神経インタフェースをホスト神経系と接続するためのバイオハイブリッド型インプラント
【課題】電子回路を人体の活性細胞（例えば、ニューロン）とインタフェース接続するのに適したデバイスを提供する。
【解決手段】細胞を記録及び／又は刺激するのに適したバイオハイブリッド型インプラントは、ニューロンを電子回路と接続するための神経インタフェース（１３）を備えた基板（５０２）を収容した、少なくとも１つの閉じた隔離されたチャンバ（１）と、隔離されたチャンバ（１）の少なくとも１つと接続するための第１インタフェース（１１）および、ホスト神経系（７）または他の隔離されたチャンバ（Ｂ）と接続するための第２インタフェース（９）を有する、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル（１０）とを備える。
【解決手段】細胞を記録及び／又は刺激するのに適したバイオハイブリッド型インプラントは、ニューロンを電子回路と接続するための神経インタフェース（１３）を備えた基板（５０２）を収容した、少なくとも１つの閉じた隔離されたチャンバ（１）と、隔離されたチャンバ（１）の少なくとも１つと接続するための第１インタフェース（１１）および、ホスト神経系（７）または他の隔離されたチャンバ（Ｂ）と接続するための第２インタフェース（９）を有する、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル（１０）とを備える。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、埋込み可能な（ニューロン）デバイス、神経機能代替(neuro-prosthetics)、認知プロテーゼ(cognitive prostheses)の分野に関する。さらに本開示は、電子回路を人体の活性細胞（例えば、ニューロン）とインタフェース接続するのに適したデバイスに関する。詳細には、生体適合性のある埋込み可能なデバイス、その製造方法、ならびにこうしたデバイスの使用方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
電子デバイスと人体のニューロンとのインタフェース接続は、神経機能代替の分野において重要である。末梢神経と接続するための既存のインタフェースは、監視すべき神経系または生体細胞と接触する電極を使用する。これらの電極の例は、カフ(cuff)電極、またはシーブ(sieve)電極、または貫通性ニューロン内(intraneural)電極であるが、中枢神経系と接続するためのインタフェースは、例えば、脳深部刺激用の円柱電極や、例えば、ユタ(Utah)プローブ状システムまたはミシガン(Michigan)プローブ状システムなどのマルチ電極アレイである。しかしながら、これらのプローブ状システムは、更に進歩した神経機能代替インタフェースを実現し、例えば、半導体デバイスを神経回路網と接続する場合、ある問題に遭遇する。この場合、主要な問題は下記のとおりである。
【０００３】
１．良好な信号対ノイズおよびインタフェース比（ＳＮＩＲ）で神経信号を記録する能力。電極は、目標ニューロンと密接なコンタクトをとる必要がある。
２．電極内への埋込み時の外科手術に起因した、目標ニューロンおよび神経突起(neurite)への損傷。
３．脳に対するプローブのマイクロ運動に起因した長期的な機械的損傷。
４．神経炎症（異物反応）によって生ずる神経組織の長期的な変性。
５．腐食に起因した電極の寿命減少。
６．インプラントの電力消費の低下。これは、非特異的な（大きな）目標物の電気刺激によって悪化する。そして、低いＳＮＲ記録回路。複雑なデータ収集回路および信号を解明するための信号処理をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記問題を解決するために、生体組織と電子回路との間でより効率的で信頼性のあるインタフェースのニーズが存在する。
【０００５】
（発明の要旨）
本開示の実施形態の目的は、電子システムとニューロンとの間のインタフェースが形成可能である、組織、例えば、脳または心臓、ニューロコンピュータインタフェースを提供することである。これにより下記のことが可能になる。
【０００６】
・求心性(afferent)神経（例えば、痛み知覚用の感覚神経）とのコネクションが形成可能であり、及び／又は、
・遠心性(efferent)神経（例えば、義手を制御するための運動神経）とのコネクションが形成可能であり、及び／又は、
・脳内または脊髄内の神経核とのコネクションが形成可能であり、及び／又は、
・脳深部刺激療（例えば、パーキンソン病用の長期インプラント）が実施可能であり、及び／又は、
・神経プローブセンサアレイ（例えば、てんかん性発作を検出するため）が形成可能であり、及び／又は、双方向の脳インタフェース（いわゆる「閉ループ」神経制御系のための基礎を提供するため）が形成可能である。
【０００７】
本開始の目的は、例えば、カフ電極、シーブ電極、ユタプローブ状システムまたはミシガンプローブ状システムなどの既存のインタフェースに関連した問題を解決することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
既存のインタフェースシステムに関連した問題は、ホストニューロンを自然成長した神経突起とインタフェース接続することにより、本開示のバイオハイブリッド型インプラントによって解決される。自然成長した神経突起は、可撓性のガイドチャネルから／を経由して、チップ及び／又はＭＥＡを含む神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ: Neuronal Transducer Array）に向かって閉システム内に案内される。この閉システムは、一般に、バイオハイブリッド型インプラントとも称され、付着した体外(in-vitro)培養細胞および支持媒体の局所的な流体循環を含んでもよい。神経突起は、ホスト本体からバイオハイブリッド型インプラントへ可撓性ガイドチャネルを通じて案内され、神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ）とのインタフェース接続によって、記録及び／又は刺激される。代替として、体外培養ニューロンを刺激して、ガイドチャネルを通じて案内された神経突起を成長させ、ホスト本体の中に成長して、ホストニューロンと接触することができる。
【０００９】
本開示のバイオハイブリッド型インプラントは、電子システム（本願では、一般に神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ）と称している）が、関心のある生体組織の外（例えば、脳の外部）、あるいは、重要でない組織エリア内（例えば、皮膚の下）に位置している点で、既存のインタフェースシステムとさらに相違する。
【００１０】
体外培養した神経突起を関心のある組織の中に成長させることによって、あるいは、ホスト神経突起をその組織の外で成長させることによって、神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ）との現実のコネクションが、隔離され管理された環境において、関心のある組織の外で可能になり、汚染のリスクを著しく低減できる。これにより閉システムは、ホスト免疫系を、培養したニューロンから効率的に分離でき、インタフェースでの炎症のリスクを低減でき、電極腐食のリスクを低減できる。
【００１１】
本開示に係る少なくとも幾つかの実施形態の利点は、特に、インタフェースが機能化され、及び／又は最適化されたマイクロトポロジーを有する場合、体外培養した（解離）ニューロンが平面的なインタフェースに対して良好に付着することである。
【００１２】
本開示に係る少なくとも幾つかの実施形態の更なる利点は、閉システムのおかげで、体外培養したニューロンは、ガイドチャネルによってホストニューロンから分離（隔離）可能であることである。これにより、体外培養したニューロンが、幹(stem)細胞、初代細胞培養、生命体の遺伝子組み換え胚からの体外遺伝子導入細胞など、から由来する広範囲の細胞から選択可能になる。閉システムおよび集積流体システムのおかげで、細胞は、培地または他の生化学化合物からなる自己のサポートを有することができる。これにより培養プロセスは、管理された条件で実施でき、結果を最適化できる。
【００１３】
本開示に係る少なくとも幾つかの実施形態の更なる利点は、神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ）を含む基板が、欧州特許公開第１９６７５８１号に記載されているように、マイクロネイル(micro-nail)電極をさらに備える場合、多数のニューロンについて、より効率的なニューロンセンサ結合(coupling)を用いてアドレス指定が可能であることである。マイクロネイル電極は、その場(in-situ)ＣＭＯＳ回路と、特別なマイクロ生化学構造、例えば、堆積した薬品のパターン（化学パターニング）、パターン化した表面マイクロ構造、バイオセンサ、マイクロ流体デバイス、光学センサ、ＭＥＭＳ状デバイスなどをさらに備えてもよい。
【００１４】
本開示に係る実施形態の利点は、本開示のバイオハイブリッド型埋込み可能なシステムは、直接アドレス指定が可能であり、これにより、電力効率が良い単一セルの刺激のおかげで多数のニューロンを刺激することが可能になることである。さらに、直接アドレス可能性は、読み出される記録信号について著しく増加した信号対ノイズ比（ＳＮＲ）をもたらし、これにより低電力収集回路および複雑でない信号処理アルゴリズムを使用することが可能になる。
【００１５】
さらに本開示に係る実施形態の利点は、本開示のバイオハイブリッド型埋込み可能なシステムは、多数の細胞についてアドレス指定が可能であり、著しく増加した読み出し密度をもたらすことである。
【００１６】
さらに本開示に係る実施形態の利点は、追加の支持細胞が、本発明のバイオハイブリッド型埋込み可能なシステムのＮＴＡに付着できることである。異なる細胞の使用は、異なる／特定のニューロンについてアドレス指定が可能であり、及び／又は、バイオハイブリッド型インプラントによってコンタクトが取れるという利点を有する。
【００１７】
さらに本開示に係る実施形態の利点は、ガイドチャネルは、要求に応じて伸び縮み可能な弾性材料で製作可能であり、これにより該システムを人体の上／中に、例えば、皮下に埋め込む可能性のある方法について大きな柔軟性を付与できる。
【００１８】
その特性およびガイドチャネルを製造する方法についての更なる詳細は、論文（IEEE TRANSACTIONS ON NEURAL SYSTEMS AND REHABILITATION ENGINEERING, VOL. 17, NO. 5, OCTOBER 2009, Long Micro-Channel Electrode Arrays: A Novel Type of Regenerative Peripheral Nerve Interface, Stephanie P. Lacour）において見られる。
【００１９】
上記目的は、本発明に係るデバイス（インプラント）およびデバイスの製造方法によって達成される。
【００２０】
第１態様によれば、本開示は、細胞を記録及び／又は刺激するのに適したバイオハイブリッド型インプラントに関するものであり、該インプラントは、神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ）を有する基板を収容する、隔離された閉システムを含む第１ブロックと、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネルを含む第２ブロックと、ホスト神経系（ニューロン）を含み、ガイドチャネルを介して第１ブロックとのコンタクトを取る第３ブロックとを備えている。
【００２１】
インプラントのＮＴＡは、電子回路、チップ、マルチ電極アレイ（ＭＥＡ: multi-electrode array）、バイオセンサ、光学センサ／刺激装置のうち少なくとも１つを備えてもよい。
【００２２】
インプラントの第１ブロックにある基板は、シリコン、ガラス、ＳＯＩ及び／又はポリマー材料で製作してもよい。
【００２３】
インプラントの第１ブロックにある基板は、体外培養ニューロン細胞を含んでもよく、必要に応じて、支持細胞、例えば、シュワン(Schwann)細胞、乏突起膠細胞(oligodendrocytes)または他のグリア細胞をさらに含んでもよい。本開示に係る実施形態の利点は、培地中でのグリア細胞の添加は、ニューロンのためのその支持機能のため、長期安定性を改善できる。
【００２４】
インプラントの第１ブロックにある基板は、少なくとも１つのガイドチャネルとのインタフェース接続のための電子デバイスと、細胞の生存能力のためのマイクロ流体デバイスとをさらに備えてもよい。本開示に係る実施形態の利点は、マイクロ流体チャネルなどのマイクロ流体装置の追加により、支持媒体・成長因子を配給し、グリア細胞などの支持細胞を配給し、ホスト本体のための透析システムを提供することが可能になることである。
【００２５】
インプラントの第１ブロックにある基板は、基板の面に対して略垂直なマイクロネイル電極をさらに備えてもよく、必要に応じて、その場(in-situ)ＣＭＯＳ回路、特別なマイクロ構造またはバイオ構造、例えば、堆積した薬品のパターン、パターン化した表面マイクロ構造、バイオセンサ、マイクロ流体デバイス、光学センサ、ＭＥＭＳ状デバイスなどをさらに備えてもよい。本開示に係る実施形態の利点は、第１ブロックの基板への追加のマイクロ針構造に起因して、多数のニューロンについて、より効率的なニューロンセンサ結合(coupling)を用いてアドレス指定が可能であることである。本開示に係る実施形態の利点は、追加のマイクロ針構造により、（体外）細胞をマイクロ針構造に付着させ、細胞を案内することが可能になり、換言すると、細胞は、マイクロ針構造によって規定された所定の方向に成長するようになることである。
