皮膚に利益を与える剤の改善した経皮吸収システム
【課題】使用者の皮膚に局所的に付与される活性成分の一層有効な経皮吸収の提供。
【解決手段】使用者の皮膚にクレンザーを付与し、クレンザー処理皮膚にトナーを付与し、クレンザーおよびトナー処理された皮膚に活性成分（例えばトレチノイン、ビタミンＣ）またはプレミックス（すなわち活性成分およびブレンド用組成物との混合物）を付与し、活性成分の経皮吸収が未処理の皮膚への活性成分の付与に比べて増加することからなる方法。ブレンド用組成物は、酸化に感受性のある活性成分、保存料、キレート化剤、乳化剤、湿潤剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤、エモリエント、還元剤および水である。
【解決手段】使用者の皮膚にクレンザーを付与し、クレンザー処理皮膚にトナーを付与し、クレンザーおよびトナー処理された皮膚に活性成分（例えばトレチノイン、ビタミンＣ）またはプレミックス（すなわち活性成分およびブレンド用組成物との混合物）を付与し、活性成分の経皮吸収が未処理の皮膚への活性成分の付与に比べて増加することからなる方法。ブレンド用組成物は、酸化に感受性のある活性成分、保存料、キレート化剤、乳化剤、湿潤剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤、エモリエント、還元剤および水である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分の付与に関し、特に活性成分の経皮吸収を改善する治療処方に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの化合物が局所的に付与されて使用者の皮膚に利益をもたらしている。これら化合物の有効性は、しばしば、化合物の経皮吸収に依存する。所望の結果を達成するのに活性化合物の量は少ないことが必要なので、経皮吸収の増加は望ましい。活性化合物の付与が、しばしば、望ましくない副作用も生ずるため、経皮吸収の増加も望ましい。それは、活性化合物の量が少ないことは、望ましくない副作用をそれに応じて低下させやすいからである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、使用者の皮膚に局所的に付与される活性成分の一層有効な経皮吸収を提供することが望ましいだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明による皮膚治療システムは、クレンザー、トナーおよび活性成分を含む組成物を使用者の皮膚に順次付与することを含む。皮膚治療システムは、さらに、クレンザー、トナーおよび活性成分と組み合わされたブレンド用組成物を含むプレミックスを使用者の皮膚に順次付与することを含む。本発明は、活性成分単独またはプレミックス単独の付与に比べて、皮膚の２つのレベル（すなわち、表皮および真皮）における活性成分の存在の増加をもたらすことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明による治療処方は、３つの製品すなわちクレンザー、トナーおよび活性成分組成物の順次の使用を含む。活性成分組成物は、活性成分単独、活性成分を含む任意の製薬上許容できる組成物またはブレンド用組成物と活性成分との混合物またはこれらの組み合わせである。
【０００６】
クレンザーは、任意の非石けんクレンザーである。好適なクレンザーは、市販されておりそして典型的に水性媒体中のアニオン性、カチオン性、両性および／または非イオン性の界面活性剤の組み合わせを含む。クレンザーは、有利には、クリンジング剤がそれらの性質そのものの理由から必ずしも皮膚により十分に耐えることができない周知の事実のために、相殺する化合物の組み合わせを含むことができる。クレンザーの油を除く特徴は、皮膚の乾燥そして皮膚の刺激すら生ずる。クレンザーのプロセス中に種々の保護剤を配合することによって、クレンザーは、多くの代替する製品に見いだされる欠点を克服する。従って、１つの特に有用な態様では、クレンザーは、水、ナトリウムラウロイルオートアミン酸、コカミドプロピルベタイン、ナトリウムラウレススルフェート、バルバドスアロエの葉のジュース、メディカゴ・サチブ（Ｍｅｄｉｃａｇｏ ｓａｔｉｖａ）（アルファルファ）抽出物、ボラゴ・オフィシナリス（Ｂｏｒａｇｏ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）抽出物、カモミリア・レクチタ（Ｃｈｍｏｍｉｌｌａ ｒｅｃｕｔｉｔａ）（マトリカリア）抽出物、塩化ナトリウム、キサンタンガム、サポニン、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、香料および着色料を含む発泡性ゲルクレンザーである。このクレンザーは、皮膚自体の天然の水分含量を損なうことなく、皮膚から汚染物を取り去る。或る態様では、１つの好適な発泡性ゲルクレンザーは、ロングビーチ、ＣＡのＯＭＰ、Ｉｎｃ．から入手できるＯｂａｇｉ Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）発泡性ゲルである。
【０００７】
他の態様は、市販されているロングビーチ、ＣＡのＯＭＰ、Ｉｎｃ．から入手できるＯｂａｇｉ Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）ゼントルクレンザーを使用する。Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）ゼントルクレンザーは、水、コカミドプロピルベタイン、ナトリウムラウロイルオートアミノ酸、ナトリウムラウレススルフェート、グリセリン、バルバドスアロエゲル、グリセルス−７、アプリコットトリエタノールアミン、セージ抽出物、ルリヂサ抽出物、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、サポニン、香料および着色料の組み合わせを含む。
【０００８】
トナーは、使用者の皮膚を水和しそして色合いを調整し、一方ｐＨを低下させる。それにより、皮膚は、処方物の次の段階の付与に備えることができる。トナーは、典型的に、Ｈａｍａｍｅｌｉｓｖｉｒｇｉｎｉａｎａ（アメリカマンサク（ｗｉｔｃｈ ｈａｚｅｌ））または身体の組織を硬くしそして収縮させさらに或る二次的清浄作用を与える或る他の収斂剤を含む。アメリカマンサクの潜在的な刺激性または乾燥性を緩和するために、成分の以下の特別な組み合わせがテストを経て開発されて、有効でありしかも皮膚を損なうことがなくまたは乾燥させない収斂剤が得られる。水、バルバドスアロエの葉のジュース、Ｈａｍａｍｅｌｉｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ（アメリカマンサク）の蒸留物、カリウム明礬、ナトリウムＰＣＡ、パンテノール、ｄｍｄｍヒダントイン、ポリソルベート８０、アラントイン、サルビア、Ｏｆｆｉｃｉａｎａｌｉｘ（セージ）葉抽出物、ボラゴ・オフィシナリス抽出物、カレンデュラ・オフィシナリス（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）花抽出物、サポニン、香料および着色料。好適なトナーの１つは、ロングビーチ、ＣＡのＯＭＰ、Ｉｎｃ．から販売されているＯｂａｇｉ Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）トナーとして市販されている。
【０００９】
ブレンド用組成物は、活性成分とブレンドされて皮膚に付与されるようにデザインされる。特に有用なブレンド用組成物は、水、グリセリン、セチルアルコール、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピオネート、ナトリウムラウリルスルフェート、ＴＥＡ−サリチレート、乳酸、フェニルトリメチコン、トコフェリルアセテート、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、メチルパラベン、サポニン、ジナトリウムＥＤＴＡ，ＢＨＴおよびプロピルパラベンの基礎組成物中に活性成分を含む。好適なブレンダーの１つは、ロングビーチ、ＣＡのＯＭＰ、Ｉｎｃ．から販売されているＯｂａｇｉ Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）ブレンダーとして市販されている。
【００１０】
好適なブレンド用組成物は、また表１に示される成分に従って製造できる。
（表１）
化合物 全組成物中の％
精製水 ７０−８０
保存料 ０．０１−１．５
キレート剤 ０．０１−０．５
湿潤剤 １−１０
アニオン性界面活性剤 ０．０１−５
非イオン性界面活性剤 ０．０１−５
有機酸 ０．０１−５
Ｃ１２−Ｃ１８アルキルアルコール ２−５０
抗酸化剤 ０．０１−１０
還元剤 ０．０１−５
エモリエント １−１０
医薬品成分 ０．０−１０
【００１１】
ブレンド用組成物で使用して好適な保存料は、さらに、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、ジアゾリジニル尿素、２，３−イミダゾリジンジオン、イソプロピルパラベン、イソブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ナトリウムブチルパラベン、ソルビン酸またはこれら保存料の組み合わせを含む。
【００１２】
