眼の変性疾患を処置するためのヒストンデアセチラーゼインヒビター
ヒストンデアセチラーゼインヒビターを用いて眼の変性状態および変性疾患を処置するための組成物および方法が開示される。本発明の方法は、眼の急性または慢性の変性状態または変性疾患に罹患したヒトを処置するための方法であって、治療有効量のヒストンデアセチラーゼインヒビターを投与する工程を包含する。この状態または疾患は、緑内障；乾性ＡＭＤ；ＲＰおよび他の形態の遺伝性変性網膜疾患；網膜剥離および網膜断裂；黄斑パッカー；外側の網膜を冒す虚血；糖尿病性網膜症および網膜虚血に関連した細胞損傷；光ダイナミック療法（ＰＤＴ）を含め、（グリッド、局所、および汎網膜の）レーザー治療に関連した損傷；外傷；外科的（網膜転座、網膜下外科手術、または硝子体切除）網膜症または光誘発性医原性網膜症；ならびに網膜移植物の保存からなる群より選択され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼の急性または慢性の変性状態または変性疾患に罹患しているヒトを処置するための、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターとして機能する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本願は、２００２年１１月１２日出願の米国特許出願第６０／４２５，５７６号による優先権を主張する。
【０００３】
緑内障は、各々がその疾患形態の特定の特徴によって区別される一群の疾患である。
原発性開放角緑内障（ＰＯＡＧ）は、視神経乳頭局所解剖学に対する典型的な緑内障性変化、視野における弓状暗点（ａｒｃｕｒａｔｅ ｓｃｏｔｏｍａｓ）、開放角によって特徴付けられ、通常、上昇した眼内圧（ＩＯＰ）に関連する。正常眼圧緑内障（ＮＴＧ）または低眼圧緑内障は、これらの患者についてのＩＯＰが正常範囲になること以外は、ＰＯＡＧと非常に類似する。他の形態の緑内障としては、閉塞角緑内障および色素分散緑内障が挙げられる。これらの全ての形態の緑内障は、患者が、神経線維層および視野の連続喪失を罹患するという点で類似している。緑内障（特に、ＰＯＡＧおよびＮＴＧ）の処置についての現在の治療は、眼内圧を低下および制御することによって視野喪失の進行を緩慢にすることに努める。これは、ＩＯＰ低下薬物またはアルゴンレーザー線維柱帯形成術（ＡＬＴ）および／もしくは緑内障濾過外科手術（ＧＦＳ）のいずれかによって行われる。（ＮＴＧ患者においてさえも）ＩＯＰを低下させることの効果の長期研究は、何人かの患者においてこの疾患の進行を緩慢にするために有効であることが示されている。あいにく、ＩＯＰを低下したにもかかわらず、視野を喪失し続ける患者が存在する。
【０００４】
ＩＯＰを低下させるとともに、網膜および視神経乳頭に対するさらなる防御を提供する薬物治療が開発されている。ベタキソロールおよびブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）のような化合物は、動物モデルにおいて神経保護性であることが示されている。両方とも、局所での眼投与後に眼の背部への直接透過によって緑内障において神経保護を提供することが示唆されている。ベタキソロールの神経保護特性は、そのカルシウムチャネルブロック活性および重要な神経保護因子（例えば、ＣＮＴＦ、ｂＦＧＦ、およびＢＤＮＦ）の発現を刺激する能力から生じると考えられる。ブリモニジンは、α２アゴニストであり、ｂＦＧＦの産生を刺激すると考えられる。
【０００５】
加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は、高齢者における失明の主な原因であり、６５歳の成人において約２０％の発症率は、７５歳以上の個体においては３７％まで増加する。非浸出性ＡＭＤ（乾性ＡＭＤ）は、ドルーゼン蓄積、ならびに外側の網膜、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、ブルック膜および脈絡毛細管板での杆状光受容体および錐状光受容体の萎縮によって特徴付けられる；一方、浸出性ＡＭＤは、脈絡膜新生血管形成をもたらす（ＧｒｅｅｎおよびＥｎｇｅｒ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，第１００巻：１５１９−１５３５，１９９３；Ｇｒｅｅｎら，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，第９２巻：６１５−６２７，１９８５；ＧｒｅｅｎおよびＫｅｙ，Ｔｒａｎｓ Ａｍ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｏｃ．，第７５巻：１８０−２５４，１９７７；Ｂｒｅｓｓｌｅｒら，Ｒｅｔｉｎａ，第１４巻：１３０−１４２，１９９４；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，Ｒｅｔｉｎａ，第１８巻：２４２−２５０，１９９８；ＧｒｅｅｎおよびＫｕｃｈｌｅ：Ｙａｎｎｕｚｚｉ，Ｌ．Ａ．，Ｆｌｏｗｅｒ，Ｒ．Ｗ．，Ｓｌａｔｅｒ，Ｊ．Ｓ．（編），Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ：Ｍｏｓｂｙ，１５１−１５６頁，１９９７）。網膜色素変性症（ＲＰ）は、錘状光受容体および下層の色素上皮の二次萎縮を伴った杆状体変性によって特徴付けられる、一群の遺伝性ジストロフィーを表す（Ｐｒｕｅｔｔ，Ｔｒａｎｓ Ａｍ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｏｃ．，第８１巻：６９３−７３５，１９８３；Ｈｅｃｋｅｎｌｉｖｅｌｙ，Ｔｒａｎｓ Ａｍ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｏｃ．，第８５巻：４３８−４７０，１９８７；Ｐａｇｏｎ，Ｓｕｒ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，第３３巻：１３７−１７７，１９８８；Ｂｅｒｓｏｎ，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第３４巻：１６５９−１６７６，１９９３；ＮｉｃｋｅｌｓおよびＺａｃｋ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｇｅｎｅｔ，第１７巻：１４５−１６５，１９９６）。網膜変性疾患（例えば、ＡＭＤおよびＲＰ）の病因は、多面的であり、そして正常個体または遺伝的に素因を有する個体において環境要因によって誘発され得る。今日までに、種々の外側網膜変性に関連し得る１００を超える遺伝子がマッピングまたはクローニングされている。