【００２６】
インプラントのガイドチャネルは、生体適合性があり、好ましくは可撓性の材料、必要に応じて、ホスト組織と機械的な適合性を有し、強い機械的歪みの領域を通過する際、軸索を保護することが可能な伸縮性の材料で製作される。本開示に係る実施形態の利点は、ガイドチャネル（伸縮性の材料で製作）が、要求材料に依存して短縮化してもよい。本開示の少なくとも幾つかの実施形態の更なる利点は、弾性材料で製作されたガイドチャネルが、伸び縮み可能であり、人体、例えば、皮下へのシステムの埋め込みに対して大きな柔軟性を付与することである。
【００２７】
インプラントの少なくとも１つのガイドチャネルは、酸化物、シリコン、ポリマー（例えば、ポリイミド、ＰＤＭＳなど）及び／又は薄い金属で製作してもよい。
【００２８】
インプラントの少なくとも１つのガイドチャネルは、酸化物、シリコン、ポリマー（例えば、ポリイミド、ＰＤＭＳなど）及び／又は薄い金属で製作された追加の可撓性チューブによって束ねられたり、包囲されてよい。
【００２９】
インプラントのガイドチャネルは、その長手方向表面に沿って電極及び／又は開口をさらに備えてもよい。本開示に係る実施形態の利点は、ガイドチャネルでの開口は、神経突起を成長させて、末梢神経または脊髄神経とのシナプス結合を得るために使用できることである。開口は、好ましくは、（ｉ）培地はチャネルの外側に漏出せず、及び／又は、（ｉｉ）これらは、開口を通る選択的な軸索成長(outgrowth)を達成できる（ある直径範囲は、あるタイプの軸索成長を阻止し、他のものの通過を許容することを意味する。）ように製作される。開口の直径は、１０μｍ〜５０μｍの範囲でもよい。本開示に係る実施形態の更なる利点は、電極が少なくとも１つのガイドチューブの内面に設置でき、電極は、例えば、神経突起がガイドチャネルの中にどの距離まで成長したかを検出するために使用できることである（検出成長(progress)）。本開示に係る実施形態の更なる利点は、電極が少なくとも１つのガイドチャネルの外面に設置でき、電極は、例えば、脳深部刺激のための使用できることである。
【００３０】
好ましい実施形態によれば、本開示のインプラントは、ホストの神経系を制御及び／又は観察するために使用でき、それはインプラントの体外培養ニューロンとホスト神経系とのコンタクトを取ることによって達成できる。第１の代替例では、体外ニューロン細胞は、ホストのニューロン活動を記録するために用いられる（観察）。第２の代替例では、インプラントの体外ニューロン細胞は、ある集団のニューロンを選択的に刺激することによって、ホストのニューロン活動を制御するために用いられる（制御）。第３の代替例では、インプラントの体外ニューロン細胞は、最初にホストのニューロン活動を刺激し（例えば、電位を誘発させることによって）、次にホストのニューロン活動を観察することによって、ホストのニューロン活動を制御し、そして記録するために用いられる。第４の代替例では、インプラントの体外ニューロン細胞は、最初にホストのニューロン活動を観察し、次にホストのニューロン活動を刺激し（例えば、電位を誘発させることによって）、閉じた制御ループでこれらのステップ（必要に応じて）を繰り返すことによって、ホストのニューロン活動を記録し、そしてホストの神経系を制御するために用いられる。
【００３１】
第２態様によれば、本開示は、バイオハイブリッド型インプラントの製造方法に関するものであり、該方法は、次のステップを少なくとも含む。
・支持基板を入手するステップ。
・基板上に、神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ）を設けるステップ。
・基板およびＮＴＡの周りにパッケージを設けて、外部環境から隔離された閉じたチャンバを得るステップ。
・閉じたチャンバの中に通ずる少なくとも１つの可撓性ガイドチャネルを設けて、ＮＴＡとのコンタクトを取るステップ。
・少なくとも１つのガイドチャネルの内面への神経突起の成長を促進する手段を設けるステップ。
【００３２】
本開示に係る少なくとも幾つかの実施形態の利点は、バイオハイブリッド型インプラントの種々のコンポーネントを製造するために、従来の処理ステップが使用できることである。
【００３３】
本開示のインプラントの製造方法は、電子回路、チップ、マルチ電極アレイ（ＭＥＡ）、バイオセンサ、光学センサ、光学刺激装置のうち少なくとも１つを設けるステップをさらに含んでもよく、該方法は、少なくとも１つのガイドチャネルとのインタフェース接続のための追加の電子回路、および細胞の生存能力のためのマイクロ流体デバイスを設けるステップをさらに含んでもよい。
【００３４】
本開示のインプラントの製造方法は、体外培養ニューロン細胞、及び／又は、基板に付着した支持細胞を設けるステップをさらに含んでもよい。
【００３５】
本開示の特定および好ましい態様が、添付の独立請求項および従属請求項に記述されている。従属請求項からの特徴は、独立請求項の特徴および他の従属請求項の特徴と組み合わせてもよく、適切であって、請求項に明示的に記述されたものだけでない。
【００３６】
本開示の上記および他の態様は、以下に説明する実施形態を参照して明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明の実施形態に従って、ホストの遠心性ニューロンを神経インタフェースと接続するためのバイオハイブリッド型インプラントの概略図を示す。
【図２】本発明の実施形態に従って、体外培養ニューロンを求心性（例えば、感覚性）ニューロンと接続するためのバイオハイブリッド型インプラントの概略図を示す。
【図３】本発明の実施形態に従って、体外培養ニューロンを有髄(myelated)軸索と接続するためのバイオハイブリッド型インプラントの概略図を示す。
【図４】本発明の実施形態に従って、体外培養ニューロンをホスト中枢神経系と接続するためのバイオハイブリッド型インプラントの概略図を示す。
【図５】本発明の実施形態に従って、共に接続された２つのバイオハイブリッド型システムの概略図を示すもので、２つの異なる細胞培養、または、組織スライス、例えば、脳スライスを持つ細胞培養の相互接続性を評価するための体外試験の構成を形成する。
【図６】本発明の実施形態に従って、バイオハイブリッド型インプラントのための背側(dorsal)接続方法の概略図を示す。
【図７】本発明の実施形態に従って、バイオハイブリッド型インプラントのための垂直軸索接続方法の概略図を示す。
【図８】本発明の実施形態に従って、バイオハイブリッド型インプラントのための側方軸索接続方法の概略図を示す。
【図９】本発明の実施形態に従って、皮下のバイオハイブリッド型インプラントの実装の概略図を示す。
【図１０】図１に関して説明したように、バイオハイブリッド型インプラントおよびその使用と対応した第１単方向システムを示す。
【図１１】図２に関して説明したように、バイオハイブリッド型インプラントおよびその使用と対応した第２単方向システムを示す。
【図１２】図１０に示すような第１単方向システムおよび図１１に示すような第２単方向システムの両方と、両方の単方向システムを電気接続するための中央信号解明および決定部とを備えたバイオハイブリッド型インプラントを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
図面は概略的なものに過ぎず、非限定的である。図面において、幾つかの要素のサイズは、説明目的のため、誇張してスケールどおり描いていないことがある。請求項中のいずれの符号も、範囲を限定するものとして解釈すべきでない。異なる図面において、同じ参照符号は、同じまたは類似の要素を参照する。
【００３９】
ここで用いたように、他に言及していない限り、ニューロンまたは神経細胞は、電気的および化学的な信号伝達によって情報を処理し伝送する、電気的に興奮可能な細胞である。この状況において、用語「神経突起(neurites)」は、ニューロンの細胞体からの任意の突起に関係する。この突起は、軸索(axon)または樹状突起(dendrite)になり得る。樹状突起は、細胞体から生ずるフィラメントであり、しばしば数百マイクロメータに渡って延びており、複数回分岐している。樹状突起は、信号を受信し、これらを細胞から細胞体および軸索へ伝達する役割を担う。
【００４０】
軸索は、細胞体から生ずる特殊な細胞フィラメントであり、ある距離に渡って、人間では１ｍ、他の種ではそれ以上遠くまで延びている。軸索は、ニューロンの一部であり、ニューロンから他のニューロンまたはニューロン受容体、例えば、筋肉などの神経インパルスのターゲットへの細胞メッセージの通過を担う。ニューロンの細胞体は、しばしば複数の樹状突起を生じさせるが、１つより多い軸索を生じさせず、軸索は、終端する前に複数回分岐することがある。用語「神経突起」は、未熟または発達中のニューロン、特に、培養下の細胞に言及する場合にしばしば用いられる。分化が完了する前は、軸索を樹状突起と区別することが困難であるためである。
【００４１】
遠心性ニューロンは、運動ニューロンまたは効果器(effector)ニューロンとして知られ、神経インパルスを中枢神経系から、筋肉や腺などの効果器へ運搬する。反対の活動または方向または流れが求心性である。求心性ニューロンは、感覚ニューロンまたは受容体ニューロンとして知られ、神経インパルスを受容体または感覚器官から中枢神経系へ向けて運搬する。
【００４２】
シナプスは、ニューロンが電気的または化学的な信号を他の細胞（神経やその他）に伝達できるようにする接合部である。シナプスにおいて、信号伝達ニューロン（シナプス前ニューロン）のプラズマ細胞膜は、目標（シナプス後）細胞の細胞膜と密接同格(close apposition)になっている。シナプス前箇所およびシナプス後箇所の両方は、２つの細胞膜を共にリンクして、信号伝達プロセスを実行する幅広アレイの分子機構を収容している。
【００４３】
ここで用いたように、他に言及していない限り、用語「神経トランスデューサアレイ」または「ＮＴＡ」は、ニューロンを電子回路と接続するためのいずれか適切な神経インタフェースに関連している。ＮＴＡは、例えば、いずれか適切な電子回路、例えば、いずれか適切なチップを含んでもよい。ＮＴＡは、いずれか適切なマルチ電極アレイ（ＭＥＡ: multi-electrode array）を備えてもよい。ＮＴＡは、バイオセンサ、化学的刺激装置、光学センサ／刺激装置、マイクロネイルなどのパターン化構造のうち１つ又はそれ以上をさらに備えてもよい。
【００４４】
マルチ電極アレイ（ＭＥＡ）またはマイクロ電極アレイは、複数のプレートまたはシャンク(shank)を含み、それを通じて神経信号が取得または配給され、基本的にはニューロンを電子回路と接続する神経インタフェースとして機能する。ＭＥＡについて２つの一般クラスがあり、体内使用のための埋込み可能なＭＥＡと、体外使用のための埋込み不可のＭＥＡとがある。
【００４５】
本開示は、その幾つかの実施形態の詳細な説明によって説明している。本開示の他の実施形態が、本発明の技術的教示から逸脱することなく、当業者の知識に従って構成できることは明らかであり、本開示は、添付の請求項の意味によってのみ限定される。
【００４６】
説明の手段として、本開示の実施形態はこれに限定されず、本開示の少なくともいくつかの実施形態の特徴および利点のより詳細な説明が図面に関して説明しており、これは実施形態を説明するために用いられ、本発明のための限定であることは意図していない。
【００４７】
本開示の第１態様によれば、「バイオハイブリッド型インプラント」が開示されている。第１態様に係るこうしたバイオハイブリッド型インプラントは、一方ではニューロン、例えば、生体ホストニューロン（例えば、自然成長した神経突起によって）と、他方では電子回路との間のインタフェースを実現するのに適したデバイスである。本開示の実施形態に係る「バイオハイブリッド型インプラント」は、ホストニューロン活動を刺激及び／又は記録するために使用できる。「バイオハイブリッド型インプラント」は、好ましくは、任意に添加した体外培養細胞および支持媒体の局所流体循環との神経インタフェースを含む閉システムである。ホストニューロンと電子回路との間にあるインタフェース自体は、好ましくは、神経突起を、可撓性のガイドチャネルを通じてホスト本体へ及び／又はホスト本体から案内することによって達成される。本開示の実施形態のバイオハイブリッド型インプラントの目的は、生体ニューロン細胞からの信号を刺激及び／又は記録することでもよい。
【００４８】
本開示の第１態様に係るバイオハイブリッド型インプラントは、ニューロンを電子回路と接続するための神経インタフェース、本発明の状況ではいわゆる神経トランスデューサアレイを備えた基板を含む隔離された閉システムと、隔離された閉システムと接続するための第１インタフェース、およびホスト神経系と接続するための第２インタフェースを有する少なくとも１つの可撓性ガイドチャネルとを備える。
【００４９】
第１態様の実施形態によれば、本開示は、ホスト遠心性ニューロン（運動ニューロンまたは効果器ニューロンとして知られる）を、神経トランスデューサアレイを含む隔離されたシステムに向けて案内し、接続するためのバイオハイブリッド型インプラントに関連する。隔離されたシステムは、好ましくは体外培養ニューロンをさらに含む。
【００５０】
