神経膠腫の診断、予後の予測及び治療の方法
本発明は概して、神経膠腫のモニタリング、診断、予後の予測及び治療の方法に関する。具体的には、本発明は、ａｋｔ及びｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化の差異によって区別した神経膠腫の三（３）つの予後の分類を提供する。神経又は前神経ＰＮ系列のマーカー（ｎｏｔｃｈ経路のエレメントを含む）を示す腫瘍の患者の生存期間中央値が大きい一方で、残る二つの腫瘍マーカー、Ｐｒｏｌｉｆ及びＭｅｓは短い生存期間に関連付けられている。このようにして分類された腫瘍は、有糸分裂阻害薬、抗血管新生薬、Ａｋｔアンタゴニスト、及び神経分化薬と組み合わせた、細分類に対応する適切なＰＮ−、Ｐｒｏｌｉｆ−又はＭｅｓ療法によっても治療することができる。別の態様として、本発明は、ＰＴＥＮ及びＤＬＬ３の発現レベルに基づいた二つの遺伝子モデルを使用して、神経膠腫の予後の予測及び診断の方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）腫瘍の試料中において一組のＧＤＭの発現を測定すること、
（ｂ）腫瘍の細分類がＰＮ、Ｐｒｏｌｉｆ及びＭｅｓのいずれであるかを決定すること、及び
（ｃ）前記細分類に基づいた少なくとも有効量の治療薬に接触させること
を含む神経膠腫の治療法であって、
（Ｉ）Ｐｒｏｌｉｆ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（ａ）Ａｋｔアンタゴニスト及び／又はＰｒｏｌｉｆアンタゴニスト及び／又は有糸分裂阻害薬と、（ｂ）神経分化薬とに接触させることからなる併用療法により治療し、（ＩＩ）Ｍｅｓ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（ａ）Ａｋｔ及び／又はＭｅｓアンタゴニスト及び／又は抗血管新生薬と、（ｂ）神経分化薬とに接触させることからなる併用療法により治療し、（ＩＩＩ）ＰＮ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（１）ＰＮアンタゴニスト、及び／又は（２）神経分化薬と、随意で、（３）Ａｋｔアンタゴニスト、（４）有糸分裂阻害薬及び（５）抗血管新生薬のうちの１つ以上の組み合わせに接触させることからなる併用療法により治療する、方法。
【請求項２】
細分類は、階層式クラスター形成を用いて腫瘍を一組の神経膠腫試料と比較することにより実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
細分類は、ｋ平均法クラスター形成を用いて腫瘍を一組の神経膠腫試料と比較することにより実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
細分類は、投票方式を用いて腫瘍を一組の神経膠腫試料と比較することにより実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
細分類は、腫瘍と一組の分類の済んでいる神経膠腫試料との、一組のＧＤＭマーカーの発現の類似性を比較することにより実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＰＮアンタゴニストは、ＤＬＬ３、Ｎｏｇ、Ｏｌｉｇ１、Ｏｌｉｇ２、ＴＨＲ及びＡＳＣＬ１を除いて表Ａに示すＰＮマーカーからなる群より選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｐｒｏｌｉｆアンタゴニストは、表Ａに示すいずれかのＰｒｏｌｉｆマーカーのアンタゴニストからなる群より選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｍｅｓアンタゴニストは、表Ａに示すいずれかのＭｅｓマーカーのアンタゴニストからなる群より選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ａｋｔアンタゴニストは、ａｋｔ１、ａｋｔ２、ａｋｔ３のアンタゴニスト、ＰＩＫ３、ＰＤ１、ＦＲＡＰ、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＳＧＫ、ＥＧＦＲ、及びＩＧＦＲの制御ドメイン又は触媒ドメインのアンタゴニスト、並びに、ＰＴＥＮ、ＩＮＰＰ５Ｄ又はＩＮＰＰＬ１の活性化因子、刺激装置又は回復薬からなる群より選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
有糸分裂阻害薬は、テモゾロミド、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ロムスチン、グリアデル、エトポシド、カルムスチン、イリノテカン、トポテカン、プロカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、メトトレキサート、シタラビン、パクリタキセル、アウリスタチン、メイタンシノイドからなる群より選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
抗血管新生薬は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２アンタゴニストからなる群より選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