ブレンド用組成物で使用して好適なキレート剤は、さらに、クエン酸、エデテートジナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、エチドロン酸ナトリウムジヒドロキシエチルグリシナート、ニトリロ三酢酸およびこれら剤の組み合わせを含む。
【００１３】
ブレンド用組成物で使用して好適な乳化剤は、さらに、セテアリールアルコール、エトキシル化脂肪族アルコール、ＰＥＧ−１０００モノセチルエーテル、アルキルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオールエステルグリセロールモノステアレート、カリウムステアレート、ナトリウムラウリルスルフェート、ナトリウムセテアリールスルフェート、サポニンおよびこれら剤の組み合わせを含む。
【００１４】
ブレンド用組成物で使用して好適な湿潤剤は、さらに、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、エチレングリコールモノアルキルエーテル、ジエチレングリコールモノアルキルエーテル、グルコース、マルトース、しょ糖、乳糖、キシリトース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、パンテノール、ペンタエリスリトール、ヒアルロン酸およびこれら湿潤剤の組み合わせを含む。
【００１５】
ブレンド用組成物で使用して好適なｐＨ調節剤は、さらに、クエン酸、リン酸、乳酸、グリコール酸およびこれらのｐＨ調節剤の組み合わせを含む。
ブレンド用組成物で使用して好適な抗酸化剤は、さらに、アスコルビルパルミテート、２，６−ジ第三級ブチル−４−メチルフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、トコフェリルアセテート、プロピルガレートおよびこれら抗酸化剤の組み合わせを含む。
【００１６】
ブレンド用組成物で使用して好適なエモリエントは、さらに、セチルアルコール、ステアリルアルコール、液状炭化水素油、液状天然油、液状脂肪族アルコール、液状脂肪酸、液状脂肪酸エステル、液状シリコーン油、ペーストワックスおよびこれらエモリエントの組み合わせを含む。
【００１７】
ブレンド用組成物で使用して好適な還元剤は、アスコルビン酸、プロピルガレート、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびこれらの還元剤の組み合わせを含む。
製薬上許容できる組成物中で皮膚に付与できるかまたはブレンド用組成物中に混合できる活性成分の例は、以下にリストされるが、これらに限定されない。活性成分は、種々の群に分類されるが、この分類は、本明細書に述べられたカテゴリーに属するこれらの活性成分にのみ活性成分を制限することを決して目的とするものではない。
【００１８】
（サンスクリーン活性成分）
広範囲のサンスクリーンが本発明で有用である。使用されるサンスクリーンの正確な量およびタイプは、望ましい光線保護のレベルに依存する。一般に、紫外線を吸収、散乱または反射することにより紫外線に対して保護をもたらす任意の剤が、本発明で使用できる。本発明で使用されるサンスクリーン剤は、太陽光線の以下の形の１つ以上に対して保護を提供できる。ＵＶＡ、ＵＶＢ、ＵＶＣ、可視光および赤外線。一般に、最終の処方における太陽光線保護指数（ＳＰＦ）は、２から３０に変化するが、１００までのＳＰＦを有する製品が処方できる。本発明で使用されるサンスクリーンは、化学的または物理的な光線保護を提供する。
【００１９】
本発明で使用できるサンスクリーンは、アミノ安息香酸および誘導体例えばパラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、グリセリル−ＰＡＢＡ（Ｌｉｓａｄｉｍａｔｅ）、Ｐａｄｉｍａｔｅ Ｏ、Ｒｏｘａｄｉｍａｔｅ、アンスリナレート（メチルアンスリニレートを含む）、ベンゾフェノン（ジオキシベンゾン、オキシベンゾンおよびスリソベンゾン、３−ベンゾフェノン（Ｕｖｉｎｕｌ Ｍ４０）、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノンによる４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸エステルを含む）、カンファー誘導体（３−（４−メチルベンジリデン）カンファー、３−ベンジリデンカンファーを含む）、シンナメート（ＤＥＡ−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−ヘキシルｐ−メトキシ−シンナメート、オクトクリレン、オクチルメトキシシンナメート（Ｐａｒａｓｏｌ ＭＣＸ）を含む）、ジベンゾイルメタン（ブチルメトキシジベンゾイルメタン（Ｐａｒｓｏｌ １７８９）を含む）、サリチレート（ホモメチルサリチレート、オクチルサリチレート、トロラミンメチルサリチレートを含む）、金属酸化物（二酸化チタン、酸化亜鉛および酸化鉄を含む）、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、４，４−メトキシ−ｔ−ブチルジベンゾイルメタンおよびこれらの混合物からなる群から選ばれるものを含む。
【００２０】
（しわ防止およびアンチエイジング活性成分）
本発明で従って使用して好適なしわ防止およびアンチエイジング活性成分は、ヒドロキシ酸（Ｃ２−Ｃ３０アルファ−ヒドロキシ酸例えばグリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシブタン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アルファ−ヒドロキシエタン酸、ヒドロキシカプリン酸などを含む）、ベータヒドロキシ酸（サルチル酸を含む）およびポリヒドロキシ酸（グルコノラクトン（Ｇ４）を含む）並びにこれらの酸の混合物を含むが、これらに限定されない。さらなるしわ防止剤は、レチノイン酸、ガンマ−リノレン酸、果物酸、さとうきび抽出物および架橋したアルファヌトリウム中のグリコマー並びにこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。皮膚剥離剤例えばフェノール、フィチン酸および酢酸は、また、本発明で使用できる。或る態様では、サリチル酸、乳酸およびグリコール酸は、本発明で使用するのに好適である。
【００２１】
（美白および漂白活性成分）
美白および漂白剤は、ヒドロキノン、コージ酸、乳酸、アスコルビル酸および誘導体例えばマグネシウムアスコルビルホスフェート、アルブチンおよび甘草根を含む。
【００２２】
（日焼け活性成分）
太陽光線が不要な日焼け活性成分は、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）、グリセリルアルデヒド、チロシンおよびチロシン誘導体例えばマリルチロシン、チロシングルコシネートおよびエチルチロシン、ホスホ−ＤＯＰＡ、インドールおよび誘導体並びにこれらの混合物を含む。
【００２３】
（抗菌性活性成分）
本発明において使用して好適な抗菌剤は、すべての抗生物質、抗菌性剤および抗菌性ペプチドを含む。使用できる抗生物質は、特に、テトラサイクリンおよびテトラサイクリン誘導体の皮膚科学上今日できる塩、ゲンタマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カプレオマイシン、リネオマイシン、パロモマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、トリクロサン、オクトピロックス、パラクロロメタキシレノールナイスタチン、トルナフテート、ミコナゾール塩酸塩、クロルヘキシジングルコネート、クロルヘキシジン塩酸塩、メタナミン馬尿酸塩、メタナミンマンデル酸塩、ミノサイクリン塩酸塩、クリンダマイシン、クレオシン、ｂ−ラクタム誘導体例えばアミノペニシリンおよびこれらの混合物を含む。或る態様では、クロルヘキシジングルコン酸塩およびトリクロサンは、本発明で使用して好適である。
【００２４】
本発明で使用できる抗菌性剤は、例えば、過酸化ベンゾイルおよびサルチル酸を含む。
本発明で有用な抗菌性ペプチドは、例えば、マガイニン、ニシンおよびセクロピンである。
【００２５】
（抗アクネ活性成分）
本発明で使用して好適な抗アクネ活性成分は、トレチノイン、角質溶解剤（乳酸、ピルビン酸、サルチル酸、尿素およびＮ−アセチルシステインを含む）、レチノイドおよびレチノイドアナログ例えばトレチノイン、シスおよびトランスレチン酸、レチノールおよびレチノールパルミテート、イソトレチノイン−１３−シス−レチン酸、抗生物質および抗菌性剤例えばテトラサイクリン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、トリメトプリムスルファメタゾールおよび抗菌性ペプチド（例えばニシン）、ステロイド例えばヒドロコルチゾーン、ガンマリノレン酸およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。使用できるさらなる抗アクネ活性成分は、過酸化ベンゾイル、アルファおよびベータヒドロキシ酸、スルファクテアミドおよび硫黄およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。或る態様では、サルチル酸、過酸化ベンゾイルおよびレチノイドが、本発明に使用して好適である。
【００２６】
（抗乾癬活性成分）