図１は、本開示の第１態様の第１実施形態に係るこうしたバイオハイブリッド型インプラントの概略図を示すもので、遠心性（例えば、運動）神経７と接続している。このバイオハイブリッド型システムでは、３つの主要ブロックが見える。第１ブロックは、神経トランスデューサアレイ１３、例えば、ＭＥＡを収容した隔離チャンバ１を備える。図示した実施形態では、隔離チャンバ１は、インタフェース用の電子デバイスと、細胞の生存能力を提供するためのマイクロ流体装置とをさらに備える。
【００５１】
第２ブロックは、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０を備え、必要に応じて、追加の可撓性チューブ（図１では不図示）の中に束ねられる。第３ブロックは、ホスト神経系（ニューロン）、特に図示した実施形態では、遠心性神経７を備え、ガイドチャネル１０を介して神経インタフェース１３とのコンタクトを得ている。
【００５２】
遠心性神経７において関心のあるニューロンは、例えば、ホストの脊髄５の前角に位置する運動ニューロン６でもよく、例えば、本開示の実施形態に係るバイオハイブリッド型インプラントの形態でニューロンプロテーゼを、切断後に、例えば、義肢を制御するために、中断した神経７と接続することでもよい。
【００５３】
運動ニューロン６の軸索８は、再生のために刺激することができ、これらは可撓性ガイドチャネル１０を通じて案内される。神経７と接続するためのガイドチャネル１０のインタフェース９は、軸索成長(outgrowth)および案内を促進する手段を備えるべきであり、生体適合性のある材料で製作すべきである。ガイドチャネル１０は、神経インタフェース１３の表面において神経突起１２の成長およびその案内を確保しているインタフェース１１を用いて隔離チャンバ１と接続され、その結果、成長した神経突起１２は、隔離チャンバ１内に存在する体外培養ニューロンとのコネクションを確立できる。これらのコネクションを得る方法は、化学的ガイドによって、界面化学、位相幾何学キュー(cues)、電気的相互作用などのパターニングによって制御できる。
【００５４】
隔離チャンバ１は、流体システム、例えば、マイクロ流体システムの入口２および出口３をさらに含み、体外培地に酸素、成長因子および、必要ならば他の（バイオ）化学補助剤を供給する。こうしてチャンバ１は、潅流チャンバとして機能できる。それは、体外細胞は強い液体流（剪断応力）によって損傷しないように構築できる。よって、特に、体外培養細胞の上の直接フローが防止されることになる。チャンバ１の内外での潅流が、任意の適切な手段、例えば、皮膚の下に搭載でき、チャンバ１内の（マイクロ）流体システムと接続されたマイクロポンプ（不図示）によって制御できる。（マイクロ）流体システムは、神経突起１２の成長を神経トランスデューサアレイ１３に向けて引き寄せる生化学分子、例えば、ネトリン(Netrins)、エフリンＢ(Ephrin B)、成長促進物質、例えば、ＮＧＦ，ＢＤＮＦ，ＧＤＮＦなどを収容できる。
【００５５】
図１は、外部システム（例えば、集積コンピュータ、または有線もしくは無線のデータインタフェース）に送信され、チップ上のセンサおよび回路によって取得される細胞信号１４の情報の流れをさらに示している。本開示の実施形態に係るバイオハイブリッド型インプラントにおいて実装可能な適切なマイクロ流体システムが、論文（Thomas Stieglitz in "Integration of Microfluidic Capabilities into Micromachined Neural Implants", International Journal of Micro-nano Scale Transport, Vol. 1 (2), 2010）に記載されている。
【００５６】
第１態様の上記第１実施形態は、図１０に示すような単方向システムをもたらす。黒矢印は信号方向を示し、生体信号が記録され読み出される。ここで、神経線維７、より具体的には、例えば、その運動ニューロン６の軸索８は、バイオハイブリッド型インプラントのガイドチャネル１０に導かれ、これを通って成長する。これらの軸索は、隔離チャンバ１内の神経インタフェース１３に付着した体外培養細胞と接続する。神経インタフェース１３は、軸索と、隔離チャンバ１内に存在する、例えば、チップなどの電気回路の入力／出力ポートとの間の電気的コネクションを提供する。
【００５７】
この単方向システムは、さらに「単方向システムＡ」と称している。
【００５８】
第１態様の第２実施形態によれば、本開示は、体外培養ニューロンをガイドチャネルを通ってホスト神経系に向けて案内するためのバイオハイブリッド型インプラントに関するものであり、これにより、例えば、感覚神経または受容体神経としても知られる求心性神経とのコンタクトが取られる。
【００５９】
本実施形態に係るバイオハイブリッド型インプラントの概略図を図２に示す。バイオハイブリッド型インプラントは、神経トランスデューサアレイ１３、例えば、ＭＥＡを収容した隔離チャンバ１を備える。図示した実施形態では、隔離チャンバ１は、体外培養ニューロン４と、体外培養ニューロンの生存能力を提供するためのマイクロ流体装置と、体外培養ニューロンとのインタフェース接続のための電子デバイスとをさらに備える。隔離チャンバ１は、流体システム、例えば、マイクロ流体システムの入口２および出口３をさらに含み、体外培地に酸素、成長因子および、必要ならば他の（バイオ）化学補助剤を供給する。こうしてチャンバ１は、図１を参照して説明したように、潅流チャンバとして機能できる。
【００６０】
体外培養ニューロン４の軸索１０３は、再生のために刺激することができ、これらは、必要に応じて追加の可撓性チューブ（図２では不図示）の中に束ねられ、隔離チャンバ１と接続された少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０を通じて案内される。チャンバ１と接続するためのガイドチャネル１０のインタフェース１は、神経突起成長および案内を促進する手段を備えるべきであり、生体適合性のある材料で製作すべきである。ガイドチャネル１０には、神経突起、例えば、軸索１０３の成長(outgrowth)および求心性神経への案内を確保しているインタフェース９が設けられ、その結果、体外培養ニューロン４から成長した軸索１０３は、ホスト神経系の求心性神経とのコネクションを確立できる。
【００６１】
本例において、例えば、後根神経節１０４からのニューロン１０５が、培養ニューロン４からＮＴＡ１３上に成長した軸索１０３とのシナプスを形成し、これらは、（再生した）求心性神経に沿って到来する信号を検出する。これらは、例えば、運動反射を起動するために、感覚信号を軸索１０６を通じて脊髄内の他のニューロンへ送る。該システムは、図１に示したように、最初に記載した実施形態とは、信号方向が異なる点を除き、チップの主要な機能が細胞の刺激（活動電位の生成）になるという意味で同一である。外部システム（例えば、集積コンピュータ、または有線もしくは無線のデータインタフェース）から到来する情報の流れ１１４を図２に示しており、情報（例えば、パターン、波形）を供給して、細胞を刺激する。
【００６２】
第１態様の上記第２実施形態は、図１１に示すような単方向システムをもたらす。黒矢印は信号方向を示し、電気信号が伝達され、生物線維を刺激する。ここで、電気信号が隔離チャンバ１内に存在する電気回路、例えば、チップの入力／出力ポートを介して供給される。これらの信号は、神経インタフェース１３および隔離チャンバ１内の神経インタフェース１３に付着した体外培養細胞を経由して伝達する。これらの体外培養細胞は、軸索１０３を発生するように刺激され、ガイドチャネル１０３に向かってこれを通るように導かれ、神経線維とのコネクションを確立する。電子回路から生ずる電気信号が、神経線維を刺激するために使用できる。
【００６３】
この単方向システムは、さらに「単方向システムＡ’」と称している。この単方向システムＡ’は、単方向システムＡよりも実装がより困難であることに留意する。
【００６４】
本発明の実施形態において、図１２でも示すように、単方向システムＡおよび単方向システムＡ’の両方は、単一の体内−体内(in vivo to in vivo)システムで使用できる。これは、例えば、事故時の切断などで神経が中断した場合、実装できる。原理上は、両方の神経端が、必要に応じて本発明の実施形態に係るバイオハイブリッド型インプラント上で、一緒に成長できる。しかしながら、そうした場合、神経束に適合する神経線維が互いにつながるすることを確保できないという問題が起こる。
【００６５】
この問題を解決するために、本発明の実施形態に従って、一方の神経端が本発明の実施形態に係る第１バイオハイブリッド型インプラントと接続でき、単方向システムＡを形成するとともに、他方の神経端が本発明の実施形態に係る第２バイオハイブリッド型インプラントと接続でき、単方向システムＡ’を形成する。両方の単方向システムＡおよび単方向システムＡ’について測定が実施でき、両方の単方向システムにおける神経インタフェース１３においてどの場所が、神経においてどの繊維に対応しているかを認識できる。いったんこの評価を行うと、両方の神経インタフェース１３間の中央電気コネクションが確立できる。この中央電気コネクションは、生体ホストの外付けにしたり、生体ホストへの埋め込みが可能である。この中央電気コネクションは、従来の電子回路またはマイクロ電子回路をベースとして構築可能であり、従って、ここでは詳細に考察していない。
【００６６】
第１態様の第３実施形態によれば、本開示は、図３に示すようなバイオハイブリッド型インプラントに関するものであり、体外培養細胞から由来する軸索１０３が少なくとも１つのガイドチャネル１０を通じて案内され、末梢神経系（ＰＮＳ）または中枢神経系（ＣＮＳ）において有髄(myelated)軸索２０３のランヴィエ絞輪２０２とのシナプス接続を確立している。ここで、少なくとも１つのガイドチャネル１０には、その長手方向表面に沿って開口１０３を設けてもよく、開口１０３は、体外培養細胞４から由来する軸索１０３を、少なくとも１つのガイドチャネル１０から離すように配置される。
【００６７】
第１態様の第４実施形態によれば、本開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）、例えば、図４に示すように、大脳皮質の一部とのインタフェース接続に適したバイオハイブリッド型インプラントに関する。これは、本開示の実施形態に係るインプラントが双方向インタフェースを有し得ることを示す。これは、体外培養細胞４の神経突起３０２を、少なくとも１つのガイドチャネル１０を通って、関心のある組織エリア、例えば、脳部位または心臓領域でのニューロンに向けて案内することによって取得される。これらのニューロンは、関心のあるこのエリアにおける細胞とのシナプスを形成でき、培養した細胞、分化因子、化学的キュー(cues)などの要因に依存して、興奮性または抑制性として機能する。
【００６８】
双方向インタフェースは、ＣＮＳから体外培養ニューロン４に向けて到来する軸索３０４，３０５を案内することによっても得られる。信号のインタフェース接続は、電極と軸索とのインタフェース接続によって、またはシナプス接続によって間接的に、ホストから由来する神経突起を直接読み取ることによって達成できる。後者の場合、種々の軸索が信号を多数の細胞体へ接続（発射）するであろう。後者の場合および、複雑なインタフェース接続を必要とする他の場合、解析、神経回路網との相互作用、および可能性のある双方向学習インタフェースを必要とするであろう。コンピュータシステムは、神経インタフェースの挙動および柔軟性を学習する必要があり、逆も同様に、ニューロンは、シナプス接続の強さに影響を与える種々の刺激を印加することによって、特定パターンに応答するように訓練できる。
【００６９】
他に、より発展した方法も可能であろう。双方向の情報流れ３１４は、外部システム（例えば、集積コンピュータ、または有線もしくは無線のデータインタフェース）へ出て行き、または外部システムから到来し、細胞へまたは細胞からの情報、例えば、パターン、波形、記録した信号を伴う。この情報は、トランスデューサおよびチップ上に集積した回路から取得し、及び／又はそこに送信される。
【００７０】
第１態様の第５実施形態によれば、本開示は、本開示の実施形態に係るバイオハイブリッド型インプラントの概念をより一般的な方法で適用する方法に関する。好ましくは、少なくとも２つの隔離された閉チャンバＡ，Ｂが用意され、ニューロンを電子回路へ接続するための神経インタフェース１３、例えば、ＭＥＡを収容している。図示した実施形態では、隔離チャンバＡ，Ｂは、インタフェース用の電子デバイス、例えば、チップと、細胞の生存能力を提供するためのマイクロ流体装置とをさらに備える。チャンバＡ，Ｂは、体外培養ニューロン４０１，４０２を収容する。図示した実施形態では、これらの体外培養ニューロン４０１，４０２は、少なくとも１つのガイドチャネル１０を用いて互いに接続され、これにより両方の隔離チャンバＡ，Ｂのニューロンを、上述の実施形態で説明したのと同様な方法で接続している。こうして２つの異なる細胞培養、または細胞培養の組合せが、例えば、脳スライスまたは心臓スライスなどの組織スライスの形態で使用できる。この一般システムは、体外試験を実施するため、例えば、ニューロン生理機能への医薬品の効果を試験するための試験モジュールとして適している。両方の隔離された閉チャンバＡ，Ｂは、流体システムのための入口および出口をさらに収容してもよく（図５では不図示）、培地に酸素、成長因子および、必要ならば他の（バイオ）化学補助剤を供給する。
【００７１】
上述した実施形態によれば、ＭＥＡなどの神経インタフェース１３と、必要ならば、チップなどの電子回路とを備え、好ましくは体外培養ニューロン４，４０１をさらに収容した、少なくとも１つの隔離された閉チャンバ１，Ａを、ホスト神経系（具体的には、そのニューロン）または、体外培養ニューロン４０２を含む他の隔離チャンバＢと接続するために、可撓性ガイドチャネル１０が使用される。