神経細胞分化薬は、ＭＡＰ２、βチューブリン、ＧＡＤ６５及びＧＡＰ４３からなる群より選択し、神経細胞分化薬には、限定されないが、レチノイン酸、バルプロ酸とその誘導体（例えばエステル、塩、レチノイド、retinate、バルプロ酸等）；甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモンレセプターのアゴニスト；ノギン；ＮＴＲＫ２レセプターのＢＤＮＦ、ＮＴ４／５又はその他アゴニスト；転写因子ＡＳＣＬ１、ＯＬＩＧ１の発現を増大させる薬剤；ｄｌｌ３アゴニスト、Ｎｏｔｃｈ１、２、３又は４アンタゴニスト、ニカストリン、Ａｐｈ１Ａ、Ａｐｈ１Ｂ、Ｐｓｅｎ１、Ｐｓｅｎ２及びＰＳＥＮＥＮの小分子阻害剤を含むγ分泌阻害剤、デルタ様リガンド（Ｄｌｌ）−１アンタゴニスト、デルタ様リガンド（Ｄｌｌ）−４、ｊａｇｇｅｄ１アンタゴニスト、ｊａｇｇｅｄ２アンタゴニスト；ｎｕｍｂアゴニスト又はｎｕｍｂ様アゴニストが含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）一組のＧＤＭの発現を測定すること、
（ｂ）腫瘍の細分類がＰＮ、Ｐｒｏｌｉｆ及びＭｅｓのいずれかを決定すること、及び
（ｃ）疾病の結果を予後予測及び／又は診断すること
を含む、神経膠腫の予後予測及び／又は診断方法であって、
Ｐｒｏｌｉｆ又はＭｅｓ細分類によって予後不良又は生存時間が短いことが示され、ＰＮ細分類によって良好な予後又は生存時間が長いことが示される、方法。
【請求項１４】
細分類は、階層式クラスター形成を用いて腫瘍を一組の試料と比較することにより実行する、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
細分類は、ｋ平均法クラスター形成を用いて腫瘍を一組の試料と比較することにより実行する、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
細分類は、投票方式を用いて腫瘍を一組の試料と比較することにより実行する、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
細分類は、腫瘍と一組の分類の済んでいる神経膠腫試料との、一組のＧＤＭマーカーの発現の類似性を比較することにより実行する、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）腫瘍試料におけるＰＴＥＮ及びＤＬＬ３腫瘍マーカーの発現を測定すること、及び
（ｂ）前記腫瘍マーカーの発現に基づいて予後の予測及び／又は診断を行うこと
を含む神経膠腫の予後予測及び／又は診断方法であって、
ＰＴＥＮ及びＤＬＬ３両方の発現が強いと、良好な予後又は生存時間が長いことが示され、ＤＬＬ３の発現レベルとは無関係に、ＰＴＥＮの発現が弱いと、予後不良又は生存時間が短いことが示される、方法。
【請求項１９】
患者から採取した少なくとも２つの試料において、一組の神経膠腫決定マーカー（「ＧＤＭ」）の発現シグネチャーを比較することからなる神経膠腫のモニタリング又は診断法であって、
（ａ）第１の時点において第１の腫瘍試料におけるＧＤＭの発現を測定するステップ、
（ｂ）第１の時点より後の第２の時点において、第２の腫瘍試料におけるＧＤＭの発現を測定するステップ、及び
（ｃ）第１及び第２の試料の細分類が、ＰＮ、Ｐｒｏｌｉｆ及びＭｅｓのうちのいずれであるかを決定するステップ
を含み、第１の腫瘍試料から第２の腫瘍試料の間に、ＰＮ又はＰｒｏｌｉｆからＭｅｓ細分類への移行があった場合、前記腫瘍の重症度の増大又は進行が示される、方法。
【請求項２０】
（ａ）腫瘍試料における一組のＧＤＭの発現を測定すること、
（ｂ）腫瘍の細分類が、ＰＮ、Ｐｒｏｌｉｆ及びＭｅｓのうちのいずれであるかを決定すること、及び
（ｃ）前記細分類に基づいた少なくとも有効量の治療薬に接触させること
を含む神経膠腫の大きさ又は増殖を抑制する方法であって、
（Ｉ）Ｐｒｏｌｉｆ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（ａ）Ａｋｔアンタゴニスト及び／又はＰｒｏｌｉｆアンタゴニスト及び／又は有糸分裂阻害薬と、（ｂ）神経分化薬とに接触させることからなる併用療法により治療し、（ＩＩ）Ｍｅｓ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（ａ）Ａｋｔ及び／又はＭｅｓアンタゴニスト及び／又は抗血管新生薬と、（ｂ）神経分化薬とに接触させることからなる併用療法により治療し、（ＩＩＩ）ＰＮ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（１）ＰＮアンタゴニスト、及び／又は（２）神経分化薬と、随意で、（３）Ａｋｔアンタゴニスト、（４）有糸分裂阻害薬及び（５）抗血管新生薬のうちの１つ以上の組み合わせに接触させることからなる併用療法により治療し、よって腫瘍の大きさ又は増殖を低減する、方法。
【請求項２１】
細分類は、階層式クラスター形成を用いて腫瘍を一組の神経膠腫試料と比較することにより実行する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
細分類は、ｋ平均法クラスター形成を用いて腫瘍を一組の神経膠腫試料と比較することにより実行する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
細分類は、投票方式を用いて腫瘍を一組の神経膠腫試料と比較することにより実行する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
細分類は、腫瘍と一組の分類の済んでいる神経膠腫試料との、一組のＧＤＭマーカーの発現の類似性を比較することにより実行する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
ＰＮアンタゴニストは、ＤＬＬ３、Ｎｏｇ、Ｏｌｉｇ１、Ｏｌｉｇ２、ＴＨＲ及びＡＳＣＬ１を除いて表Ａに示すＰＮマーカーからなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
Ｐｒｏｌｉｆアンタゴニストは、表Ａに示すいずれかのＰｒｏｌｉｆマーカーのアンタゴニストからなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
Ｍｅｓアンタゴニストは、表Ａに示すいずれかのＭｅｓマーカーのアンタゴニストからなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