本発明で使用して好適な抗乾癬活性成分は、サルチル酸、モメタゾンフロエート、ステロイド（コルチコステロイド例えばコルチゾーンおよびオルクスクロベタゾールプロピオネートを含む）、５−フロロウラシル、エピネフリン、アンスラリン、ビタミンＤ３アナログ例えばカルシポトリエン、メトトレキセート、マスプロコル、トリメタキサートグルコネート、レチノイド、シクロスポリン、パクリタキセル、５−アミノレブリン酸、ベルガゾル、錫エチルエチオプルプリン、ベンゾポルフィリン誘導体、抗体例えばＡＢＸ−ＩＬＢ抗体、ＣＤ−１１ａモノクローナル抗体およびＩＣＭ３モノクローナル抗体、酵素阻害剤（トリプターゼ阻害剤およびホスホリパーゼＡ２阻害剤を含む）、新生生物ブロック剤、Ｔ細胞ブロック剤並びにこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００２７】
（抗湿疹活性成分）
本発明で使用して好適な抗湿疹活性成分は、尿素、月見草油、植物抽出物、ヒドロコーチゾン、免疫調節剤、バナナから得られた脂肪族酸と組み合わされたタールおよびこれらの混合物を含む。
【００２８】
（局所麻酔活性成分）
本発明で使用して好適な局所麻酔活性成分は、テトラカイン、リドカイン、ブピバカイン、プラモキシンおよびこれらの混合物を含む。
【００２９】
（抗炎症活性成分）
本発明で使用して好適な抗炎症活性成分は、ステロイド性活性成分例えばヒドロコーチゾン並びに非ステロイド性活性成分（プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、フェナミン酸誘導体およびオキシカムを含む）を含む。抗炎症活性成分の例は、アセトアミノフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、エロコンおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
（ビタミン活性成分）
本発明で使用して好適なビタミン活性成分は、ビタミンＡおよび誘導体（レチン酸、レチニルアルデヒド、レチンＡ、レチニルパルミテート、アダパレンおよびベータ−カロテンを含む）、ビタミンＢ（パンテノール、プロビタミンＢ５、パントテン酸、ビタミンＢ複合因子）、ビタミンＣ（アスコルビン酸およびその塩）および誘導体例えばアスコルビルパルミテート、ビタミンＤ（カルシポトリエン（ビタミンＤ３アナログ）を含む）、ビタミンＥ（その個々の構成成分、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、デルタ−トコフェロールおよびコトリエノールおよびこれらの混合物を含む）並びにビタミンＥ（ビタミンＥパルミテート、ビタミンＥリノレートおよびビタミンＥアセテートを含む）、ビタミンＫおよび誘導体、ビタミンＱ（ユビキノン）並びにこれらの混合物を含む。
【００３１】
（蛋白活性成分）
本発明で使用して好適な活性成分の１つの群は、蛋白およびペプチドである。原則として、任意の望ましい蛋白およびペプチドは、この技術を使用して生成され、そしてこれらの組み換え蛋白を含む油は、本発明のエマルションに配合できる。本発明で使用できる蛋白およびペプチドは、酵素例えばプロテアーゼ（例えば、ブロメライン、パパイン、コラゲナーゼ、エラスターゼ）、リパーゼ（例えば、ホスホリパーゼＣ）、エステラーゼ、グルコシダーゼ、剥離酵素；抗体および抗体由来活性成分例えばモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、１本鎖抗体など；レダクダーゼ；オキシダーゼ；ペプチドホルモン；天然構造皮膚蛋白例えばエラスチン、コラーゲン、レチクリンなど；成長因子例えば血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および表皮由来成長因子（ＥＧＦ）；抗酸化物例えばスーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼおよびグルタチオン；フリーラジカルスカベンジ蛋白；ＤＮＡ修復酵素例えばＴ４エンドヌクレアーゼ５およびＰ５３；抗菌性蛋白例えばマガイニンおよびセクロピン；牛乳蛋白；絹蛋白およびペプチド；および任意の活性フラグメント、これらの蛋白およびペプチドの誘導体；並びにこれらの混合物を含む。
【００３２】
（種々の活性成分）
本発明で使用して好適なさらなる活性成分は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体、昆虫忌避剤、殺かび剤（例えばケトコナゾール）、抗ウイルス剤（例えばアシクロビル）、抗ガン剤、植物抽出物、痔治療化合物、抗ふけ化合物、毛成長刺激化合物、抜け毛刺激化合物、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡおよび誘導体）、抗疥癬剤（例えばペルメスリン）、抗いぼ剤（例えばポドフィロトキシン）並びにこれらの混合物を含む。
【００３３】
製薬上許容できる活性成分組成物は、本発明に従って使用される任意の活性成分を含む任意の処方に関する。局所の付与では、製薬組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含む好適な軟膏に処方できる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、鉱油、液状石油成分、白色石油成分、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含むが、これらに限定されない。別に、製薬組成物は、１つ以上の製薬上許容できる担体に懸濁または溶解された活性成分を含む好適なローションまたはクリームに処方できる。好適な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。例えば、２０％ビタミンＣ組成物は、安定性を促進するために水および他の成分で処方されて、皮膚に局所的に付与される。
【００３４】
或る態様では、本明細書の記述に従って、組成物が変色することなく包装に維持されるやり方で、種々の組成物が処方、製造および包装できる。本明細書で使用されるとき、用語「安定」は、組成物が閉じた容器に存在するとき、組成物が、任意の特別な活性成分または活性成分の組み合わせを含む組成物に関する米国薬局方および／または米国ＦＤＡガイドラインまたはモノグラフに示された許容度および限界内に維持されることを意味する。任意の特別な活性成分または活性成分の組み合わせを含む組成物に関する米国薬局方および米国ＦＤＡガイドラインまたはモノグラフのコレクションの全部は、余りにも膨大なためそれらの全体を本明細書で提供できないが、その代わりそれらの全体を参考として引用する。局所組成物に関して、許容度および限界は、ラベルされた量に関してしばしば提供される。１つの例示として、ヒドロキノンクリームについて、許容できる許容度は、Ｃ６Ｈ６Ｏ２のラベルされた量の９４．０％以上そして１０６．０％以下である。他の例示として、トレチノインクリームについて、許容できる許容度は、Ｃ２０Ｈ２８Ｏ２のラベルされた量の９０．０％以上そして１３０．０％以下である。当業者は、他の活性成分を含む他の組成物に関する許容度および限界を同定することが容易にできる。
【００３５】
当業者ならば容易に理解できるだろうが、組成物を貯蔵するのに使用されるコンテナー・ライナー密封システムは、活性成分の安定性に影響する。組成物が、本発明により安定なすべての容器で安定である必要はないことを理解すべきである。少なくとも１つのタイプの容器における安定性は、その用語が本明細書で使用されるとき、組成物を安定にするのに十分である。
【００３６】
本発明による１つの特に有用な方法では、クレンザーは、治療されるべき皮膚の域を清浄にし、残存物を拭きとるのに使用される。クレンザーは、清浄にすべき皮膚の域を清浄にするのに好適な量で付与される。次に、トナーが付与され、すりこまれそして放置して乾燥される。トナーは、治療されるべき皮膚の域を調整させるのに好適な量で付与される。活性成分の水溶液は、例えば２０％ビタミンＣ溶液に調製される。溶液は、次に所望の効果をえるのに好適な量で皮膚に付与される。
【００３７】
ブレンド用組成物は、また、皮膚に利益をもたらすのに十分な量で活性成分と混合できる。例えば、４％ヒドロキノンを含む市販の水中油型ブレンド用組成物１００ｍｇおよび０．１％のトレチノインを含むトレチノインクリーム１００ｍｇのプレミックスを、２つの成分を１：１の比で混合することにより調製する。濃度は、皮膚に利益をもたらすようにデザインされた投与量をもたらすのにわずか約３０ｍｇのプレミックスされたヒドロキノン／トレチノインが必要であるようなものである。ここでは、活性成分は、ブレンダーの医薬品成分であるヒドロキノンと組み合わされるトレチノインである。
【００３８】
本発明による他の特に有用な方法では、クレンザーは、治療されるべき皮膚の域に付与され、そして残存物は拭き取られる。クレンザーは、治療されるべき皮膚の域を清浄にするのに好適な量で付与される。次に、トナーが付与され、すりこまれそして放置して乾燥される。トナーは、治療されるべき皮膚の域を調整するのに好適な量で付与される。ブレンド用組成物および活性成分のプレミックスが調製される。プレミックスを次に所望の効果を得るのに好適な量で皮膚に付与される。
【００３９】
随意に、本発明による他の特に有用な方法では、クレンザーは、治療されるべき皮膚の域を清浄にするのに使用されそして残存物を拭き取る。クレンザーは、清浄されるべき皮膚の域を清浄にするのに好適な量で付与される。次に、トナーが付与され、すりこまれそして放置して乾燥される。トナーは、治療されるべき皮膚の域を調整するのに好適な量で付与される。活性成分は予め選択される。活性成分は、次に所望の効果を得るのに好適な量で皮膚に付与される。
