突然変異型タンパク質およびリフォールディング方法
対応の野生型FrpBタンパク質と比較して１個以上の非保存アミノ酸が欠失しているFrpBタンパク質、およびFrpBタンパク質のリフォールディング方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対応する野生型FrpBタンパク質と比較して１個以上の非保存アミノ酸の欠失を有するFrpBタンパク質。
【請求項２】
そのループの少なくとも１つの１個以上のアミノ酸が欠失しているFrpBタンパク質。
【請求項３】
交差防御性である、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項４】
少なくとも２つのループの１個以上のアミノ酸が欠失している、請求項１〜３のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項５】
ループ７および／または５の１個以上のアミノ酸が欠失している、請求項１〜４のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項６】
ループ１、２、３、４、６、８、９、10、11、12および13のいずれか１つ以上の１個以上のアミノ酸が欠失している、請求項１〜５のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項７】
ループ７から11〜33個のアミノ酸が欠失している、請求項１〜６のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項８】
ループ７から23〜33個のアミノ酸が欠失している、請求項１〜７のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項９】
ループ７から約28個のアミノ酸が欠失している、請求項１〜８のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１０】
ループ５から18〜29個のアミノ酸が欠失している、請求項１〜９のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１１】
ループ５から19〜29個のアミノ酸が欠失している、請求項１〜10のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１２】
ループ５から24個のアミノ酸が欠失している、請求項１〜11のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１３】
H44/76株FrpBについて、ループ７から、アミノ酸376〜413の範囲でアミノ酸欠失が行われているか、あるいは対応する欠失が行われている、請求項１〜12のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１４】
H44/76株FrpBについて、ループ７から、アミノ酸381〜408の範囲でアミノ酸欠失が行われているか、あるいは対応する欠失が行われている、請求項１〜13のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１５】
H44/76株FrpBについて、ループ７から、TTEEKNGQKVDKPMEQQMKDRADEDTVHを含むアミノ酸配列が欠失しているか、あるいは対応する欠失が行われている、請求項１〜14のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１６】
H44/76株FrpBについて、ループ５から、アミノ酸247〜280の範囲でアミノ酸欠失が行われているか、あるいは対応する欠失が行われている、請求項１〜15のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１７】
H44/76株FrpBについて、アミノ酸欠失が、ループ５から、アミノ酸252〜275の範囲で行われているか、あるいは対応する欠失が行われている、請求項１〜16のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１８】
H44/76株FrpBについて、ループ５から、QHRGIRTVREEFTVGDKSSRINIDを含むアミノ酸配列が欠失しているか、あるいは対応する欠失が行われている、請求項１〜17のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１９】
欠失している配列が別のアミノ酸配列で置き換えられている、請求項１〜18のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項２０】
配列が突然変異誘発により欠失している、請求項19に記載のタンパク質。
【請求項２１】
請求項１〜20のいずれか一項に記載のタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
【請求項２２】
請求項21に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項２３】
請求項22に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項２４】
請求項23に記載の宿主細胞を培養し、発現されたタンパク質を回収することを含む、請求項１〜20のいずれか一項に記載のタンパク質の生成方法。
【請求項２５】
FrpBタンパク質を、3-ジメチルドデシルアンモニオプロパンスルホネート（ツィタージェント（Zwittergent）3-12またはSB-12）を含むアルカリ性リフォールディング緩衝液と接触させることを含む、FrpBタンパク質のリフォールディング方法。
【請求項２６】
タンパク質が請求項１〜20のいずれか一項に記載のタンパク質である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
リフォールディング緩衝液がエタノールアミンおよびSB-12を含む、請求項25または26に記載の方法。
【請求項２８】
エタノールアミンが約20mMのエタノールアミンである、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
リフォールディング緩衝液がpH11である、請求項25〜28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