【０００６】
光曝露は、網膜変性障害（例えば、ＡＭＤ）の進行に対する寄与要因として同定されている環境要因である（Ｙｏｕｎｇ，Ｓｕｒ Ｏｐｈｔｈａｌ，第３２巻：２５２−２６９，１９８８；Ｔａｙｌｏｒら，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌ，第１１０巻：９９−１０４，１９９２；Ｃｒｕｉｃｋｓｈａｎｋら，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌ，第１１１巻：５１４−５１８，１９９３）。網膜細胞への光損傷をもたらす光酸化ストレスは、以下の理由から、網膜の変性疾患を研究するための有用モデルであることが示されている：損傷は主に、外側網膜の光受容体および網膜色素上皮（ＲＰＥ）に対してであり、この同じ細胞が、遺伝性変性疾患において冒される（Ｎｏｅｌｌら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第５巻：４５０−４７２，１９６６；Ｂｒｅｓｓｌｅｒら，Ｓｕｒ Ｏｐｈｔｈａｌ，第３２巻：３７５−４１３，１９８８；Ｃｕｒｃｉｏら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第３７巻：１２３６−１２４９，１９９６）；アポトーシスは、乾性ＡＭＤおよびＲＰ、ならびに光酸化誘発性細胞傷害後に光受容体およびＲＰＥ細胞が失われる、細胞死機構である（Ｇｅ−Ｚｈｉら，Ｔｒａｎｓ ＡＭＯｐｈｔｈａｌ Ｓｏｃ，Ｖｏｌ．４：４１１−４３０，１９９６；Ａｂｌｅｒら，Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，第９２巻：１７７−１８９，１９９６；Ｎｉｃｋｅｌｓ ａｎｄ Ｚａｃｋ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｇｅｎｅｔ，第１７巻：１４５−１６５，１９９６）；光は、ＡＭＤおよびＲＰの進行についての環境危険因子として関係付けられている（Ｔａｙｌｏｒら，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，第１１０巻：９９−１０４，１９９２；Ｎａａｓｈら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第３７巻：７７５−７８２，１９９６）；そして光酸化的損傷を阻害する治療介入もまた、遺伝性変性網膜疾患の動物モデルにおいて有効であることが示されている（ＬａＶａｉｌら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，第８９巻：１１２４９−１１２５３，１９９２；Ｆａｋｆｏｒｏｖｉｃｈら，Ｎａｔｕｒｅ，第３４７巻：８３−８６，１９９０；Ｆｒａｓｓｏｎら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．第５巻：１１８３−１１８７，１９９０）。
【０００７】
網膜の光酸化的損傷を最少にする多数の異なる化合物のクラスが、種々の動物モデルにおいて同定されている。これらとしては、以下が挙げられる：抗酸化剤（例えば、アスコルベート（Ｏｒｇａｎｉｓｃｉａｋら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第２６巻：１５８９−１５９８，１９８５）、ジメチルチオウレア（Ｏｒｇａｎｉｓｃｉａｋら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第３３巻：１５９９−１６０９，１９９２；Ｌａｍら，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌ，第１０８巻：１７５１−１７５２，１９９０）、α−トコフェロール（Ｋｏｚａｋｉら，Ｎｉｐｐｏｎ Ｇａｎｋａ Ｇａｋｋａｉ Ｚａｓｓｈｉ，第９８巻：９４８−９５４，１９９４）およびβ−カロチン（Ｒａｐｐら，Ｃｕｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ，第１５巻：２１９−２３２，１９９５））；カルシウムアンタゴニスト（例えば、フルナリジン（Ｌｉら，Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ，第５６巻：７１−７８，１９９３；Ｅｄｗａｒｄら，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌ，第１０９巻：５５４−６２２，１９９２；Ｃｏｌｌｉｅｒら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第３６巻：Ｓ５１６））；増殖因子（例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子、脳由来神経因子、毛様体神経栄養因子およびインターロイキン−１−β（ＬａＶａｉｌら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，第８９巻：１１２４９−１１２５３，１９９２））；グルココルチコイド（例えば、メチルプレドニゾロン（Ｌａｍら，Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌ，第２３１巻：７２９−７３６，１９９３）およびデキサメタゾン（Ｆｕら，Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ，第５４巻：５８３−５９４，１９９２））；鉄キレーター（例えば、デフェロキサミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）（Ｌｉら，Ｃｕｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ，第２巻：１３３−１４４，１９９１）；ＮＭＤＡ−アンタゴニスト（例えば、エリプロディル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）およびＭＫ−８０１（Ｃｏｌｌｉｅｒら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第４０巻：Ｓ１５９，１９９９））。
