癌の処置に寄与する方法および組成物
癌、特に、卵巣腫瘍の処置に寄与する方法および組成物を開示する。該方法および組成物は、エンドセリンＢアゴニスト（ＥＴＢ）を利用して、一つまたは複数の化学療法薬（例えば、シスプラチン（cisplatin）および／またはシクロホスファミド）の送達および得られる効力を増大させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロス・リファレンス
本出願は、２００７年４月１３日出願の米国仮特許出願第６０／９１１，７７３号の恩典を主張し、そして２００６年８月２日出願の米国特許出願第１１／４６１，９６１号の一部継続であるが、それは、２００６年６月２８日出願の米国特許出願第１１／３６０，２３６号（これは、いずれも２００５年２月２２日出願の米国仮特許出願第６０／６５５，６５６号；同第６０／６５５，６５４号；および同第６０／６５５，６４３号の恩典を主張する）の一部継続であり、それは、２００２年１０月２４日出願の米国仮特許出願第６０／４２０，９６０号の恩典を主張する２００３年１０月２３日出願の米国特許出願第１０／６９１，９１５号の一部継続である。全てのこれら出願の内容は、本明細書中にそのまま援用される。
【０００２】
本発明は、シクロホスファミドまたはシスプラチン（cisplatin）などの少なくとも一つの化学療法薬とエンドセリンアゴニストでの、充実性腫瘍を含めた癌の処置のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
大部分の抗癌薬での化学療法は、低い治療指数および宿主組織毒性などの制限によって複雑であり、それが、生命を脅かす状況をもたらし且つ多くの患者のクオリティオブライフを低下させる。標準的な化学療法方式の効力の欠如および有意の潜在的副作用が、抗癌療法への新規なアプローチの探求を推進させている。癌処置用の既存の抗癌薬の有効性を増加させる一つのアプローチは、腫瘍中への薬物の吸収を増加させ、それによって治療的腫瘍中濃度を増加させることである。
【０００４】
充実性腫瘍を含めた癌について成功する処置は、腫瘍細胞の分子生物学について増加した理解および増加した多数の潜在的治療薬の利用可能性にもかかわらず、依然として果たされていない医学的目標のままである。例えば、卵巣癌は、女性の癌の五番目の主要死因であり、婦人科悪性疾患による主要死因であり、そして二番目の最も一般的に診断される婦人科悪性疾患である。
【０００５】
癌の処置における一つの問題は、一定有効用量の広範囲の潜在的化学療法薬が、これら薬剤の正常組織への非選択的な高毒性作用によって制限されるということである。結果として、多くの患者は、処置の恩恵を得ることなく、化学療法の副作用に苦しむ。例えば、化学療法薬シクロホスファミドおよびシスプラチンは、細胞増殖を阻害し、そして腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こす。しかしながら、シクロホスファミドおよびシスプラチンの臨床的有用性は、用量制限的な毒性によって妨げられていた。したがって、より特異的で且つ毒性の少ない癌療法を開発する必要性が存在する。
【０００６】
化学療法薬の腫瘍への標的化（targeted）送達は、化学療法薬の恩恵を増大させると同時に、それらの全身毒性作用を最小限にするという利点を有しうると考えられる。このような標的化送達は、更に、化学療法薬の必要用量を低下させるのに役立ちうるし、したがって、これら薬剤の許容し得ない有害作用を潜在的に減少させうると考えられる。化学療法薬の標的化送達を達成する一つの可能な方法は、腫瘍血管系の示差的特徴を利用することである。
【０００７】
数ミリメートルより大きいサイズの腫瘍は、一定の栄養素供給を必要とし、したがって、それら自体の血管床および血流を発生させる（Folkman, Cancer Res, 46:467 (1986)）。これら発生した血管からの一定栄養摂取がなければ、腫瘍は、低酸素状態になった後、死滅する。既存の血管からの新しい血管系の補充を、「血管新生」と称する。
【０００８】
血管新生の際に、腫瘍血管は、普通の血管系とは実質的に異なって発生し、しかも異なった性質を有する。単層上皮細胞は、最初に急速形成される腫瘍血管である。これら新たに形成された腫瘍血管は、平滑筋層または神経支配を有さない。腫瘍は、更に、全ての自己調節機能を有する成熟血管を取り込む。Mattsson et al., Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 129 (1979); Reinhold, Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 115 (1979); Warren, Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 26 (1979)。
【０００９】
血管緊張（vascular tone）（血管が拡張するまたは収縮する度合い）は、Ｈ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、ｐＯ２、ｐＣＯ２および酸化窒素（ＮＯ）を含めた多数の内因性因子、更には、エンドセリン（ＥＴ−１）などの他の調節物質によって支配される。Secombe et al., Landes, Austin, pg. 40 (1994); Luscher et al., The endothelium: modulator of cardiovascular function, CRC Press, Boca Raton, pg. 61 (1990)。ＥＴ−１は、血管緊張を調節することに有意に寄与していて（Yanagisawa et al., Nature, 332:411 (1988)）、研究者は、乳癌を含めた充実性腫瘍におけるＥＴ１およびＥＴＢ受容体発現の増加を示した。Alanen et al., Histopathology, 36:161 (2000); Nelson et al., Cancer Res, 56:663 (1996); Kar et al., Biochem Biophys Res Commun 216:514 (1995); Pagotto et al., J Clin Invest, 96:2017 (1995); Yamashita et al., Cancer Res, 52:4046 (1992); Yamashita et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74:363 (1991)。更に、ＥＴＢ受容体の刺激は、腫瘍血管の血管拡張によって腫瘍への血液供給の増加を引き起こす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Folkman, Cancer Res, 46:467 (1986)
【非特許文献２】Mattsson et al., Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 129 (1979)
【非特許文献３】Reinhold, Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 115 (1979)
【非特許文献４】Warren, Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 26 (1979)
【非特許文献５】Secombe et al., Landes, Austin, pg. 40 (1994)
【非特許文献６】Luscher et al., The endothelium: modulator of cardiovascular function, CRC Press, Boca Raton, pg. 61 (1990)
【非特許文献７】Yanagisawa et al., Nature, 332:411 (1988)
【非特許文献８】Alanen et al., Histopathology, 36:161 (2000)
【非特許文献９】Nelson et al., Cancer Res, 56:663 (1996)
【非特許文献１０】Kar et al., Biochem Biophys Res Commun 216:514 (1995)
【非特許文献１１】Pagotto et al., J Clin Invest, 96:2017 (1995)
【非特許文献１２】Yamashita et al., Cancer Res, 52:4046 (1992)
【非特許文献１３】Yamashita et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74:363 (1991)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本開示は、腫瘍への血流を選択的に増加させるＥＴＢ受容体アゴニストを用いることによってこの事実を利用して、化学療法薬の標的化送達を増大させる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示は、卵巣腫瘍などの腫瘍中へのシクロホスファミドおよびシスプラチンなどの抗癌薬の取込みを、少なくとも一つの抗癌薬と一緒にＥＴＢアゴニストを投与することによって選択的に増加させることに関する。本発明による処置方式は、動物の卵巣腫瘍体積などの腫瘍体積を減少させる。
【００１３】
本発明の方法は、癌の処置に寄与する。それら方法は、処置を必要としている動物に、少なくとも一つのエンドセリンＢ（ＥＴＢ）アゴニストおよび少なくとも一つの化学療法薬を投与することを包含する。本発明によって処置可能な癌には、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、カポジ肉腫、乳房腫瘍、黒色腫、前立腺腫瘍、髄膜腫、肝腫瘍、乳房葉状腫瘍、脳腫瘍、頸部腫瘍、肺腫瘍およびそれらの組合せのような充実性腫瘍が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の方法は、ＥＴＢアゴニストが、腫瘍への血液供給を選択的に増加させ、それによって、一つまたは複数の化学療法薬の腫瘍への送達を増加させる機構を包含する。ＥＴＢアゴニストおよび化学療法薬は、実質的に同時に（例えば、単一組成物として）投与することができるし、または逐次的に投与することができる（例えば、化学療法薬をＥＴＢアゴニストの前にまたはその逆に投与する）。
【００１４】
本発明は、更に、少なくとも一つの化学療法薬、少なくとも一つのＥＴＢアゴニスト、そして場合により、少なくとも一つの薬学的に許容しうる賦形剤を有する組成物に関する。一つまたは複数のＥＴＢアゴニストおよび一つまたは複数の化学療法薬は、同じ組成物の一部分であってよいし、別々の組成物として与えられる、または双方である。
【００１５】
本発明の方法かまたは組成物に用いるのに適するＥＴＢアゴニストには、ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３、ＢＱ３０２０、ＩＲＬ１６２０（Ｎ−ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］ＥＴ−１（８−２１））、サラホトキシン（sarafotoxin）５６ｃ、［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１および組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。ＩＲＬ−１６２０は、好適なＥＴＢアゴニストである。
【００１６】
本発明の方法かまたは組成物に用いるのに適する化学療法薬には、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン（carboplatin）、シスプラチン、シクロホスファミド、ダウノルビシン（daunorubicin）、ドキソルビシン、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、インターロイキン２、イリノテカン（irinotecan）、ドセタキセル（docetaxel）、パクリタキセル（paclitaxel）、トポテカン（topotecan）、５−フルオロウラシルおよび組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。シスプラチン、シクロホスファミドおよびそれらの組合せは、好適な化学療法薬である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を、別個に、全４回の投与について３日毎に１回与えられた卵巣腫瘍マウス（Ｎ＝６）の腫瘍体積を示す。
【図２】図２は、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を、別個に、全４回の投与について３日毎に１回与えられた卵巣腫瘍マウス（Ｎ＝６）の体重を示す。
【図３】図３は、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を、別個に、全４回の投与について３日毎に１回与えられた卵巣腫瘍マウス（Ｎ＝６）の腫瘍体積を示す。