Ａｋｔアンタゴニストは、ａｋｔ１、ａｋｔ２、ａｋｔ３のアンタゴニスト、ＰＩＫ３、ＰＤ１、ＦＲＡＰ、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＳＧＫ、ＥＧＦＲ、及びＩＧＦＲの制御ドメイン又は触媒ドメインのアンタゴニスト、並びに、ＰＴＥＮ、ＩＮＰＰ５Ｄ又はＩＮＰＰＬ１の活性化因子、刺激装置又は回復薬からなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
抗血管新生薬は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２アンタゴニストからなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
有糸分裂阻害薬は、テモゾロミド、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ロムスチン、グリアデル、エトポシド、カルムスチン、イリノテカン、トポテカン、プロカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、メトトレキサート、シタラビン、パクリタキセル、アウリスタチン、メイタンシノイドからなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
神経細胞分化薬は、ＭＡＰ２、βチューブリン、ＧＡＤ６５及びＧＡＰ４３からなる群より選択し、神経細胞分化薬には、限定されないが、レチノイン酸、バルプロ酸とその誘導体（例えばエステル、塩、レチノイド、retinate、バルプロ酸等）；甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモンレセプターのアゴニスト；ノギン；ＮＴＲＫ２レセプターのＢＤＮＦ、ＮＴ４／５又はその他アゴニスト；転写因子ＡＳＣＬ１、ＯＬＩＧ１の発現を増大させる薬剤；ｄｌｌ３アゴニスト、Ｎｏｔｃｈ１、２、３又は４アンタゴニスト、ニカストリン、Ａｐｈ１Ａ、Ａｐｈ１Ｂ、Ｐｓｅｎ１、Ｐｓｅｎ２及びＰＳＥＮＥＮの小分子阻害剤を含むγ分泌阻害剤、デルタ様リガンド（Ｄｌｌ）−１アンタゴニスト、デルタ様リガンド（Ｄｌｌ）−４、ｊａｇｇｅｄ１アンタゴニスト、ｊａｇｇｅｄ２アンタゴニスト；ｎｕｍｂアゴニスト又はｎｕｍｂ様アゴニストが含まれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
アンタゴニスト及び／又は薬剤との接触の結果、腫瘍細胞が死滅する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
ＰＮアンタゴニスト、Ｐｒｏｌｉｆアンタゴニスト又はＭｅｓアンタゴニストが、（１）抗ＰＮ抗体、抗Ｐｒｏｌｉｆ抗体又は抗Ｍｅｓ抗体、（２）抗ＰＮ抗原結合断片、抗Ｐｒｏｌｉｆ抗原結合断片又は抗Ｍｅｓ抗原結合断片、（３）ＰＮ結合オリゴペプチド、Ｐｒｏｌｉｆ結合オリゴペプチド又はＭｅｓ結合オリゴペプチド、（４）ＰＮ小分子アンタゴニスト、Ｐｒｏｌｉｆ小分子アンタゴニスト又はＭｅｓ小分子アンタゴニスト、或いは、（５）ＰＮアンチセンスオリゴヌクレオチド、Ｐｒｏｌｉｆアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＭｅｓアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
ＰＮアンタゴニスト、Ｐｒｏｌｉｆアンタゴニスト又はＭｅｓアンタゴニストは、（１）抗ＰＮ抗体、抗Ｐｒｏｌｉｆ抗体又は抗Ｍｅｓ抗体、及び（２）抗ＰＮ抗原結合断片、抗Ｐｒｏｌｉｆ抗原結合断片又は抗Ｍｅｓ抗原結合断片からなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体及び一本鎖抗体からなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３６】
抗体又は抗原結合断片は、増殖阻害剤又は細胞傷害性薬物にコンジュゲートさせる、請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
増殖阻害剤又は細胞傷害性薬物は、メイタンシノイド、カリケアマイシン、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解酵素からなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）腫瘍試料における一組のＧＤＭの発現を測定すること、
（ｂ）腫瘍の細分類が、ＰＮ、Ｐｒｏｌｉｆ及びＭｅｓのうちのいずれであるかを決定すること、及び
（ｃ）前記細分類に基づいた少なくとも有効量の治療薬に接触させること
を含む神経膠腫を有する哺乳動物の治療的処置方法であって、
（Ｉ）Ｐｒｏｌｉｆ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（ａ）Ａｋｔアンタゴニスト及び／又はＰｒｏｌｉｆアンタゴニスト及び／又は有糸分裂阻害薬と、（ｂ）神経分化薬とに接触させることからなる併用療法により治療し、（ＩＩ）Ｍｅｓ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（ａ）Ａｋｔ及び／又はＭｅｓアンタゴニスト及び／又は抗血管新生薬と、（ｂ）神経分化薬とに接触させることからなる併用療法により治療し、（ＩＩＩ）ＰＮ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（１）ＰＮアンタゴニスト、及び／又は（２）神経分化薬と、随意で、（３）Ａｋｔアンタゴニスト、（４）有糸分裂阻害薬及び（５）抗血管新生薬のうちの１つ以上の組み合わせに接触させることからなる併用療法により治療し、よって腫瘍の大きさ又は増殖を低減する、方法。
