本発明は、標的部位および抗−細胞増殖部位を含むキメラ癌療法分子に関する。具体的な例において、該抗−細胞増殖部位が細胞傷害性剤またはアポトーシス誘導因子を含むことができる。特別な例において、該キメラ分子の該抗−細胞増殖メカニズムはアポトーシス経路を含む。さらなる具体例において、本発明のキメラ分子は、化学療法に対して抵抗性である細胞において化学療法に対する感受性を提供する。本発明により、治療上有効量の、細胞−特異的標的化部位および抗−細胞増殖部位を含むキメラ分子を個体に投与することを含む、個体において１以上の化学療法−抵抗性癌細胞に化学感受性を付与し、または回復させる方法が、提供される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量の、細胞−特異的標的化部位および抗−細胞増殖部位を含むキメラ分子を個体に送達することを含む、個体において１以上の化学療法−抵抗性癌細胞に化学感受性を付与し、または回復させる方法。
【請求項２】
前記細胞−特異的標的化部位が癌細胞−標的化部位としてさらに規定される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌細胞−標的化部位が抗体、成長因子、ホルモン、ペプチド、アプタマーまたはサイトカインとしてさらに規定される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体が全長抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＤＡＢ）、Ｆｖ、単一鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ミニボディー、ダイアボディー、トリアボディー、またはその混合物としてさらに規定される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体がｓｃＦｖである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体が抗−ＨＥＲ−２／ｎｅｕ抗体である請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記ＨＥＲ−２／ｎｅｕ抗体がｓｃＦｖ２３である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体が抗−ｇｐ２４０抗原抗体である請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記抗−ｇｐ２４０抗原抗体がｓｃＦｖＭＥＬを含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌細胞−標的化部位が１以上の成長分子を含む請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記成長因子がトランスフォーミング成長因子、表皮成長因子、インスリン−様成長因子、線維芽細胞成長因子、ヘレグリン、血小板−誘導成長因子、血管内皮細胞成長因子、または低酸素症誘導因子である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌細胞−標的化部位が１以上のホルモンを含む請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
前記ホルモンがヒト絨毛ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、アンドロゲン、エストロゲン、甲状腺−刺激ホルモン、卵胞−刺激ホルモン、黄体化ホルモン、プロラクチン、成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、抗利尿ホルモン、オキシトシン、甲状腺刺激ホルモン−放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、コルチコトロピン−放出ホルモン、ソマトスタチン、ドーパミン、メラトニン、チロキシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、グルココルチコイド、ミネラロコルチコイド、アドレナリン、ノルアドレナリン、プロゲステロン、インスリン、グルカゴン、アミリン、エリスロポエチン、カルシトリオール、カルシフェロール、心房−ナトリウム利尿ペプチド、ガストリン、セクレチン、コレシストキニン、ニューロペプチドＹ、グレリン、ＰＹＹ_３−３６、インスリン−様成長因子−１、レプチン、トロンボポエチン、アンジオテンシノーゲン、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、Ｉｌ−３１、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＩＬ−３４、ＩＬ−３５またはＩＬ−３６である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌細胞−標的化部位が１以上のサイトカインを含む請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
前記サイトカインがＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ８、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１４、ＩＬ１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、顆粒球−コロニー刺激因子、マクロファージ−コロニー刺激因子、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子、白血病阻害因子、エリスロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、オンコスタチンＭ、白血病刺激因子、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ２７リガンド、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢＬ、ＴＧＦ−β、ＩＬ １α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１ ＲＡ、ＭＩＦ、ＩＧＩＦ、またはその混合物である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗−細胞増殖部位がアポトーシス−誘導部位または細胞傷害性剤としてさらに規定される請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記アポトーシス−誘導部位がグランザイム、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバー、チトクロームＣ、またはカスパーゼである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記グランザイムがグランザイムＡ、グランザイムＢ、グランザイムＣ、グランザイムＤ、グランザイムＥ、グランザイムＦ、グランザイムＧ、グランザイムＨ、グランザイムＩ、グランザイムＪ、グランザイムＫ、グランザイムＬ、グランザイムＭ、またはグランザイムＮである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記グランザイムがグランザイムＢである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーがＢａｘ、Ｂａｋ、Ｂｃｌ−Ｘｓ、Ｂａｄ、Ｂｉｄ、Ｂｉｋ、Ｈｒｋ、またはＢｏｋである請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記カスパーゼがカスパーゼ−１、カスパーゼ−２、カスパーゼ−３、カスパーゼ−４、カスパーゼ−５、カスパーゼ−６、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８、カスパーゼ−９、カスパーゼ−１０、カスパーゼ−１１、カスパーゼ−１２、カスパーゼ−１３、またはカスパーゼ−１４である請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記細胞傷害性剤がＴＮＦ−α、ゲロニン、プロジギオシン、リボソーム−阻害タンパク質（ＲＩＰ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｍａｓ エキソトキシン、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅトキシンＢ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ＶａｃＡ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ ＹｏｐＴ、ビオラセイン、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、イロフルベン、ジフテリアトキシン、マイトギリン、リシン、ボツリヌストキシン、コレラトキシン、またはサポリン６である請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記細胞傷害性剤が組換体である請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記細胞−特異的標的化部位および該抗−細胞増殖部位が化学的にコンジュゲートされている請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記細胞−特異的標的化部位および該抗−細胞増殖部位が融合ポリペプチドに含まれる請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記細胞−特異的標的化部位および該抗−細胞増殖部位がリンカーによって連結された請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記化学療法−抵抗性癌細胞が、ＴＮＦ−α、Ｎｆ−κＢ−過剰発現、Ｎｆ−κＢシグナリング−欠陥、またはその組合せに対して抵抗性であるＨＥＲ−２／ｎｅｕ過剰発現としてさらに規定される請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記化学療法−抵抗性細胞が、化学療法剤の１以上のクラスに対して抵抗性である請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
化学療法剤の該クラスがアルキル化剤、ニトロソ尿素、抗代謝産物、抗腫瘍抗生物質、植物アルキロイド、タキサン、およびホルモン剤よりなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化学療法−抵抗性細胞が５−フルオロウラシル、シスプラチン、エトポシド、ドキソルビシン、またはゲムシタビンの１以上に対して抵抗性である請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
さらに、前記個体についてのさらなる癌療法を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記さらなる癌療法が化学療法、外科的処置、放射線、遺伝子療法、ホルモン療法、免疫療法、またはその組合せである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化学療法および前記キメラ分子が同時に投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記化学療法および前記キメラ分子が順次に投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記キメラ分子が前記化学療法に先立って投与される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記キメラ分子が前記化学療法に引き続いて投与される請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記化学療法および前記キメラ分子が前記癌細胞に対して相乗効果を供する請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記化学療法および前記キメラ分子が前記癌細胞に対して相加的効果を供する請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記キメラ分子がネオアジュバント外科的療法としてさらに定義される請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記キメラ分子がポストアジュバント外科的療法としてさらに定義される請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記キメラ分子がｓｃＦｖＭＥＬ／Ｇｒｂである請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
前記キメラ分子がｓｃＦｖ２３／ＴＮＦ−αである請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記キメラ分子がｓｃＦｖＭＥＬ／ＴＮＦ−αである請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
治療上有効量のキメラ分子を個体に投与することを含み、該キメラ分子は細胞−標的化部位および抗−細胞増殖部位を含む、個体における１以上の癌細胞を化学療法に対して感受性にする方法。
【請求項４５】
治療上有効量のキメラ分子を個体に投与することを含み、該キメラ分子は細胞−特異的標的化部位および抗−細胞増殖部位を含む、個体における１以上のＴＮＦ−抵抗性癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法。
【請求項４６】
治療上有効量のキメラ分子を個体に投与することを含み、該キメラ分子は細胞−特異的標的化部位および抗−細胞増殖部位を含む、個体における１以上のＨＥＲ−２／ｎｅｕ過剰発現癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法。
【請求項４７】
治療上有効量のキメラ分子を個体に投与することを含み、該キメラ分子は細胞−特異的標的化部位および抗−細胞増殖部位を含む、個体における１以上のｇｐ２４０抗原−陽性細胞においてアポトーシスを誘導する方法。
【請求項４８】
治療上有効量のキメラ分子を個体に投与することを含み、該キメラ分子は細胞−特異的標的化部位および抗−細胞増殖部位を含む、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ過剰発現およびＮｆ−κＢ過剰発現である、個体における癌を治療する方法。
【請求項４９】
ＮＦ−κＢシグナリングを中断することによって作用する治療上有効量の少なくとも１つの化学療法剤、ならびに細胞−特異的標的化部位および抗−細胞増殖部位を含むキメラ分子を個体に投与することを含む、個体において癌細胞を治療する方法。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１６】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５Ａ】

【図３５Ｂ】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【公表番号】特表２００８−５２６８８９（Ｐ２００８−５２６８８９Ａ）
【公表日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５０５６１（Ｐ２００７−５５０５６１）
【出願日】平成１８年１月１０日（２００６．１．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０００８２８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７４４５１
【国際公開日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【出願人】（５０５０９８９３７）リサーチ　ディベロップメント　ファウンデーション (16)
【Ｆターム（参考）】