【００７２】
第１の特定の選択肢によれば、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０は、図６に示すように、背側(dorsal)接続方法に従って装着してもよく、ガイドチャネル１０は、バイオハイブリッド型インプラントの隔離された閉チャンバ１の基板５０２に対して垂直に導入され、これによりＮＴＡ１３の表面の大部分を網羅している。ガイドチャネル１０は、軸索１２，１０３の成長および案内を促進する人工のマイクロ細管(tubuli)またはマイクロ繊維５０５をさらに収容できる。図は、チップの活性エリアまたはトランスデューサのマトリクスをさらに示している。
【００７３】
第２の特定の選択肢によれば、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０は、図７に示すように、逆さまで装着してもよく、例えば、隔離された閉チャンバ１の基板５０２に孔６０３を形成し、神経突起１２をＮＴＡ１３の表面を通って下向きに案内することによって実現してもよい。
【００７４】
さらに他の特定の（第３の）選択肢によれば、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０は、図８に示すように、ＮＴＡ１３の側面に横方向に装着してもよい。この場合、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０は、平坦なガイドチャネル（チューブ状でない）であり、チップ７０２などの電子システムとの集積化に関して利点となる。しかしながら、本開示の実施形態（不図示）によれば、マルチ層（サンドイッチ状）または螺旋状に折れ曲がったフラットケーブルの手法など、他の可能性も可能である。ＮＴＡの表面は、神経突起１２を神経突起へ案内するための手段７０５、例えば、位相幾何学キュー(cues)、界面化学のパターニングなどをさらに収容できる。
【００７５】
第１態様の第６実施形態によれば、本開示は、図９に示すように、ＣＮＳとのインタフェース接続のための皮下インプラントとしての使用に適した、バイオハイブリッド型インプラントに関する。これにより、少なくとも１つの隔離された閉チャンバ１が、好ましくは皮膚８０１の真下に埋め込まれる。隔離チャンバ１は、ニューロンを電子回路、例えば、チップと接続するための神経インタフェース１３と、該電子回路と、必要な全ての電源と、データリンクと、神経インタフェース１３と電子回路と接続する補助回路とを備えた基板を収容している。必要に応じて、皮下インプラントは、ポンプ、フィルタ、および可能ならば薬品貯蔵室を収容したマイクロ流体システム８１０をさらに含む。
【００７６】
少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０は、好ましくは、皮下に埋め込まれ、ガイドチャネル１０から到来するマイクロ細管５０５が、神経突起１２を広げ、案内する。それは、組織、例えば、皮質の中でさらに広がって、コネクションを得る。図９は、皮下のバイオハイブリッド型インプラントの実装を例示する。神経トランスデューサアレイ１３および（必要に応じて）体外培養ニューロンを収容した、バイオハイブリッド型インプラントの隔離チャンバ１は、患者の皮膚８０１の下方で、頭蓋骨８０２および硬膜８０３の上方に実装される。多くのマイクロ寸法のガイドチャネル５０５を収容するガイドチャネル１０は、頭蓋骨８０２および硬膜８０３を通過するように実装され、関心のある組織領域、図示した例では関心のある脳領域、例えば、神経突起１２を３次元体積の脳組織８０９と接続する皮質領域（８０４）とのコンタクトを取る。
【００７７】
さらに、本実施形態に係るバイオハイブリッド型インプラントは、マイクロポンプおよびフィルタを収容したマイクロ流体透析システム８１０を備え、細胞培養のための培地および、ＣＳＦを抽出する側脳室から脳脊髄液（ＣＳＦ）を抽出するための可撓性チューブ８１１を供給する。廃ＣＳＦの腹膜腔への排出のための出口チューブ８１３が設けらる。デバイスのマイクロ流体システムに接続されたチューブ８１３は、廃ＣＳＦの排出として用いられる。チューブの他端は、側部へ延出できる。
【００７８】
第２態様において、本開示は、一方では、ニューロン、例えば、生体ホストニューロン（例えば、自然成長した神経突起）と、他方では、電子回路、例えば、チップとの間のインタフェースを実現するためのバイオハイブリッド型インプラントの製造方法に関する。インプラントは、任意の付着した体外培養細胞および、支持媒体の局所的な流体循環を備えた、少なくとも１つの隔離された閉チャンバ１を備える。インタフェース自体は、好ましくは、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０によって、神経突起をホスト本体（生体ホストまたは体外培養ホスト）へ、及び／又は、ホスト本体から案内することによって製作される。
【００７９】
該方法は、ホストのニューロン信号を刺激及び／又は記録するために使用されるバイオハイブリッド型インプラントを製作するのに特に適している。本開示の実施形態に係る方法は、第１ステップにおいて、例えば、シリコン、シリコーン及び／又はポリマーなどの生体適合性の材料で製作された基板５０２を入手し、そして、基板５０２の中／上に、神経インタフェース１３を設けることを含む。神経インタフェース１３は、ＭＥＡでもよい。神経インタフェース１３は、電子回路、例えば、チップと電気的に接続してもよい。そして、神経インタフェース１３および基板５０２は、生体適合性のパッケージの中に梱包して、外部環境から隔離された閉チャンバ１を実現する。生体適合性のパッケージは、生体適合性の材料、例えば、ポリマーＰＤＭＳ、パリレン(parylene)（登録商標）で製作される。
【００８０】
本開示の実施形態に係る方法は、閉じたチャンバの中に通じており、第１表面（１１）を有する少なくとも１つのガイドチャネル１０を設けて、神経インタフェース１３と接続するステップをさらに含む。少なくとも１つのガイドチャネルが１つより多くのガイドチャネル１０を有する場合、複数のガイドチャネル１０は、少なくとも１つの可撓性チューブの中に一緒に束ねてもよい。本開示の実施形態に係る方法が、例えば、栄養素を輸送するために用いられ、及び／又は少なくとも１つの栄養素貯蔵室となる、少なくとも１つのマイクロ流体チャネルを設けることを含んでもよい。それは、マイクロ流体チャネルと接続され、少量の流体をチャンバへおよびチャンバから配送するマイクロポンピングシステムを備えてもよい。
【００８１】
図面、本開示および添付の請求項の研究から、請求項の発明を実施する際に、開示した実施形態に対する他の変形が当業者によって理解され実施できる。請求項において、用語「備える、含む(comprising)」は、他の要素またはステップを除外しておらず、不定冠詞"a"または"an"は、複数のものを除外していない。ある手段が相互に異なる従属請求項に記載されているという単なる事実は、これらの手段の組合せが、有利になるように使用できないことを示していない。請求項中のいずれの符号も、範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【００８２】
上記説明は、本発明のある実施形態を詳説している。しかしながら、上記説明が文章中にどの程度詳しく現れているかに関係なく、本開示は多くの方法で実施可能であり、開示した実施形態に限定されないことは理解されよう。本開示のある特徴または態様を記載する場合、特定の用語の使用は、該用語が関連した本開示の特徴または態様の何れか特定の特性を含むように限定されるものとして、該用語がここで再定義されることを意味すると解すべきでないことに留意すべきである。
【技術分野】
【０００１】
本開示は、埋込み可能な（ニューロン）デバイス、神経機能代替(neuro-prosthetics)、認知プロテーゼ(cognitive prostheses)の分野に関する。さらに本開示は、電子回路を人体の活性細胞（例えば、ニューロン）とインタフェース接続するのに適したデバイスに関する。詳細には、生体適合性のある埋込み可能なデバイス、その製造方法、ならびにこうしたデバイスの使用方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
電子デバイスと人体のニューロンとのインタフェース接続は、神経機能代替の分野において重要である。末梢神経と接続するための既存のインタフェースは、監視すべき神経系または生体細胞と接触する電極を使用する。これらの電極の例は、カフ(cuff)電極、またはシーブ(sieve)電極、または貫通性ニューロン内(intraneural)電極であるが、中枢神経系と接続するためのインタフェースは、例えば、脳深部刺激用の円柱電極や、例えば、ユタ(Utah)プローブ状システムまたはミシガン(Michigan)プローブ状システムなどのマルチ電極アレイである。しかしながら、これらのプローブ状システムは、更に進歩した神経機能代替インタフェースを実現し、例えば、半導体デバイスを神経回路網と接続する場合、ある問題に遭遇する。この場合、主要な問題は下記のとおりである。
【０００３】
１．良好な信号対ノイズおよびインタフェース比（ＳＮＩＲ）で神経信号を記録する能力。電極は、目標ニューロンと密接なコンタクトをとる必要がある。
２．電極内への埋込み時の外科手術に起因した、目標ニューロンおよび神経突起(neurite)への損傷。
３．脳に対するプローブのマイクロ運動に起因した長期的な機械的損傷。
４．神経炎症（異物反応）によって生ずる神経組織の長期的な変性。
５．腐食に起因した電極の寿命減少。
６．インプラントの電力消費の低下。これは、非特異的な（大きな）目標物の電気刺激によって悪化する。そして、低いＳＮＲ記録回路。複雑なデータ収集回路および信号を解明するための信号処理をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記問題を解決するために、生体組織と電子回路との間でより効率的で信頼性のあるインタフェースのニーズが存在する。
【０００５】
（発明の要旨）
本開示の実施形態の目的は、電子システムとニューロンとの間のインタフェースが形成可能である、組織、例えば、脳または心臓、ニューロコンピュータインタフェースを提供することである。これにより下記のことが可能になる。
【０００６】
・求心性(afferent)神経（例えば、痛み知覚用の感覚神経）とのコネクションが形成可能であり、及び／又は、
・遠心性(efferent)神経（例えば、義手を制御するための運動神経）とのコネクションが形成可能であり、及び／又は、
・脳内または脊髄内の神経核とのコネクションが形成可能であり、及び／又は、
・脳深部刺激療（例えば、パーキンソン病用の長期インプラント）が実施可能であり、及び／又は、
・神経プローブセンサアレイ（例えば、てんかん性発作を検出するため）が形成可能であり、及び／又は、双方向の脳インタフェース（いわゆる「閉ループ」神経制御系のための基礎を提供するため）が形成可能である。
【０００７】
本開始の目的は、例えば、カフ電極、シーブ電極、ユタプローブ状システムまたはミシガンプローブ状システムなどの既存のインタフェースに関連した問題を解決することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
既存のインタフェースシステムに関連した問題は、ホストニューロンを自然成長した神経突起とインタフェース接続することにより、本開示のバイオハイブリッド型インプラントによって解決される。自然成長した神経突起は、可撓性のガイドチャネルから／を経由して、チップ及び／又はＭＥＡを含む神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ: Neuronal Transducer Array）に向かって閉システム内に案内される。この閉システムは、一般に、バイオハイブリッド型インプラントとも称され、付着した体外(in-vitro)培養細胞および支持媒体の局所的な流体循環を含んでもよい。神経突起は、ホスト本体からバイオハイブリッド型インプラントへ可撓性ガイドチャネルを通じて案内され、神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ）とのインタフェース接続によって、記録及び／又は刺激される。代替として、体外培養ニューロンを刺激して、ガイドチャネルを通じて案内された神経突起を成長させ、ホスト本体の中に成長して、ホストニューロンと接触することができる。
【０００９】
本開示のバイオハイブリッド型インプラントは、電子システム（本願では、一般に神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ）と称している）が、関心のある生体組織の外（例えば、脳の外部）、あるいは、重要でない組織エリア内（例えば、皮膚の下）に位置している点で、既存のインタフェースシステムとさらに相違する。
【００１０】
体外培養した神経突起を関心のある組織の中に成長させることによって、あるいは、ホスト神経突起をその組織の外で成長させることによって、神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ）との現実のコネクションが、隔離され管理された環境において、関心のある組織の外で可能になり、汚染のリスクを著しく低減できる。これにより閉システムは、ホスト免疫系を、培養したニューロンから効率的に分離でき、インタフェースでの炎症のリスクを低減でき、電極腐食のリスクを低減できる。
【００１１】