【請求項３９】
アンタゴニスト又は薬剤を投与した結果、神経膠腫が死滅する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
アンタゴニスト又は薬剤が、抗体、抗抗原結合抗体断片、オリゴペプチド、小分子アンタゴニスト又はアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体及び一本鎖抗体からなる群より選択する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
抗体又は抗原結合断片は、増殖阻害剤又は細胞傷害性薬物にコンジュゲートさせる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
増殖阻害剤又は細胞傷害性薬物は、メイタンシノイド、カリケアマイシン、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解酵素からなる群より選択する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
試料中における、ＰＮ、Ｐｒｏｌｉｆ又はＭｅｓ神経膠腫決定マーカー（「ＧＤＭ」）の発現レベルの測定方法であって、試料をＰＮ結合剤、Ｐｒｏｌｉｆ結合剤又はＭｅｓ結合剤に曝すこと、及び試料中におけるそれぞれの結合量を決定することを含み、前記結合量により、試料中におけるＰＮ−ＧＤＭ、Ｐｒｏｌｉｆ−ＧＤＭ又はＭｅｓ−ＧＤＭそれぞれの発現レベルが示される方法。
【請求項４５】
ＰＮ結合剤、Ｐｒｏｌｉｆ結合剤又はＭｅｓ結合剤は、抗ＰＮ抗体、抗Ｐｒｏｌｉｆ抗体又は抗Ｍｅｓ抗体、ＰＮ結合抗体断片、Ｐｒｏｌｉｆ結合抗体断片又はＭｅｓ結合抗体断片、ＰＮオリゴペプチド、Ｐｒｏｌｉｆオリゴペプチド又はＭｅｓオリゴペプチド、ＰＮ小分子アンタゴニスト、Ｐｒｏｌｉｆ小分子アンタゴニスト、又はＭｅｓ小分子アンタゴニスト、及びＰＮアンチセンスオリゴヌクレオチド、Ｐｒｏｌｉｆアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＭｅｓアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群より選択する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
抗ＰＮ抗体、抗Ｐｒｏｌｉｆ抗体又は抗Ｍｅｓ抗体は、モノクローナル抗体、抗原結合抗体断片、キメラ抗体、ヒト化抗体及び一本鎖抗体からなる群より選択する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
ＰＮ結合剤、Ｐｒｏｌｉｆ結合剤又はＭｅｓ結合剤を検出可能に標識する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
神経膠腫を有する哺乳動物の生存時間を予測する方法であって、
ａ）腫瘍の試験試料を除去すること、及び
ｂ）試験試料と、患者の生存時間が既知である三十（３０）以上の悪性度の高い神経膠腫からなる組とにおける、ＰＴＥＮ及びＤＬＬ３の発現レベルを測定すること
を含み、試験試料中のＰＴＥＮ及びＤＬＬ３両方の発現レベルが高い場合、標準試料の集団の中央値より生存時間が長い確率が統計的に高いことが示され、試験試料中のＰＴＥＮ又はＤＬＬ３の発現レベルが低い場合、標準試料の集団の中央値より生存時間が短い確率が統計的に高いことが示される、方法。
【請求項４９】
哺乳動物の神経膠腫の重症度を診断する方法であって、
（ａ）当該哺乳動物から採取された組織を含む試験試料を
（ｉ）ＰＴＥＮポリペプチドに結合する抗体、オリゴペプチド又は有機小分子である第１の試薬、及び
（ｉｉ）ＤＬＬ３ポリペプチドに結合する抗体、オリゴペプチド又は有機小分子である第１の試薬
に接触させること、並びに
（ｂ）試験試料中における、第１試薬のＰＴＥＮポリペプチドとの複合体形成量と、第２試薬のＤＬＬ３ポリペプチドとの複合体形成量をそれぞれ測定すること
を含み、ＰＴＥＮ複合体形成及びＤＬＬ３複合体形成両方の量が大きい場合に軽度の腫瘍が示され、ＰＴＥＮ複合体形成又はＤＬＬ３複合体形成の量が小さい場合に重度の腫瘍が示される、方法。
【請求項５０】
第１試薬及び／又は第２試薬を検出可能に標識する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
第１試薬及び／又は第２試薬を固体の支持体に付着させる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
神経膠腫の（ｉ）治療的処置又は（ｉｉ）診断的検出に有用な薬物の調製において、（ａ）ＰＮ−ＧＤＭポリペプチド、Ｐｒｏｌｉｆ−ＧＤＭポリペプチド又はＭｅｓ−ＧＤＭポリペプチド、又は（ｂ）（ａ）をコードする核酸配列を使用する方法。
【請求項５３】
ＧＤＭポリペプチドが、抗体、ＧＤＭ結合抗体断片、ＧＤＭ結合オリゴペプチド、ＧＤＭ小分子アンタゴニスト、又はＧＤＭアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項５２に記載の使用方法。
【請求項５４】
抗体が、モノクローナル抗体、抗原結合抗体断片、キメラ抗体、ヒト化抗体又は一本鎖抗体である、請求項５２又は５３に記載の使用方法。
【請求項５５】
神経膠腫を有する哺乳動物を治療的に処置する方法であって、有効量の神経分化薬と、（１）Ａｋｔアンタゴニスト、（２）有糸分裂阻害薬及び（３）抗血管新生薬のうちの１つ以上との組合せに接触させることを含み、結果として腫瘍の大きさ又は増殖が低減される、方法。
【請求項１】
（ａ）腫瘍の試料中において一組のＧＤＭの発現を測定すること、
（ｂ）腫瘍の細分類がＰＮ、Ｐｒｏｌｉｆ及びＭｅｓのいずれであるかを決定すること、及び
（ｃ）前記細分類に基づいた少なくとも有効量の治療薬に接触させること
を含む神経膠腫の治療法であって、