【０００８】
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ／デアセチラーゼは、より高次のクロマチン設計および遺伝子転写において重要な要因である。ヒストンのアセチル化は、転写的に活性なクロマチン状態に関連している；一方、脱アセチル化は、遺伝子抑制を生じる、閉じたクロマチン状態に関連している。ＨＤＡＣインヒビターが遺伝子発現を再活性化し得、そして腫瘍細胞の増殖および生存を阻害し得ることが示されている（Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第１巻，２００２年４月）。ＨＤＡＣインヒビターは、現在、抗癌剤としての有用性に関して試験されている（例えば、ＦｕｊｉｓａｗａによりＦＲ−９０１２２８；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧによりＭＳ−２７５；Ｐｆｉｚｅｒによりアセチルジナリン（Ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）（ＣＩ−９９４；ＰＤ−１２３６５４）；ＭｅｔｈｙｌｅｎｅによりＭＧ−２８５６；ＶｅｒｔｅｘによりＶＸ−５６３）。ＨＤＡＣインヒビターは、眼の変性状態または変性疾患に罹患したヒトの処置における使用については示唆されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、眼の急性または慢性の変性状態または変性疾患（特に、以下の状態または疾患）を罹患したＨＤＡＣインヒビターまたは（「化合物」）の使用に関する：緑内障、乾性ＡＭＤ；ＲＰおよび他の形態の遺伝性変性網膜疾患；網膜剥離および網膜断裂；黄斑パッカー（ｍａｃｕｌａｒ ｐｕｃｋｅｒ）；外側の網膜を冒す虚血；糖尿病性網膜症および網膜虚血に関連した細胞損傷；光ダイナミック療法（ＰＤＴ）を含め、（グリッド、局所（ｆｏｃａｌ）、および汎網膜の）レーザー治療に関連した損傷；外傷；外科的（網膜転座、網膜下外科出術、または硝子体切除）または光誘発性医原性網膜症；ならびに網膜移植物の保存。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（好ましい実施形態の説明）
緑内障における視野喪失をもたらす要因は様々である。緑内障を説明するために何年にもわたって提案されている多数の仮説が存在するが、これらのいずれもが原因であるとは証明されていない。視野の喪失は、神経網膜（特に、網膜神経節細胞）の死（または機能不全）の直接的な結果である。従って、網膜神経節細胞を保護する薬物治療は有用であると考えられる。緑内障がほとんど理解されていない疾患であるという事実を考慮すると、この疾患の、充分に確立された動物モデルが存在しないことは驚くべきではない。従って、神経網膜の保護となる機構および薬物クラスについての洞察を提供するモデルは、代用緑内障モデルとして役立つ。光誘発性網膜症モデルは、いくつかのこのようなモデルのうちの１つである。このモデルは、試験品が神経網膜を保護する能力を特徴付けることに役立ち、その結果、このモデルにおいて活性である化合物は、神経保護性であるといわれる。
【００１１】
眼の急性または慢性の変性状態または変性疾患としては、緑内障に加えて、以下が挙げられる：正常個体または遺伝的に素因を有する個体における光受容体およびＲＰＥ細胞の急性および慢性の環境的に誘発される（外傷、虚血、光酸化ストレス）変性状態。このような状態または疾患としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：乾性ＡＭＤ、ＲＰおよび他の形態の遺伝性変性網膜疾患、網膜剥離、網膜断裂、黄斑パッカー、外側の網膜を冒す虚血、糖尿病性網膜症および網膜虚血に関連した細胞損傷；光ダイナミック療法（ＰＤＴ）、熱療法または寒冷療法を含め、（グリッド、局所および汎網膜の）レーザー治療に関連した損傷、外傷、外科的（網膜転座、網膜下外科手術または硝子体切除）または光誘発性医原性網膜症および網膜移植片の保存。
【００１２】
一般に、変性疾患について、本発明の化合物は、約０．００１ｍｇと約５００ｍｇとの間のこれらの化合物の日投薬量で経口投与される。好ましい総日用量は、約１ｍｇと約１００ｍｇとの間の範囲に及ぶ。非経口投与（例えば、硝子体内、眼表面、経皮パッチ、皮下、非経口、眼内、結膜下、または眼球後もしくは腱下（ｓｕｂｔｅｎｏｎ）での注射、経強膜（イオン導入法が挙げられる））あるいは徐放性生体分解性ポリマーもしくはリポソームは、治療有効量の化合物を提供するために必要な合計日用量の調節を必要とし得る。この化合物はまた、眼を洗浄する溶液中で送達され得る。濃度は、約０．００１μＭ〜約１００ｚＭ、好ましくは約０．０１μＭ〜約１０μＭの範囲であるべきである。
【００１３】
上記のように、これらの化合物は、（例えば、局所的、前眼房内、硝子体内、または移植片を介した）眼への送達のために、種々の形態の眼用処方物中に取り込まれ得る。これらは、眼科的に受容可能な、保存剤、界面活性剤、粘度増強剤、ゲル化剤、浸透増強剤、緩衝剤、塩化ナトリウムおよび水と合わされて、水性滅菌眼用懸濁液もしくは水性滅菌眼用溶液、または予め形成されたゲルまたはインサイチュで形成されるゲルを形成し得る。眼用溶液の処方物は、生理学的に受容可能な等張の水性緩衝液中に化合物を溶解することによって調製され得る。さらに、眼用溶液は、化合物の溶解を補助するために、眼科的に受容可能な界面活性剤を含み得る。この眼科溶液は、結膜嚢における処方物の保持を改善するために、粘度増強剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンなど）を含み得る。無菌の眼用軟膏処方物を調製するために、活性成分は、適切なビヒクル（例えば、鉱油、液体ラノリンまたは白色ワセリン）中で保存剤と会わされる。無菌の眼用ゲル処方物は、例えば、類似の眼用調製物についての公開された処方に従って、ｃａｒｂｏｐｏｌ−９４０などの組み合わせから調製された親水性塩基中に活性成分を懸濁することによって調製され得る；保存剤および張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）が取り込まれ得る。