SB-12が0.2％SB-12である、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
SB-12が0.5％SB-12である、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
リフォールディング緩衝液が塩化グアニジン、NaClおよび／または尿素をさらに含む、請求項25〜31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
リフォールディング緩衝液が塩化グアニジンをさらに含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
リフォールディング緩衝液が0.4M塩化グアニジンをさらに含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
次のステップ：
（a）場合により宿主細胞内でFrpBタンパク質を発現させ、場合によりその宿主細胞を破壊して、FrpBタンパク質を含む封入体を得、場合によりその封入体を洗浄するステップ；
（b）場合により、その封入体およびFrpBタンパク質の少なくとも一部を（好ましくは塩酸グアニジンで）可溶化するステップ；
（c）可溶化したFrpBタンパク質をリフォールディング緩衝液と接触させるステップ；
（d）場合により、そのFrpBタンパク質からリフォールディング緩衝液を除去（または交換）するステップ
を含む、請求項25〜34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
請求項25〜35のいずれか一項に記載の方法において使用するための、エタノールアミン、SB-12、および場合により塩化グアニジンを含むリフォールディング緩衝液。
【請求項３７】
請求項25〜35のいずれか一項に記載の方法により得られる、または得ることができる、単離されたリフォールディングFrpBタンパク質。
【請求項３８】
請求項１〜20および37のいずれか一項に記載の少なくとも１種のFrpBタンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３９】
組成物中に存在するFrpBタンパク質の少なくとも30％、50％、70％または90％がリフォールディングされている、請求項38に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ワクチンの形態である、請求項38または39に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ナイセリア・メニンギチジスに由来するFrpBタンパク質を含む、請求項38〜40のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ナイセリア・ゴノローエに由来するFrpBタンパク質を含む、請求項38〜41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
少なくとも１種の他のナイセリア属抗原を含む、請求項38〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
ナイセリア・ゴノローエに由来する少なくとも１種の他のナイセリア属抗原を含む、請求項43に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
ナイセリア・メニンギチジスに由来する少なくとも１種の他のナイセリア属抗原を含む、請求項43または44に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
サブユニット組成物の形態である、請求項38〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
外膜小胞調製物の形態、またはサブユニットと他の外膜小胞の混合調製物の形態である、請求項38〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
次のクラス：
（a）FhaB、NspA、Hsf、NadA、PilC、Hap、MafA、MafB、Omp26、NMB0315、NMB0995およびNMB1119からなる群から選択される少なくとも１種のナイセリア属付着因子；
（b）Hsf、Hap、IgAプロテアーゼ、AspAおよびNadAからなる群から選択される少なくとも１種のナイセリア属自己輸送因子；
（c）FrpA、FrpC、FrpA/C、VapD、NM-ADPRT、ならびにL2免疫タイプのLPSとL3免疫タイプのLPSの一方または両者からなる群から選択される少なくとも１種のナイセリア属毒素；
（d）高分子量TbpA、低分子量TbpA、高分子量TbpB、低分子量TbpB、LbpA、LbpB、P2086、HpuA、HpuB、Lipo28、Sibp、FbpA、BfrA、BfrB、Bcp、NMB0964およびNMB0293からなる群から選択される少なくとも１種のナイセリア属Fe獲得タンパク質；ならびに
（e）PldA、NspA、TspA、FhaC、NspA、TbpA（高分子量）、TbpA（低分子量）、LbpA、HpuB、TdfH、PorB、HimD、HisD、GNA1870、OstA、HlpA、MltA、NMB 1124、NMB 1162、NMB 1220、NMB 1313、NMB 1953、HtrA、TspB、PilQおよびOMP85からなる群から選択される少なくとも１種のナイセリア属膜結合タンパク質、好ましくは外膜タンパク質、
の１種以上から選択される少なくとも１種の他のナイセリア属抗原をさらに含む、請求項38〜47のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
１種以上の細菌莢膜多糖またはオリゴ糖をさらに含む、請求項38〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
１種以上の莢膜多糖またはオリゴ糖が、ナイセリア・メニンギチジスの血清群A、C、Yおよび／もしくはW-135、ヘモフィリス・インフルエンザb型、ストレプトコッカス・ニューモニエ、A群連鎖球菌、B群連鎖球菌、スタフィロコッカス・アウレウス、およびスタフィロコッカス・エピデルミジスからなる群から選択される細菌に由来するものであり、好ましくはT-ヘルパーエピトープの供給源にコンジュゲートされている、請求項49に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
動物において免疫応答を引き起こすのに使用するための医薬の製造における請求項１〜20および37のいずれか一項に記載のFrpBタンパク質（または請求項38〜50のいずれか一項に記載の医薬組成物）の使用。
【請求項５２】
ナイセリア属感染症を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜20および37のいずれか一項に記載のFrpBタンパク質（または請求項38〜50のいずれか一項に記載の医薬組成物）の使用。
【請求項５３】
請求項１〜20および37のいずれか一項に記載のFrpBタンパク質（または請求項38〜50のいずれか一項に記載の医薬組成物）を、ナイセリア属感染の予防または治療が必要な患者に投与することを含む、ナイセリア属感染の予防方法または治療方法。
【請求項５４】
ナイセリア・メニンギチジス感染を予防または治療する、請求項52または53に記載の使用または方法。
【請求項５５】
ナイセリア・ゴノローエ感染を予防または治療する、請求項52〜54のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項５６】
請求項１〜20および37のいずれか一項に記載のFrpBタンパク質に対し免疫特異的な抗体。
【請求項５７】
請求項56に記載の少なくとも１種の抗体と適切な製剤担体とを含む、ナイセリア属疾患に罹患しているヒトの治療に有用な医薬組成物。
【請求項５８】
ナイセリア属疾患を治療または予防するための医薬の製造における請求項56に記載の抗体（または請求項57に記載の組成物）の使用。
【請求項５９】
ナイセリア・メニンギチジス感染を予防または治療する、請求項58に記載の使用。
【請求項６０】
ナイセリア・ゴノローエ感染を予防または治療する、請求項58または59に記載の使用。
【請求項６１】
ナイセリア属感染の診断方法であって、請求項１〜20および37のいずれか一項に記載のFrpBタンパク質または請求項56に記載の抗体を用いて、ナイセリア属感染に罹患していると疑われる動物からの生物学的サンプル中のFrpBタンパク質またはそれに対する抗体を同定するステップを含む、上記方法。
【請求項６２】
ナイセリア・メニンギチジス感染を診断する、請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
ナイセリア・ゴノローエ感染を診断する、請求項61または62に記載の方法。
【請求項１】
対応する野生型FrpBタンパク質と比較して１個以上の非保存アミノ酸の欠失を有するFrpBタンパク質。
【請求項２】
そのループの少なくとも１つの１個以上のアミノ酸が欠失しているFrpBタンパク質。
【請求項３】
交差防御性である、請求項１または２に記載のタンパク質。
【請求項４】
少なくとも２つのループの１個以上のアミノ酸が欠失している、請求項１〜３のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項５】
ループ７および／または５の１個以上のアミノ酸が欠失している、請求項１〜４のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項６】
ループ１、２、３、４、６、８、９、10、11、12および13のいずれか１つ以上の１個以上のアミノ酸が欠失している、請求項１〜５のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項７】
ループ７から11〜33個のアミノ酸が欠失している、請求項１〜６のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項８】
ループ７から23〜33個のアミノ酸が欠失している、請求項１〜７のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項９】
ループ７から約28個のアミノ酸が欠失している、請求項１〜８のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１０】
ループ５から18〜29個のアミノ酸が欠失している、請求項１〜９のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１１】
ループ５から19〜29個のアミノ酸が欠失している、請求項１〜10のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１２】
ループ５から24個のアミノ酸が欠失している、請求項１〜11のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１３】
H44/76株FrpBについて、ループ７から、アミノ酸376〜413の範囲でアミノ酸欠失が行われているか、あるいは対応する欠失が行われている、請求項１〜12のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１４】
H44/76株FrpBについて、ループ７から、アミノ酸381〜408の範囲でアミノ酸欠失が行われているか、あるいは対応する欠失が行われている、請求項１〜13のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１５】
H44/76株FrpBについて、ループ７から、TTEEKNGQKVDKPMEQQMKDRADEDTVHを含むアミノ酸配列が欠失しているか、あるいは対応する欠失が行われている、請求項１〜14のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１６】
H44/76株FrpBについて、ループ５から、アミノ酸247〜280の範囲でアミノ酸欠失が行われているか、あるいは対応する欠失が行われている、請求項１〜15のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１７】
H44/76株FrpBについて、アミノ酸欠失が、ループ５から、アミノ酸252〜275の範囲で行われているか、あるいは対応する欠失が行われている、請求項１〜16のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１８】
H44/76株FrpBについて、ループ５から、QHRGIRTVREEFTVGDKSSRINIDを含むアミノ酸配列が欠失しているか、あるいは対応する欠失が行われている、請求項１〜17のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１９】