（Ｉ）Ｐｒｏｌｉｆ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（ａ）Ａｋｔアンタゴニスト及び／又はＰｒｏｌｉｆアンタゴニスト及び／又は有糸分裂阻害薬と、（ｂ）神経分化薬とに接触させることからなる併用療法により治療し、（ＩＩ）Ｍｅｓ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（ａ）Ａｋｔ及び／又はＭｅｓアンタゴニスト及び／又は抗血管新生薬と、（ｂ）神経分化薬とに接触させることからなる併用療法により治療し、（ＩＩＩ）ＰＮ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（１）ＰＮアンタゴニスト、及び／又は（２）神経分化薬と、随意で、（３）Ａｋｔアンタゴニスト、（４）有糸分裂阻害薬及び（５）抗血管新生薬のうちの１つ以上の組み合わせに接触させることからなる併用療法により治療する、方法。
【請求項２】
細分類は、階層式クラスター形成を用いて腫瘍を一組の神経膠腫試料と比較することにより実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
細分類は、ｋ平均法クラスター形成を用いて腫瘍を一組の神経膠腫試料と比較することにより実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
細分類は、投票方式を用いて腫瘍を一組の神経膠腫試料と比較することにより実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
細分類は、腫瘍と一組の分類の済んでいる神経膠腫試料との、一組のＧＤＭマーカーの発現の類似性を比較することにより実行する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＰＮアンタゴニストは、ＤＬＬ３、Ｎｏｇ、Ｏｌｉｇ１、Ｏｌｉｇ２、ＴＨＲ及びＡＳＣＬ１を除いて表Ａに示すＰＮマーカーからなる群より選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｐｒｏｌｉｆアンタゴニストは、表Ａに示すいずれかのＰｒｏｌｉｆマーカーのアンタゴニストからなる群より選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｍｅｓアンタゴニストは、表Ａに示すいずれかのＭｅｓマーカーのアンタゴニストからなる群より選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ａｋｔアンタゴニストは、ａｋｔ１、ａｋｔ２、ａｋｔ３のアンタゴニスト、ＰＩＫ３、ＰＤ１、ＦＲＡＰ、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＳＧＫ、ＥＧＦＲ、及びＩＧＦＲの制御ドメイン又は触媒ドメインのアンタゴニスト、並びに、ＰＴＥＮ、ＩＮＰＰ５Ｄ又はＩＮＰＰＬ１の活性化因子、刺激装置又は回復薬からなる群より選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
有糸分裂阻害薬は、テモゾロミド、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ロムスチン、グリアデル、エトポシド、カルムスチン、イリノテカン、トポテカン、プロカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、メトトレキサート、シタラビン、パクリタキセル、アウリスタチン、メイタンシノイドからなる群より選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
抗血管新生薬は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２アンタゴニストからなる群より選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
神経細胞分化薬は、ＭＡＰ２、βチューブリン、ＧＡＤ６５及びＧＡＰ４３からなる群より選択し、神経細胞分化薬には、限定されないが、レチノイン酸、バルプロ酸とその誘導体（例えばエステル、塩、レチノイド、retinate、バルプロ酸等）；甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモンレセプターのアゴニスト；ノギン；ＮＴＲＫ２レセプターのＢＤＮＦ、ＮＴ４／５又はその他アゴニスト；転写因子ＡＳＣＬ１、ＯＬＩＧ１の発現を増大させる薬剤；ｄｌｌ３アゴニスト、Ｎｏｔｃｈ１、２、３又は４アンタゴニスト、ニカストリン、Ａｐｈ１Ａ、Ａｐｈ１Ｂ、Ｐｓｅｎ１、Ｐｓｅｎ２及びＰＳＥＮＥＮの小分子阻害剤を含むγ分泌阻害剤、デルタ様リガンド（Ｄｌｌ）−１アンタゴニスト、デルタ様リガンド（Ｄｌｌ）−４、ｊａｇｇｅｄ１アンタゴニスト、ｊａｇｇｅｄ２アンタゴニスト；ｎｕｍｂアゴニスト又はｎｕｍｂ様アゴニストが含まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）一組のＧＤＭの発現を測定すること、
（ｂ）腫瘍の細分類がＰＮ、Ｐｒｏｌｉｆ及びＭｅｓのいずれかを決定すること、及び
（ｃ）疾病の結果を予後予測及び／又は診断すること
を含む、神経膠腫の予後予測及び／又は診断方法であって、
Ｐｒｏｌｉｆ又はＭｅｓ細分類によって予後不良又は生存時間が短いことが示され、ＰＮ細分類によって良好な予後又は生存時間が長いことが示される、方法。
【請求項１４】
細分類は、階層式クラスター形成を用いて腫瘍を一組の試料と比較することにより実行する、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
細分類は、ｋ平均法クラスター形成を用いて腫瘍を一組の試料と比較することにより実行する、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