【図４】図４は、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を、別個に、全４回の投与について３日毎に１回与えられた卵巣腫瘍マウス（Ｎ＝６）の体重を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の方法は、癌の処置に寄与する。一つの態様において、本開示は、癌の処置に寄与する方法であって、エンドセリンＢ（ＥＴＢ）アゴニストおよび少なくとも一つの化学療法薬を投与することを含む方法に関する。
【００１９】
本明細書中で用いられる「処置する」、「処置」および「の処置に寄与する」という用語は、充実性腫瘍を含めた癌を予防すること、癌の進行または成長を遅らせること、癌を萎縮させることまたは除去することを意味するものである。それ自体で、これら用語は、適宜、医学治療的および／または予防的双方の投与を包含する。
【００２０】
大部分の化学療法薬は、癌細胞を破壊するように指向する細胞障害性を有するが、その過程において、身体の正常な生理学的系にかなりの損傷を与える。したがって、化学療法薬を充実性腫瘍へ選択的に送達することで、癌処置についてのこれらの負の作用を免れるのを助けることは、きわめて好都合であると考えられる。
【００２１】
腫瘍血管の血管構造は、普通の血管の構造とは異なる。Carmeliet & Jain, Nature, 407:249 (2000)。したがって、腫瘍の血管反応性は、正常組織のそれとは異なる。例えば、酸化窒素ドナー、ニコチンアミドおよびブラジキニンのアゴニストの投与は、腫瘍への血流をモジュレーションする。Jordan et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 48:565 (2000); Fukumura et al., Am J Pathol, 150:713 (1997); Hirst et al., Br J Radiol, 67: 795 (1994)。
【００２２】
エンドセリンは、血流をモジュレーションする血管作用性物質であり、正常乳房組織と比較して、乳癌組織中に高濃度で存在する（具体的には、エンドセリンは、正常乳房組織中の約０．１２ｐｇ／ｍｇと比較したところ、乳癌組織中に約１２ｐｇ／ｍｇの量で存在することがありうる）。Kojima et al., Surg Oncol, 4(6):309 (1995); Kurbel et al., Med Hypotheses, 52(4):329 (1999); Patel et al., Mol Cell Endocrinol, 126(2):143 (1997); Yamashita et al., Cancer Res, 52(14):4046 (1992); Yamashita et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74(3):363 (1991)。エンドセリンは、２１アミノ酸を有する環状ペプチドのファミリーであり、哺乳動物の場合、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３という３種類のイソ型を含む。Inoue et al., Proc Natl Acad Sci USA 86:2863 (1989); Yanagisawa et al., Nature, 332:411 (1988)。エンドセリンは、二つの異なった細胞表面受容体ＥＴＡおよびＥＴＢに結合することによって作用する。そのＥＴＢ受容体は、３種類のペプチドイソタイプを等しい親和性で結合する。対照的に、ＥＴＡ受容体は、ＥＴ−１を、他のイソ型より高い親和性で結合する。双方の受容体は、Ｇタンパク質共役受容体系に属し、そして増殖因子、血管作用性ポリペプチド、神経伝達物質およびホルモンを含めたいろいろな刺激による生物学的応答を媒介する。Masaki, J Cardiovasc Pharmacol, 35:S3 (2000); Gulati, Preface. Adv Drug Deliv Rev, 40:129 (2000); Gulati et al., Am J Physiol, 273:H827 (1997); Levin, N Engl J Med, 333:356 (1995)。本発明の焦点であるＥＴＢ受容体は、内皮細胞（ＥＣ）および血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）双方上に存在し、そして正常乳房組織と比較した場合、（ヒトの浸潤性並びに管および小葉乳癌組織を含めた）乳癌組織中で増加する。Wulfing et al., Oncol Rep, 11:791 (2004); Wulfing et al., Clin Cancer Res, 9:4125 (2003); Alanen et al., Histopathology, 36(2):161 (2000)。エンドセリンは、ＥＴＢ受容体に作用して、血管拡張を引き起こし且つ乳房腫瘍組織への血流を増加させる。ＥＣ上に優先的に存在するＥＴＢ受容体は、プロスタサイクリンおよび酸化窒素などの因子の放出によって血管拡張を引き起こす。de Nucci et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85:9797 (1988)。ＥＴ−１は、ＥＴＢ受容体を刺激することによって腫瘍への血流の増加を引き起こすので、ＥＴＢ受容体アゴニストを用いて、腫瘍への血液供給を選択的に増加させることができ、したがって、化学療法薬の標的化送達および得られる効力を増加させることができる。
【００２３】
ＥＴＢ受容体は、例えば、これに制限されるわけではないが、卵巣癌、筋線維芽細胞、カポジ肉腫腫瘍および腫瘍内血管、乳癌および黒色腫において見られてきている。Bagnato et al., Am J Pathol, 158:841 (2001); Alanen et al., Histopathology, 36(2):161 (2000); Bagnato et al., Cancer Res, 59:720 (1999); Kikuchi et al., Biochem Biophys Res Comm, 219:734 (1996)。したがって、化学療法薬との組合せでのＥＴＢ受容体アゴニストの投与は、卵巣癌、結腸癌、カポジ肉腫、乳癌および黒色腫が含まれるがこれに制限されるわけではない充実性腫瘍の処置に寄与するのに用いることができる。
【００２４】
本発明によって有用なＥＴＢアゴニストには、ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３、ＢＱ３０２０、ＩＲＬ１６２０（Ｎ−ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］ＥＴ−１（８−２１））、サラホトキシン５６ｃ、［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１およびそれらの組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１は、Ｃｙｓ残基に代わるＡｌａ残基の置換によってジスルフィド橋が除去されたＥＴ−１の線状類似体である。Saeki et al., Biochem Biophys Res Commun, 179:286 (1991)。ＢＱ３０２０およびＩＲＬ１６２０は、ＥＴ−１の切断された線状合成類似体であり、最も広く用いられている選択的合成アゴニストである。ＩＲＬ−１６２０は、その構造が、ＥＴ−１のカルボキシ末端に基づいている線状ＥＴ類似体であり、ＥＴＢ受容体について１２０，０００倍の選択性を有する。Okada & Nishikibe, Cardiovasc Drug Rev, 20:53 (2002); Douglas et al., Br J Pharmacol, 114:1529 (1995)。ＩＲＬ−１６２０は、きわめて選択的で且つ効力のあるＥＴＢアゴニストであり、ＥＴＢ２サブタイプに優先したＥＴＢ１受容体サブタイプへのその選択性の根拠が報告されている。Brooks et al., J Cardiovasc Pharmacol, 26 Suppl 3:S322 (1995)。
【００２５】
本発明によって有用な化学療法薬には、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモンおよびそれらのアンタゴニスト、放射性同位体、抗体、並びにそれらの天然産物および組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。例えば、ＥＴＢアゴニストは、ドキソルビシンおよび他のアントラサイクリン類似体などの抗生物質；制限されるわけではないが、シクロホスファミドなどのナイトロジェンマスタード；制限されるわけではないが、５−フルオロウラシルなどのピリミジン類似体；シスプラチン、ヒドロキシ尿素、およびその天然および合成の誘導体等と一緒に投与することができる。別の例として、乳房の線癌などの混合腫瘍の場合であって、それら腫瘍が、ゴナドトロピン依存性およびゴナドトロピン非依存性の細胞を包含する場合、ＥＴＢアゴニストは、これに制限されるわけではないが、ロイプロリドまたはゴセレリン（ＬＨ−ＲＨの合成ペプチド類似体）と一緒に投与することができる。本発明と共に用いることができる化学療法薬の追加の非制限例には、シクロホスファミド、シスプラチン、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、インターフェロン（α、βおよび／またはγ）、インターロイキン２、イリノテカン、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、およびそれらの治療的に有効な類似体および誘導体が含まれる。
【００２６】
エンドセリンアゴニストが、ＥＴＢ受容体を刺激して、腫瘍血管を拡張させ、それによって、血流を増加させ且つ結果としての腫瘍への化学療法薬の送達を増加させるということは、理論づけられるが、本明細書中ではそれに頼らない。エンドセリンアゴニストによって引き起こされる腫瘍の増加した血液灌流は、更に、組織の酸素化を増加させる。改善された酸素化は、化学療法薬の治療的作用を増大させることがありうる。エンドセリンは、更に、マイトジェン性質を有することがありうる。エンドセリンのマイトジェン作用は、一緒に投与された場合の化学療法薬の作用を増加させるのに役立ちうる。エンドセリンアゴニストのマイトジェン作用は、化学療法薬の作用を、分裂している細胞中へのそれらの取り込みを改善することによって増加させ、それによって、それらの効力を増加させることがありうる。
【００２７】
化学療法は、しばしば、癌の処置における外科手術への補助として必要とされる。補助設定での化学療法の目的は、原発性腫瘍が抑制された時に、再発のリスクを減少させ且つ無症候生存を増大させることである。化学療法は、癌について、その疾患が転移性である場合、しばしば、補助処置として利用される。したがって、ＥＴＢアゴニストは、特に、充実性腫瘍の処置において外科手術の前または後に、化学療法との組合せで有用である。
【００２８】
本方法の別の態様において、癌は、充実性腫瘍である。別の態様において、充実性腫瘍は、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、カポジ肉腫、乳房腫瘍、黒色腫、前立腺腫瘍、髄膜腫、肝腫瘍、乳房葉状腫瘍、脳腫瘍、頸部腫瘍、肺腫瘍およびそれらの組合せから成る群より選択される。別の態様において、充実性腫瘍は、卵巣腫瘍である。
【００２９】
別の態様において、ＥＴＢアゴニストは、ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３、ＢＱ３０２０、ＩＲＬ１６２０（Ｎ−ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］ＥＴ−１（８−２１））、サラホトキシン５６ｃ、［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１およびそれらの組合せから成る群より選択される。別の態様において、ＥＴＢアゴニストは、ＩＲＬ−１６２０である。
【００３０】
別の態様において、化学療法薬は、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダウノルビシン、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、インターロイキン２、イリノテカン、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、５−フルオロウラシルおよびそれらの組合せから成る群より選択される。別の態様において、化学療法薬は、シスプラチン、シクロホスファミドまたはそれらの組合せである。
【００３１】
別の態様において、腫瘍への血液供給の増加は、充実性腫瘍への化学療法薬の送達を増加させる。別の態様において、ＥＴＢアゴニストおよび化学療法薬は、実質的に同時に投与する。別の態様において、ＥＴＢアゴニストおよび化学療法薬は、単一組成物として投与する。別の態様において、ＥＴＢアゴニストおよび化学療法薬は、逐次的に投与する。化学療法薬は、ＥＴＢアゴニストの前に投与してよいし、またはＥＴＢアゴニストは、化学療法薬の前に投与してよい。
