本開示は、レプチン産物を含有する組成物ならびに進行性認知障害のための臨床治療方法及び診断方法を提供する。一態様によれば、記載されている発明は、進行性認知障害を治療するための方法を提供する。別の態様によれば、記載されている発明は、それを必要としている対象における認知機能の回復力を向上させるための方法を提供する。他の態様によれば、記載されている発明は、Ａβの蓄積、タウの過剰リン酸化、又は神経原線維のもつれの蓄積のうちの少なくとも１つに起因する進行性の認知機能不全疾患又は障害を治療するための有効な治療剤を同定するための方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
進行性認知障害を治療するための方法であって、
（ａ）治療有効量のレプチン組成物を準備する工程、ここで、前記レプチン組成物は、
（ｉ）第１の治療剤としてのレプチン又はレプチン類似体；
（ｉｉ）任意で、少なくとも１つの第２の治療剤；及び
（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体、を含む；
（ｂ）それを必要としている対象に（ａ）の組成物を投与する工程；ならびに
（ｃ）前記進行性認知障害の少なくとも１つの病態の進行を低下させるか又は予防する工程、を含む方法。
【請求項２】
前記組成物が、Ａβの産生を減少させるか、Ａβの取込みを増加させるか、又はタウタンパク質のリン酸化を減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記タウタンパク質のリン酸化の部位が、Ｓｅｒ−２０２／Ｔｈｒ−２０５（ＡＴ８部位）、Ｓｅｒ−２１４、Ｓｅｒ−１８１、Ｓｅｒ−２１２（ＡＴ１００部位）、Ｔｈｒ−２３１、Ｓｅｒ−２３５（ＴＧ３部位）、及びＳｅｒ−３９６／Ｓｅｒ−４０４（ＰＨＦ−１部位）のうちの少なくとも１つを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記進行性認知障害が、アルツハイマー病、進行性核上まひ；認知症；クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、ピック病、パーキンソニズム１７を伴う前頭側頭認知症、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭葉変性症；ハンチントン病；又はパーキンソン病である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記進行性認知障害がアルツハイマー病である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アルツハイマー病の病態が、タウタンパク質のリン酸化、神経原線維のもつれ；ＡＰＰのタンパク質分解の変化；脳間質液におけるＡβ₄₂の蓄積；脳間質液におけるＡβ₄₂の凝集；脳間質液におけるＡβ₄₀の蓄積；Ａβ₄₀の凝集；炎症応答；神経損傷；ニューロンの代謝恒常性の混乱；ニューロンのイオン恒常性の混乱；酸化損傷；キナーゼ活性の変化；ホスファターゼ活性の変化；ニューロン機能不全；神経細胞死；神経伝達物質欠損；認知症；神経ジストロフィー；ニューロン周核体の収縮、及びシナプス喪失の群から選択される少なくとも１つを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記任意の少なくとも１つの第２の治療剤が、抗生物質剤、抗真菌剤、キナーゼ阻害剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、ステロイド性抗炎症剤、酸化防止剤、ホルモン、ビタミン、抗ヒスタミン薬、及び化学療法剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記任意の第２の治療剤が少なくとも１つのキナーゼ阻害剤である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのキナーゼ阻害剤が、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩのキナーゼ阻害剤；タンパク質キナーゼＡのキナーゼ阻害剤；ＧＳＫ−３βのキナーゼ阻害剤；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼのキナーゼ阻害剤；５−アデノシン一リン酸タンパク質キナーゼのキナーゼ阻害剤；Ｍｙｒ−ＡＩＰ、ＬｉＣｌ、ＫＴ５７２０、６−ブロモインジルビン−３’−オキシム（（２’Ｚ，３’Ｅ）−６−ブロモインジルビン−３’−オキシム）；ＫＴ５７２０；Ｋ２５２ａ；スタウロスポリン；ＫＴ５２５２ｂ；ケレリトリン；及びＴＤＺＤ−８（４−ベンジル−２−メチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３，５−ジオン−８）からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、組成物構成要素（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の合計よりも大きいレベルのキナーゼ阻害を提供する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記レプチン組成物中のレプチン又はレプチン類似体の治療有効量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｇ／ｋｇ体重の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が少なくとも１つの認知機能を改善する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの認知機能が記憶である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの認知機能が学習である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
それを必要としている対象における認知機能の回復力を向上させるための方法であって、
（ａ）それを必要としている対象に
（ｉ）第１の治療剤としての認知機能増強量のレプチン又はレプチン類似体；
（ｉｉ）任意で、少なくとも１つの第２の治療剤、及び
（ｉｉ）薬学的に許容される担体；
を含むレプチン組成物を投与する工程、
ここで、前記組成物は、Ａβ産生を減少させるか、Ａβの取込みを増加させるか、又はタウタンパク質のリン酸化を減少させる；ならびに
（ｂ）前記対象における認知機能の回復力を向上させる工程、を含む方法。
【請求項１６】