本開示に係る少なくとも幾つかの実施形態の利点は、特に、インタフェースが機能化され、及び／又は最適化されたマイクロトポロジーを有する場合、体外培養した（解離）ニューロンが平面的なインタフェースに対して良好に付着することである。
【００１２】
本開示に係る少なくとも幾つかの実施形態の更なる利点は、閉システムのおかげで、体外培養したニューロンは、ガイドチャネルによってホストニューロンから分離（隔離）可能であることである。これにより、体外培養したニューロンが、幹(stem)細胞、初代細胞培養、生命体の遺伝子組み換え胚からの体外遺伝子導入細胞など、から由来する広範囲の細胞から選択可能になる。閉システムおよび集積流体システムのおかげで、細胞は、培地または他の生化学化合物からなる自己のサポートを有することができる。これにより培養プロセスは、管理された条件で実施でき、結果を最適化できる。
【００１３】
本開示に係る少なくとも幾つかの実施形態の更なる利点は、神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ）を含む基板が、欧州特許公開第１９６７５８１号に記載されているように、マイクロネイル(micro-nail)電極をさらに備える場合、多数のニューロンについて、より効率的なニューロンセンサ結合(coupling)を用いてアドレス指定が可能であることである。マイクロネイル電極は、その場(in-situ)ＣＭＯＳ回路と、特別なマイクロ生化学構造、例えば、堆積した薬品のパターン（化学パターニング）、パターン化した表面マイクロ構造、バイオセンサ、マイクロ流体デバイス、光学センサ、ＭＥＭＳ状デバイスなどをさらに備えてもよい。
【００１４】
本開示に係る実施形態の利点は、本開示のバイオハイブリッド型埋込み可能なシステムは、直接アドレス指定が可能であり、これにより、電力効率が良い単一セルの刺激のおかげで多数のニューロンを刺激することが可能になることである。さらに、直接アドレス可能性は、読み出される記録信号について著しく増加した信号対ノイズ比（ＳＮＲ）をもたらし、これにより低電力収集回路および複雑でない信号処理アルゴリズムを使用することが可能になる。
【００１５】
さらに本開示に係る実施形態の利点は、本開示のバイオハイブリッド型埋込み可能なシステムは、多数の細胞についてアドレス指定が可能であり、著しく増加した読み出し密度をもたらすことである。
【００１６】
さらに本開示に係る実施形態の利点は、追加の支持細胞が、本発明のバイオハイブリッド型埋込み可能なシステムのＮＴＡに付着できることである。異なる細胞の使用は、異なる／特定のニューロンについてアドレス指定が可能であり、及び／又は、バイオハイブリッド型インプラントによってコンタクトが取れるという利点を有する。
【００１７】
さらに本開示に係る実施形態の利点は、ガイドチャネルは、要求に応じて伸び縮み可能な弾性材料で製作可能であり、これにより該システムを人体の上／中に、例えば、皮下に埋め込む可能性のある方法について大きな柔軟性を付与できる。
【００１８】
その特性およびガイドチャネルを製造する方法についての更なる詳細は、論文（IEEE TRANSACTIONS ON NEURAL SYSTEMS AND REHABILITATION ENGINEERING, VOL. 17, NO. 5, OCTOBER 2009, Long Micro-Channel Electrode Arrays: A Novel Type of Regenerative Peripheral Nerve Interface, Stephanie P. Lacour）において見られる。
【００１９】
上記目的は、本発明に係るデバイス（インプラント）およびデバイスの製造方法によって達成される。
【００２０】
第１態様によれば、本開示は、細胞を記録及び／又は刺激するのに適したバイオハイブリッド型インプラントに関するものであり、該インプラントは、神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ）を有する基板を収容する、隔離された閉システムを含む第１ブロックと、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネルを含む第２ブロックと、ホスト神経系（ニューロン）を含み、ガイドチャネルを介して第１ブロックとのコンタクトを取る第３ブロックとを備えている。
【００２１】
インプラントのＮＴＡは、電子回路、チップ、マルチ電極アレイ（ＭＥＡ: multi-electrode array）、バイオセンサ、光学センサ／刺激装置のうち少なくとも１つを備えてもよい。
【００２２】
インプラントの第１ブロックにある基板は、シリコン、ガラス、ＳＯＩ及び／又はポリマー材料で製作してもよい。
【００２３】
インプラントの第１ブロックにある基板は、体外培養ニューロン細胞を含んでもよく、必要に応じて、支持細胞、例えば、シュワン(Schwann)細胞、乏突起膠細胞(oligodendrocytes)または他のグリア細胞をさらに含んでもよい。本開示に係る実施形態の利点は、培地中でのグリア細胞の添加は、ニューロンのためのその支持機能のため、長期安定性を改善できる。
【００２４】
インプラントの第１ブロックにある基板は、少なくとも１つのガイドチャネルとのインタフェース接続のための電子デバイスと、細胞の生存能力のためのマイクロ流体デバイスとをさらに備えてもよい。本開示に係る実施形態の利点は、マイクロ流体チャネルなどのマイクロ流体装置の追加により、支持媒体・成長因子を配給し、グリア細胞などの支持細胞を配給し、ホスト本体のための透析システムを提供することが可能になることである。
【００２５】
インプラントの第１ブロックにある基板は、基板の面に対して略垂直なマイクロネイル電極をさらに備えてもよく、必要に応じて、その場(in-situ)ＣＭＯＳ回路、特別なマイクロ構造またはバイオ構造、例えば、堆積した薬品のパターン、パターン化した表面マイクロ構造、バイオセンサ、マイクロ流体デバイス、光学センサ、ＭＥＭＳ状デバイスなどをさらに備えてもよい。本開示に係る実施形態の利点は、第１ブロックの基板への追加のマイクロ針構造に起因して、多数のニューロンについて、より効率的なニューロンセンサ結合(coupling)を用いてアドレス指定が可能であることである。本開示に係る実施形態の利点は、追加のマイクロ針構造により、（体外）細胞をマイクロ針構造に付着させ、細胞を案内することが可能になり、換言すると、細胞は、マイクロ針構造によって規定された所定の方向に成長するようになることである。
【００２６】
インプラントのガイドチャネルは、生体適合性があり、好ましくは可撓性の材料、必要に応じて、ホスト組織と機械的な適合性を有し、強い機械的歪みの領域を通過する際、軸索を保護することが可能な伸縮性の材料で製作される。本開示に係る実施形態の利点は、ガイドチャネル（伸縮性の材料で製作）が、要求材料に依存して短縮化してもよい。本開示の少なくとも幾つかの実施形態の更なる利点は、弾性材料で製作されたガイドチャネルが、伸び縮み可能であり、人体、例えば、皮下へのシステムの埋め込みに対して大きな柔軟性を付与することである。
【００２７】
インプラントの少なくとも１つのガイドチャネルは、酸化物、シリコン、ポリマー（例えば、ポリイミド、ＰＤＭＳなど）及び／又は薄い金属で製作してもよい。
【００２８】
インプラントの少なくとも１つのガイドチャネルは、酸化物、シリコン、ポリマー（例えば、ポリイミド、ＰＤＭＳなど）及び／又は薄い金属で製作された追加の可撓性チューブによって束ねられたり、包囲されてよい。
【００２９】
インプラントのガイドチャネルは、その長手方向表面に沿って電極及び／又は開口をさらに備えてもよい。本開示に係る実施形態の利点は、ガイドチャネルでの開口は、神経突起を成長させて、末梢神経または脊髄神経とのシナプス結合を得るために使用できることである。開口は、好ましくは、（ｉ）培地はチャネルの外側に漏出せず、及び／又は、（ｉｉ）これらは、開口を通る選択的な軸索成長(outgrowth)を達成できる（ある直径範囲は、あるタイプの軸索成長を阻止し、他のものの通過を許容することを意味する。）ように製作される。開口の直径は、１０μｍ〜５０μｍの範囲でもよい。本開示に係る実施形態の更なる利点は、電極が少なくとも１つのガイドチューブの内面に設置でき、電極は、例えば、神経突起がガイドチャネルの中にどの距離まで成長したかを検出するために使用できることである（検出成長(progress)）。本開示に係る実施形態の更なる利点は、電極が少なくとも１つのガイドチャネルの外面に設置でき、電極は、例えば、脳深部刺激のための使用できることである。
【００３０】
好ましい実施形態によれば、本開示のインプラントは、ホストの神経系を制御及び／又は観察するために使用でき、それはインプラントの体外培養ニューロンとホスト神経系とのコンタクトを取ることによって達成できる。第１の代替例では、体外ニューロン細胞は、ホストのニューロン活動を記録するために用いられる（観察）。第２の代替例では、インプラントの体外ニューロン細胞は、ある集団のニューロンを選択的に刺激することによって、ホストのニューロン活動を制御するために用いられる（制御）。第３の代替例では、インプラントの体外ニューロン細胞は、最初にホストのニューロン活動を刺激し（例えば、電位を誘発させることによって）、次にホストのニューロン活動を観察することによって、ホストのニューロン活動を制御し、そして記録するために用いられる。第４の代替例では、インプラントの体外ニューロン細胞は、最初にホストのニューロン活動を観察し、次にホストのニューロン活動を刺激し（例えば、電位を誘発させることによって）、閉じた制御ループでこれらのステップ（必要に応じて）を繰り返すことによって、ホストのニューロン活動を記録し、そしてホストの神経系を制御するために用いられる。
【００３１】
第２態様によれば、本開示は、バイオハイブリッド型インプラントの製造方法に関するものであり、該方法は、次のステップを少なくとも含む。
・支持基板を入手するステップ。
・基板上に、神経トランスデューサアレイ（ＮＴＡ）を設けるステップ。
・基板およびＮＴＡの周りにパッケージを設けて、外部環境から隔離された閉じたチャンバを得るステップ。
・閉じたチャンバの中に通ずる少なくとも１つの可撓性ガイドチャネルを設けて、ＮＴＡとのコンタクトを取るステップ。
・少なくとも１つのガイドチャネルの内面への神経突起の成長を促進する手段を設けるステップ。
【００３２】
本開示に係る少なくとも幾つかの実施形態の利点は、バイオハイブリッド型インプラントの種々のコンポーネントを製造するために、従来の処理ステップが使用できることである。
【００３３】
本開示のインプラントの製造方法は、電子回路、チップ、マルチ電極アレイ（ＭＥＡ）、バイオセンサ、光学センサ、光学刺激装置のうち少なくとも１つを設けるステップをさらに含んでもよく、該方法は、少なくとも１つのガイドチャネルとのインタフェース接続のための追加の電子回路、および細胞の生存能力のためのマイクロ流体デバイスを設けるステップをさらに含んでもよい。
【００３４】
本開示のインプラントの製造方法は、体外培養ニューロン細胞、及び／又は、基板に付着した支持細胞を設けるステップをさらに含んでもよい。
【００３５】
本開示の特定および好ましい態様が、添付の独立請求項および従属請求項に記述されている。従属請求項からの特徴は、独立請求項の特徴および他の従属請求項の特徴と組み合わせてもよく、適切であって、請求項に明示的に記述されたものだけでない。
【００３６】
本開示の上記および他の態様は、以下に説明する実施形態を参照して明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明の実施形態に従って、ホストの遠心性ニューロンを神経インタフェースと接続するためのバイオハイブリッド型インプラントの概略図を示す。
【図２】本発明の実施形態に従って、体外培養ニューロンを求心性（例えば、感覚性）ニューロンと接続するためのバイオハイブリッド型インプラントの概略図を示す。
【図３】本発明の実施形態に従って、体外培養ニューロンを有髄(myelated)軸索と接続するためのバイオハイブリッド型インプラントの概略図を示す。
【図４】本発明の実施形態に従って、体外培養ニューロンをホスト中枢神経系と接続するためのバイオハイブリッド型インプラントの概略図を示す。
【図５】本発明の実施形態に従って、共に接続された２つのバイオハイブリッド型システムの概略図を示すもので、２つの異なる細胞培養、または、組織スライス、例えば、脳スライスを持つ細胞培養の相互接続性を評価するための体外試験の構成を形成する。
【図６】本発明の実施形態に従って、バイオハイブリッド型インプラントのための背側(dorsal)接続方法の概略図を示す。
【図７】本発明の実施形態に従って、バイオハイブリッド型インプラントのための垂直軸索接続方法の概略図を示す。
【図８】本発明の実施形態に従って、バイオハイブリッド型インプラントのための側方軸索接続方法の概略図を示す。
【図９】本発明の実施形態に従って、皮下のバイオハイブリッド型インプラントの実装の概略図を示す。
【図１０】図１に関して説明したように、バイオハイブリッド型インプラントおよびその使用と対応した第１単方向システムを示す。
【図１１】図２に関して説明したように、バイオハイブリッド型インプラントおよびその使用と対応した第２単方向システムを示す。
【図１２】図１０に示すような第１単方向システムおよび図１１に示すような第２単方向システムの両方と、両方の単方向システムを電気接続するための中央信号解明および決定部とを備えたバイオハイブリッド型インプラントを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