【００１４】
局所的に投与される場合、これらの化合物は、好ましくは、約４〜８のｐＨを有する、局所眼用懸濁物または溶液として処方される。これらの化合物は通常、これらの処方物中に、０．００１重量％〜５重量％の量で含まれるが、好ましくは０．０１重量％〜２重量％の量で含まれる。従って、局所提示に関して、１〜２滴のこれらの処方物が、当該分野の臨床医の裁量に従って、眼の表面に１日あたり１〜４回送達される。
【００１５】
本発明に従って有用な好ましいＨＤＡＣインヒビターとしては、以下が挙げられる：ヒドロキサム酸スベロイルアニリド（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ）、ＭＳ−２７５、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、トリコスタチンＡ（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ Ａ）、デプシペプチド（ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ）、およびスベリン酸ビスヒドロキサメート（ｓｕｂｅｒｉｃ ｂｉｓｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）（ＳＢＨＡ)。
【００１６】
これらの化合物はまた、以下のような（しかしこれらに限定されない）、緑内障を処置するための他の薬剤と組み合わせて用いられ得る：β−ブロッカー（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール）、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター（例えば、ブリンゾラミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）、ドルボラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）、アセタゾラミド）、α１アンタゴニスト（例えば、ニプラジロール（ｎｉｐｒａｄｏｌｏｌ））、α２アゴニスト（例えば、オプラクロニジン（ｏｐｒａｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）およびブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ））、縮瞳剤（例えば、ピロカルピン）およびアドレナリン作用剤（エピネフリン）、プロスタグランジンアナログ（例えば、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、ウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）、ならびに米国特許第５，８８９，０５２号；同第５，２９６，５０４号；同第５，４２２，３６８号；同第５，６８８，８１９号；およびドウ第５，１５１，４４４号に示される化合物、「低血圧性脂質」（例えば、米国特許第５，３５２，７０８号に示される化合物）、神経保護剤（例えば、米国特許第４，６９０，９３１号からの化合物、特に係属中の出願米国特許出願第０６／２０３３５０号に示される通りのエリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）Ｒ−エリプロジル（Ｒ−ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）、およびＷＯ９４／１３２７５からの適切な化合物（例えば、メマンチン））ならびにセロトニン作用剤（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ）（５−ＨＴ２アゴニスト）（例えば、Ｓ−（＋）−１−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールおよび他の５−ＨＴ２アゴニスト）。
【００１７】
以下の局所的眼用処方物は、本発明に従って有用であり、臨床医の裁量に従って１日あたり１〜４回投与される。
【実施例】
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼の急性または慢性の変性状態または変性疾患に罹患しているヒトを処置するための、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターとして機能する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本願は、２００２年１１月１２日出願の米国特許出願第６０／４２５，５７６号による優先権を主張する。
【０００３】
緑内障は、各々がその疾患形態の特定の特徴によって区別される一群の疾患である。
原発性開放角緑内障（ＰＯＡＧ）は、視神経乳頭局所解剖学に対する典型的な緑内障性変化、視野における弓状暗点（ａｒｃｕｒａｔｅ ｓｃｏｔｏｍａｓ）、開放角によって特徴付けられ、通常、上昇した眼内圧（ＩＯＰ）に関連する。正常眼圧緑内障（ＮＴＧ）または低眼圧緑内障は、これらの患者についてのＩＯＰが正常範囲になること以外は、ＰＯＡＧと非常に類似する。他の形態の緑内障としては、閉塞角緑内障および色素分散緑内障が挙げられる。これらの全ての形態の緑内障は、患者が、神経線維層および視野の連続喪失を罹患するという点で類似している。緑内障（特に、ＰＯＡＧおよびＮＴＧ）の処置についての現在の治療は、眼内圧を低下および制御することによって視野喪失の進行を緩慢にすることに努める。これは、ＩＯＰ低下薬物またはアルゴンレーザー線維柱帯形成術（ＡＬＴ）および／もしくは緑内障濾過外科手術（ＧＦＳ）のいずれかによって行われる。（ＮＴＧ患者においてさえも）ＩＯＰを低下させることの効果の長期研究は、何人かの患者においてこの疾患の進行を緩慢にするために有効であることが示されている。あいにく、ＩＯＰを低下したにもかかわらず、視野を喪失し続ける患者が存在する。