細分類は、投票方式を用いて腫瘍を一組の試料と比較することにより実行する、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
細分類は、腫瘍と一組の分類の済んでいる神経膠腫試料との、一組のＧＤＭマーカーの発現の類似性を比較することにより実行する、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）腫瘍試料におけるＰＴＥＮ及びＤＬＬ３腫瘍マーカーの発現を測定すること、及び
（ｂ）前記腫瘍マーカーの発現に基づいて予後の予測及び／又は診断を行うこと
を含む神経膠腫の予後予測及び／又は診断方法であって、
ＰＴＥＮ及びＤＬＬ３両方の発現が強いと、良好な予後又は生存時間が長いことが示され、ＤＬＬ３の発現レベルとは無関係に、ＰＴＥＮの発現が弱いと、予後不良又は生存時間が短いことが示される、方法。
【請求項１９】
患者から採取した少なくとも２つの試料において、一組の神経膠腫決定マーカー（「ＧＤＭ」）の発現シグネチャーを比較することからなる神経膠腫のモニタリング又は診断法であって、
（ａ）第１の時点において第１の腫瘍試料におけるＧＤＭの発現を測定するステップ、
（ｂ）第１の時点より後の第２の時点において、第２の腫瘍試料におけるＧＤＭの発現を測定するステップ、及び
（ｃ）第１及び第２の試料の細分類が、ＰＮ、Ｐｒｏｌｉｆ及びＭｅｓのうちのいずれであるかを決定するステップ
を含み、第１の腫瘍試料から第２の腫瘍試料の間に、ＰＮ又はＰｒｏｌｉｆからＭｅｓ細分類への移行があった場合、前記腫瘍の重症度の増大又は進行が示される、方法。
【請求項２０】
（ａ）腫瘍試料における一組のＧＤＭの発現を測定すること、
（ｂ）腫瘍の細分類が、ＰＮ、Ｐｒｏｌｉｆ及びＭｅｓのうちのいずれであるかを決定すること、及び
（ｃ）前記細分類に基づいた少なくとも有効量の治療薬に接触させること
を含む神経膠腫の大きさ又は増殖を抑制する方法であって、
（Ｉ）Ｐｒｏｌｉｆ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（ａ）Ａｋｔアンタゴニスト及び／又はＰｒｏｌｉｆアンタゴニスト及び／又は有糸分裂阻害薬と、（ｂ）神経分化薬とに接触させることからなる併用療法により治療し、（ＩＩ）Ｍｅｓ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（ａ）Ａｋｔ及び／又はＭｅｓアンタゴニスト及び／又は抗血管新生薬と、（ｂ）神経分化薬とに接触させることからなる併用療法により治療し、（ＩＩＩ）ＰＮ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（１）ＰＮアンタゴニスト、及び／又は（２）神経分化薬と、随意で、（３）Ａｋｔアンタゴニスト、（４）有糸分裂阻害薬及び（５）抗血管新生薬のうちの１つ以上の組み合わせに接触させることからなる併用療法により治療し、よって腫瘍の大きさ又は増殖を低減する、方法。
【請求項２１】
細分類は、階層式クラスター形成を用いて腫瘍を一組の神経膠腫試料と比較することにより実行する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
細分類は、ｋ平均法クラスター形成を用いて腫瘍を一組の神経膠腫試料と比較することにより実行する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
細分類は、投票方式を用いて腫瘍を一組の神経膠腫試料と比較することにより実行する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
細分類は、腫瘍と一組の分類の済んでいる神経膠腫試料との、一組のＧＤＭマーカーの発現の類似性を比較することにより実行する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
ＰＮアンタゴニストは、ＤＬＬ３、Ｎｏｇ、Ｏｌｉｇ１、Ｏｌｉｇ２、ＴＨＲ及びＡＳＣＬ１を除いて表Ａに示すＰＮマーカーからなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
Ｐｒｏｌｉｆアンタゴニストは、表Ａに示すいずれかのＰｒｏｌｉｆマーカーのアンタゴニストからなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
Ｍｅｓアンタゴニストは、表Ａに示すいずれかのＭｅｓマーカーのアンタゴニストからなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
Ａｋｔアンタゴニストは、ａｋｔ１、ａｋｔ２、ａｋｔ３のアンタゴニスト、ＰＩＫ３、ＰＤ１、ＦＲＡＰ、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＳＧＫ、ＥＧＦＲ、及びＩＧＦＲの制御ドメイン又は触媒ドメインのアンタゴニスト、並びに、ＰＴＥＮ、ＩＮＰＰ５Ｄ又はＩＮＰＰＬ１の活性化因子、刺激装置又は回復薬からなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
抗血管新生薬は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２アンタゴニストからなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
有糸分裂阻害薬は、テモゾロミド、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ロムスチン、グリアデル、エトポシド、カルムスチン、イリノテカン、トポテカン、プロカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、メトトレキサート、シタラビン、パクリタキセル、アウリスタチン、メイタンシノイドからなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