図面は概略的なものに過ぎず、非限定的である。図面において、幾つかの要素のサイズは、説明目的のため、誇張してスケールどおり描いていないことがある。請求項中のいずれの符号も、範囲を限定するものとして解釈すべきでない。異なる図面において、同じ参照符号は、同じまたは類似の要素を参照する。
【００３９】
ここで用いたように、他に言及していない限り、ニューロンまたは神経細胞は、電気的および化学的な信号伝達によって情報を処理し伝送する、電気的に興奮可能な細胞である。この状況において、用語「神経突起(neurites)」は、ニューロンの細胞体からの任意の突起に関係する。この突起は、軸索(axon)または樹状突起(dendrite)になり得る。樹状突起は、細胞体から生ずるフィラメントであり、しばしば数百マイクロメータに渡って延びており、複数回分岐している。樹状突起は、信号を受信し、これらを細胞から細胞体および軸索へ伝達する役割を担う。
【００４０】
軸索は、細胞体から生ずる特殊な細胞フィラメントであり、ある距離に渡って、人間では１ｍ、他の種ではそれ以上遠くまで延びている。軸索は、ニューロンの一部であり、ニューロンから他のニューロンまたはニューロン受容体、例えば、筋肉などの神経インパルスのターゲットへの細胞メッセージの通過を担う。ニューロンの細胞体は、しばしば複数の樹状突起を生じさせるが、１つより多い軸索を生じさせず、軸索は、終端する前に複数回分岐することがある。用語「神経突起」は、未熟または発達中のニューロン、特に、培養下の細胞に言及する場合にしばしば用いられる。分化が完了する前は、軸索を樹状突起と区別することが困難であるためである。
【００４１】
遠心性ニューロンは、運動ニューロンまたは効果器(effector)ニューロンとして知られ、神経インパルスを中枢神経系から、筋肉や腺などの効果器へ運搬する。反対の活動または方向または流れが求心性である。求心性ニューロンは、感覚ニューロンまたは受容体ニューロンとして知られ、神経インパルスを受容体または感覚器官から中枢神経系へ向けて運搬する。
【００４２】
シナプスは、ニューロンが電気的または化学的な信号を他の細胞（神経やその他）に伝達できるようにする接合部である。シナプスにおいて、信号伝達ニューロン（シナプス前ニューロン）のプラズマ細胞膜は、目標（シナプス後）細胞の細胞膜と密接同格(close apposition)になっている。シナプス前箇所およびシナプス後箇所の両方は、２つの細胞膜を共にリンクして、信号伝達プロセスを実行する幅広アレイの分子機構を収容している。
【００４３】
ここで用いたように、他に言及していない限り、用語「神経トランスデューサアレイ」または「ＮＴＡ」は、ニューロンを電子回路と接続するためのいずれか適切な神経インタフェースに関連している。ＮＴＡは、例えば、いずれか適切な電子回路、例えば、いずれか適切なチップを含んでもよい。ＮＴＡは、いずれか適切なマルチ電極アレイ（ＭＥＡ: multi-electrode array）を備えてもよい。ＮＴＡは、バイオセンサ、化学的刺激装置、光学センサ／刺激装置、マイクロネイルなどのパターン化構造のうち１つ又はそれ以上をさらに備えてもよい。
【００４４】
マルチ電極アレイ（ＭＥＡ）またはマイクロ電極アレイは、複数のプレートまたはシャンク(shank)を含み、それを通じて神経信号が取得または配給され、基本的にはニューロンを電子回路と接続する神経インタフェースとして機能する。ＭＥＡについて２つの一般クラスがあり、体内使用のための埋込み可能なＭＥＡと、体外使用のための埋込み不可のＭＥＡとがある。
【００４５】
本開示は、その幾つかの実施形態の詳細な説明によって説明している。本開示の他の実施形態が、本発明の技術的教示から逸脱することなく、当業者の知識に従って構成できることは明らかであり、本開示は、添付の請求項の意味によってのみ限定される。
【００４６】
説明の手段として、本開示の実施形態はこれに限定されず、本開示の少なくともいくつかの実施形態の特徴および利点のより詳細な説明が図面に関して説明しており、これは実施形態を説明するために用いられ、本発明のための限定であることは意図していない。
【００４７】
本開示の第１態様によれば、「バイオハイブリッド型インプラント」が開示されている。第１態様に係るこうしたバイオハイブリッド型インプラントは、一方ではニューロン、例えば、生体ホストニューロン（例えば、自然成長した神経突起によって）と、他方では電子回路との間のインタフェースを実現するのに適したデバイスである。本開示の実施形態に係る「バイオハイブリッド型インプラント」は、ホストニューロン活動を刺激及び／又は記録するために使用できる。「バイオハイブリッド型インプラント」は、好ましくは、任意に添加した体外培養細胞および支持媒体の局所流体循環との神経インタフェースを含む閉システムである。ホストニューロンと電子回路との間にあるインタフェース自体は、好ましくは、神経突起を、可撓性のガイドチャネルを通じてホスト本体へ及び／又はホスト本体から案内することによって達成される。本開示の実施形態のバイオハイブリッド型インプラントの目的は、生体ニューロン細胞からの信号を刺激及び／又は記録することでもよい。
【００４８】
本開示の第１態様に係るバイオハイブリッド型インプラントは、ニューロンを電子回路と接続するための神経インタフェース、本発明の状況ではいわゆる神経トランスデューサアレイを備えた基板を含む隔離された閉システムと、隔離された閉システムと接続するための第１インタフェース、およびホスト神経系と接続するための第２インタフェースを有する少なくとも１つの可撓性ガイドチャネルとを備える。
【００４９】
第１態様の実施形態によれば、本開示は、ホスト遠心性ニューロン（運動ニューロンまたは効果器ニューロンとして知られる）を、神経トランスデューサアレイを含む隔離されたシステムに向けて案内し、接続するためのバイオハイブリッド型インプラントに関連する。隔離されたシステムは、好ましくは体外培養ニューロンをさらに含む。
【００５０】
図１は、本開示の第１態様の第１実施形態に係るこうしたバイオハイブリッド型インプラントの概略図を示すもので、遠心性（例えば、運動）神経７と接続している。このバイオハイブリッド型システムでは、３つの主要ブロックが見える。第１ブロックは、神経トランスデューサアレイ１３、例えば、ＭＥＡを収容した隔離チャンバ１を備える。図示した実施形態では、隔離チャンバ１は、インタフェース用の電子デバイスと、細胞の生存能力を提供するためのマイクロ流体装置とをさらに備える。
【００５１】
第２ブロックは、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０を備え、必要に応じて、追加の可撓性チューブ（図１では不図示）の中に束ねられる。第３ブロックは、ホスト神経系（ニューロン）、特に図示した実施形態では、遠心性神経７を備え、ガイドチャネル１０を介して神経インタフェース１３とのコンタクトを得ている。
【００５２】
遠心性神経７において関心のあるニューロンは、例えば、ホストの脊髄５の前角に位置する運動ニューロン６でもよく、例えば、本開示の実施形態に係るバイオハイブリッド型インプラントの形態でニューロンプロテーゼを、切断後に、例えば、義肢を制御するために、中断した神経７と接続することでもよい。
【００５３】
運動ニューロン６の軸索８は、再生のために刺激することができ、これらは可撓性ガイドチャネル１０を通じて案内される。神経７と接続するためのガイドチャネル１０のインタフェース９は、軸索成長(outgrowth)および案内を促進する手段を備えるべきであり、生体適合性のある材料で製作すべきである。ガイドチャネル１０は、神経インタフェース１３の表面において神経突起１２の成長およびその案内を確保しているインタフェース１１を用いて隔離チャンバ１と接続され、その結果、成長した神経突起１２は、隔離チャンバ１内に存在する体外培養ニューロンとのコネクションを確立できる。これらのコネクションを得る方法は、化学的ガイドによって、界面化学、位相幾何学キュー(cues)、電気的相互作用などのパターニングによって制御できる。
【００５４】
隔離チャンバ１は、流体システム、例えば、マイクロ流体システムの入口２および出口３をさらに含み、体外培地に酸素、成長因子および、必要ならば他の（バイオ）化学補助剤を供給する。こうしてチャンバ１は、潅流チャンバとして機能できる。それは、体外細胞は強い液体流（剪断応力）によって損傷しないように構築できる。よって、特に、体外培養細胞の上の直接フローが防止されることになる。チャンバ１の内外での潅流が、任意の適切な手段、例えば、皮膚の下に搭載でき、チャンバ１内の（マイクロ）流体システムと接続されたマイクロポンプ（不図示）によって制御できる。（マイクロ）流体システムは、神経突起１２の成長を神経トランスデューサアレイ１３に向けて引き寄せる生化学分子、例えば、ネトリン(Netrins)、エフリンＢ(Ephrin B)、成長促進物質、例えば、ＮＧＦ，ＢＤＮＦ，ＧＤＮＦなどを収容できる。
【００５５】
図１は、外部システム（例えば、集積コンピュータ、または有線もしくは無線のデータインタフェース）に送信され、チップ上のセンサおよび回路によって取得される細胞信号１４の情報の流れをさらに示している。本開示の実施形態に係るバイオハイブリッド型インプラントにおいて実装可能な適切なマイクロ流体システムが、論文（Thomas Stieglitz in "Integration of Microfluidic Capabilities into Micromachined Neural Implants", International Journal of Micro-nano Scale Transport, Vol. 1 (2), 2010）に記載されている。
【００５６】
第１態様の上記第１実施形態は、図１０に示すような単方向システムをもたらす。黒矢印は信号方向を示し、生体信号が記録され読み出される。ここで、神経線維７、より具体的には、例えば、その運動ニューロン６の軸索８は、バイオハイブリッド型インプラントのガイドチャネル１０に導かれ、これを通って成長する。これらの軸索は、隔離チャンバ１内の神経インタフェース１３に付着した体外培養細胞と接続する。神経インタフェース１３は、軸索と、隔離チャンバ１内に存在する、例えば、チップなどの電気回路の入力／出力ポートとの間の電気的コネクションを提供する。
【００５７】
この単方向システムは、さらに「単方向システムＡ」と称している。
【００５８】
第１態様の第２実施形態によれば、本開示は、体外培養ニューロンをガイドチャネルを通ってホスト神経系に向けて案内するためのバイオハイブリッド型インプラントに関するものであり、これにより、例えば、感覚神経または受容体神経としても知られる求心性神経とのコンタクトが取られる。
【００５９】
本実施形態に係るバイオハイブリッド型インプラントの概略図を図２に示す。バイオハイブリッド型インプラントは、神経トランスデューサアレイ１３、例えば、ＭＥＡを収容した隔離チャンバ１を備える。図示した実施形態では、隔離チャンバ１は、体外培養ニューロン４と、体外培養ニューロンの生存能力を提供するためのマイクロ流体装置と、体外培養ニューロンとのインタフェース接続のための電子デバイスとをさらに備える。隔離チャンバ１は、流体システム、例えば、マイクロ流体システムの入口２および出口３をさらに含み、体外培地に酸素、成長因子および、必要ならば他の（バイオ）化学補助剤を供給する。こうしてチャンバ１は、図１を参照して説明したように、潅流チャンバとして機能できる。
【００６０】
体外培養ニューロン４の軸索１０３は、再生のために刺激することができ、これらは、必要に応じて追加の可撓性チューブ（図２では不図示）の中に束ねられ、隔離チャンバ１と接続された少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０を通じて案内される。チャンバ１と接続するためのガイドチャネル１０のインタフェース１は、神経突起成長および案内を促進する手段を備えるべきであり、生体適合性のある材料で製作すべきである。ガイドチャネル１０には、神経突起、例えば、軸索１０３の成長(outgrowth)および求心性神経への案内を確保しているインタフェース９が設けられ、その結果、体外培養ニューロン４から成長した軸索１０３は、ホスト神経系の求心性神経とのコネクションを確立できる。
【００６１】
本例において、例えば、後根神経節１０４からのニューロン１０５が、培養ニューロン４からＮＴＡ１３上に成長した軸索１０３とのシナプスを形成し、これらは、（再生した）求心性神経に沿って到来する信号を検出する。これらは、例えば、運動反射を起動するために、感覚信号を軸索１０６を通じて脊髄内の他のニューロンへ送る。該システムは、図１に示したように、最初に記載した実施形態とは、信号方向が異なる点を除き、チップの主要な機能が細胞の刺激（活動電位の生成）になるという意味で同一である。外部システム（例えば、集積コンピュータ、または有線もしくは無線のデータインタフェース）から到来する情報の流れ１１４を図２に示しており、情報（例えば、パターン、波形）を供給して、細胞を刺激する。
【００６２】
第１態様の上記第２実施形態は、図１１に示すような単方向システムをもたらす。黒矢印は信号方向を示し、電気信号が伝達され、生物線維を刺激する。ここで、電気信号が隔離チャンバ１内に存在する電気回路、例えば、チップの入力／出力ポートを介して供給される。これらの信号は、神経インタフェース１３および隔離チャンバ１内の神経インタフェース１３に付着した体外培養細胞を経由して伝達する。これらの体外培養細胞は、軸索１０３を発生するように刺激され、ガイドチャネル１０３に向かってこれを通るように導かれ、神経線維とのコネクションを確立する。電子回路から生ずる電気信号が、神経線維を刺激するために使用できる。