当業者が本発明の組成物および方法を実施することを一層良くできるために、以下の実施例が例示の目的で示される。
【実施例１】
【００４０】
（ヒトの皮膚におけるトレチノインの局在化）
ヒトの屍体の皮膚におけるトレチノイン処方物の経皮吸収の生体外のテストを行った。このテストでは、０．１％トレチノインを含むトレチノインクリームは、異なる屍体の皮膚のサンプルに付与された。以下の付与のプロトコールは、異なる群のＦｒａｎｚｓ細胞に使用された。
【００４１】
処理Ａ。１５ｍｇのトレチノインを１．７７ｃｍ２のヒト屍体皮膚のサンプルに付与された。
処理Ｂ。４％ヒドロキノンを含む市販のｏ／ｗ組成物１００ｍｇおよび０．１％のトレチノインを含むトレチノインクリーム１００ｍｇのプレミックスを調製した。３０ｍｇのプレミックスしたハイドロキノン／トレチノインをサンプルに付与した。
【００４２】
処理Ｃ。市販のクレンザーを使用してサンプル域を清浄しそして残存物を拭き取った。次に、トナーを付与し、すりこみそして放置して乾燥した。ブレンド用組成物１００ｍｇおよび０．１％トレチノインを含むトレチノインクリーム１００ｍｇのプレミックスを調製した。３０ｍｇのプレミックスしたヒドロキノン／トレチノインをサンプルに付与した。
【００４３】
処理ＡまたはＢにおいて、トレチノインの経皮吸収に有意な差はなかった。本発明による処理Ｃ（皮膚サンプルが、ブレンド用組成物／トレチノインの混合物の付与前にクレンザーおよびトナーにより予備処理された）では、結果は、他のテストされた処理のすべてと比べたとき、異なる皮膚の層（角質層、真皮、表皮）におけるトレチノインの経皮吸収を有意に増加させることを示した。そのため、特別にデザインされた製品例えばクレンザー、トナーおよびブレンド用組成物／活性成分プレミックスの処理は、個々の製品単独よりも一層良く働く。例えば、処理Ｃの表皮浸透は、処理Ａの表皮浸透より３倍大きい。
【００４４】
結果は、また、処理Ａでは、活性成分の７１．６％が皮膚を通りそして活性成分の１９．２％が表皮を通る。処理Ｂでは、活性成分の６６．３％が皮膚を通りそして活性成分の１８％が表皮を通る。処理Ｃでは、活性成分の７９．２％が皮膚を通り、活性成分の２６．８％が表皮を通る。従って、皮膚のサンプルが、ブレンド用組成物／トレチノインの混合物の付与前にクレンザーおよびトナーにより予備処理されたとき、結果は、異なる皮膚の層（表皮、真皮、角質層および角質層表面）におけるトレチノイン経皮吸収を有意に増加させることを示した。
【００４５】
結果。ヒトの皮膚サンプルにおけるトレチノインの局在化を示す結果は、処理Ａ、ＢおよびＣについて以下の表２に示される。
（表２）
処理 表皮 真皮 角質層
Ａ ０．０２±０．０１ ０．２１±０．０６ ０．４２±０．１６
Ｂ ０．０３±０．０１ ０．１４±０．０６ ０．３２±０．１１
Ｃ ０．０６±０．０２ ０．３９±０．１３ ０．５１±０．２０
【００４６】
処理 角質層表面
Ａ ０．３４±０．１２
Ｂ ０．３２±０．１４
Ｃ ０．３５±０．１６
ただし、ｎは処理Ｂの真皮を除いて９であり、処理Ｂの真皮のｎは８である。
【実施例２】
【００４７】
ヒトの屍体皮膚におけるビタミンＣ処方物の経皮吸収の生体外テストを行った。このテストでは、ビタミンＣ組成物は、異なる屍体の皮膚のサンプルに付与された。以下の付与のプロトコールを、皮膚の細胞の異なる群に使用した。
【００４８】
処理Ａ。２０％ビタミンＣ組成物をヒトの屍体皮膚のサンプルに付与した。
処理Ｂ。Ｏｂａｇｉ Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）クレンザー、トナーおよび２０％ビタミンＣ組成物（混合物Ｘ）を、ヒトの屍体皮膚のサンプルに付与した。
【００４９】
処理Ｂでは、皮膚サンプルは、ビタミンＣ組成物の付与前にクレンザーおよびトナーにより予備処理されたが、結果は、処理Ａに比べたとき、皮膚におけるビタミンＣの経皮吸収において有意な増加を示した。従って、クレンザーおよびトナーにより予備処理された皮膚は、ビタミンＣ活性成分の増加した経皮吸収を示した。
テストの結果は、以下の表３に示される。
【００５０】
（表３）
処理 製品 ビタミンＣ％ 表皮中のビタミンＣ％
Ａ ビタミンＣ組成物 ２０ ９．８
Ｂ 混合物Ｘ ２０ １５．８
【００５１】
種々の改変が、本明細書で開示された態様で行われうることを理解するだろう。そのため、上記の記述は、本発明を制限するものではなく、むしろ単なる例示と解釈すべきである。当業者は、請求の範囲の趣旨および範囲内の他の改変を考えることができるだろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分の付与に関し、特に活性成分の経皮吸収を改善する治療処方に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの化合物が局所的に付与されて使用者の皮膚に利益をもたらしている。これら化合物の有効性は、しばしば、化合物の経皮吸収に依存する。所望の結果を達成するのに活性化合物の量は少ないことが必要なので、経皮吸収の増加は望ましい。活性化合物の付与が、しばしば、望ましくない副作用も生ずるため、経皮吸収の増加も望ましい。それは、活性化合物の量が少ないことは、望ましくない副作用をそれに応じて低下させやすいからである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、使用者の皮膚に局所的に付与される活性成分の一層有効な経皮吸収を提供することが望ましいだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明による皮膚治療システムは、クレンザー、トナーおよび活性成分を含む組成物を使用者の皮膚に順次付与することを含む。皮膚治療システムは、さらに、クレンザー、トナーおよび活性成分と組み合わされたブレンド用組成物を含むプレミックスを使用者の皮膚に順次付与することを含む。本発明は、活性成分単独またはプレミックス単独の付与に比べて、皮膚の２つのレベル（すなわち、表皮および真皮）における活性成分の存在の増加をもたらすことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明による治療処方は、３つの製品すなわちクレンザー、トナーおよび活性成分組成物の順次の使用を含む。活性成分組成物は、活性成分単独、活性成分を含む任意の製薬上許容できる組成物またはブレンド用組成物と活性成分との混合物またはこれらの組み合わせである。
【０００６】
クレンザーは、任意の非石けんクレンザーである。好適なクレンザーは、市販されておりそして典型的に水性媒体中のアニオン性、カチオン性、両性および／または非イオン性の界面活性剤の組み合わせを含む。クレンザーは、有利には、クリンジング剤がそれらの性質そのものの理由から必ずしも皮膚により十分に耐えることができない周知の事実のために、相殺する化合物の組み合わせを含むことができる。クレンザーの油を除く特徴は、皮膚の乾燥そして皮膚の刺激すら生ずる。クレンザーのプロセス中に種々の保護剤を配合することによって、クレンザーは、多くの代替する製品に見いだされる欠点を克服する。従って、１つの特に有用な態様では、クレンザーは、水、ナトリウムラウロイルオートアミン酸、コカミドプロピルベタイン、ナトリウムラウレススルフェート、バルバドスアロエの葉のジュース、メディカゴ・サチブ（Ｍｅｄｉｃａｇｏ ｓａｔｉｖａ）（アルファルファ）抽出物、ボラゴ・オフィシナリス（Ｂｏｒａｇｏ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）抽出物、カモミリア・レクチタ（Ｃｈｍｏｍｉｌｌａ ｒｅｃｕｔｉｔａ）（マトリカリア）抽出物、塩化ナトリウム、キサンタンガム、サポニン、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、香料および着色料を含む発泡性ゲルクレンザーである。このクレンザーは、皮膚自体の天然の水分含量を損なうことなく、皮膚から汚染物を取り去る。或る態様では、１つの好適な発泡性ゲルクレンザーは、ロングビーチ、ＣＡのＯＭＰ、Ｉｎｃ．から入手できるＯｂａｇｉ Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）発泡性ゲルである。
【０００７】
他の態様は、市販されているロングビーチ、ＣＡのＯＭＰ、Ｉｎｃ．から入手できるＯｂａｇｉ Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）ゼントルクレンザーを使用する。Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）ゼントルクレンザーは、水、コカミドプロピルベタイン、ナトリウムラウロイルオートアミノ酸、ナトリウムラウレススルフェート、グリセリン、バルバドスアロエゲル、グリセルス−７、アプリコットトリエタノールアミン、セージ抽出物、ルリヂサ抽出物、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、サポニン、香料および着色料の組み合わせを含む。
【０００８】