【００３２】
本開示は、更に、組成物であって、化学療法薬およびＥＴＢアゴニストおよび任意の賦形剤を含む組成物に関する。ＥＴＢアゴニストおよび化学療法薬は、同じ組成物の一部分であるか、別々の組成物として与えられるか、または双方である。ＥＴＢアゴニストは、ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３、ＢＱ３０２０、ＩＲＬ１６２０（Ｎ−ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］ＥＴ−１（８−２１））、サラホトキシン５６ｃ、［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１およびそれらの組合せから成る群より選択されてよい。ＥＴＢアゴニストは、ＩＲＬ−１６２０であってよい。化学療法薬は、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、インターロイキン２、イリノテカン、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、５−フルオロウラシルおよびそれらの組合せから成る群より選択されてよい。
【００３３】
別の態様において、化学療法薬は、シスプラチン、シクロホスファミドまたはそれらの組合せであり、そしてＥＴＢアゴニストは、ＩＲＬ−１６２０である。
【実施例】
【００３４】
驚くべきことに、ＩＲＬ−１６２０および少なくとも一つの抗癌薬の投与は、抗癌薬、例えば、シクロホスファミドおよびシスプラチンの卵巣腫瘍中への取込みを選択的に増加させるということを発見した。本発明による処置方式は、動物の卵巣腫瘍体積を減少させる。
【００３５】
前臨床効力研究を、マウスにおけるヒト卵巣腫瘍モデルで行った。用いられた腫瘍細胞は、ＡＴＣＣより購入したＳＫ−ＯＶ３細胞であった。マウスは、４〜６週令の無胸腺（ｎｕ＋／ｎｕ＋）雌マウスであった。ＩＲＬ−１６２０は、（３０秒間にわたって）徐々に静脈内注入した。ＩＲＬ−１６２０は、American Peptides, CA より入手した。シクロホスファミドは、Cadila Pharmaceuticals, Ahmedabad（Batch No. ＧＷ−４００５）より入手した。シスプラチンも、Cadila Pharmaceuticals, Ahmedabad（Batch No. ＫＬ−５００５）より入手した。
【００３６】
充実性腫瘍は、各々の動物に、１匹につき２００μｌのＰＢＳ中に懸濁させた３百万個の生存可能なＳＫ−ＯＶ３細胞を用いて誘導した。１０日後、直径１００ｍｍ３の樹立腫瘍が検出可能になった時に、マウスを、６匹／群の６群に無作為に分けて、各々の群に異なった処置を与えた。処置方式は、尾静脈によって、全４回の投与について３日ごとに投与した。それら群を、次のように処置した。（１）腫瘍支持マウスに、生理食塩水を与えた（Ｎ＝６）；（２）腫瘍支持マウスに、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）を与えた（Ｎ＝６）；（３）腫瘍支持マウスに、ビヒクル（生理食塩水）＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を与えた（Ｎ＝６）；（４）腫瘍支持マウスに、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を与えた（Ｎ＝６）；（５）腫瘍支持マウスに、生理食塩水＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えた（Ｎ＝６）；そして（６）腫瘍支持マウスに、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えた（Ｎ＝６）。
【００３７】
これら処置の腫瘍サイズへの作用は、ディジタルカリパスを用いて、薬物投与後全１２日間測定した。マウスを監視し且つ３日ごとに秤量した。投与した用量は、公表された参考文献（British Journal of Cancer (2000) 83, 921-927）に報告されたヌードマウスでのヒト卵巣異種移植片モデルについてのシクロホスファミドおよびシスプラチンの最大許容用量の半分であった。それら被験動物は、各マウスに１５０〜２００ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールで安楽死させた。腫瘍成長の進行、静止、部分後退または完全後退は、カリパスでの腫瘍負荷測定によって測定し、そして次の式：（３．１４／６）ｘより大きい直径ｘより小さい直径を用いて計算した。
【００３８】
研究の結果を、図に示す。図１は、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）およびシスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えられた卵巣腫瘍支持マウスの腫瘍体積を示す。６匹の卵巣腫瘍支持マウス（Ｎ＝６）に、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えた。投与スケジュールは、全４回の投与について３日毎に１回であった。体重および腫瘍体積は、第２２日まで３日ごとに測定した。ＩＲＬ−１６２０／シスプラチンで処置されたマウスは、生理食塩水／シスプラチンで処置されたマウスと比較して、より大きい腫瘍体積減少を示した。
【００３９】
図２は、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）およびシスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えられた卵巣腫瘍支持マウスの体重を示す。６匹の卵巣腫瘍支持マウス（Ｎ＝６）に、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えた。投与スケジュールは、全４回の投与について３日毎に１回であった。体重および腫瘍体積は、第２２日まで３日ごとに測定した。全ての群の体重は同様であった。
【００４０】
図３は、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）およびシクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を与えられた卵巣腫瘍支持マウスの腫瘍体積を示す。６匹の卵巣腫瘍支持マウス（Ｎ＝６）に、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を与えた。投与スケジュールは、全４回の投与について３日毎に１回であった。体重および腫瘍体積は、第２２日まで３日ごとに測定した。ＩＲＬ−１６２０／シクロホスファミドで処置されたマウスは、生理食塩水／シクロホスファミドで処置されたマウスと比較して、より大きい腫瘍体積減少を示した。
【００４１】
図４は、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）およびシクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を与えられた卵巣腫瘍支持マウスの体重を示す。６匹の卵巣腫瘍支持マウス（Ｎ＝６）に、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を与えた。投与スケジュールは、全４回の投与について３日毎に１回であった。体重および腫瘍体積は、第２２日まで３日ごとに測定した。全ての群の体重は同様であった。
【００４２】
これら結果に基づいて、ＩＲＬ−１６２０単独の、特に、シクロホスファミドまたはシスプラチンと一緒の投与は、腫瘍サイズを減少させることによって卵巣癌腫瘍の処置に寄与するということは明らかである。生理食塩水のみで処置された卵巣腫瘍支持マウスの場合、腫瘍体積の有意の増加が存在した。この研究において、ＩＲＬ−１６２０単独は、対照と比較した場合、腫瘍体積に有意に影響を与えることはなかった。生理食塩水／シスプラチンで処置された被験動物は、腫瘍体積の有意の減少を示した。しかしながら、ＩＲＬ−１６２０／シスプラチンで処置されたマウスは、生理食塩水／シスプラチンで処置されたマウスよりも大きい腫瘍体積減少を示した。生理食塩水／シクロホスファミドで処置された被験動物は、腫瘍体積の有意の減少を示した。しかしながら、ＩＲＬ−１６２０／シクロホスファミドで処置されたマウスは、生理食塩水／シクロホスファミドで処置されたマウスよりも大きい腫瘍体積減少を示した。
【００４３】
記載の活性成分を含有する医薬組成物は、ヒトまたは他の動物への投与に適している。典型的に、それら医薬組成物は、無菌であるし、しかも投与時に有害反応を引き起こすと考えられる毒性の、発癌性のまたは突然変異誘発性の化合物を含有しない。医薬組成物の投与は、充実性腫瘍成長の開始前、開始中または開始後に行うことができる。
【００４４】
本発明の方法は、上記の活性成分を用いて、またはそれらの生理学的に許容しうる塩、誘導体、プロドラッグまたは溶媒和化合物として用いて達成することができる。それら活性成分は、生（き）の化合物として、またはどちらかまたは双方の物質を含有する医薬組成物として投与することができる。
【００４５】
本明細書中で用いられる「プロドラッグ」という用語は、in vivo で、例えば、加水分解によって、本発明に有用な化合物へと急速変換する化合物を意味するものである。プロドラッグについての十分な考察は、Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, of the A.C.S.D. Symposium Series および Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 に与えられている。
【００４６】
それら医薬組成物は、活性成分が、それらの予定の目的を達成する有効量で投与されるものを包含する。より具体的には、「治療的有効量」は、充実性腫瘍の発生を妨げる、充実性腫瘍を除去する、充実性腫瘍の進行を遅らせる、または充実性腫瘍のサイズを減少させるのに有効な量を意味する。治療的有効量の決定は、特に、本明細書中に与えられている詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００４７】
「治療的有効用量」は、所望の作用を達成させる活性成分の量を意味する。このような活性成分の毒性および治療的効力は、細胞培養物または実験動物での標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％への致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定することによって決定することができる。毒性作用と治療的作用との間の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。高い治療指数が好適である。得られたデータは、ヒトに用いるための一定範囲の投薬量を製剤化する場合に用いることができる。活性成分の投薬量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全く伴わない、ＥＤ５０を包含する一定の循環濃度の範囲内である。その投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動することがありうる。
【００４８】
正確な処方および投薬量は、個々の医師が、患者の状態を考えて決定する。投薬の量および間隔は、治療的または予防的作用を維持するのに十分である活性成分のレベルを与えるように個々に調整することができる。
【００４９】
投与される医薬組成物の量は、処置されている対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与方式、および処方する医師の判断に依存することがありうる。
活性成分は、単独で、または予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される医薬担体との混合物で投与することができる。したがって、本発明によって用いるための医薬組成物は、活性成分の製剤への加工を容易にする賦形剤および助剤を含む一つまたはそれを超える生理学的に許容しうる担体であって薬学的に用いることができるものを用いて、慣用法で製剤化することができる。
【００５０】
本明細書中で用いられる賦形剤は、非経口、経腸または鼻腔内適用に適する薬学的に許容しうる有機または無機の担体物質であって、活性化合物と有害に反応しないし且つそれらのレシピエントに有害でないものであってよい。適する薬学的に許容しうる担体には、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトレスラル（petroethral）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれるが、これに制限されるわけではない。それら医薬製剤は、滅菌することができるし、そして所望ならば、助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝剤、着色剤、着香剤および／または芳香物質等であって、活性化合物と有害に反応しないものと混合することができる。