【００６３】
この単方向システムは、さらに「単方向システムＡ’」と称している。この単方向システムＡ’は、単方向システムＡよりも実装がより困難であることに留意する。
【００６４】
本発明の実施形態において、図１２でも示すように、単方向システムＡおよび単方向システムＡ’の両方は、単一の体内−体内(in vivo to in vivo)システムで使用できる。これは、例えば、事故時の切断などで神経が中断した場合、実装できる。原理上は、両方の神経端が、必要に応じて本発明の実施形態に係るバイオハイブリッド型インプラント上で、一緒に成長できる。しかしながら、そうした場合、神経束に適合する神経線維が互いにつながるすることを確保できないという問題が起こる。
【００６５】
この問題を解決するために、本発明の実施形態に従って、一方の神経端が本発明の実施形態に係る第１バイオハイブリッド型インプラントと接続でき、単方向システムＡを形成するとともに、他方の神経端が本発明の実施形態に係る第２バイオハイブリッド型インプラントと接続でき、単方向システムＡ’を形成する。両方の単方向システムＡおよび単方向システムＡ’について測定が実施でき、両方の単方向システムにおける神経インタフェース１３においてどの場所が、神経においてどの繊維に対応しているかを認識できる。いったんこの評価を行うと、両方の神経インタフェース１３間の中央電気コネクションが確立できる。この中央電気コネクションは、生体ホストの外付けにしたり、生体ホストへの埋め込みが可能である。この中央電気コネクションは、従来の電子回路またはマイクロ電子回路をベースとして構築可能であり、従って、ここでは詳細に考察していない。
【００６６】
第１態様の第３実施形態によれば、本開示は、図３に示すようなバイオハイブリッド型インプラントに関するものであり、体外培養細胞から由来する軸索１０３が少なくとも１つのガイドチャネル１０を通じて案内され、末梢神経系（ＰＮＳ）または中枢神経系（ＣＮＳ）において有髄(myelated)軸索２０３のランヴィエ絞輪２０２とのシナプス接続を確立している。ここで、少なくとも１つのガイドチャネル１０には、その長手方向表面に沿って開口１０３を設けてもよく、開口１０３は、体外培養細胞４から由来する軸索１０３を、少なくとも１つのガイドチャネル１０から離すように配置される。
【００６７】
第１態様の第４実施形態によれば、本開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）、例えば、図４に示すように、大脳皮質の一部とのインタフェース接続に適したバイオハイブリッド型インプラントに関する。これは、本開示の実施形態に係るインプラントが双方向インタフェースを有し得ることを示す。これは、体外培養細胞４の神経突起３０２を、少なくとも１つのガイドチャネル１０を通って、関心のある組織エリア、例えば、脳部位または心臓領域でのニューロンに向けて案内することによって取得される。これらのニューロンは、関心のあるこのエリアにおける細胞とのシナプスを形成でき、培養した細胞、分化因子、化学的キュー(cues)などの要因に依存して、興奮性または抑制性として機能する。
【００６８】
双方向インタフェースは、ＣＮＳから体外培養ニューロン４に向けて到来する軸索３０４，３０５を案内することによっても得られる。信号のインタフェース接続は、電極と軸索とのインタフェース接続によって、またはシナプス接続によって間接的に、ホストから由来する神経突起を直接読み取ることによって達成できる。後者の場合、種々の軸索が信号を多数の細胞体へ接続（発射）するであろう。後者の場合および、複雑なインタフェース接続を必要とする他の場合、解析、神経回路網との相互作用、および可能性のある双方向学習インタフェースを必要とするであろう。コンピュータシステムは、神経インタフェースの挙動および柔軟性を学習する必要があり、逆も同様に、ニューロンは、シナプス接続の強さに影響を与える種々の刺激を印加することによって、特定パターンに応答するように訓練できる。
【００６９】
他に、より発展した方法も可能であろう。双方向の情報流れ３１４は、外部システム（例えば、集積コンピュータ、または有線もしくは無線のデータインタフェース）へ出て行き、または外部システムから到来し、細胞へまたは細胞からの情報、例えば、パターン、波形、記録した信号を伴う。この情報は、トランスデューサおよびチップ上に集積した回路から取得し、及び／又はそこに送信される。
【００７０】
第１態様の第５実施形態によれば、本開示は、本開示の実施形態に係るバイオハイブリッド型インプラントの概念をより一般的な方法で適用する方法に関する。好ましくは、少なくとも２つの隔離された閉チャンバＡ，Ｂが用意され、ニューロンを電子回路へ接続するための神経インタフェース１３、例えば、ＭＥＡを収容している。図示した実施形態では、隔離チャンバＡ，Ｂは、インタフェース用の電子デバイス、例えば、チップと、細胞の生存能力を提供するためのマイクロ流体装置とをさらに備える。チャンバＡ，Ｂは、体外培養ニューロン４０１，４０２を収容する。図示した実施形態では、これらの体外培養ニューロン４０１，４０２は、少なくとも１つのガイドチャネル１０を用いて互いに接続され、これにより両方の隔離チャンバＡ，Ｂのニューロンを、上述の実施形態で説明したのと同様な方法で接続している。こうして２つの異なる細胞培養、または細胞培養の組合せが、例えば、脳スライスまたは心臓スライスなどの組織スライスの形態で使用できる。この一般システムは、体外試験を実施するため、例えば、ニューロン生理機能への医薬品の効果を試験するための試験モジュールとして適している。両方の隔離された閉チャンバＡ，Ｂは、流体システムのための入口および出口をさらに収容してもよく（図５では不図示）、培地に酸素、成長因子および、必要ならば他の（バイオ）化学補助剤を供給する。
【００７１】
上述した実施形態によれば、ＭＥＡなどの神経インタフェース１３と、必要ならば、チップなどの電子回路とを備え、好ましくは体外培養ニューロン４，４０１をさらに収容した、少なくとも１つの隔離された閉チャンバ１，Ａを、ホスト神経系（具体的には、そのニューロン）または、体外培養ニューロン４０２を含む他の隔離チャンバＢと接続するために、可撓性ガイドチャネル１０が使用される。
【００７２】
第１の特定の選択肢によれば、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０は、図６に示すように、背側(dorsal)接続方法に従って装着してもよく、ガイドチャネル１０は、バイオハイブリッド型インプラントの隔離された閉チャンバ１の基板５０２に対して垂直に導入され、これによりＮＴＡ１３の表面の大部分を網羅している。ガイドチャネル１０は、軸索１２，１０３の成長および案内を促進する人工のマイクロ細管(tubuli)またはマイクロ繊維５０５をさらに収容できる。図は、チップの活性エリアまたはトランスデューサのマトリクスをさらに示している。
【００７３】
第２の特定の選択肢によれば、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０は、図７に示すように、逆さまで装着してもよく、例えば、隔離された閉チャンバ１の基板５０２に孔６０３を形成し、神経突起１２をＮＴＡ１３の表面を通って下向きに案内することによって実現してもよい。
【００７４】
さらに他の特定の（第３の）選択肢によれば、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０は、図８に示すように、ＮＴＡ１３の側面に横方向に装着してもよい。この場合、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０は、平坦なガイドチャネル（チューブ状でない）であり、チップ７０２などの電子システムとの集積化に関して利点となる。しかしながら、本開示の実施形態（不図示）によれば、マルチ層（サンドイッチ状）または螺旋状に折れ曲がったフラットケーブルの手法など、他の可能性も可能である。ＮＴＡの表面は、神経突起１２を神経突起へ案内するための手段７０５、例えば、位相幾何学キュー(cues)、界面化学のパターニングなどをさらに収容できる。
【００７５】
第１態様の第６実施形態によれば、本開示は、図９に示すように、ＣＮＳとのインタフェース接続のための皮下インプラントとしての使用に適した、バイオハイブリッド型インプラントに関する。これにより、少なくとも１つの隔離された閉チャンバ１が、好ましくは皮膚８０１の真下に埋め込まれる。隔離チャンバ１は、ニューロンを電子回路、例えば、チップと接続するための神経インタフェース１３と、該電子回路と、必要な全ての電源と、データリンクと、神経インタフェース１３と電子回路と接続する補助回路とを備えた基板を収容している。必要に応じて、皮下インプラントは、ポンプ、フィルタ、および可能ならば薬品貯蔵室を収容したマイクロ流体システム８１０をさらに含む。
【００７６】
少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０は、好ましくは、皮下に埋め込まれ、ガイドチャネル１０から到来するマイクロ細管５０５が、神経突起１２を広げ、案内する。それは、組織、例えば、皮質の中でさらに広がって、コネクションを得る。図９は、皮下のバイオハイブリッド型インプラントの実装を例示する。神経トランスデューサアレイ１３および（必要に応じて）体外培養ニューロンを収容した、バイオハイブリッド型インプラントの隔離チャンバ１は、患者の皮膚８０１の下方で、頭蓋骨８０２および硬膜８０３の上方に実装される。多くのマイクロ寸法のガイドチャネル５０５を収容するガイドチャネル１０は、頭蓋骨８０２および硬膜８０３を通過するように実装され、関心のある組織領域、図示した例では関心のある脳領域、例えば、神経突起１２を３次元体積の脳組織８０９と接続する皮質領域（８０４）とのコンタクトを取る。
【００７７】
さらに、本実施形態に係るバイオハイブリッド型インプラントは、マイクロポンプおよびフィルタを収容したマイクロ流体透析システム８１０を備え、細胞培養のための培地および、ＣＳＦを抽出する側脳室から脳脊髄液（ＣＳＦ）を抽出するための可撓性チューブ８１１を供給する。廃ＣＳＦの腹膜腔への排出のための出口チューブ８１３が設けらる。デバイスのマイクロ流体システムに接続されたチューブ８１３は、廃ＣＳＦの排出として用いられる。チューブの他端は、側部へ延出できる。
【００７８】
第２態様において、本開示は、一方では、ニューロン、例えば、生体ホストニューロン（例えば、自然成長した神経突起）と、他方では、電子回路、例えば、チップとの間のインタフェースを実現するためのバイオハイブリッド型インプラントの製造方法に関する。インプラントは、任意の付着した体外培養細胞および、支持媒体の局所的な流体循環を備えた、少なくとも１つの隔離された閉チャンバ１を備える。インタフェース自体は、好ましくは、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル１０によって、神経突起をホスト本体（生体ホストまたは体外培養ホスト）へ、及び／又は、ホスト本体から案内することによって製作される。
【００７９】
該方法は、ホストのニューロン信号を刺激及び／又は記録するために使用されるバイオハイブリッド型インプラントを製作するのに特に適している。本開示の実施形態に係る方法は、第１ステップにおいて、例えば、シリコン、シリコーン及び／又はポリマーなどの生体適合性の材料で製作された基板５０２を入手し、そして、基板５０２の中／上に、神経インタフェース１３を設けることを含む。神経インタフェース１３は、ＭＥＡでもよい。神経インタフェース１３は、電子回路、例えば、チップと電気的に接続してもよい。そして、神経インタフェース１３および基板５０２は、生体適合性のパッケージの中に梱包して、外部環境から隔離された閉チャンバ１を実現する。生体適合性のパッケージは、生体適合性の材料、例えば、ポリマーＰＤＭＳ、パリレン(parylene)（登録商標）で製作される。
【００８０】
本開示の実施形態に係る方法は、閉じたチャンバの中に通じており、第１表面（１１）を有する少なくとも１つのガイドチャネル１０を設けて、神経インタフェース１３と接続するステップをさらに含む。少なくとも１つのガイドチャネルが１つより多くのガイドチャネル１０を有する場合、複数のガイドチャネル１０は、少なくとも１つの可撓性チューブの中に一緒に束ねてもよい。本開示の実施形態に係る方法が、例えば、栄養素を輸送するために用いられ、及び／又は少なくとも１つの栄養素貯蔵室となる、少なくとも１つのマイクロ流体チャネルを設けることを含んでもよい。それは、マイクロ流体チャネルと接続され、少量の流体をチャンバへおよびチャンバから配送するマイクロポンピングシステムを備えてもよい。
【００８１】
図面、本開示および添付の請求項の研究から、請求項の発明を実施する際に、開示した実施形態に対する他の変形が当業者によって理解され実施できる。請求項において、用語「備える、含む(comprising)」は、他の要素またはステップを除外しておらず、不定冠詞"a"または"an"は、複数のものを除外していない。ある手段が相互に異なる従属請求項に記載されているという単なる事実は、これらの手段の組合せが、有利になるように使用できないことを示していない。請求項中のいずれの符号も、範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【００８２】