トナーは、使用者の皮膚を水和しそして色合いを調整し、一方ｐＨを低下させる。それにより、皮膚は、処方物の次の段階の付与に備えることができる。トナーは、典型的に、Ｈａｍａｍｅｌｉｓｖｉｒｇｉｎｉａｎａ（アメリカマンサク（ｗｉｔｃｈ ｈａｚｅｌ））または身体の組織を硬くしそして収縮させさらに或る二次的清浄作用を与える或る他の収斂剤を含む。アメリカマンサクの潜在的な刺激性または乾燥性を緩和するために、成分の以下の特別な組み合わせがテストを経て開発されて、有効でありしかも皮膚を損なうことがなくまたは乾燥させない収斂剤が得られる。水、バルバドスアロエの葉のジュース、Ｈａｍａｍｅｌｉｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ（アメリカマンサク）の蒸留物、カリウム明礬、ナトリウムＰＣＡ、パンテノール、ｄｍｄｍヒダントイン、ポリソルベート８０、アラントイン、サルビア、Ｏｆｆｉｃｉａｎａｌｉｘ（セージ）葉抽出物、ボラゴ・オフィシナリス抽出物、カレンデュラ・オフィシナリス（Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）花抽出物、サポニン、香料および着色料。好適なトナーの１つは、ロングビーチ、ＣＡのＯＭＰ、Ｉｎｃ．から販売されているＯｂａｇｉ Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）トナーとして市販されている。
【０００９】
ブレンド用組成物は、活性成分とブレンドされて皮膚に付与されるようにデザインされる。特に有用なブレンド用組成物は、水、グリセリン、セチルアルコール、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピオネート、ナトリウムラウリルスルフェート、ＴＥＡ−サリチレート、乳酸、フェニルトリメチコン、トコフェリルアセテート、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、メチルパラベン、サポニン、ジナトリウムＥＤＴＡ，ＢＨＴおよびプロピルパラベンの基礎組成物中に活性成分を含む。好適なブレンダーの１つは、ロングビーチ、ＣＡのＯＭＰ、Ｉｎｃ．から販売されているＯｂａｇｉ Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）ブレンダーとして市販されている。
【００１０】
好適なブレンド用組成物は、また表１に示される成分に従って製造できる。
（表１）
化合物 全組成物中の％
精製水 ７０−８０
保存料 ０．０１−１．５
キレート剤 ０．０１−０．５
湿潤剤 １−１０
アニオン性界面活性剤 ０．０１−５
非イオン性界面活性剤 ０．０１−５
有機酸 ０．０１−５
Ｃ１２−Ｃ１８アルキルアルコール ２−５０
抗酸化剤 ０．０１−１０
還元剤 ０．０１−５
エモリエント １−１０
医薬品成分 ０．０−１０
【００１１】
ブレンド用組成物で使用して好適な保存料は、さらに、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、ジアゾリジニル尿素、２，３−イミダゾリジンジオン、イソプロピルパラベン、イソブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ナトリウムブチルパラベン、ソルビン酸またはこれら保存料の組み合わせを含む。
【００１２】
ブレンド用組成物で使用して好適なキレート剤は、さらに、クエン酸、エデテートジナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、エチドロン酸ナトリウムジヒドロキシエチルグリシナート、ニトリロ三酢酸およびこれら剤の組み合わせを含む。
【００１３】
ブレンド用組成物で使用して好適な乳化剤は、さらに、セテアリールアルコール、エトキシル化脂肪族アルコール、ＰＥＧ−１０００モノセチルエーテル、アルキルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオールエステルグリセロールモノステアレート、カリウムステアレート、ナトリウムラウリルスルフェート、ナトリウムセテアリールスルフェート、サポニンおよびこれら剤の組み合わせを含む。
【００１４】
ブレンド用組成物で使用して好適な湿潤剤は、さらに、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、エチレングリコールモノアルキルエーテル、ジエチレングリコールモノアルキルエーテル、グルコース、マルトース、しょ糖、乳糖、キシリトース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、パンテノール、ペンタエリスリトール、ヒアルロン酸およびこれら湿潤剤の組み合わせを含む。
【００１５】
ブレンド用組成物で使用して好適なｐＨ調節剤は、さらに、クエン酸、リン酸、乳酸、グリコール酸およびこれらのｐＨ調節剤の組み合わせを含む。
ブレンド用組成物で使用して好適な抗酸化剤は、さらに、アスコルビルパルミテート、２，６−ジ第三級ブチル−４−メチルフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、トコフェリルアセテート、プロピルガレートおよびこれら抗酸化剤の組み合わせを含む。
【００１６】
ブレンド用組成物で使用して好適なエモリエントは、さらに、セチルアルコール、ステアリルアルコール、液状炭化水素油、液状天然油、液状脂肪族アルコール、液状脂肪酸、液状脂肪酸エステル、液状シリコーン油、ペーストワックスおよびこれらエモリエントの組み合わせを含む。
【００１７】
ブレンド用組成物で使用して好適な還元剤は、アスコルビン酸、プロピルガレート、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびこれらの還元剤の組み合わせを含む。
製薬上許容できる組成物中で皮膚に付与できるかまたはブレンド用組成物中に混合できる活性成分の例は、以下にリストされるが、これらに限定されない。活性成分は、種々の群に分類されるが、この分類は、本明細書に述べられたカテゴリーに属するこれらの活性成分にのみ活性成分を制限することを決して目的とするものではない。
【００１８】
（サンスクリーン活性成分）
広範囲のサンスクリーンが本発明で有用である。使用されるサンスクリーンの正確な量およびタイプは、望ましい光線保護のレベルに依存する。一般に、紫外線を吸収、散乱または反射することにより紫外線に対して保護をもたらす任意の剤が、本発明で使用できる。本発明で使用されるサンスクリーン剤は、太陽光線の以下の形の１つ以上に対して保護を提供できる。ＵＶＡ、ＵＶＢ、ＵＶＣ、可視光および赤外線。一般に、最終の処方における太陽光線保護指数（ＳＰＦ）は、２から３０に変化するが、１００までのＳＰＦを有する製品が処方できる。本発明で使用されるサンスクリーンは、化学的または物理的な光線保護を提供する。
【００１９】
本発明で使用できるサンスクリーンは、アミノ安息香酸および誘導体例えばパラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、グリセリル−ＰＡＢＡ（Ｌｉｓａｄｉｍａｔｅ）、Ｐａｄｉｍａｔｅ Ｏ、Ｒｏｘａｄｉｍａｔｅ、アンスリナレート（メチルアンスリニレートを含む）、ベンゾフェノン（ジオキシベンゾン、オキシベンゾンおよびスリソベンゾン、３−ベンゾフェノン（Ｕｖｉｎｕｌ Ｍ４０）、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノンによる４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸エステルを含む）、カンファー誘導体（３−（４−メチルベンジリデン）カンファー、３−ベンジリデンカンファーを含む）、シンナメート（ＤＥＡ−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−ヘキシルｐ−メトキシ−シンナメート、オクトクリレン、オクチルメトキシシンナメート（Ｐａｒａｓｏｌ ＭＣＸ）を含む）、ジベンゾイルメタン（ブチルメトキシジベンゾイルメタン（Ｐａｒｓｏｌ １７８９）を含む）、サリチレート（ホモメチルサリチレート、オクチルサリチレート、トロラミンメチルサリチレートを含む）、金属酸化物（二酸化チタン、酸化亜鉛および酸化鉄を含む）、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、４，４−メトキシ−ｔ−ブチルジベンゾイルメタンおよびこれらの混合物からなる群から選ばれるものを含む。
【００２０】
（しわ防止およびアンチエイジング活性成分）
本発明で従って使用して好適なしわ防止およびアンチエイジング活性成分は、ヒドロキシ酸（Ｃ２−Ｃ３０アルファ−ヒドロキシ酸例えばグリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシブタン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アルファ−ヒドロキシエタン酸、ヒドロキシカプリン酸などを含む）、ベータヒドロキシ酸（サルチル酸を含む）およびポリヒドロキシ酸（グルコノラクトン（Ｇ４）を含む）並びにこれらの酸の混合物を含むが、これらに限定されない。さらなるしわ防止剤は、レチノイン酸、ガンマ−リノレン酸、果物酸、さとうきび抽出物および架橋したアルファヌトリウム中のグリコマー並びにこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。皮膚剥離剤例えばフェノール、フィチン酸および酢酸は、また、本発明で使用できる。或る態様では、サリチル酸、乳酸およびグリコール酸は、本発明で使用するのに好適である。
【００２１】
（美白および漂白活性成分）
美白および漂白剤は、ヒドロキノン、コージ酸、乳酸、アスコルビル酸および誘導体例えばマグネシウムアスコルビルホスフェート、アルブチンおよび甘草根を含む。