【０００４】
ＩＯＰを低下させるとともに、網膜および視神経乳頭に対するさらなる防御を提供する薬物治療が開発されている。ベタキソロールおよびブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）のような化合物は、動物モデルにおいて神経保護性であることが示されている。両方とも、局所での眼投与後に眼の背部への直接透過によって緑内障において神経保護を提供することが示唆されている。ベタキソロールの神経保護特性は、そのカルシウムチャネルブロック活性および重要な神経保護因子（例えば、ＣＮＴＦ、ｂＦＧＦ、およびＢＤＮＦ）の発現を刺激する能力から生じると考えられる。ブリモニジンは、α２アゴニストであり、ｂＦＧＦの産生を刺激すると考えられる。
【０００５】
加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は、高齢者における失明の主な原因であり、６５歳の成人において約２０％の発症率は、７５歳以上の個体においては３７％まで増加する。非浸出性ＡＭＤ（乾性ＡＭＤ）は、ドルーゼン蓄積、ならびに外側の網膜、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、ブルック膜および脈絡毛細管板での杆状光受容体および錐状光受容体の萎縮によって特徴付けられる；一方、浸出性ＡＭＤは、脈絡膜新生血管形成をもたらす（ＧｒｅｅｎおよびＥｎｇｅｒ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，第１００巻：１５１９−１５３５，１９９３；Ｇｒｅｅｎら，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，第９２巻：６１５−６２７，１９８５；ＧｒｅｅｎおよびＫｅｙ，Ｔｒａｎｓ Ａｍ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｏｃ．，第７５巻：１８０−２５４，１９７７；Ｂｒｅｓｓｌｅｒら，Ｒｅｔｉｎａ，第１４巻：１３０−１４２，１９９４；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，Ｒｅｔｉｎａ，第１８巻：２４２−２５０，１９９８；ＧｒｅｅｎおよびＫｕｃｈｌｅ：Ｙａｎｎｕｚｚｉ，Ｌ．Ａ．，Ｆｌｏｗｅｒ，Ｒ．Ｗ．，Ｓｌａｔｅｒ，Ｊ．Ｓ．（編），Ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ Ｇｒｅｅｎ Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ：Ｍｏｓｂｙ，１５１−１５６頁，１９９７）。網膜色素変性症（ＲＰ）は、錘状光受容体および下層の色素上皮の二次萎縮を伴った杆状体変性によって特徴付けられる、一群の遺伝性ジストロフィーを表す（Ｐｒｕｅｔｔ，Ｔｒａｎｓ Ａｍ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｏｃ．，第８１巻：６９３−７３５，１９８３；Ｈｅｃｋｅｎｌｉｖｅｌｙ，Ｔｒａｎｓ Ａｍ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｏｃ．，第８５巻：４３８−４７０，１９８７；Ｐａｇｏｎ，Ｓｕｒ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，第３３巻：１３７−１７７，１９８８；Ｂｅｒｓｏｎ，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第３４巻：１６５９−１６７６，１９９３；ＮｉｃｋｅｌｓおよびＺａｃｋ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｇｅｎｅｔ，第１７巻：１４５−１６５，１９９６）。網膜変性疾患（例えば、ＡＭＤおよびＲＰ）の病因は、多面的であり、そして正常個体または遺伝的に素因を有する個体において環境要因によって誘発され得る。今日までに、種々の外側網膜変性に関連し得る１００を超える遺伝子がマッピングまたはクローニングされている。
【０００６】
光曝露は、網膜変性障害（例えば、ＡＭＤ）の進行に対する寄与要因として同定されている環境要因である（Ｙｏｕｎｇ，Ｓｕｒ Ｏｐｈｔｈａｌ，第３２巻：２５２−２６９，１９８８；Ｔａｙｌｏｒら，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌ，第１１０巻：９９−１０４，１９９２；Ｃｒｕｉｃｋｓｈａｎｋら，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌ，第１１１巻：５１４−５１８，１９９３）。網膜細胞への光損傷をもたらす光酸化ストレスは、以下の理由から、網膜の変性疾患を研究するための有用モデルであることが示されている：損傷は主に、外側網膜の光受容体および網膜色素上皮（ＲＰＥ）に対してであり、この同じ細胞が、遺伝性変性疾患において冒される（Ｎｏｅｌｌら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第５巻：４５０−４７２，１９６６；Ｂｒｅｓｓｌｅｒら，Ｓｕｒ Ｏｐｈｔｈａｌ，第３２巻：３７５−４１３，１９８８；Ｃｕｒｃｉｏら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第３７巻：１２３６−１２４９，１９９６）；アポトーシスは、乾性ＡＭＤおよびＲＰ、ならびに光酸化誘発性細胞傷害後に光受容体およびＲＰＥ細胞が失われる、細胞死機構である（Ｇｅ−Ｚｈｉら，Ｔｒａｎｓ ＡＭＯｐｈｔｈａｌ Ｓｏｃ，Ｖｏｌ．