【００５１】
治療的有効量の活性成分を投与する場合、その組成物は、発熱物質不含の非経口的に許容しうる水溶液の形でありうる。ｐＨ、等張性、安定性等を十分考慮したこのような非経口的に許容しうる液剤の製造は、当該技術の範囲内である。静脈内注射に好ましい組成物は、典型的に、等張性ビヒクルを含有するであろうが、この特性は必要とされない。
【００５２】
獣医学使用には、活性成分を、通常の獣医学慣例にしたがって、好適に許容しうる製剤として投与する。獣医師は、特定の動物に最も適当である投与方式を容易に決定することができる。
【００５３】
それら態様のいろいろな適応および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく行い且つ用いることができ、それらは、本明細書中に具体的に記載されている以外に実施することができる。上の記述は、例示するためのものであり、制限するものではない。本発明の範囲は、請求の範囲によってのみ決定されるべきである。
【００５４】
本明細書中に用いられてきた用語および表現は、制限するのではなく説明する用語として用いられており、このような用語および表現の使用において、示され且つ記載された特徴の均等物またはそれらの一部分を除外する意図はなく、請求の範囲に記載の本発明の範囲内でいろいろな変更が可能であるということは理解される。更に、本発明のいずれかの態様のいずれか一つまたはそれを超える特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明のいずれか他の態様のいずれか一つまたはそれを超える他の特徴と組み合わせることができる。
【００５５】
特に断らない限り、本明細書および請求の範囲に用いられている成分の量、分子量などの性状、反応条件等を表している数字は全て、いずれの場合にも、「約」という用語によって修飾されると理解されるはずである。したがって、その逆が示されない限り、本明細書および請求の範囲に示される数字パラメーターは、本発明によって得ることが要求される所望の性状に依存して異なっていてよい近似である。少なくとも、そして請求の範囲の範囲への均等物の原則の適用を制限する試みとしてではなく、各々の数字パラメーターは、少なくとも、報告された有効数字の数に照らしておよび通常の丸め法を適用することによって解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示している数字範囲およびパラメーターが近似であるということにもかかわらず、具体的な実施例に示されている数値は、できるだけ正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値も、本質的には、それらのそれぞれの試験測定値に見出される標準偏差によって必然的に生じる一定の誤差を含有する。
【００５６】
本発明を記載している文脈中（特に、請求の範囲の文脈中）に用いられている「ある」、「その」という用語および類似の意味は、本明細書中に特に断らない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数双方を包含すると解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の詳述は、単に、その範囲内にある各々個別の値に個々に言及する便法として役立つものである。本明細書中に特に断らない限り、個々の値は各々、それが本明細書中に個々に引用されたかのように本明細書中に包含される。本明細書中に記載の方法は全て、本明細書中に特に断らない限り、またはそれ以外に文脈によって明らかに矛盾しない限り、いずれか適する順序で行うことができる。本明細書中に与えられるいずれかおよび全ての例または例示的言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明を一層明らかにするためのものであり、それ以外に請求の範囲に記載される本発明の範囲への制限とするものではない。本明細書中の言語で、本発明の実施に不可欠な、請求の範囲に記載されていないいずれかの要素を示すと解釈されるべきものはない。
【００５７】
本明細書中に開示されている発明の選択的な要素または態様のグループ分けは、制限として解釈されるべきではない。各々のグループメンバーは、本明細書中で見出されるグループの他のメンバーまたは他の要素を意味してよいし、そして個々にまたはそれらとのいずれかの組合せで請求の範囲に記載されてよい。あるグループの一つまたはそれを超えるメンバーは、便宜および／または特許可能性の理由で、あるグループに包含されてよいしまたはそこから削除されてよいと考えられる。いずれかこのような包含または削除が行われる場合、本明細書は変更されたグループを含有し、したがって、請求の範囲に用いられる全ての Markush グループの記載に適合すると考えられる。
【００５８】
本発明を実施するための本発明者に知られている最善の様式を含めた、本発明の一定の態様を、本明細書中に記載している。当然ながら、これら記載の態様への変化は、前述の説明を読むことで、当業者に明らかになるであろう。本発明者は、当業者がこのような変更を適宜用いることを期待し、しかも本発明者は、本発明が、本明細書中に具体的に記載される以外に実施されることを考えている。したがって、本発明は、適用可能な法によって許される、請求の範囲に挙げられる内容の全ての変更および均等物を包含する。更に、それらの全ての可能な変化における上記の要素のいずれの組合せも、本明細書中に特に断らない限り、またはそれ以外に文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【００５９】
更に、本明細書中で、特許および印刷公報を多数参照してきた。上に引用された参考文献および印刷公報は各々、本明細書中に個々にそのまま援用される。
最後に、本明細書中に開示の発明の態様は、本発明の原理を詳しく説明するものであるということは理解されるはずである。用いることができる他の変更は、本発明の範囲内である。したがって、例として、制限されることなく、本発明の別の配置（configurations）は、本明細書中の教示にしたがって利用することができる。したがって、本発明は、正確に示され且つ記載されたものに制限されるわけではない。
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロス・リファレンス
本出願は、２００７年４月１３日出願の米国仮特許出願第６０／９１１，７７３号の恩典を主張し、そして２００６年８月２日出願の米国特許出願第１１／４６１，９６１号の一部継続であるが、それは、２００６年６月２８日出願の米国特許出願第１１／３６０，２３６号（これは、いずれも２００５年２月２２日出願の米国仮特許出願第６０／６５５，６５６号；同第６０／６５５，６５４号；および同第６０／６５５，６４３号の恩典を主張する）の一部継続であり、それは、２００２年１０月２４日出願の米国仮特許出願第６０／４２０，９６０号の恩典を主張する２００３年１０月２３日出願の米国特許出願第１０／６９１，９１５号の一部継続である。全てのこれら出願の内容は、本明細書中にそのまま援用される。
【０００２】
本発明は、シクロホスファミドまたはシスプラチン（cisplatin）などの少なくとも一つの化学療法薬とエンドセリンアゴニストでの、充実性腫瘍を含めた癌の処置のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
大部分の抗癌薬での化学療法は、低い治療指数および宿主組織毒性などの制限によって複雑であり、それが、生命を脅かす状況をもたらし且つ多くの患者のクオリティオブライフを低下させる。標準的な化学療法方式の効力の欠如および有意の潜在的副作用が、抗癌療法への新規なアプローチの探求を推進させている。癌処置用の既存の抗癌薬の有効性を増加させる一つのアプローチは、腫瘍中への薬物の吸収を増加させ、それによって治療的腫瘍中濃度を増加させることである。
【０００４】
充実性腫瘍を含めた癌について成功する処置は、腫瘍細胞の分子生物学について増加した理解および増加した多数の潜在的治療薬の利用可能性にもかかわらず、依然として果たされていない医学的目標のままである。例えば、卵巣癌は、女性の癌の五番目の主要死因であり、婦人科悪性疾患による主要死因であり、そして二番目の最も一般的に診断される婦人科悪性疾患である。
【０００５】
癌の処置における一つの問題は、一定有効用量の広範囲の潜在的化学療法薬が、これら薬剤の正常組織への非選択的な高毒性作用によって制限されるということである。結果として、多くの患者は、処置の恩恵を得ることなく、化学療法の副作用に苦しむ。例えば、化学療法薬シクロホスファミドおよびシスプラチンは、細胞増殖を阻害し、そして腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こす。しかしながら、シクロホスファミドおよびシスプラチンの臨床的有用性は、用量制限的な毒性によって妨げられていた。したがって、より特異的で且つ毒性の少ない癌療法を開発する必要性が存在する。
【０００６】
化学療法薬の腫瘍への標的化（targeted）送達は、化学療法薬の恩恵を増大させると同時に、それらの全身毒性作用を最小限にするという利点を有しうると考えられる。このような標的化送達は、更に、化学療法薬の必要用量を低下させるのに役立ちうるし、したがって、これら薬剤の許容し得ない有害作用を潜在的に減少させうると考えられる。化学療法薬の標的化送達を達成する一つの可能な方法は、腫瘍血管系の示差的特徴を利用することである。
【０００７】
数ミリメートルより大きいサイズの腫瘍は、一定の栄養素供給を必要とし、したがって、それら自体の血管床および血流を発生させる（Folkman, Cancer Res, 46:467 (1986)）。これら発生した血管からの一定栄養摂取がなければ、腫瘍は、低酸素状態になった後、死滅する。既存の血管からの新しい血管系の補充を、「血管新生」と称する。
【０００８】
血管新生の際に、腫瘍血管は、普通の血管系とは実質的に異なって発生し、しかも異なった性質を有する。単層上皮細胞は、最初に急速形成される腫瘍血管である。これら新たに形成された腫瘍血管は、平滑筋層または神経支配を有さない。腫瘍は、更に、全ての自己調節機能を有する成熟血管を取り込む。Mattsson et al., Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 129 (1979); Reinhold, Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 115 (1979); Warren, Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 26 (1979)。
【０００９】
血管緊張（vascular tone）（血管が拡張するまたは収縮する度合い）は、Ｈ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、ｐＯ２、ｐＣＯ２および酸化窒素（ＮＯ）を含めた多数の内因性因子、更には、エンドセリン（ＥＴ−１）などの他の調節物質によって支配される。Secombe et al., Landes, Austin, pg. 40 (1994); Luscher et al., The endothelium: modulator of cardiovascular function, CRC Press, Boca Raton, pg. 61 (1990)。ＥＴ−１は、血管緊張を調節することに有意に寄与していて（Yanagisawa et al., Nature, 332:411 (1988)）、研究者は、乳癌を含めた充実性腫瘍におけるＥＴ１およびＥＴＢ受容体発現の増加を示した。Alanen et al., Histopathology, 36:161 (2000); Nelson et al., Cancer Res, 56:663 (1996); Kar et al., Biochem Biophys Res Commun 216:514 (1995); Pagotto et al., J Clin Invest, 96:2017 (1995); Yamashita et al., Cancer Res, 52:4046 (1992); Yamashita et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74:363 (1991)。更に、ＥＴＢ受容体の刺激は、腫瘍血管の血管拡張によって腫瘍への血液供給の増加を引き起こす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Folkman, Cancer Res, 46:467 (1986)
【非特許文献２】Mattsson et al., Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 129 (1979)
【非特許文献３】Reinhold, Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 115 (1979)