欠失している配列が別のアミノ酸配列で置き換えられている、請求項１〜18のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項２０】
配列が突然変異誘発により欠失している、請求項19に記載のタンパク質。
【請求項２１】
請求項１〜20のいずれか一項に記載のタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
【請求項２２】
請求項21に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項２３】
請求項22に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項２４】
請求項23に記載の宿主細胞を培養し、発現されたタンパク質を回収することを含む、請求項１〜20のいずれか一項に記載のタンパク質の生成方法。
【請求項２５】
FrpBタンパク質を、3-ジメチルドデシルアンモニオプロパンスルホネート（ツィタージェント（Zwittergent）3-12またはSB-12）を含むアルカリ性リフォールディング緩衝液と接触させることを含む、FrpBタンパク質のリフォールディング方法。
【請求項２６】
タンパク質が請求項１〜20のいずれか一項に記載のタンパク質である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
リフォールディング緩衝液がエタノールアミンおよびSB-12を含む、請求項25または26に記載の方法。
【請求項２８】
エタノールアミンが約20mMのエタノールアミンである、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
リフォールディング緩衝液がpH11である、請求項25〜28のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
SB-12が0.2％SB-12である、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
SB-12が0.5％SB-12である、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
リフォールディング緩衝液が塩化グアニジン、NaClおよび／または尿素をさらに含む、請求項25〜31のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
リフォールディング緩衝液が塩化グアニジンをさらに含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
リフォールディング緩衝液が0.4M塩化グアニジンをさらに含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
次のステップ：
（a）場合により宿主細胞内でFrpBタンパク質を発現させ、場合によりその宿主細胞を破壊して、FrpBタンパク質を含む封入体を得、場合によりその封入体を洗浄するステップ；
（b）場合により、その封入体およびFrpBタンパク質の少なくとも一部を（好ましくは塩酸グアニジンで）可溶化するステップ；
（c）可溶化したFrpBタンパク質をリフォールディング緩衝液と接触させるステップ；
（d）場合により、そのFrpBタンパク質からリフォールディング緩衝液を除去（または交換）するステップ
を含む、請求項25〜34のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
請求項25〜35のいずれか一項に記載の方法において使用するための、エタノールアミン、SB-12、および場合により塩化グアニジンを含むリフォールディング緩衝液。
【請求項３７】
請求項25〜35のいずれか一項に記載の方法により得られる、または得ることができる、単離されたリフォールディングFrpBタンパク質。
【請求項３８】
請求項１〜20および37のいずれか一項に記載の少なくとも１種のFrpBタンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３９】
組成物中に存在するFrpBタンパク質の少なくとも30％、50％、70％または90％がリフォールディングされている、請求項38に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ワクチンの形態である、請求項38または39に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ナイセリア・メニンギチジスに由来するFrpBタンパク質を含む、請求項38〜40のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ナイセリア・ゴノローエに由来するFrpBタンパク質を含む、請求項38〜41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
少なくとも１種の他のナイセリア属抗原を含む、請求項38〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
ナイセリア・ゴノローエに由来する少なくとも１種の他のナイセリア属抗原を含む、請求項43に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
ナイセリア・メニンギチジスに由来する少なくとも１種の他のナイセリア属抗原を含む、請求項43または44に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
サブユニット組成物の形態である、請求項38〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
外膜小胞調製物の形態、またはサブユニットと他の外膜小胞の混合調製物の形態である、請求項38〜45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
次のクラス：
（a）FhaB、NspA、Hsf、NadA、PilC、Hap、MafA、MafB、Omp26、NMB0315、NMB0995およびNMB1119からなる群から選択される少なくとも１種のナイセリア属付着因子；
（b）Hsf、Hap、IgAプロテアーゼ、AspAおよびNadAからなる群から選択される少なくとも１種のナイセリア属自己輸送因子；