４：４１１−４３０，１９９６；Ａｂｌｅｒら，Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，第９２巻：１７７−１８９，１９９６；Ｎｉｃｋｅｌｓ ａｎｄ Ｚａｃｋ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｇｅｎｅｔ，第１７巻：１４５−１６５，１９９６）；光は、ＡＭＤおよびＲＰの進行についての環境危険因子として関係付けられている（Ｔａｙｌｏｒら，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，第１１０巻：９９−１０４，１９９２；Ｎａａｓｈら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第３７巻：７７５−７８２，１９９６）；そして光酸化的損傷を阻害する治療介入もまた、遺伝性変性網膜疾患の動物モデルにおいて有効であることが示されている（ＬａＶａｉｌら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，第８９巻：１１２４９−１１２５３，１９９２；Ｆａｋｆｏｒｏｖｉｃｈら，Ｎａｔｕｒｅ，第３４７巻：８３−８６，１９９０；Ｆｒａｓｓｏｎら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．第５巻：１１８３−１１８７，１９９０）。
【０００７】
網膜の光酸化的損傷を最少にする多数の異なる化合物のクラスが、種々の動物モデルにおいて同定されている。これらとしては、以下が挙げられる：抗酸化剤（例えば、アスコルベート（Ｏｒｇａｎｉｓｃｉａｋら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第２６巻：１５８９−１５９８，１９８５）、ジメチルチオウレア（Ｏｒｇａｎｉｓｃｉａｋら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第３３巻：１５９９−１６０９，１９９２；Ｌａｍら，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌ，第１０８巻：１７５１−１７５２，１９９０）、α−トコフェロール（Ｋｏｚａｋｉら，Ｎｉｐｐｏｎ Ｇａｎｋａ Ｇａｋｋａｉ Ｚａｓｓｈｉ，第９８巻：９４８−９５４，１９９４）およびβ−カロチン（Ｒａｐｐら，Ｃｕｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ，第１５巻：２１９−２３２，１９９５））；カルシウムアンタゴニスト（例えば、フルナリジン（Ｌｉら，Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ，第５６巻：７１−７８，１９９３；Ｅｄｗａｒｄら，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌ，第１０９巻：５５４−６２２，１９９２；Ｃｏｌｌｉｅｒら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第３６巻：Ｓ５１６））；増殖因子（例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子、脳由来神経因子、毛様体神経栄養因子およびインターロイキン−１−β（ＬａＶａｉｌら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，第８９巻：１１２４９−１１２５３，１９９２））；グルココルチコイド（例えば、メチルプレドニゾロン（Ｌａｍら，Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌ，第２３１巻：７２９−７３６，１９９３）およびデキサメタゾン（Ｆｕら，Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ，第５４巻：５８３−５９４，１９９２））；鉄キレーター（例えば、デフェロキサミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）（Ｌｉら，Ｃｕｒ Ｅｙｅ Ｒｅｓ，第２巻：１３３−１４４，１９９１）；ＮＭＤＡ−アンタゴニスト（例えば、エリプロディル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）およびＭＫ−８０１（Ｃｏｌｌｉｅｒら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，第４０巻：Ｓ１５９，１９９９））。
【０００８】
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ／デアセチラーゼは、より高次のクロマチン設計および遺伝子転写において重要な要因である。ヒストンのアセチル化は、転写的に活性なクロマチン状態に関連している；一方、脱アセチル化は、遺伝子抑制を生じる、閉じたクロマチン状態に関連している。ＨＤＡＣインヒビターが遺伝子発現を再活性化し得、そして腫瘍細胞の増殖および生存を阻害し得ることが示されている（Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第１巻，２００２年４月）。ＨＤＡＣインヒビターは、現在、抗癌剤としての有用性に関して試験されている（例えば、ＦｕｊｉｓａｗａによりＦＲ−９０１２２８；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧによりＭＳ−２７５；Ｐｆｉｚｅｒによりアセチルジナリン（Ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）（ＣＩ−９９４；ＰＤ−１２３６５４）；ＭｅｔｈｙｌｅｎｅによりＭＧ−２８５６；ＶｅｒｔｅｘによりＶＸ−５６３）。ＨＤＡＣインヒビターは、眼の変性状態または変性疾患に罹患したヒトの処置における使用については示唆されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、眼の急性または慢性の変性状態または変性疾患（特に、以下の状態または疾患）を罹患したＨＤＡＣインヒビターまたは（「化合物」）の使用に関する：緑内障、乾性ＡＭＤ；ＲＰおよび他の形態の遺伝性変性網膜疾患；網膜剥離および網膜断裂；黄斑パッカー（ｍａｃｕｌａｒ ｐｕｃｋｅｒ）；外側の網膜を冒す虚血；糖尿病性網膜症および網膜虚血に関連した細胞損傷；光ダイナミック療法（ＰＤＴ）を含め、（グリッド、局所（ｆｏｃａｌ）、および汎網膜の）レーザー治療に関連した損傷；外傷；外科的（網膜転座、網膜下外科出術、または硝子体切除）または光誘発性医原性網膜症；ならびに網膜移植物の保存。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（好ましい実施形態の説明）