【非特許文献４】Warren, Tumor Blood Circulation, CRC Press, Boca Raton, pg. 26 (1979)
【非特許文献５】Secombe et al., Landes, Austin, pg. 40 (1994)
【非特許文献６】Luscher et al., The endothelium: modulator of cardiovascular function, CRC Press, Boca Raton, pg. 61 (1990)
【非特許文献７】Yanagisawa et al., Nature, 332:411 (1988)
【非特許文献８】Alanen et al., Histopathology, 36:161 (2000)
【非特許文献９】Nelson et al., Cancer Res, 56:663 (1996)
【非特許文献１０】Kar et al., Biochem Biophys Res Commun 216:514 (1995)
【非特許文献１１】Pagotto et al., J Clin Invest, 96:2017 (1995)
【非特許文献１２】Yamashita et al., Cancer Res, 52:4046 (1992)
【非特許文献１３】Yamashita et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74:363 (1991)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本開示は、腫瘍への血流を選択的に増加させるＥＴＢ受容体アゴニストを用いることによってこの事実を利用して、化学療法薬の標的化送達を増大させる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示は、卵巣腫瘍などの腫瘍中へのシクロホスファミドおよびシスプラチンなどの抗癌薬の取込みを、少なくとも一つの抗癌薬と一緒にＥＴＢアゴニストを投与することによって選択的に増加させることに関する。本発明による処置方式は、動物の卵巣腫瘍体積などの腫瘍体積を減少させる。
【００１３】
本発明の方法は、癌の処置に寄与する。それら方法は、処置を必要としている動物に、少なくとも一つのエンドセリンＢ（ＥＴＢ）アゴニストおよび少なくとも一つの化学療法薬を投与することを包含する。本発明によって処置可能な癌には、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、カポジ肉腫、乳房腫瘍、黒色腫、前立腺腫瘍、髄膜腫、肝腫瘍、乳房葉状腫瘍、脳腫瘍、頸部腫瘍、肺腫瘍およびそれらの組合せのような充実性腫瘍が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の方法は、ＥＴＢアゴニストが、腫瘍への血液供給を選択的に増加させ、それによって、一つまたは複数の化学療法薬の腫瘍への送達を増加させる機構を包含する。ＥＴＢアゴニストおよび化学療法薬は、実質的に同時に（例えば、単一組成物として）投与することができるし、または逐次的に投与することができる（例えば、化学療法薬をＥＴＢアゴニストの前にまたはその逆に投与する）。
【００１４】
本発明は、更に、少なくとも一つの化学療法薬、少なくとも一つのＥＴＢアゴニスト、そして場合により、少なくとも一つの薬学的に許容しうる賦形剤を有する組成物に関する。一つまたは複数のＥＴＢアゴニストおよび一つまたは複数の化学療法薬は、同じ組成物の一部分であってよいし、別々の組成物として与えられる、または双方である。
【００１５】
本発明の方法かまたは組成物に用いるのに適するＥＴＢアゴニストには、ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３、ＢＱ３０２０、ＩＲＬ１６２０（Ｎ−ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］ＥＴ−１（８−２１））、サラホトキシン（sarafotoxin）５６ｃ、［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１および組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。ＩＲＬ−１６２０は、好適なＥＴＢアゴニストである。
【００１６】
本発明の方法かまたは組成物に用いるのに適する化学療法薬には、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン（carboplatin）、シスプラチン、シクロホスファミド、ダウノルビシン（daunorubicin）、ドキソルビシン、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、インターロイキン２、イリノテカン（irinotecan）、ドセタキセル（docetaxel）、パクリタキセル（paclitaxel）、トポテカン（topotecan）、５−フルオロウラシルおよび組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。シスプラチン、シクロホスファミドおよびそれらの組合せは、好適な化学療法薬である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を、別個に、全４回の投与について３日毎に１回与えられた卵巣腫瘍マウス（Ｎ＝６）の腫瘍体積を示す。
【図２】図２は、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を、別個に、全４回の投与について３日毎に１回与えられた卵巣腫瘍マウス（Ｎ＝６）の体重を示す。
【図３】図３は、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を、別個に、全４回の投与について３日毎に１回与えられた卵巣腫瘍マウス（Ｎ＝６）の腫瘍体積を示す。
【図４】図４は、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を、別個に、全４回の投与について３日毎に１回与えられた卵巣腫瘍マウス（Ｎ＝６）の体重を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の方法は、癌の処置に寄与する。一つの態様において、本開示は、癌の処置に寄与する方法であって、エンドセリンＢ（ＥＴＢ）アゴニストおよび少なくとも一つの化学療法薬を投与することを含む方法に関する。
【００１９】
本明細書中で用いられる「処置する」、「処置」および「の処置に寄与する」という用語は、充実性腫瘍を含めた癌を予防すること、癌の進行または成長を遅らせること、癌を萎縮させることまたは除去することを意味するものである。それ自体で、これら用語は、適宜、医学治療的および／または予防的双方の投与を包含する。
【００２０】
大部分の化学療法薬は、癌細胞を破壊するように指向する細胞障害性を有するが、その過程において、身体の正常な生理学的系にかなりの損傷を与える。したがって、化学療法薬を充実性腫瘍へ選択的に送達することで、癌処置についてのこれらの負の作用を免れるのを助けることは、きわめて好都合であると考えられる。
【００２１】
腫瘍血管の血管構造は、普通の血管の構造とは異なる。Carmeliet & Jain, Nature, 407:249 (2000)。したがって、腫瘍の血管反応性は、正常組織のそれとは異なる。例えば、酸化窒素ドナー、ニコチンアミドおよびブラジキニンのアゴニストの投与は、腫瘍への血流をモジュレーションする。Jordan et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 48:565 (2000); Fukumura et al., Am J Pathol, 150:713 (1997); Hirst et al., Br J Radiol, 67: 795 (1994)。
【００２２】
エンドセリンは、血流をモジュレーションする血管作用性物質であり、正常乳房組織と比較して、乳癌組織中に高濃度で存在する（具体的には、エンドセリンは、正常乳房組織中の約０．１２ｐｇ／ｍｇと比較したところ、乳癌組織中に約１２ｐｇ／ｍｇの量で存在することがありうる）。Kojima et al., Surg Oncol, 4(6):309 (1995); Kurbel et al., Med Hypotheses, 52(4):329 (1999); Patel et al., Mol Cell Endocrinol, 126(2):143 (1997); Yamashita et al., Cancer Res, 52(14):4046 (1992); Yamashita et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74(3):363 (1991)。エンドセリンは、２１アミノ酸を有する環状ペプチドのファミリーであり、哺乳動物の場合、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３という３種類のイソ型を含む。Inoue et al., Proc Natl Acad Sci USA 86:2863 (1989); Yanagisawa et al., Nature, 332:411 (1988)。エンドセリンは、二つの異なった細胞表面受容体ＥＴＡおよびＥＴＢに結合することによって作用する。そのＥＴＢ受容体は、３種類のペプチドイソタイプを等しい親和性で結合する。対照的に、ＥＴＡ受容体は、ＥＴ−１を、他のイソ型より高い親和性で結合する。双方の受容体は、Ｇタンパク質共役受容体系に属し、そして増殖因子、血管作用性ポリペプチド、神経伝達物質およびホルモンを含めたいろいろな刺激による生物学的応答を媒介する。Masaki, J Cardiovasc Pharmacol, 35:S3 (2000); Gulati, Preface. Adv Drug Deliv Rev, 40:129 (2000); Gulati et al., Am J Physiol, 273:H827 (1997); Levin, N Engl J Med, 333:356 (1995)。本発明の焦点であるＥＴＢ受容体は、内皮細胞（ＥＣ）および血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）双方上に存在し、そして正常乳房組織と比較した場合、（ヒトの浸潤性並びに管および小葉乳癌組織を含めた）乳癌組織中で増加する。Wulfing et al., Oncol Rep, 11:791 (2004); Wulfing et al., Clin Cancer Res, 9:4125 (2003); Alanen et al., Histopathology, 36(2):161 (2000)。エンドセリンは、ＥＴＢ受容体に作用して、血管拡張を引き起こし且つ乳房腫瘍組織への血流を増加させる。ＥＣ上に優先的に存在するＥＴＢ受容体は、プロスタサイクリンおよび酸化窒素などの因子の放出によって血管拡張を引き起こす。de Nucci et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85:9797 (1988)。ＥＴ−１は、ＥＴＢ受容体を刺激することによって腫瘍への血流の増加を引き起こすので、ＥＴＢ受容体アゴニストを用いて、腫瘍への血液供給を選択的に増加させることができ、したがって、化学療法薬の標的化送達および得られる効力を増加させることができる。
【００２３】
ＥＴＢ受容体は、例えば、これに制限されるわけではないが、卵巣癌、筋線維芽細胞、カポジ肉腫腫瘍および腫瘍内血管、乳癌および黒色腫において見られてきている。Bagnato et al., Am J Pathol, 158:841 (2001); Alanen et al., Histopathology, 36(2):161 (2000); Bagnato et al., Cancer Res, 59:720 (1999); Kikuchi et al., Biochem Biophys Res Comm, 219:734 (1996)。したがって、化学療法薬との組合せでのＥＴＢ受容体アゴニストの投与は、卵巣癌、結腸癌、カポジ肉腫、乳癌および黒色腫が含まれるがこれに制限されるわけではない充実性腫瘍の処置に寄与するのに用いることができる。
【００２４】