【００２２】
（日焼け活性成分）
太陽光線が不要な日焼け活性成分は、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）、グリセリルアルデヒド、チロシンおよびチロシン誘導体例えばマリルチロシン、チロシングルコシネートおよびエチルチロシン、ホスホ−ＤＯＰＡ、インドールおよび誘導体並びにこれらの混合物を含む。
【００２３】
（抗菌性活性成分）
本発明において使用して好適な抗菌剤は、すべての抗生物質、抗菌性剤および抗菌性ペプチドを含む。使用できる抗生物質は、特に、テトラサイクリンおよびテトラサイクリン誘導体の皮膚科学上今日できる塩、ゲンタマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カプレオマイシン、リネオマイシン、パロモマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、トリクロサン、オクトピロックス、パラクロロメタキシレノールナイスタチン、トルナフテート、ミコナゾール塩酸塩、クロルヘキシジングルコネート、クロルヘキシジン塩酸塩、メタナミン馬尿酸塩、メタナミンマンデル酸塩、ミノサイクリン塩酸塩、クリンダマイシン、クレオシン、ｂ−ラクタム誘導体例えばアミノペニシリンおよびこれらの混合物を含む。或る態様では、クロルヘキシジングルコン酸塩およびトリクロサンは、本発明で使用して好適である。
【００２４】
本発明で使用できる抗菌性剤は、例えば、過酸化ベンゾイルおよびサルチル酸を含む。
本発明で有用な抗菌性ペプチドは、例えば、マガイニン、ニシンおよびセクロピンである。
【００２５】
（抗アクネ活性成分）
本発明で使用して好適な抗アクネ活性成分は、トレチノイン、角質溶解剤（乳酸、ピルビン酸、サルチル酸、尿素およびＮ−アセチルシステインを含む）、レチノイドおよびレチノイドアナログ例えばトレチノイン、シスおよびトランスレチン酸、レチノールおよびレチノールパルミテート、イソトレチノイン−１３−シス−レチン酸、抗生物質および抗菌性剤例えばテトラサイクリン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、トリメトプリムスルファメタゾールおよび抗菌性ペプチド（例えばニシン）、ステロイド例えばヒドロコルチゾーン、ガンマリノレン酸およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。使用できるさらなる抗アクネ活性成分は、過酸化ベンゾイル、アルファおよびベータヒドロキシ酸、スルファクテアミドおよび硫黄およびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。或る態様では、サルチル酸、過酸化ベンゾイルおよびレチノイドが、本発明に使用して好適である。
【００２６】
（抗乾癬活性成分）
本発明で使用して好適な抗乾癬活性成分は、サルチル酸、モメタゾンフロエート、ステロイド（コルチコステロイド例えばコルチゾーンおよびオルクスクロベタゾールプロピオネートを含む）、５−フロロウラシル、エピネフリン、アンスラリン、ビタミンＤ３アナログ例えばカルシポトリエン、メトトレキセート、マスプロコル、トリメタキサートグルコネート、レチノイド、シクロスポリン、パクリタキセル、５−アミノレブリン酸、ベルガゾル、錫エチルエチオプルプリン、ベンゾポルフィリン誘導体、抗体例えばＡＢＸ−ＩＬＢ抗体、ＣＤ−１１ａモノクローナル抗体およびＩＣＭ３モノクローナル抗体、酵素阻害剤（トリプターゼ阻害剤およびホスホリパーゼＡ２阻害剤を含む）、新生生物ブロック剤、Ｔ細胞ブロック剤並びにこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００２７】
（抗湿疹活性成分）
本発明で使用して好適な抗湿疹活性成分は、尿素、月見草油、植物抽出物、ヒドロコーチゾン、免疫調節剤、バナナから得られた脂肪族酸と組み合わされたタールおよびこれらの混合物を含む。
【００２８】
（局所麻酔活性成分）
本発明で使用して好適な局所麻酔活性成分は、テトラカイン、リドカイン、ブピバカイン、プラモキシンおよびこれらの混合物を含む。
【００２９】
（抗炎症活性成分）
本発明で使用して好適な抗炎症活性成分は、ステロイド性活性成分例えばヒドロコーチゾン並びに非ステロイド性活性成分（プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、フェナミン酸誘導体およびオキシカムを含む）を含む。抗炎症活性成分の例は、アセトアミノフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、エロコンおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
（ビタミン活性成分）
本発明で使用して好適なビタミン活性成分は、ビタミンＡおよび誘導体（レチン酸、レチニルアルデヒド、レチンＡ、レチニルパルミテート、アダパレンおよびベータ−カロテンを含む）、ビタミンＢ（パンテノール、プロビタミンＢ５、パントテン酸、ビタミンＢ複合因子）、ビタミンＣ（アスコルビン酸およびその塩）および誘導体例えばアスコルビルパルミテート、ビタミンＤ（カルシポトリエン（ビタミンＤ３アナログ）を含む）、ビタミンＥ（その個々の構成成分、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、デルタ−トコフェロールおよびコトリエノールおよびこれらの混合物を含む）並びにビタミンＥ（ビタミンＥパルミテート、ビタミンＥリノレートおよびビタミンＥアセテートを含む）、ビタミンＫおよび誘導体、ビタミンＱ（ユビキノン）並びにこれらの混合物を含む。
【００３１】
（蛋白活性成分）
本発明で使用して好適な活性成分の１つの群は、蛋白およびペプチドである。原則として、任意の望ましい蛋白およびペプチドは、この技術を使用して生成され、そしてこれらの組み換え蛋白を含む油は、本発明のエマルションに配合できる。本発明で使用できる蛋白およびペプチドは、酵素例えばプロテアーゼ（例えば、ブロメライン、パパイン、コラゲナーゼ、エラスターゼ）、リパーゼ（例えば、ホスホリパーゼＣ）、エステラーゼ、グルコシダーゼ、剥離酵素；抗体および抗体由来活性成分例えばモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、１本鎖抗体など；レダクダーゼ；オキシダーゼ；ペプチドホルモン；天然構造皮膚蛋白例えばエラスチン、コラーゲン、レチクリンなど；成長因子例えば血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および表皮由来成長因子（ＥＧＦ）；抗酸化物例えばスーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼおよびグルタチオン；フリーラジカルスカベンジ蛋白；ＤＮＡ修復酵素例えばＴ４エンドヌクレアーゼ５およびＰ５３；抗菌性蛋白例えばマガイニンおよびセクロピン；牛乳蛋白；絹蛋白およびペプチド；および任意の活性フラグメント、これらの蛋白およびペプチドの誘導体；並びにこれらの混合物を含む。
【００３２】
（種々の活性成分）
本発明で使用して好適なさらなる活性成分は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体、昆虫忌避剤、殺かび剤（例えばケトコナゾール）、抗ウイルス剤（例えばアシクロビル）、抗ガン剤、植物抽出物、痔治療化合物、抗ふけ化合物、毛成長刺激化合物、抜け毛刺激化合物、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡおよび誘導体）、抗疥癬剤（例えばペルメスリン）、抗いぼ剤（例えばポドフィロトキシン）並びにこれらの混合物を含む。
【００３３】
製薬上許容できる活性成分組成物は、本発明に従って使用される任意の活性成分を含む任意の処方に関する。局所の付与では、製薬組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含む好適な軟膏に処方できる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、鉱油、液状石油成分、白色石油成分、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含むが、これらに限定されない。別に、製薬組成物は、１つ以上の製薬上許容できる担体に懸濁または溶解された活性成分を含む好適なローションまたはクリームに処方できる。好適な担体は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。例えば、２０％ビタミンＣ組成物は、安定性を促進するために水および他の成分で処方されて、皮膚に局所的に付与される。
【００３４】