緑内障における視野喪失をもたらす要因は様々である。緑内障を説明するために何年にもわたって提案されている多数の仮説が存在するが、これらのいずれもが原因であるとは証明されていない。視野の喪失は、神経網膜（特に、網膜神経節細胞）の死（または機能不全）の直接的な結果である。従って、網膜神経節細胞を保護する薬物治療は有用であると考えられる。緑内障がほとんど理解されていない疾患であるという事実を考慮すると、この疾患の、充分に確立された動物モデルが存在しないことは驚くべきではない。従って、神経網膜の保護となる機構および薬物クラスについての洞察を提供するモデルは、代用緑内障モデルとして役立つ。光誘発性網膜症モデルは、いくつかのこのようなモデルのうちの１つである。このモデルは、試験品が神経網膜を保護する能力を特徴付けることに役立ち、その結果、このモデルにおいて活性である化合物は、神経保護性であるといわれる。
【００１１】
眼の急性または慢性の変性状態または変性疾患としては、緑内障に加えて、以下が挙げられる：正常個体または遺伝的に素因を有する個体における光受容体およびＲＰＥ細胞の急性および慢性の環境的に誘発される（外傷、虚血、光酸化ストレス）変性状態。このような状態または疾患としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：乾性ＡＭＤ、ＲＰおよび他の形態の遺伝性変性網膜疾患、網膜剥離、網膜断裂、黄斑パッカー、外側の網膜を冒す虚血、糖尿病性網膜症および網膜虚血に関連した細胞損傷；光ダイナミック療法（ＰＤＴ）、熱療法または寒冷療法を含め、（グリッド、局所および汎網膜の）レーザー治療に関連した損傷、外傷、外科的（網膜転座、網膜下外科手術または硝子体切除）または光誘発性医原性網膜症および網膜移植片の保存。
【００１２】
一般に、変性疾患について、本発明の化合物は、約０．００１ｍｇと約５００ｍｇとの間のこれらの化合物の日投薬量で経口投与される。好ましい総日用量は、約１ｍｇと約１００ｍｇとの間の範囲に及ぶ。非経口投与（例えば、硝子体内、眼表面、経皮パッチ、皮下、非経口、眼内、結膜下、または眼球後もしくは腱下（ｓｕｂｔｅｎｏｎ）での注射、経強膜（イオン導入法が挙げられる））あるいは徐放性生体分解性ポリマーもしくはリポソームは、治療有効量の化合物を提供するために必要な合計日用量の調節を必要とし得る。この化合物はまた、眼を洗浄する溶液中で送達され得る。濃度は、約０．００１μＭ〜約１００ｚＭ、好ましくは約０．０１μＭ〜約１０μＭの範囲であるべきである。
【００１３】
上記のように、これらの化合物は、（例えば、局所的、前眼房内、硝子体内、または移植片を介した）眼への送達のために、種々の形態の眼用処方物中に取り込まれ得る。これらは、眼科的に受容可能な、保存剤、界面活性剤、粘度増強剤、ゲル化剤、浸透増強剤、緩衝剤、塩化ナトリウムおよび水と合わされて、水性滅菌眼用懸濁液もしくは水性滅菌眼用溶液、または予め形成されたゲルまたはインサイチュで形成されるゲルを形成し得る。眼用溶液の処方物は、生理学的に受容可能な等張の水性緩衝液中に化合物を溶解することによって調製され得る。さらに、眼用溶液は、化合物の溶解を補助するために、眼科的に受容可能な界面活性剤を含み得る。この眼科溶液は、結膜嚢における処方物の保持を改善するために、粘度増強剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンなど）を含み得る。無菌の眼用軟膏処方物を調製するために、活性成分は、適切なビヒクル（例えば、鉱油、液体ラノリンまたは白色ワセリン）中で保存剤と会わされる。無菌の眼用ゲル処方物は、例えば、類似の眼用調製物についての公開された処方に従って、ｃａｒｂｏｐｏｌ−９４０などの組み合わせから調製された親水性塩基中に活性成分を懸濁することによって調製され得る；保存剤および張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）が取り込まれ得る。
【００１４】
局所的に投与される場合、これらの化合物は、好ましくは、約４〜８のｐＨを有する、局所眼用懸濁物または溶液として処方される。これらの化合物は通常、これらの処方物中に、０．００１重量％〜５重量％の量で含まれるが、好ましくは０．０１重量％〜２重量％の量で含まれる。従って、局所提示に関して、１〜２滴のこれらの処方物が、当該分野の臨床医の裁量に従って、眼の表面に１日あたり１〜４回送達される。
【００１５】
本発明に従って有用な好ましいＨＤＡＣインヒビターとしては、以下が挙げられる：ヒドロキサム酸スベロイルアニリド（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ）、ＭＳ−２７５、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、トリコスタチンＡ（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ Ａ）、デプシペプチド（ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ）、およびスベリン酸ビスヒドロキサメート（ｓｕｂｅｒｉｃ ｂｉｓｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）（ＳＢＨＡ)。
【００１６】