本発明によって有用なＥＴＢアゴニストには、ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３、ＢＱ３０２０、ＩＲＬ１６２０（Ｎ−ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］ＥＴ−１（８−２１））、サラホトキシン５６ｃ、［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１およびそれらの組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１は、Ｃｙｓ残基に代わるＡｌａ残基の置換によってジスルフィド橋が除去されたＥＴ−１の線状類似体である。Saeki et al., Biochem Biophys Res Commun, 179:286 (1991)。ＢＱ３０２０およびＩＲＬ１６２０は、ＥＴ−１の切断された線状合成類似体であり、最も広く用いられている選択的合成アゴニストである。ＩＲＬ−１６２０は、その構造が、ＥＴ−１のカルボキシ末端に基づいている線状ＥＴ類似体であり、ＥＴＢ受容体について１２０，０００倍の選択性を有する。Okada & Nishikibe, Cardiovasc Drug Rev, 20:53 (2002); Douglas et al., Br J Pharmacol, 114:1529 (1995)。ＩＲＬ−１６２０は、きわめて選択的で且つ効力のあるＥＴＢアゴニストであり、ＥＴＢ２サブタイプに優先したＥＴＢ１受容体サブタイプへのその選択性の根拠が報告されている。Brooks et al., J Cardiovasc Pharmacol, 26 Suppl 3:S322 (1995)。
【００２５】
本発明によって有用な化学療法薬には、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモンおよびそれらのアンタゴニスト、放射性同位体、抗体、並びにそれらの天然産物および組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。例えば、ＥＴＢアゴニストは、ドキソルビシンおよび他のアントラサイクリン類似体などの抗生物質；制限されるわけではないが、シクロホスファミドなどのナイトロジェンマスタード；制限されるわけではないが、５−フルオロウラシルなどのピリミジン類似体；シスプラチン、ヒドロキシ尿素、およびその天然および合成の誘導体等と一緒に投与することができる。別の例として、乳房の線癌などの混合腫瘍の場合であって、それら腫瘍が、ゴナドトロピン依存性およびゴナドトロピン非依存性の細胞を包含する場合、ＥＴＢアゴニストは、これに制限されるわけではないが、ロイプロリドまたはゴセレリン（ＬＨ−ＲＨの合成ペプチド類似体）と一緒に投与することができる。本発明と共に用いることができる化学療法薬の追加の非制限例には、シクロホスファミド、シスプラチン、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、インターフェロン（α、βおよび／またはγ）、インターロイキン２、イリノテカン、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、およびそれらの治療的に有効な類似体および誘導体が含まれる。
【００２６】
エンドセリンアゴニストが、ＥＴＢ受容体を刺激して、腫瘍血管を拡張させ、それによって、血流を増加させ且つ結果としての腫瘍への化学療法薬の送達を増加させるということは、理論づけられるが、本明細書中ではそれに頼らない。エンドセリンアゴニストによって引き起こされる腫瘍の増加した血液灌流は、更に、組織の酸素化を増加させる。改善された酸素化は、化学療法薬の治療的作用を増大させることがありうる。エンドセリンは、更に、マイトジェン性質を有することがありうる。エンドセリンのマイトジェン作用は、一緒に投与された場合の化学療法薬の作用を増加させるのに役立ちうる。エンドセリンアゴニストのマイトジェン作用は、化学療法薬の作用を、分裂している細胞中へのそれらの取り込みを改善することによって増加させ、それによって、それらの効力を増加させることがありうる。
【００２７】
化学療法は、しばしば、癌の処置における外科手術への補助として必要とされる。補助設定での化学療法の目的は、原発性腫瘍が抑制された時に、再発のリスクを減少させ且つ無症候生存を増大させることである。化学療法は、癌について、その疾患が転移性である場合、しばしば、補助処置として利用される。したがって、ＥＴＢアゴニストは、特に、充実性腫瘍の処置において外科手術の前または後に、化学療法との組合せで有用である。
【００２８】
本方法の別の態様において、癌は、充実性腫瘍である。別の態様において、充実性腫瘍は、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、カポジ肉腫、乳房腫瘍、黒色腫、前立腺腫瘍、髄膜腫、肝腫瘍、乳房葉状腫瘍、脳腫瘍、頸部腫瘍、肺腫瘍およびそれらの組合せから成る群より選択される。別の態様において、充実性腫瘍は、卵巣腫瘍である。
【００２９】
別の態様において、ＥＴＢアゴニストは、ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３、ＢＱ３０２０、ＩＲＬ１６２０（Ｎ−ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］ＥＴ−１（８−２１））、サラホトキシン５６ｃ、［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１およびそれらの組合せから成る群より選択される。別の態様において、ＥＴＢアゴニストは、ＩＲＬ−１６２０である。
【００３０】
別の態様において、化学療法薬は、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダウノルビシン、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、インターロイキン２、イリノテカン、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、５−フルオロウラシルおよびそれらの組合せから成る群より選択される。別の態様において、化学療法薬は、シスプラチン、シクロホスファミドまたはそれらの組合せである。
【００３１】
別の態様において、腫瘍への血液供給の増加は、充実性腫瘍への化学療法薬の送達を増加させる。別の態様において、ＥＴＢアゴニストおよび化学療法薬は、実質的に同時に投与する。別の態様において、ＥＴＢアゴニストおよび化学療法薬は、単一組成物として投与する。別の態様において、ＥＴＢアゴニストおよび化学療法薬は、逐次的に投与する。化学療法薬は、ＥＴＢアゴニストの前に投与してよいし、またはＥＴＢアゴニストは、化学療法薬の前に投与してよい。
【００３２】
本開示は、更に、組成物であって、化学療法薬およびＥＴＢアゴニストおよび任意の賦形剤を含む組成物に関する。ＥＴＢアゴニストおよび化学療法薬は、同じ組成物の一部分であるか、別々の組成物として与えられるか、または双方である。ＥＴＢアゴニストは、ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３、ＢＱ３０２０、ＩＲＬ１６２０（Ｎ−ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］ＥＴ−１（８−２１））、サラホトキシン５６ｃ、［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１およびそれらの組合せから成る群より選択されてよい。ＥＴＢアゴニストは、ＩＲＬ−１６２０であってよい。化学療法薬は、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、インターロイキン２、イリノテカン、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、５−フルオロウラシルおよびそれらの組合せから成る群より選択されてよい。
【００３３】
別の態様において、化学療法薬は、シスプラチン、シクロホスファミドまたはそれらの組合せであり、そしてＥＴＢアゴニストは、ＩＲＬ−１６２０である。
【実施例】
【００３４】
驚くべきことに、ＩＲＬ−１６２０および少なくとも一つの抗癌薬の投与は、抗癌薬、例えば、シクロホスファミドおよびシスプラチンの卵巣腫瘍中への取込みを選択的に増加させるということを発見した。本発明による処置方式は、動物の卵巣腫瘍体積を減少させる。
【００３５】
前臨床効力研究を、マウスにおけるヒト卵巣腫瘍モデルで行った。用いられた腫瘍細胞は、ＡＴＣＣより購入したＳＫ−ＯＶ３細胞であった。マウスは、４〜６週令の無胸腺（ｎｕ＋／ｎｕ＋）雌マウスであった。ＩＲＬ−１６２０は、（３０秒間にわたって）徐々に静脈内注入した。ＩＲＬ−１６２０は、American Peptides, CA より入手した。シクロホスファミドは、Cadila Pharmaceuticals, Ahmedabad（Batch No. ＧＷ−４００５）より入手した。シスプラチンも、Cadila Pharmaceuticals, Ahmedabad（Batch No. ＫＬ−５００５）より入手した。
【００３６】
充実性腫瘍は、各々の動物に、１匹につき２００μｌのＰＢＳ中に懸濁させた３百万個の生存可能なＳＫ−ＯＶ３細胞を用いて誘導した。１０日後、直径１００ｍｍ３の樹立腫瘍が検出可能になった時に、マウスを、６匹／群の６群に無作為に分けて、各々の群に異なった処置を与えた。処置方式は、尾静脈によって、全４回の投与について３日ごとに投与した。それら群を、次のように処置した。（１）腫瘍支持マウスに、生理食塩水を与えた（Ｎ＝６）；（２）腫瘍支持マウスに、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）を与えた（Ｎ＝６）；（３）腫瘍支持マウスに、ビヒクル（生理食塩水）＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を与えた（Ｎ＝６）；（４）腫瘍支持マウスに、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を与えた（Ｎ＝６）；（５）腫瘍支持マウスに、生理食塩水＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えた（Ｎ＝６）；そして（６）腫瘍支持マウスに、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えた（Ｎ＝６）。
【００３７】
これら処置の腫瘍サイズへの作用は、ディジタルカリパスを用いて、薬物投与後全１２日間測定した。マウスを監視し且つ３日ごとに秤量した。投与した用量は、公表された参考文献（British Journal of Cancer (2000) 83, 921-927）に報告されたヌードマウスでのヒト卵巣異種移植片モデルについてのシクロホスファミドおよびシスプラチンの最大許容用量の半分であった。それら被験動物は、各マウスに１５０〜２００ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールで安楽死させた。腫瘍成長の進行、静止、部分後退または完全後退は、カリパスでの腫瘍負荷測定によって測定し、そして次の式：（３．１４／６）ｘより大きい直径ｘより小さい直径を用いて計算した。
【００３８】
研究の結果を、図に示す。図１は、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）およびシスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えられた卵巣腫瘍支持マウスの腫瘍体積を示す。６匹の卵巣腫瘍支持マウス（Ｎ＝６）に、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えた。投与スケジュールは、全４回の投与について３日毎に１回であった。体重および腫瘍体積は、第２２日まで３日ごとに測定した。ＩＲＬ−１６２０／シスプラチンで処置されたマウスは、生理食塩水／シスプラチンで処置されたマウスと比較して、より大きい腫瘍体積減少を示した。
【００３９】
図２は、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）およびシスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えられた卵巣腫瘍支持マウスの体重を示す。６匹の卵巣腫瘍支持マウス（Ｎ＝６）に、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シスプラチン（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えた。投与スケジュールは、全４回の投与について３日毎に１回であった。体重および腫瘍体積は、第２２日まで３日ごとに測定した。全ての群の体重は同様であった。
【００４０】
図３は、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）およびシクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を与えられた卵巣腫瘍支持マウスの腫瘍体積を示す。６匹の卵巣腫瘍支持マウス（Ｎ＝６）に、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）、またはＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を与えた。投与スケジュールは、全４回の投与について３日毎に１回であった。体重および腫瘍体積は、第２２日まで３日ごとに測定した。ＩＲＬ−１６２０／シクロホスファミドで処置されたマウスは、生理食塩水／シクロホスファミドで処置されたマウスと比較して、より大きい腫瘍体積減少を示した。
【００４１】