神経細胞分化薬は、ＭＡＰ２、βチューブリン、ＧＡＤ６５及びＧＡＰ４３からなる群より選択し、神経細胞分化薬には、限定されないが、レチノイン酸、バルプロ酸とその誘導体（例えばエステル、塩、レチノイド、retinate、バルプロ酸等）；甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモンレセプターのアゴニスト；ノギン；ＮＴＲＫ２レセプターのＢＤＮＦ、ＮＴ４／５又はその他アゴニスト；転写因子ＡＳＣＬ１、ＯＬＩＧ１の発現を増大させる薬剤；ｄｌｌ３アゴニスト、Ｎｏｔｃｈ１、２、３又は４アンタゴニスト、ニカストリン、Ａｐｈ１Ａ、Ａｐｈ１Ｂ、Ｐｓｅｎ１、Ｐｓｅｎ２及びＰＳＥＮＥＮの小分子阻害剤を含むγ分泌阻害剤、デルタ様リガンド（Ｄｌｌ）−１アンタゴニスト、デルタ様リガンド（Ｄｌｌ）−４、ｊａｇｇｅｄ１アンタゴニスト、ｊａｇｇｅｄ２アンタゴニスト；ｎｕｍｂアゴニスト又はｎｕｍｂ様アゴニストが含まれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
アンタゴニスト及び／又は薬剤との接触の結果、腫瘍細胞が死滅する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
ＰＮアンタゴニスト、Ｐｒｏｌｉｆアンタゴニスト又はＭｅｓアンタゴニストが、（１）抗ＰＮ抗体、抗Ｐｒｏｌｉｆ抗体又は抗Ｍｅｓ抗体、（２）抗ＰＮ抗原結合断片、抗Ｐｒｏｌｉｆ抗原結合断片又は抗Ｍｅｓ抗原結合断片、（３）ＰＮ結合オリゴペプチド、Ｐｒｏｌｉｆ結合オリゴペプチド又はＭｅｓ結合オリゴペプチド、（４）ＰＮ小分子アンタゴニスト、Ｐｒｏｌｉｆ小分子アンタゴニスト又はＭｅｓ小分子アンタゴニスト、或いは、（５）ＰＮアンチセンスオリゴヌクレオチド、Ｐｒｏｌｉｆアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＭｅｓアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
ＰＮアンタゴニスト、Ｐｒｏｌｉｆアンタゴニスト又はＭｅｓアンタゴニストは、（１）抗ＰＮ抗体、抗Ｐｒｏｌｉｆ抗体又は抗Ｍｅｓ抗体、及び（２）抗ＰＮ抗原結合断片、抗Ｐｒｏｌｉｆ抗原結合断片又は抗Ｍｅｓ抗原結合断片からなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体及び一本鎖抗体からなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３６】
抗体又は抗原結合断片は、増殖阻害剤又は細胞傷害性薬物にコンジュゲートさせる、請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
増殖阻害剤又は細胞傷害性薬物は、メイタンシノイド、カリケアマイシン、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解酵素からなる群より選択する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）腫瘍試料における一組のＧＤＭの発現を測定すること、
（ｂ）腫瘍の細分類が、ＰＮ、Ｐｒｏｌｉｆ及びＭｅｓのうちのいずれであるかを決定すること、及び
（ｃ）前記細分類に基づいた少なくとも有効量の治療薬に接触させること
を含む神経膠腫を有する哺乳動物の治療的処置方法であって、
（Ｉ）Ｐｒｏｌｉｆ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（ａ）Ａｋｔアンタゴニスト及び／又はＰｒｏｌｉｆアンタゴニスト及び／又は有糸分裂阻害薬と、（ｂ）神経分化薬とに接触させることからなる併用療法により治療し、（ＩＩ）Ｍｅｓ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（ａ）Ａｋｔ及び／又はＭｅｓアンタゴニスト及び／又は抗血管新生薬と、（ｂ）神経分化薬とに接触させることからなる併用療法により治療し、（ＩＩＩ）ＰＮ細分類を発現する腫瘍は、有効量の（１）ＰＮアンタゴニスト、及び／又は（２）神経分化薬と、随意で、（３）Ａｋｔアンタゴニスト、（４）有糸分裂阻害薬及び（５）抗血管新生薬のうちの１つ以上の組み合わせに接触させることからなる併用療法により治療し、よって腫瘍の大きさ又は増殖を低減する、方法。
【請求項３９】
アンタゴニスト又は薬剤を投与した結果、神経膠腫が死滅する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
アンタゴニスト又は薬剤が、抗体、抗抗原結合抗体断片、オリゴペプチド、小分子アンタゴニスト又はアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
アンタゴニスト抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体及び一本鎖抗体からなる群より選択する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
抗体又は抗原結合断片は、増殖阻害剤又は細胞傷害性薬物にコンジュゲートさせる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
増殖阻害剤又は細胞傷害性薬物は、メイタンシノイド、カリケアマイシン、抗生物質、放射性同位体及び核酸分解酵素からなる群より選択する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
試料中における、ＰＮ、Ｐｒｏｌｉｆ又はＭｅｓ神経膠腫決定マーカー（「ＧＤＭ」）の発現レベルの測定方法であって、試料をＰＮ結合剤、Ｐｒｏｌｉｆ結合剤又はＭｅｓ結合剤に曝すこと、及び試料中におけるそれぞれの結合量を決定することを含み、前記結合量により、試料中におけるＰＮ−ＧＤＭ、Ｐｒｏｌｉｆ−ＧＤＭ又はＭｅｓ−ＧＤＭそれぞれの発現レベルが示される方法。