これらの化合物はまた、以下のような（しかしこれらに限定されない）、緑内障を処置するための他の薬剤と組み合わせて用いられ得る：β−ブロッカー（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール）、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター（例えば、ブリンゾラミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）、ドルボラミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）、アセタゾラミド）、α１アンタゴニスト（例えば、ニプラジロール（ｎｉｐｒａｄｏｌｏｌ））、α２アゴニスト（例えば、オプラクロニジン（ｏｐｒａｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）およびブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ））、縮瞳剤（例えば、ピロカルピン）およびアドレナリン作用剤（エピネフリン）、プロスタグランジンアナログ（例えば、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラボプロスト（ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）、ウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）、ならびに米国特許第５，８８９，０５２号；同第５，２９６，５０４号；同第５，４２２，３６８号；同第５，６８８，８１９号；およびドウ第５，１５１，４４４号に示される化合物、「低血圧性脂質」（例えば、米国特許第５，３５２，７０８号に示される化合物）、神経保護剤（例えば、米国特許第４，６９０，９３１号からの化合物、特に係属中の出願米国特許出願第０６／２０３３５０号に示される通りのエリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）Ｒ−エリプロジル（Ｒ−ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）、およびＷＯ９４／１３２７５からの適切な化合物（例えば、メマンチン））ならびにセロトニン作用剤（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ）（５−ＨＴ２アゴニスト）（例えば、Ｓ−（＋）−１−（２−アミノプロピル）−インダゾール−６−オールおよび他の５−ＨＴ２アゴニスト）。
【００１７】
以下の局所的眼用処方物は、本発明に従って有用であり、臨床医の裁量に従って１日あたり１〜４回投与される。
【実施例】
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の急性または慢性の変性状態または変性疾患に罹患したヒトを処置するための方法であって、治療有効量のヒストンデアセチラーゼインヒビターを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記状態または前記疾患が、緑内障；乾性ＡＭＤ；ＲＰおよび他の形態の遺伝性変性網膜疾患；網膜剥離および網膜断裂；黄斑パッカー；外側の網膜を冒す虚血；糖尿病性網膜症および網膜虚血に関連した細胞損傷；光ダイナミック療法（ＰＤＴ）を含め、（グリッド、局所、および汎網膜の）レーザー治療に関連した損傷；外傷；外科的（網膜転座、網膜下外科手術、または硝子体切除）網膜症または光誘発性医原性網膜症；ならびに網膜移植物の保存からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記状態または前記疾患が、乾性ＡＭＤである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記状態または前記疾患が、緑内障である、請求項２に記載の方法。
【請求項１】
眼の急性または慢性の変性状態または変性疾患に罹患したヒトを処置するための方法であって、治療有効量のヒストンデアセチラーゼインヒビターを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記状態または前記疾患が、緑内障；乾性ＡＭＤ；ＲＰおよび他の形態の遺伝性変性網膜疾患；網膜剥離および網膜断裂；黄斑パッカー；外側の網膜を冒す虚血；糖尿病性網膜症および網膜虚血に関連した細胞損傷；光ダイナミック療法（ＰＤＴ）を含め、（グリッド、局所、および汎網膜の）レーザー治療に関連した損傷；外傷；外科的（網膜転座、網膜下外科手術、または硝子体切除）網膜症または光誘発性医原性網膜症；ならびに網膜移植物の保存からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記状態または前記疾患が、乾性ＡＭＤである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記状態または前記疾患が、緑内障である、請求項２に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５０８１２０（Ｐ２００６−５０８１２０Ａ）
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５１５７２（Ｐ２００４−５５１５７２）
【出願日】平成１５年１０月２７日（２００３．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３３８７３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３３４８
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月２７日（２００３．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３３８７３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４３３４８
【国際公開日】平成１６年５月２７日（２００４．５．２７）
【出願人】（３９９０５４６９７）アルコン，インコーポレイテッド (102)
【Ｆターム（参考）】
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