図４は、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）およびシクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を与えられた卵巣腫瘍支持マウスの体重を示す。６匹の卵巣腫瘍支持マウス（Ｎ＝６）に、生理食塩水、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）、生理食塩水＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）、ＩＲＬ−１６２０（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）＋シクロホスファミド（７５ｍｇ／ｋｇ）を与えた。投与スケジュールは、全４回の投与について３日毎に１回であった。体重および腫瘍体積は、第２２日まで３日ごとに測定した。全ての群の体重は同様であった。
【００４２】
これら結果に基づいて、ＩＲＬ−１６２０単独の、特に、シクロホスファミドまたはシスプラチンと一緒の投与は、腫瘍サイズを減少させることによって卵巣癌腫瘍の処置に寄与するということは明らかである。生理食塩水のみで処置された卵巣腫瘍支持マウスの場合、腫瘍体積の有意の増加が存在した。この研究において、ＩＲＬ−１６２０単独は、対照と比較した場合、腫瘍体積に有意に影響を与えることはなかった。生理食塩水／シスプラチンで処置された被験動物は、腫瘍体積の有意の減少を示した。しかしながら、ＩＲＬ−１６２０／シスプラチンで処置されたマウスは、生理食塩水／シスプラチンで処置されたマウスよりも大きい腫瘍体積減少を示した。生理食塩水／シクロホスファミドで処置された被験動物は、腫瘍体積の有意の減少を示した。しかしながら、ＩＲＬ−１６２０／シクロホスファミドで処置されたマウスは、生理食塩水／シクロホスファミドで処置されたマウスよりも大きい腫瘍体積減少を示した。
【００４３】
記載の活性成分を含有する医薬組成物は、ヒトまたは他の動物への投与に適している。典型的に、それら医薬組成物は、無菌であるし、しかも投与時に有害反応を引き起こすと考えられる毒性の、発癌性のまたは突然変異誘発性の化合物を含有しない。医薬組成物の投与は、充実性腫瘍成長の開始前、開始中または開始後に行うことができる。
【００４４】
本発明の方法は、上記の活性成分を用いて、またはそれらの生理学的に許容しうる塩、誘導体、プロドラッグまたは溶媒和化合物として用いて達成することができる。それら活性成分は、生（き）の化合物として、またはどちらかまたは双方の物質を含有する医薬組成物として投与することができる。
【００４５】
本明細書中で用いられる「プロドラッグ」という用語は、in vivo で、例えば、加水分解によって、本発明に有用な化合物へと急速変換する化合物を意味するものである。プロドラッグについての十分な考察は、Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, of the A.C.S.D. Symposium Series および Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 に与えられている。
【００４６】
それら医薬組成物は、活性成分が、それらの予定の目的を達成する有効量で投与されるものを包含する。より具体的には、「治療的有効量」は、充実性腫瘍の発生を妨げる、充実性腫瘍を除去する、充実性腫瘍の進行を遅らせる、または充実性腫瘍のサイズを減少させるのに有効な量を意味する。治療的有効量の決定は、特に、本明細書中に与えられている詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００４７】
「治療的有効用量」は、所望の作用を達成させる活性成分の量を意味する。このような活性成分の毒性および治療的効力は、細胞培養物または実験動物での標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％への致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定することによって決定することができる。毒性作用と治療的作用との間の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。高い治療指数が好適である。得られたデータは、ヒトに用いるための一定範囲の投薬量を製剤化する場合に用いることができる。活性成分の投薬量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全く伴わない、ＥＤ５０を包含する一定の循環濃度の範囲内である。その投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動することがありうる。
【００４８】
正確な処方および投薬量は、個々の医師が、患者の状態を考えて決定する。投薬の量および間隔は、治療的または予防的作用を維持するのに十分である活性成分のレベルを与えるように個々に調整することができる。
【００４９】
投与される医薬組成物の量は、処置されている対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与方式、および処方する医師の判断に依存することがありうる。
活性成分は、単独で、または予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される医薬担体との混合物で投与することができる。したがって、本発明によって用いるための医薬組成物は、活性成分の製剤への加工を容易にする賦形剤および助剤を含む一つまたはそれを超える生理学的に許容しうる担体であって薬学的に用いることができるものを用いて、慣用法で製剤化することができる。
【００５０】
本明細書中で用いられる賦形剤は、非経口、経腸または鼻腔内適用に適する薬学的に許容しうる有機または無機の担体物質であって、活性化合物と有害に反応しないし且つそれらのレシピエントに有害でないものであってよい。適する薬学的に許容しうる担体には、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトレスラル（petroethral）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれるが、これに制限されるわけではない。それら医薬製剤は、滅菌することができるし、そして所望ならば、助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝剤、着色剤、着香剤および／または芳香物質等であって、活性化合物と有害に反応しないものと混合することができる。
【００５１】
治療的有効量の活性成分を投与する場合、その組成物は、発熱物質不含の非経口的に許容しうる水溶液の形でありうる。ｐＨ、等張性、安定性等を十分考慮したこのような非経口的に許容しうる液剤の製造は、当該技術の範囲内である。静脈内注射に好ましい組成物は、典型的に、等張性ビヒクルを含有するであろうが、この特性は必要とされない。
【００５２】
獣医学使用には、活性成分を、通常の獣医学慣例にしたがって、好適に許容しうる製剤として投与する。獣医師は、特定の動物に最も適当である投与方式を容易に決定することができる。
【００５３】
それら態様のいろいろな適応および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく行い且つ用いることができ、それらは、本明細書中に具体的に記載されている以外に実施することができる。上の記述は、例示するためのものであり、制限するものではない。本発明の範囲は、請求の範囲によってのみ決定されるべきである。
【００５４】
本明細書中に用いられてきた用語および表現は、制限するのではなく説明する用語として用いられており、このような用語および表現の使用において、示され且つ記載された特徴の均等物またはそれらの一部分を除外する意図はなく、請求の範囲に記載の本発明の範囲内でいろいろな変更が可能であるということは理解される。更に、本発明のいずれかの態様のいずれか一つまたはそれを超える特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明のいずれか他の態様のいずれか一つまたはそれを超える他の特徴と組み合わせることができる。
【００５５】
特に断らない限り、本明細書および請求の範囲に用いられている成分の量、分子量などの性状、反応条件等を表している数字は全て、いずれの場合にも、「約」という用語によって修飾されると理解されるはずである。したがって、その逆が示されない限り、本明細書および請求の範囲に示される数字パラメーターは、本発明によって得ることが要求される所望の性状に依存して異なっていてよい近似である。少なくとも、そして請求の範囲の範囲への均等物の原則の適用を制限する試みとしてではなく、各々の数字パラメーターは、少なくとも、報告された有効数字の数に照らしておよび通常の丸め法を適用することによって解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示している数字範囲およびパラメーターが近似であるということにもかかわらず、具体的な実施例に示されている数値は、できるだけ正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値も、本質的には、それらのそれぞれの試験測定値に見出される標準偏差によって必然的に生じる一定の誤差を含有する。
【００５６】
本発明を記載している文脈中（特に、請求の範囲の文脈中）に用いられている「ある」、「その」という用語および類似の意味は、本明細書中に特に断らない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数双方を包含すると解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の詳述は、単に、その範囲内にある各々個別の値に個々に言及する便法として役立つものである。本明細書中に特に断らない限り、個々の値は各々、それが本明細書中に個々に引用されたかのように本明細書中に包含される。本明細書中に記載の方法は全て、本明細書中に特に断らない限り、またはそれ以外に文脈によって明らかに矛盾しない限り、いずれか適する順序で行うことができる。本明細書中に与えられるいずれかおよび全ての例または例示的言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明を一層明らかにするためのものであり、それ以外に請求の範囲に記載される本発明の範囲への制限とするものではない。本明細書中の言語で、本発明の実施に不可欠な、請求の範囲に記載されていないいずれかの要素を示すと解釈されるべきものはない。
【００５７】
本明細書中に開示されている発明の選択的な要素または態様のグループ分けは、制限として解釈されるべきではない。各々のグループメンバーは、本明細書中で見出されるグループの他のメンバーまたは他の要素を意味してよいし、そして個々にまたはそれらとのいずれかの組合せで請求の範囲に記載されてよい。あるグループの一つまたはそれを超えるメンバーは、便宜および／または特許可能性の理由で、あるグループに包含されてよいしまたはそこから削除されてよいと考えられる。いずれかこのような包含または削除が行われる場合、本明細書は変更されたグループを含有し、したがって、請求の範囲に用いられる全ての Markush グループの記載に適合すると考えられる。
【００５８】
本発明を実施するための本発明者に知られている最善の様式を含めた、本発明の一定の態様を、本明細書中に記載している。当然ながら、これら記載の態様への変化は、前述の説明を読むことで、当業者に明らかになるであろう。本発明者は、当業者がこのような変更を適宜用いることを期待し、しかも本発明者は、本発明が、本明細書中に具体的に記載される以外に実施されることを考えている。したがって、本発明は、適用可能な法によって許される、請求の範囲に挙げられる内容の全ての変更および均等物を包含する。更に、それらの全ての可能な変化における上記の要素のいずれの組合せも、本明細書中に特に断らない限り、またはそれ以外に文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【００５９】
更に、本明細書中で、特許および印刷公報を多数参照してきた。上に引用された参考文献および印刷公報は各々、本明細書中に個々にそのまま援用される。