【請求項４５】
ＰＮ結合剤、Ｐｒｏｌｉｆ結合剤又はＭｅｓ結合剤は、抗ＰＮ抗体、抗Ｐｒｏｌｉｆ抗体又は抗Ｍｅｓ抗体、ＰＮ結合抗体断片、Ｐｒｏｌｉｆ結合抗体断片又はＭｅｓ結合抗体断片、ＰＮオリゴペプチド、Ｐｒｏｌｉｆオリゴペプチド又はＭｅｓオリゴペプチド、ＰＮ小分子アンタゴニスト、Ｐｒｏｌｉｆ小分子アンタゴニスト、又はＭｅｓ小分子アンタゴニスト、及びＰＮアンチセンスオリゴヌクレオチド、Ｐｒｏｌｉｆアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＭｅｓアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群より選択する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
抗ＰＮ抗体、抗Ｐｒｏｌｉｆ抗体又は抗Ｍｅｓ抗体は、モノクローナル抗体、抗原結合抗体断片、キメラ抗体、ヒト化抗体及び一本鎖抗体からなる群より選択する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
ＰＮ結合剤、Ｐｒｏｌｉｆ結合剤又はＭｅｓ結合剤を検出可能に標識する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
神経膠腫を有する哺乳動物の生存時間を予測する方法であって、
ａ）腫瘍の試験試料を除去すること、及び
ｂ）試験試料と、患者の生存時間が既知である三十（３０）以上の悪性度の高い神経膠腫からなる組とにおける、ＰＴＥＮ及びＤＬＬ３の発現レベルを測定すること
を含み、試験試料中のＰＴＥＮ及びＤＬＬ３両方の発現レベルが高い場合、標準試料の集団の中央値より生存時間が長い確率が統計的に高いことが示され、試験試料中のＰＴＥＮ又はＤＬＬ３の発現レベルが低い場合、標準試料の集団の中央値より生存時間が短い確率が統計的に高いことが示される、方法。
【請求項４９】
哺乳動物の神経膠腫の重症度を診断する方法であって、
（ａ）当該哺乳動物から採取された組織を含む試験試料を
（ｉ）ＰＴＥＮポリペプチドに結合する抗体、オリゴペプチド又は有機小分子である第１の試薬、及び
（ｉｉ）ＤＬＬ３ポリペプチドに結合する抗体、オリゴペプチド又は有機小分子である第１の試薬
に接触させること、並びに
（ｂ）試験試料中における、第１試薬のＰＴＥＮポリペプチドとの複合体形成量と、第２試薬のＤＬＬ３ポリペプチドとの複合体形成量をそれぞれ測定すること
を含み、ＰＴＥＮ複合体形成及びＤＬＬ３複合体形成両方の量が大きい場合に軽度の腫瘍が示され、ＰＴＥＮ複合体形成又はＤＬＬ３複合体形成の量が小さい場合に重度の腫瘍が示される、方法。
【請求項５０】
第１試薬及び／又は第２試薬を検出可能に標識する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
第１試薬及び／又は第２試薬を固体の支持体に付着させる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
神経膠腫の（ｉ）治療的処置又は（ｉｉ）診断的検出に有用な薬物の調製において、（ａ）ＰＮ−ＧＤＭポリペプチド、Ｐｒｏｌｉｆ−ＧＤＭポリペプチド又はＭｅｓ−ＧＤＭポリペプチド、又は（ｂ）（ａ）をコードする核酸配列を使用する方法。
【請求項５３】
ＧＤＭポリペプチドが、抗体、ＧＤＭ結合抗体断片、ＧＤＭ結合オリゴペプチド、ＧＤＭ小分子アンタゴニスト、又はＧＤＭアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項５２に記載の使用方法。
【請求項５４】
抗体が、モノクローナル抗体、抗原結合抗体断片、キメラ抗体、ヒト化抗体又は一本鎖抗体である、請求項５２又は５３に記載の使用方法。
【請求項５５】
神経膠腫を有する哺乳動物を治療的に処置する方法であって、有効量の神経分化薬と、（１）Ａｋｔアンタゴニスト、（２）有糸分裂阻害薬及び（３）抗血管新生薬のうちの１つ以上との組合せに接触させることを含み、結果として腫瘍の大きさ又は増殖が低減される、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【公表番号】特表２００９−５２３７０９（Ｐ２００９−５２３７０９Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４５９２９（Ｐ２００８−５４５９２９）
【出願日】平成１８年１２月１１日（２００６．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６１８６９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１１７３３
【国際公開日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．サランラップ
【出願人】（５０７２０２７７０）ジェネンテック・インコーポレーテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１１日（２００６．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６１８６９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１１７３３
【国際公開日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．サランラップ
【出願人】（５０７２０２７７０）ジェネンテック・インコーポレーテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
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