或る態様では、本明細書の記述に従って、組成物が変色することなく包装に維持されるやり方で、種々の組成物が処方、製造および包装できる。本明細書で使用されるとき、用語「安定」は、組成物が閉じた容器に存在するとき、組成物が、任意の特別な活性成分または活性成分の組み合わせを含む組成物に関する米国薬局方および／または米国ＦＤＡガイドラインまたはモノグラフに示された許容度および限界内に維持されることを意味する。任意の特別な活性成分または活性成分の組み合わせを含む組成物に関する米国薬局方および米国ＦＤＡガイドラインまたはモノグラフのコレクションの全部は、余りにも膨大なためそれらの全体を本明細書で提供できないが、その代わりそれらの全体を参考として引用する。局所組成物に関して、許容度および限界は、ラベルされた量に関してしばしば提供される。１つの例示として、ヒドロキノンクリームについて、許容できる許容度は、Ｃ６Ｈ６Ｏ２のラベルされた量の９４．０％以上そして１０６．０％以下である。他の例示として、トレチノインクリームについて、許容できる許容度は、Ｃ２０Ｈ２８Ｏ２のラベルされた量の９０．０％以上そして１３０．０％以下である。当業者は、他の活性成分を含む他の組成物に関する許容度および限界を同定することが容易にできる。
【００３５】
当業者ならば容易に理解できるだろうが、組成物を貯蔵するのに使用されるコンテナー・ライナー密封システムは、活性成分の安定性に影響する。組成物が、本発明により安定なすべての容器で安定である必要はないことを理解すべきである。少なくとも１つのタイプの容器における安定性は、その用語が本明細書で使用されるとき、組成物を安定にするのに十分である。
【００３６】
本発明による１つの特に有用な方法では、クレンザーは、治療されるべき皮膚の域を清浄にし、残存物を拭きとるのに使用される。クレンザーは、清浄にすべき皮膚の域を清浄にするのに好適な量で付与される。次に、トナーが付与され、すりこまれそして放置して乾燥される。トナーは、治療されるべき皮膚の域を調整させるのに好適な量で付与される。活性成分の水溶液は、例えば２０％ビタミンＣ溶液に調製される。溶液は、次に所望の効果をえるのに好適な量で皮膚に付与される。
【００３７】
ブレンド用組成物は、また、皮膚に利益をもたらすのに十分な量で活性成分と混合できる。例えば、４％ヒドロキノンを含む市販の水中油型ブレンド用組成物１００ｍｇおよび０．１％のトレチノインを含むトレチノインクリーム１００ｍｇのプレミックスを、２つの成分を１：１の比で混合することにより調製する。濃度は、皮膚に利益をもたらすようにデザインされた投与量をもたらすのにわずか約３０ｍｇのプレミックスされたヒドロキノン／トレチノインが必要であるようなものである。ここでは、活性成分は、ブレンダーの医薬品成分であるヒドロキノンと組み合わされるトレチノインである。
【００３８】
本発明による他の特に有用な方法では、クレンザーは、治療されるべき皮膚の域に付与され、そして残存物は拭き取られる。クレンザーは、治療されるべき皮膚の域を清浄にするのに好適な量で付与される。次に、トナーが付与され、すりこまれそして放置して乾燥される。トナーは、治療されるべき皮膚の域を調整するのに好適な量で付与される。ブレンド用組成物および活性成分のプレミックスが調製される。プレミックスを次に所望の効果を得るのに好適な量で皮膚に付与される。
【００３９】
随意に、本発明による他の特に有用な方法では、クレンザーは、治療されるべき皮膚の域を清浄にするのに使用されそして残存物を拭き取る。クレンザーは、清浄されるべき皮膚の域を清浄にするのに好適な量で付与される。次に、トナーが付与され、すりこまれそして放置して乾燥される。トナーは、治療されるべき皮膚の域を調整するのに好適な量で付与される。活性成分は予め選択される。活性成分は、次に所望の効果を得るのに好適な量で皮膚に付与される。
当業者が本発明の組成物および方法を実施することを一層良くできるために、以下の実施例が例示の目的で示される。
【実施例１】
【００４０】
（ヒトの皮膚におけるトレチノインの局在化）
ヒトの屍体の皮膚におけるトレチノイン処方物の経皮吸収の生体外のテストを行った。このテストでは、０．１％トレチノインを含むトレチノインクリームは、異なる屍体の皮膚のサンプルに付与された。以下の付与のプロトコールは、異なる群のＦｒａｎｚｓ細胞に使用された。
【００４１】
処理Ａ。１５ｍｇのトレチノインを１．７７ｃｍ２のヒト屍体皮膚のサンプルに付与された。
処理Ｂ。４％ヒドロキノンを含む市販のｏ／ｗ組成物１００ｍｇおよび０．１％のトレチノインを含むトレチノインクリーム１００ｍｇのプレミックスを調製した。３０ｍｇのプレミックスしたハイドロキノン／トレチノインをサンプルに付与した。
【００４２】
処理Ｃ。市販のクレンザーを使用してサンプル域を清浄しそして残存物を拭き取った。次に、トナーを付与し、すりこみそして放置して乾燥した。ブレンド用組成物１００ｍｇおよび０．１％トレチノインを含むトレチノインクリーム１００ｍｇのプレミックスを調製した。３０ｍｇのプレミックスしたヒドロキノン／トレチノインをサンプルに付与した。
【００４３】
処理ＡまたはＢにおいて、トレチノインの経皮吸収に有意な差はなかった。本発明による処理Ｃ（皮膚サンプルが、ブレンド用組成物／トレチノインの混合物の付与前にクレンザーおよびトナーにより予備処理された）では、結果は、他のテストされた処理のすべてと比べたとき、異なる皮膚の層（角質層、真皮、表皮）におけるトレチノインの経皮吸収を有意に増加させることを示した。そのため、特別にデザインされた製品例えばクレンザー、トナーおよびブレンド用組成物／活性成分プレミックスの処理は、個々の製品単独よりも一層良く働く。例えば、処理Ｃの表皮浸透は、処理Ａの表皮浸透より３倍大きい。
【００４４】
結果は、また、処理Ａでは、活性成分の７１．６％が皮膚を通りそして活性成分の１９．２％が表皮を通る。処理Ｂでは、活性成分の６６．３％が皮膚を通りそして活性成分の１８％が表皮を通る。処理Ｃでは、活性成分の７９．２％が皮膚を通り、活性成分の２６．８％が表皮を通る。従って、皮膚のサンプルが、ブレンド用組成物／トレチノインの混合物の付与前にクレンザーおよびトナーにより予備処理されたとき、結果は、異なる皮膚の層（表皮、真皮、角質層および角質層表面）におけるトレチノイン経皮吸収を有意に増加させることを示した。
【００４５】
結果。ヒトの皮膚サンプルにおけるトレチノインの局在化を示す結果は、処理Ａ、ＢおよびＣについて以下の表２に示される。
（表２）
処理 表皮 真皮 角質層
Ａ ０．０２±０．０１ ０．２１±０．０６ ０．４２±０．１６
Ｂ ０．０３±０．０１ ０．１４±０．０６ ０．３２±０．１１
Ｃ ０．０６±０．０２ ０．３９±０．１３ ０．５１±０．２０
【００４６】
処理 角質層表面
Ａ ０．３４±０．１２
Ｂ ０．３２±０．１４
Ｃ ０．３５±０．１６
ただし、ｎは処理Ｂの真皮を除いて９であり、処理Ｂの真皮のｎは８である。
【実施例２】
【００４７】
ヒトの屍体皮膚におけるビタミンＣ処方物の経皮吸収の生体外テストを行った。このテストでは、ビタミンＣ組成物は、異なる屍体の皮膚のサンプルに付与された。以下の付与のプロトコールを、皮膚の細胞の異なる群に使用した。
【００４８】
処理Ａ。２０％ビタミンＣ組成物をヒトの屍体皮膚のサンプルに付与した。
処理Ｂ。Ｏｂａｇｉ Ｎｕ−Ｄｅｒｍ（商標）クレンザー、トナーおよび２０％ビタミンＣ組成物（混合物Ｘ）を、ヒトの屍体皮膚のサンプルに付与した。
【００４９】
処理Ｂでは、皮膚サンプルは、ビタミンＣ組成物の付与前にクレンザーおよびトナーにより予備処理されたが、結果は、処理Ａに比べたとき、皮膚におけるビタミンＣの経皮吸収において有意な増加を示した。従って、クレンザーおよびトナーにより予備処理された皮膚は、ビタミンＣ活性成分の増加した経皮吸収を示した。
テストの結果は、以下の表３に示される。
【００５０】
（表３）
処理 製品 ビタミンＣ％ 表皮中のビタミンＣ％
Ａ ビタミンＣ組成物 ２０ ９．８
Ｂ 混合物Ｘ ２０ １５．８
【００５１】
種々の改変が、本明細書で開示された態様で行われうることを理解するだろう。そのため、上記の記述は、本発明を制限するものではなく、むしろ単なる例示と解釈すべきである。当業者は、請求の範囲の趣旨および範囲内の他の改変を考えることができるだろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用者の皮膚に局所的に付与される活性成分の経皮吸収を改善する方法であって、該方法が、
使用者の皮膚にクレンザーを付与し、
クレンザー処理した皮膚にトナーを付与し、
クレンザーおよびトナー処理した皮膚に活性成分を付与することからなり、
活性成分の経皮吸収が未処理の皮膚への活性成分の付与に比べて増加することを特徴とする活性成分の経皮吸収を改善する方法。
【請求項２】
活性成分がトレチノインである請求項１の方法。
【請求項３】
活性成分がビタミンＣである請求項１の方法。
【請求項４】
活性成分が、製薬上許容できる組成物中にある請求項１の方法。
【請求項５】
組成物がさらに局所投与用の担体を含む請求項４の方法。
【請求項６】
組成物がローションまたはクリームである請求項４の方法。
【請求項７】
使用者の皮膚に局所的に付与される活性成分の経皮吸収を改善する方法であって、該方法が、
使用者の皮膚にクレンザーを付与し、
クレンザー処理した皮膚にトナーを付与し、
活性成分をブレンド用組成物とプレミックスしてプレミックスを形成し、そして
プレミックスをクレンザーおよびトナー処理した皮膚に付与することからなり、
活性成分の経皮吸収が未処理の皮膚への活性成分またはプレミックスの付与に比べて増加することを特徴とする活性成分の経皮吸収を改善する方法。
【請求項８】
ブレンド用組成物が、酸化に感受性のある活性成分、保存料、キレート化剤、乳化剤、湿潤剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤、エモリエント、還元剤および水を含む請求項７の方法。
【請求項９】