最後に、本明細書中に開示の発明の態様は、本発明の原理を詳しく説明するものであるということは理解されるはずである。用いることができる他の変更は、本発明の範囲内である。したがって、例として、制限されることなく、本発明の別の配置（configurations）は、本明細書中の教示にしたがって利用することができる。したがって、本発明は、正確に示され且つ記載されたものに制限されるわけではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置に寄与する方法であって、エンドセリンＢ（ＥＴＢ）アゴニストおよび少なくとも一つの化学療法薬を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記癌が、充実性腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記充実性腫瘍が、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、カポジ肉腫、乳房腫瘍、黒色腫、前立腺腫瘍、髄膜腫、肝腫瘍、乳房葉状腫瘍、脳腫瘍、頸部腫瘍、肺腫瘍およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記充実性腫瘍が、卵巣腫瘍である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ＥＴＢアゴニストが、ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３、ＢＱ３０２０、ＩＲＬ１６２０（Ｎ−ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］ＥＴ−１（８−２１））、サラホトキシン（sarafotoxin）５６ｃ、［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化学療法薬が、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン（carboplatin）、シスプラチン（cisplatin）、シクロホスファミド、ダウノルビシン（daunorubicin）、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、インターロイキン２、イリノテカン（irinotecan）、ドセタキセル（docetaxel）、パクリタキセル（paclitaxel）、トポテカン（topotecan）、５−フルオロウラシルおよびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＥＴＢアゴニストが、前記充実性腫瘍への血液供給を選択的に増加させる、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記腫瘍への前記血液供給の前記増加が、前記充実性腫瘍への前記化学療法薬の送達を増加させる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＥＴＢアゴニストおよび前記化学療法薬を、実質的に同時に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＥＴＢアゴニストおよび前記化学療法薬を、単一組成物として投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＥＴＢアゴニストおよび前記化学療法薬を、逐次的に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化学療法薬を、前記ＥＴＢアゴニストの前に投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＥＴＢアゴニストを、前記化学療法薬の前に投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学療法薬が、シスプラチン、シクロホスファミドまたはそれらの組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＥＴＢアゴニストが、ＩＲＬ−１６２０である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
組成物であって、少なくとも一つの化学療法薬、ＥＴＢアゴニストおよび場合により賦形剤を含む組成物。
【請求項１７】
前記ＥＴＢアゴニストおよび前記化学療法薬が、同じ組成物の一部分であるか、別々の組成物として与えられるか、またはその双方である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＥＴＢアゴニストが、ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３、ＢＱ３０２０、ＩＲＬ−１６２０（Ｎ−ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］ＥＴ−１（８−２１））、サラホトキシン５６ｃ、［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＥＴＢアゴニストが、ＩＲＬ−１６２０である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化学療法薬が、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダウノルビシン、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、インターロイキン２、イリノテカン、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、５−フルオロウラシルおよびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化学療法薬が、シスプラチン、シクロホスファミドまたはそれらの組合せである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記化学療法薬が、シスプラチン、シクロホスファミドまたはそれらの組合せであり、そして前記ＥＴＢアゴニストが、ＩＲＬ−１６２０である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１】
癌の処置に寄与する方法であって、エンドセリンＢ（ＥＴＢ）アゴニストおよび少なくとも一つの化学療法薬を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記癌が、充実性腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記充実性腫瘍が、卵巣腫瘍、結腸腫瘍、カポジ肉腫、乳房腫瘍、黒色腫、前立腺腫瘍、髄膜腫、肝腫瘍、乳房葉状腫瘍、脳腫瘍、頸部腫瘍、肺腫瘍およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記充実性腫瘍が、卵巣腫瘍である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ＥＴＢアゴニストが、ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３、ＢＱ３０２０、ＩＲＬ１６２０（Ｎ−ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］ＥＴ−１（８−２１））、サラホトキシン（sarafotoxin）５６ｃ、［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化学療法薬が、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン（carboplatin）、シスプラチン（cisplatin）、シクロホスファミド、ダウノルビシン（daunorubicin）、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、インターロイキン２、イリノテカン（irinotecan）、ドセタキセル（docetaxel）、パクリタキセル（paclitaxel）、トポテカン（topotecan）、５−フルオロウラシルおよびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＥＴＢアゴニストが、前記充実性腫瘍への血液供給を選択的に増加させる、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記腫瘍への前記血液供給の前記増加が、前記充実性腫瘍への前記化学療法薬の送達を増加させる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＥＴＢアゴニストおよび前記化学療法薬を、実質的に同時に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＥＴＢアゴニストおよび前記化学療法薬を、単一組成物として投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＥＴＢアゴニストおよび前記化学療法薬を、逐次的に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化学療法薬を、前記ＥＴＢアゴニストの前に投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＥＴＢアゴニストを、前記化学療法薬の前に投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学療法薬が、シスプラチン、シクロホスファミドまたはそれらの組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＥＴＢアゴニストが、ＩＲＬ−１６２０である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
組成物であって、少なくとも一つの化学療法薬、ＥＴＢアゴニストおよび場合により賦形剤を含む組成物。
【請求項１７】
前記ＥＴＢアゴニストおよび前記化学療法薬が、同じ組成物の一部分であるか、別々の組成物として与えられるか、またはその双方である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＥＴＢアゴニストが、ＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３、ＢＱ３０２０、ＩＲＬ−１６２０（Ｎ−ｓｕｃ−［Ｇｌｕ９，Ａｌａ１１，１５］ＥＴ−１（８−２１））、サラホトキシン５６ｃ、［Ａｌａ１，３，１１，１５］ＥＴ−１およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＥＴＢアゴニストが、ＩＲＬ−１６２０である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記化学療法薬が、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダウノルビシン、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、インターロイキン２、イリノテカン、ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、５−フルオロウラシルおよびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化学療法薬が、シスプラチン、シクロホスファミドまたはそれらの組合せである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記化学療法薬が、シスプラチン、シクロホスファミドまたはそれらの組合せであり、そして前記ＥＴＢアゴニストが、ＩＲＬ−１６２０である、請求項１６に記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１０−５２３６９７（Ｐ２０１０−５２３６９７Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０３２１０（Ｐ２０１０−５０３２１０）
【出願日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５９９４９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２７９９６
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０４０３９１４４）スペクトラム・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド (5)
【出願人】（５０３０６３５９３）ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ イリノイ (12)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５９９４９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２７９９６
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０４０３９１４４）スペクトラム・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド (5)
【出願人】（５０３０６３５９３）ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ イリノイ (12)
【Ｆターム（参考）】
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