上記説明は、本発明のある実施形態を詳説している。しかしながら、上記説明が文章中にどの程度詳しく現れているかに関係なく、本開示は多くの方法で実施可能であり、開示した実施形態に限定されないことは理解されよう。本開示のある特徴または態様を記載する場合、特定の用語の使用は、該用語が関連した本開示の特徴または態様の何れか特定の特性を含むように限定されるものとして、該用語がここで再定義されることを意味すると解すべきでないことに留意すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞を記録及び／又は刺激するのに適したバイオハイブリッド型インプラントであって、
・ニューロンを電子回路と接続するための神経インタフェース（１３）を備えた基板（５０２）を収容した、少なくとも１つの閉じた隔離されたチャンバ（１，Ａ，Ｂ）と、
・隔離されたチャンバ（１，Ａ）の少なくとも１つと接続するための第１インタフェース（１１）および、ホスト神経系（７）または他の隔離されたチャンバ（Ｂ）と接続するための第２インタフェース（９）を有する、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル（１０）とを備えるインプラント。
【請求項２】
少なくとも１つの閉じた隔離されたチャンバ（１，Ａ，Ｂ）は、電子回路、チップ、バイオセンサ、光学センサ、光学刺激装置、化学センサ、または化学刺激装置のうち少なくとも１つを備えるようにした請求項１記載のインプラント。
【請求項３】
閉じた隔離されたチャンバ（１，Ａ，Ｂ）内の基板（５０２）は、シリコン、ガラス、ＳＯＩ、ポリマーのいずれかで製作されている請求項１記載のインプラント。
【請求項４】
少なくとも１つの閉じた隔離されたチャンバ（１，Ａ，Ｂ）は、体外培養ニューロン細胞（４）を含み、必要に応じて、支持細胞、例えば、シュワン細胞、乏突起膠細胞、及び／又は、グリア細胞をさらに含む請求項１記載のインプラント。
【請求項５】
少なくとも１つの閉じた隔離されたチャンバ（１，Ａ，Ｂ）は、少なくとも１つのガイドチャネル（１０）とのインタフェース接続のための電子デバイスをさらに含む請求項１記載のインプラント。
【請求項６】
少なくとも１つの閉じた隔離されたチャンバ（１，Ａ，Ｂ）は、細胞の生存能力のためのマイクロ流体デバイスをさらに備える請求項１記載のインプラント。
【請求項７】
基板（５０２）は、基板（５０２）の面に対して略垂直なマイクロネイル電極をさらに備え、必要に応じて、その場ＣＭＯＳ回路、特別なマイクロ構造またはバイオ構造（例えば、堆積した薬品のパターン、パターン化した表面マイクロ構造、バイオセンサ、マイクロ流体デバイス、光学センサ、ＭＥＭＳ状デバイスなど）をさらに備える請求項１記載のインプラント。
【請求項８】
少なくとも１つのガイドチャネル（１０）は、生体適合性があり、可撓性があり、必要に応じて、ホスト組織と機械的な適合性を有し、強い機械的性質の領域を通過する際、軸索を保護することが可能な伸縮性の材料で製作される請求項１記載のインプラント。
【請求項９】
少なくとも１つのガイドチャネル（１０）は、酸化物、シリコン、シリコーン、ポリマー及び／又は薄い金属のうちの１つ又はそれ以上を含む請求項１記載のインプラント。
【請求項１０】
複数のガイドチャネル（１０）が存在しており、ガイドチャネル（１０）は、追加の可撓性チューブによって束ねられ包囲される請求項１記載のインプラント。
【請求項１１】
追加の可撓性チューブは、酸化物、シリコン、シリコーン、ポリマー及び／又は薄い金属のうちの１つ又はそれ以上を含む請求項１０記載のインプラント。
【請求項１２】
少なくとも１つのガイドチャネル（１０）は、長手方向表面を有し、
少なくとも１つのガイドチャネル（１０）は、その長手方向表面に沿って電極及び／又は開口（２０１）をさらに備える請求項１記載のインプラント。
【請求項１３】
インプラントの体外培養ニューロンとホスト神経系とのコンタクトを取ることによって、ホストの神経系を制御及び／又は観察するための、請求項１記載のバイオハイブリッド型インプラントの使用。
【請求項１４】
ホストのニューロン活動を記録するための、請求項１記載のバイオハイブリッド型インプラントの使用。
【請求項１５】
ホストの神経系を刺激することによって、ホストのニューロン活動を制御するための、請求項１記載のバイオハイブリッド型インプラントの使用。
【請求項１６】
最初にホストのニューロン活動を刺激し（例えば、電位を誘発させることによって）、次にホストのニューロン活動を観察することによって、ホストのニューロン活動を制御し、そして記録するための、請求項１記載のバイオハイブリッド型インプラントの使用。
【請求項１７】
最初にホストのニューロン活動を観察し、次にホストのニューロン活動を刺激し（例えば、電位を誘発させることによって）、閉じたループでこれらのステップ（必要に応じて）を繰り返すことによって、ホストのニューロン活動を記録し、そしてホストの神経系を制御するための、請求項１記載のバイオハイブリッド型インプラントの使用。
【請求項１８】
請求項１記載のインプラントを製造する方法であって、
・支持基板（５０２）を入手するステップと、
・基板（５０２）上に、ニューロンを電子回路と接続するための神経インタフェース（１３）を設けるステップと、
・基板および神経インタフェース（１３）の周りにパッケージを設けて、外部環境から隔離された閉じたチャンバ（１）を得るステップと、
・閉じたチャンバ（１１）の中に通ずる少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル（１０）を設けて、神経インタフェース（１３）とのコンタクトを取るステップと、
・少なくとも１つのガイドチャネル（１０）の内面への神経突起（１２）の成長を促進する手段を設けるステップと、を含む方法。
【請求項１９】
隔離されたチャンバ（１）は、電子回路、チップ、バイオセンサ、光学センサ、光学刺激装置、化学センサ、または化学刺激装置のうち少なくとも１つを備え、
少なくとも１つのガイドチャネル（１０）とのインタフェース接続のための追加の電子回路を設け、そして、細胞の生存能力のためのマイクロ流体デバイスを設けるステップをさらに含む請求項１８記載のインプラントの製造方法。
【請求項２０】
体外培養ニューロン細胞、及び／又は、基板に付着した支持細胞を設けるステップをさらに含む請求項１８記載のインプラントの製造方法。
【請求項１】
細胞を記録及び／又は刺激するのに適したバイオハイブリッド型インプラントであって、
・ニューロンを電子回路と接続するための神経インタフェース（１３）を備えた基板（５０２）を収容した、少なくとも１つの閉じた隔離されたチャンバ（１，Ａ，Ｂ）と、
・隔離されたチャンバ（１，Ａ）の少なくとも１つと接続するための第１インタフェース（１１）および、ホスト神経系（７）または他の隔離されたチャンバ（Ｂ）と接続するための第２インタフェース（９）を有する、少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル（１０）とを備えるインプラント。
【請求項２】
少なくとも１つの閉じた隔離されたチャンバ（１，Ａ，Ｂ）は、電子回路、チップ、バイオセンサ、光学センサ、光学刺激装置、化学センサ、または化学刺激装置のうち少なくとも１つを備えるようにした請求項１記載のインプラント。
【請求項３】
閉じた隔離されたチャンバ（１，Ａ，Ｂ）内の基板（５０２）は、シリコン、ガラス、ＳＯＩ、ポリマーのいずれかで製作されている請求項１記載のインプラント。
【請求項４】
少なくとも１つの閉じた隔離されたチャンバ（１，Ａ，Ｂ）は、体外培養ニューロン細胞（４）を含み、必要に応じて、支持細胞、例えば、シュワン細胞、乏突起膠細胞、及び／又は、グリア細胞をさらに含む請求項１記載のインプラント。
【請求項５】
少なくとも１つの閉じた隔離されたチャンバ（１，Ａ，Ｂ）は、少なくとも１つのガイドチャネル（１０）とのインタフェース接続のための電子デバイスをさらに含む請求項１記載のインプラント。
【請求項６】
少なくとも１つの閉じた隔離されたチャンバ（１，Ａ，Ｂ）は、細胞の生存能力のためのマイクロ流体デバイスをさらに備える請求項１記載のインプラント。
【請求項７】
基板（５０２）は、基板（５０２）の面に対して略垂直なマイクロネイル電極をさらに備え、必要に応じて、その場ＣＭＯＳ回路、特別なマイクロ構造またはバイオ構造（例えば、堆積した薬品のパターン、パターン化した表面マイクロ構造、バイオセンサ、マイクロ流体デバイス、光学センサ、ＭＥＭＳ状デバイスなど）をさらに備える請求項１記載のインプラント。
【請求項８】
少なくとも１つのガイドチャネル（１０）は、生体適合性があり、可撓性があり、必要に応じて、ホスト組織と機械的な適合性を有し、強い機械的性質の領域を通過する際、軸索を保護することが可能な伸縮性の材料で製作される請求項１記載のインプラント。
【請求項９】
少なくとも１つのガイドチャネル（１０）は、酸化物、シリコン、シリコーン、ポリマー及び／又は薄い金属のうちの１つ又はそれ以上を含む請求項１記載のインプラント。
【請求項１０】
複数のガイドチャネル（１０）が存在しており、ガイドチャネル（１０）は、追加の可撓性チューブによって束ねられ包囲される請求項１記載のインプラント。
【請求項１１】
追加の可撓性チューブは、酸化物、シリコン、シリコーン、ポリマー及び／又は薄い金属のうちの１つ又はそれ以上を含む請求項１０記載のインプラント。
【請求項１２】
少なくとも１つのガイドチャネル（１０）は、長手方向表面を有し、
少なくとも１つのガイドチャネル（１０）は、その長手方向表面に沿って電極及び／又は開口（２０１）をさらに備える請求項１記載のインプラント。
【請求項１３】
インプラントの体外培養ニューロンとホスト神経系とのコンタクトを取ることによって、ホストの神経系を制御及び／又は観察するための、請求項１記載のバイオハイブリッド型インプラントの使用。
【請求項１４】
ホストのニューロン活動を記録するための、請求項１記載のバイオハイブリッド型インプラントの使用。
【請求項１５】
ホストの神経系を刺激することによって、ホストのニューロン活動を制御するための、請求項１記載のバイオハイブリッド型インプラントの使用。
【請求項１６】
最初にホストのニューロン活動を刺激し（例えば、電位を誘発させることによって）、次にホストのニューロン活動を観察することによって、ホストのニューロン活動を制御し、そして記録するための、請求項１記載のバイオハイブリッド型インプラントの使用。
【請求項１７】
最初にホストのニューロン活動を観察し、次にホストのニューロン活動を刺激し（例えば、電位を誘発させることによって）、閉じたループでこれらのステップ（必要に応じて）を繰り返すことによって、ホストのニューロン活動を記録し、そしてホストの神経系を制御するための、請求項１記載のバイオハイブリッド型インプラントの使用。
【請求項１８】
請求項１記載のインプラントを製造する方法であって、
・支持基板（５０２）を入手するステップと、
・基板（５０２）上に、ニューロンを電子回路と接続するための神経インタフェース（１３）を設けるステップと、
・基板および神経インタフェース（１３）の周りにパッケージを設けて、外部環境から隔離された閉じたチャンバ（１）を得るステップと、
・閉じたチャンバ（１１）の中に通ずる少なくとも１つの可撓性ガイドチャネル（１０）を設けて、神経インタフェース（１３）とのコンタクトを取るステップと、
・少なくとも１つのガイドチャネル（１０）の内面への神経突起（１２）の成長を促進する手段を設けるステップと、を含む方法。
【請求項１９】
隔離されたチャンバ（１）は、電子回路、チップ、バイオセンサ、光学センサ、光学刺激装置、化学センサ、または化学刺激装置のうち少なくとも１つを備え、
少なくとも１つのガイドチャネル（１０）とのインタフェース接続のための追加の電子回路を設け、そして、細胞の生存能力のためのマイクロ流体デバイスを設けるステップをさらに含む請求項１８記載のインプラントの製造方法。
【請求項２０】
体外培養ニューロン細胞、及び／又は、基板に付着した支持細胞を設けるステップをさらに含む請求項１８記載のインプラントの製造方法。
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１１】
【図１２】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公開番号】特開２０１１−２２４３７１（Ｐ２０１１−２２４３７１Ａ）
【公開日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−９１７８４（Ｐ２０１１−９１７８４）
【出願日】平成２３年４月１８日（２０１１．４．１８）
【出願人】（５９１０６０８９８）アイメック (302)
【氏名又は名称原語表記】ＩＭＥＣ
【出願人】（５９９０９８４９３）カトリーケ・ウニフェルジテイト・ルーベン・カー・イュー・ルーベン・アール・アンド・ディ (83)
【氏名又は名称原語表記】Ｋａｔｈｏｌｉｅｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ Ｌｅｕｖｅｎ，Ｋ．Ｕ．Ｌｅｕｖｅｎ Ｒ＆Ｄ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−９１７８４（Ｐ２０１１−９１７８４）
【出願日】平成２３年４月１８日（２０１１．４．１８）
【出願人】（５９１０６０８９８）アイメック (302)
【氏名又は名称原語表記】ＩＭＥＣ
【出願人】（５９９０９８４９３）カトリーケ・ウニフェルジテイト・ルーベン・カー・イュー・ルーベン・アール・アンド・ディ (83)
【氏名又は名称原語表記】Ｋａｔｈｏｌｉｅｋｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ Ｌｅｕｖｅｎ，Ｋ．Ｕ．Ｌｅｕｖｅｎ Ｒ＆Ｄ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]