前記タウタンパク質のリン酸化の部位が、Ｓｅｒ−２０２／Ｔｈｒ−２０５（ＡＴ８部位）、Ｓｅｒ−２１４、Ｓｅｒ−１８１、Ｓｅｒ−２１２（ＡＴ１００部位）、Ｔｈｒ−２３１、Ｓｅｒ−２３５（ＴＧ３部位）、及びＳｅｒ−３９６／Ｓｅｒ−４０４（ＰＨＦ−１部位）のうちの少なくとも１つを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記認知機能が記憶である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記記憶が条件付け記憶である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記記憶が文脈記憶である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記認知機能が記憶保持である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記認知機能が学習である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記学習が文脈学習である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記学習が条件付け学習である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記任意の第２の治療剤が、抗生物質剤、抗真菌剤、キナーゼ阻害剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、ステロイド性抗炎症剤、酸化防止剤、ホルモン、ビタミン、抗ヒスタミン薬、及び化学療法剤からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記任意の第２の治療剤が少なくとも１つのキナーゼ阻害剤である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも１つのキナーゼ阻害剤が、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼＩＩのキナーゼ阻害剤；タンパク質キナーゼＡのキナーゼ阻害剤；ＧＳＫ−３βのキナーゼ阻害剤；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼのキナーゼ阻害剤；５−アデノシン一リン酸タンパク質キナーゼのキナーゼ阻害剤；Ｍｙｒ−ＡＩＰ、ＬｉＣｌ、ＫＴ５７２０、６−ブロモインジルビン−３’−オキシム（（２’Ｚ，３’Ｅ）−６−ブロモインジルビン−３’−オキシム）；ＫＴ５７２０；Ｋ２５２ａ；スタウロスポリン；ＫＴ５２５２ｂ；ケレリトリン；及びＴＤＺＤ−８（４−ベンジル−２−メチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３，５−ジオン−８）からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、組成物構成要素（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）の合計よりも大きいレベルのキナーゼ阻害を提供する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
レプチン組成物中のレプチン又はレプチン類似体の認知機能増強量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｇ／ｋｇ体重の量である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
Ａβの蓄積、タウタンパク質のリン酸化、又は神経原線維のもつれの蓄積のうちの少なくとも１つに起因する進行性の認知機能不全疾患又は障害を治療するための有効な治療剤を同定するための方法であって、
（ａ）神経細胞を含む細胞培養物を準備する工程、
（ｂ）前記神経細胞を含む細胞培養物を候補治療剤と接触させる工程、
（ｃ）前記候補治療剤が、タンパク質キナーゼの活性に影響を及ぼす程度に該タンパク質キナーゼタンパク質の活性部分と会合するかどうかを決定する工程、及び
（ｄ）前記候補治療剤を前記進行性の認知機能不全疾患又は障害を治療するための有効な治療剤として同定する工程、を含む方法。
【請求項３０】
前記タンパク質キナーゼが５−アデノシン一リン酸タンパク質キナーゼ又はＧＳＫ−３βである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記候補治療剤又は有効な治療剤が組換えタンパク質である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記候補治療剤又は有効な治療剤が阻害剤である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記候補治療剤又は有効な治療剤がアンタゴニストである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記候補治療剤又は有効な治療剤がアゴニストである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記候補治療剤又は有効な治療剤が抗体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記候補治療剤又は有効な治療剤が、レプチン又はレプチン類似体の前記タンパク質キナーゼとの会合を妨げる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
決定する工程（ｃ）が、対照と比べた、神経細胞によるアミロイドβの分泌の測定を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
前記対照と比べた、神経細胞によるアミロイドβの分泌の測定がＥＬＩＳＡ又はイムノブロットによるものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
アミロイドβ病態を治療するための有効な治療剤を用いる工程を更に含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
前記アミロイドβ病態が、タウタンパク質のリン酸化；神経原線維のもつれ；ＡＰＰのタンパク質分解の変化；脳間質液におけるＡβ₄₂の蓄積；脳間質液におけるＡβ₄₂の凝集；脳間質液におけるＡβ₄₀の蓄積；Ａβ₄₀の凝集；炎症応答；神経損傷；ニューロンの代謝恒常性の混乱；ニューロンのイオン恒常性の混乱；酸化損傷；キナーゼ活性の変化；ホスファターゼ活性の変化；ニューロン機能不全；神経細胞死；神経伝達物質欠損；認知症；神経ジストロフィー；ニューロン周核体の収縮、及びシナプス喪失の群から選択される少なくとも１つを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記有効な治療剤が少なくとも１つの認知機能を改善する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの認知機能が記憶である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記少なくとも１つの認知機能が学習である、請求項４１に記載の方法。

【図７】

【図８Ａ−Ｂ】

【図８Ｃ−Ｄ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図１０Ａ−Ｃ】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ−Ｃ】

【図１２Ａ−Ｂ】

【図１３Ａ−Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【公表番号】特表２０１２−５０８２４２（Ｐ２０１２−５０８２４２Ａ）
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３５６５３（Ｐ２０１１−５３５６５３）
【出願日】平成２１年１１月４日（２００９．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６３３１０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５４０１７
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（３１１０１６０９７）
【出願人】（３１１０１６１０１）
【出願人】（３１１０１６１１２）
【Ｆターム（参考）】