいはトレンデレンブルク体位のいずれかであお向けになるべきである。
【００４２】
（脳室内投与：オマヤレザバー：）
レザバー部位の適切な滅菌準備後、薬物を好ましくはＵＳＰの注射のための適切な希釈剤中の１０ｍｌの最終容量で２３ゲージ（またはより小さい）のスカルプ（ｓｃａｌｐ）静脈針を介してオマヤレザバーに投与すべきである。薬物投与は、好ましくは等容性である（すなわち、投与される量と同等のＣＦＳの量を、薬物の注射の前に除かれなければならない）。この薬物を、２ｍｌ／分を超えない速度でゆっくり注射すべきである。薬物の投与に続き、このレザバーをおおよそ２ｃｃのＣＳＦ（薬物注射の前に除かれた）または０．９％生理食塩水のいずれかを用いて、１〜２分間ゆっくりフラッシングすべきである。フラッシュ（ｆｌｕｓｈ）注射後、このレザバーを４〜６回ポンピングすべきである。
【００４３】
外科的または臨床的な禁忌がなければ、患者を脳室内投与（オマヤレザバー）を介して処置する。
開始用量：成人（年齢１８歳を超える）において、この特定のレジメンのもと薬物の開始用量は、好ましくは約１ｍｇ／用量〜約４００ｍｇ／用量、より好ましくは単回髄腔内注射で約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。この用量は、患者の状態および医師により決定される必要性に依存してより高いかまたはより低くあり得る。この投与は、直接髄腔内注射によるか、または適切な装置（例えば、オマヤレザバーまたは注入ポンプのような）を使用するゆっくりとした注入であり得る。
【００４４】
（その後の処置のための基準）
ＡＮＣが１５００／ｍｍ３以上であり、血小板数が１００，０００／ｍｍ３以上（レベルを増強するための成長因子を使用しないで）である場合、次いで繰り返し用量が投与され得、そうでなければ付加的なテモゾロミドを遅らせる。その後の投与を、投薬を予定した日に投与しない場合、ＡＮＣが１５００／ｍｍ３より多く、血小板数が１００，０００／ｍｍ３より多くなるまで３週間まで毎週ＣＢＣが繰り返され得る。これらの血液学的基準が適合した場合、この薬物が投与され得る。
【００４５】
本発明の改変およびバリエーションは、当業者において明らかである。本明細書に記載される上記の特定の実施形態は、例のみとして提供され、本発明はそれにより限定されるように解釈されるべきではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのような処置を必要とする患者において、テモゾロミドの細胞毒性効果に感受性の癌を処置する方法であって、テモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤を含有する有効量の薬学的処方物を患者に髄腔内投与する工程を包含し、ここで該溶解増強剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬学的処方物はさらにポリソルベート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコールまたは上記の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される賦形剤を含有する、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬学的処方物はさらにマンニトール、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、トレハロース、デキストロース、デンプン、ヘタスターチ、セルロース、シクロデキストリン、グリシンまたは上記の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの充填剤を含有する、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬学的処方物はさらにクエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、クエン酸カルシウム七水和物、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウムまたは上記の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの緩衝剤を含有する、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬学的処方物はさらに塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、リン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸または上記の２つ以上の組み合わせからなる群から選択されるｐＨ調整剤を含有する、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬学的処方物のｐＨが約２．５〜約６．０の範囲である、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬学的処方物が前記患者のクモ膜下腔またはクモ膜下腔内部に髄腔内投与される、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、ここで約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇのテモゾロミドが単回髄腔内注射により前記患者に投与される、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、ここで約１ｍｇ〜約１００ｍｇのテモゾロミドが単回髄腔内注射により前記患者に投与される、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、ここで約５ｍｇ〜約２５ｍｇのテモゾロミドが単回髄腔内注射により前記患者に投与される、方法。
【請求項１１】
請求項７に記載の方法であって、ここで前記投与が腰椎内である、方法。
【請求項１２】
請求項７に記載の方法であって、ここで前記投与が脳室内である、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記癌が癌腫、肉腫、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、脳の癌、肺癌、甲状腺濾胞癌、膵臓癌、乳癌、未分化星状膠細胞腫、膀胱癌、脊髄形成異常、前立腺癌、精巣癌、結腸癌および直腸癌、リンパ腫、白血病または菌状息肉腫である、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、ここで前記癌が原発性脳腫瘍またはリンパ腫である、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、ここで前記原発性脳腫瘍が髄芽細胞腫、神経膠腫または神経膠芽細胞腫である、方法。
【請求項１】
そのような処置を必要とする患者において、テモゾロミドの細胞毒性効果に感受性の癌を処置する方法であって、テモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１つの水溶性希釈剤およびテモゾロミドまたはその薬学的に受容可能な塩を実質的に溶解するのに十分な少なくとも１つの溶解増強剤を含有する有効量の薬学的処方物を患者に髄腔内投与する工程を包含し、ここで該溶解増強剤は、尿素、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−セリン、Ｌ−グルタミンまたは上記の２つ以上の組み合わせである、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬学的処方物はさらにポリソルベート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコールまたは上記の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される賦形剤を含有する、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬学的処方物はさらにマンニトール、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、トレハロース、デキストロース、デンプン、ヘタスターチ、セルロース、シクロデキストリン、グリシンまたは上記の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの充填剤を含有する、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬学的処方物はさらにクエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、クエン酸カルシウム七水和物、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウムまたは上記の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの緩衝剤を含有する、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬学的処方物はさらに塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、リン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸または上記の２つ以上の組み合わせからなる群から選択されるｐＨ調整剤を含有する、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬学的処方物のｐＨが約２．５〜約６．０の範囲である、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬学的処方物が前記患者のクモ膜下腔またはクモ膜下腔内部に髄腔内投与される、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、ここで約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇのテモゾロミドが単回髄腔内注射により前記患者に投与される、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、ここで約１ｍｇ〜約１００ｍｇのテモゾロミドが単回髄腔内注射により前記患者に投与される、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、ここで約５ｍｇ〜約２５ｍｇのテモゾロミドが単回髄腔内注射により前記患者に投与される、方法。
【請求項１１】
請求項７に記載の方法であって、ここで前記投与が腰椎内である、方法。
【請求項１２】
請求項７に記載の方法であって、ここで前記投与が脳室内である、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記癌が癌腫、肉腫、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、脳の癌、肺癌、甲状腺濾胞癌、膵臓癌、乳癌、未分化星状膠細胞腫、膀胱癌、脊髄形成異常、前立腺癌、精巣癌、結腸癌および直腸癌、リンパ腫、白血病または菌状息肉腫である、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、ここで前記癌が原発性脳腫瘍またはリンパ腫である、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、ここで前記原発性脳腫瘍が髄芽細胞腫、神経膠腫または神経膠芽細胞腫である、方法。
【公表番号】特表２００８−５２１９１１（Ｐ２００８−５２１９１１Ａ）
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４４４５７（Ｐ２００７−５４４４５７）
【出願日】平成１７年１１月３０日（２００５．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４３２８８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６０４６４
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月３０日（２００５．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４３２８８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６０４６４
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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