（c）FrpA、FrpC、FrpA/C、VapD、NM-ADPRT、ならびにL2免疫タイプのLPSとL3免疫タイプのLPSの一方または両者からなる群から選択される少なくとも１種のナイセリア属毒素；
（d）高分子量TbpA、低分子量TbpA、高分子量TbpB、低分子量TbpB、LbpA、LbpB、P2086、HpuA、HpuB、Lipo28、Sibp、FbpA、BfrA、BfrB、Bcp、NMB0964およびNMB0293からなる群から選択される少なくとも１種のナイセリア属Fe獲得タンパク質；ならびに
（e）PldA、NspA、TspA、FhaC、NspA、TbpA（高分子量）、TbpA（低分子量）、LbpA、HpuB、TdfH、PorB、HimD、HisD、GNA1870、OstA、HlpA、MltA、NMB 1124、NMB 1162、NMB 1220、NMB 1313、NMB 1953、HtrA、TspB、PilQおよびOMP85からなる群から選択される少なくとも１種のナイセリア属膜結合タンパク質、好ましくは外膜タンパク質、
の１種以上から選択される少なくとも１種の他のナイセリア属抗原をさらに含む、請求項38〜47のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
１種以上の細菌莢膜多糖またはオリゴ糖をさらに含む、請求項38〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
１種以上の莢膜多糖またはオリゴ糖が、ナイセリア・メニンギチジスの血清群A、C、Yおよび／もしくはW-135、ヘモフィリス・インフルエンザb型、ストレプトコッカス・ニューモニエ、A群連鎖球菌、B群連鎖球菌、スタフィロコッカス・アウレウス、およびスタフィロコッカス・エピデルミジスからなる群から選択される細菌に由来するものであり、好ましくはT-ヘルパーエピトープの供給源にコンジュゲートされている、請求項49に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
動物において免疫応答を引き起こすのに使用するための医薬の製造における請求項１〜20および37のいずれか一項に記載のFrpBタンパク質（または請求項38〜50のいずれか一項に記載の医薬組成物）の使用。
【請求項５２】
ナイセリア属感染症を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜20および37のいずれか一項に記載のFrpBタンパク質（または請求項38〜50のいずれか一項に記載の医薬組成物）の使用。
【請求項５３】
請求項１〜20および37のいずれか一項に記載のFrpBタンパク質（または請求項38〜50のいずれか一項に記載の医薬組成物）を、ナイセリア属感染の予防または治療が必要な患者に投与することを含む、ナイセリア属感染の予防方法または治療方法。
【請求項５４】
ナイセリア・メニンギチジス感染を予防または治療する、請求項52または53に記載の使用または方法。
【請求項５５】
ナイセリア・ゴノローエ感染を予防または治療する、請求項52〜54のいずれか一項に記載の使用または方法。
【請求項５６】
請求項１〜20および37のいずれか一項に記載のFrpBタンパク質に対し免疫特異的な抗体。
【請求項５７】
請求項56に記載の少なくとも１種の抗体と適切な製剤担体とを含む、ナイセリア属疾患に罹患しているヒトの治療に有用な医薬組成物。
【請求項５８】
ナイセリア属疾患を治療または予防するための医薬の製造における請求項56に記載の抗体（または請求項57に記載の組成物）の使用。
【請求項５９】
ナイセリア・メニンギチジス感染を予防または治療する、請求項58に記載の使用。
【請求項６０】
ナイセリア・ゴノローエ感染を予防または治療する、請求項58または59に記載の使用。
【請求項６１】
ナイセリア属感染の診断方法であって、請求項１〜20および37のいずれか一項に記載のFrpBタンパク質または請求項56に記載の抗体を用いて、ナイセリア属感染に罹患していると疑われる動物からの生物学的サンプル中のFrpBタンパク質またはそれに対する抗体を同定するステップを含む、上記方法。
【請求項６２】
ナイセリア・メニンギチジス感染を診断する、請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
ナイセリア・ゴノローエ感染を診断する、請求項61または62に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２００６−５１６１８３（Ｐ２００６−５１６１８３Ａ）
【公表日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３２１５１（Ｐ２００４−５３２１５１）
【出願日】平成１５年８月２８日（２００３．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００９６３４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０４６３
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（３９７０６２７００）グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム (37)
【出願人】（５０５０７１６６４）ユトレヒト ユニバーシティー (5)
【出願人】（５０５０７０１７３）テクノロジー ファウンデーション （ステフティング フール デ テクニスケ ウェテンスハッペン） (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月２８日（２００３．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００９６３４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０４６３
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（３９７０６２７００）グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム (37)
【出願人】（５０５０７１６６４）ユトレヒト ユニバーシティー (5)
【出願人】（５０５０７０１７３）テクノロジー ファウンデーション （ステフティング フール デ テクニスケ ウェテンスハッペン） (1)
【Ｆターム（参考）】
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