保存料が、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、ジアゾリジニル尿素、２，３−イミダゾリジンジオン、イソプロピルパラベン、イソブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ナトリウムブチルパラベン、ソルビン酸またはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１０】
キレート化剤が、クエン酸、エデテートジナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、エチドロン酸ナトリウムジヒドロエチルグリシネート、ニトリロ三酢酸またはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１１】
乳化剤が、セテアリールアルコール、エトキシル化脂肪族アルコール、ＰＥＧ−１０００モノセチルエーテル、アルキルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオールエステルグリセロールモノステアレート、カリウムステアレート、ナトリウムラウリルスルフェート、ナトリウムセテアリールスルファート、サポニンまたはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１２】
湿潤剤が、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、エチレングリコールモノアルキルエーテル、ジエチレングリコールモノアルキルエーテル、グルコース、マルトース、しょ糖、乳糖、キシリトース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、パンテノール、ペンタエリスリトール、ヒアルロン酸またはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１３】
ｐＨ調節剤が、クエン酸、リン酸、乳酸、グリコール酸またはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１４】
抗酸化剤が、アスコルビルパルミテート、２，６−ジ第三級ブチル−４−メチルフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、トコフェリルアセテート、プロピルガレートまたはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１５】
エモリエントが、セチルアルコール、ステアリルアルコール、液状炭化水素油、液状天然油、液状脂肪族アルコール、液状脂肪酸、液状脂肪酸エステル、液状シリコーン油、ペーストワックスまたはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１６】
還元剤が、アスコルビン酸、プロピルガレート、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１７】
酸化に感受性のある活性成分がヒドロキノンである請求項８の方法。
【請求項１８】
活性成分がトレチノインである請求項７の方法。
【請求項１９】
プレミックスがローションまたはクリームである請求項７の方法。
【請求項１】
使用者の皮膚に局所的に付与される活性成分の経皮吸収を改善する方法であって、該方法が、
使用者の皮膚にクレンザーを付与し、
クレンザー処理した皮膚にトナーを付与し、
クレンザーおよびトナー処理した皮膚に活性成分を付与することからなり、
活性成分の経皮吸収が未処理の皮膚への活性成分の付与に比べて増加することを特徴とする活性成分の経皮吸収を改善する方法。
【請求項２】
活性成分がトレチノインである請求項１の方法。
【請求項３】
活性成分がビタミンＣである請求項１の方法。
【請求項４】
活性成分が、製薬上許容できる組成物中にある請求項１の方法。
【請求項５】
組成物がさらに局所投与用の担体を含む請求項４の方法。
【請求項６】
組成物がローションまたはクリームである請求項４の方法。
【請求項７】
使用者の皮膚に局所的に付与される活性成分の経皮吸収を改善する方法であって、該方法が、
使用者の皮膚にクレンザーを付与し、
クレンザー処理した皮膚にトナーを付与し、
活性成分をブレンド用組成物とプレミックスしてプレミックスを形成し、そして
プレミックスをクレンザーおよびトナー処理した皮膚に付与することからなり、
活性成分の経皮吸収が未処理の皮膚への活性成分またはプレミックスの付与に比べて増加することを特徴とする活性成分の経皮吸収を改善する方法。
【請求項８】
ブレンド用組成物が、酸化に感受性のある活性成分、保存料、キレート化剤、乳化剤、湿潤剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤、エモリエント、還元剤および水を含む請求項７の方法。
【請求項９】
保存料が、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、ジアゾリジニル尿素、２，３−イミダゾリジンジオン、イソプロピルパラベン、イソブチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ナトリウムブチルパラベン、ソルビン酸またはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１０】
キレート化剤が、クエン酸、エデテートジナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、エチドロン酸ナトリウムジヒドロエチルグリシネート、ニトリロ三酢酸またはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１１】
乳化剤が、セテアリールアルコール、エトキシル化脂肪族アルコール、ＰＥＧ−１０００モノセチルエーテル、アルキルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオールエステルグリセロールモノステアレート、カリウムステアレート、ナトリウムラウリルスルフェート、ナトリウムセテアリールスルファート、サポニンまたはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１２】
湿潤剤が、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、エチレングリコールモノアルキルエーテル、ジエチレングリコールモノアルキルエーテル、グルコース、マルトース、しょ糖、乳糖、キシリトース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、パンテノール、ペンタエリスリトール、ヒアルロン酸またはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１３】
ｐＨ調節剤が、クエン酸、リン酸、乳酸、グリコール酸またはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１４】
抗酸化剤が、アスコルビルパルミテート、２，６−ジ第三級ブチル−４−メチルフェノール、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、トコフェリルアセテート、プロピルガレートまたはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１５】
エモリエントが、セチルアルコール、ステアリルアルコール、液状炭化水素油、液状天然油、液状脂肪族アルコール、液状脂肪酸、液状脂肪酸エステル、液状シリコーン油、ペーストワックスまたはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１６】
還元剤が、アスコルビン酸、プロピルガレート、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはこれらの組み合わせを含む請求項８の方法。
【請求項１７】
酸化に感受性のある活性成分がヒドロキノンである請求項８の方法。
【請求項１８】
活性成分がトレチノインである請求項７の方法。
【請求項１９】
プレミックスがローションまたはクリームである請求項７の方法。
【公表番号】特表２００８−５２１９１８（Ｐ２００８−５２１９１８Ａ）
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４４４８１（Ｐ２００７−５４４４８１）
【出願日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４３３７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６０５１５
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５０７０３６６８１）オーエムピー インコーポレーテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４３３７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６０５１５
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５０７０３６６８１）オーエムピー インコーポレーテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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