素材の表面処理方法
【課題】従来のシランカップラーを用いた表面処理が困難であった任意の素材に対して、特定のホスホリルコリン基含有シランカップラーと反応させることにより、該ホスホリルコリン基を極めて効率良く、簡便に導入する方法を提供すること。
【解決手段】素材表面に金属酸化物又はシリカの蒸着を行った後、下記式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物により処理を行う素材の表面処理方法である。
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
【解決手段】素材表面に金属酸化物又はシリカの蒸着を行った後、下記式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物により処理を行う素材の表面処理方法である。
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホリルコリン基を含有する表面改質剤による表面処理方法及び、該表面処理方法により改質された樹脂、改質粉体、金属、セラミックス、繊維に関する。
【０００２】
本発明の表面処理方法は、任意の素材に、生体適合性、保湿性、その他の様々な有用な機能を素材に付与する。
【背景技術】
【０００３】
ホスホリルコリン基を有する重合体は生体適合性高分子として検討されており、この重合体を各種基剤に被覆させた生体適合性材料が開発されている。
【０００４】
例えば、特許文献１には、２−メタクロイルオキシエチルホスホリルコリンの単独重合体及び共重合体で被覆した粉末を、化粧料用粉末として利用して保湿性や皮膚密着性を改善した化粧料が開示されている。
【０００５】
また、特許文献２及び特許文献３には、ホスホリルコリン基を有する重合体で被覆した医療用材料や分離剤が開示されている。
【０００６】
上記の材料は、主に水酸基を有するアクリル系モノマーと２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドを反応させ、更にトリメチルアミンにより４級アンモニウムとすることによりホスホリルコリン構造を有するモノマーを合成しこれを重合して得られる重合体により、その表面が被覆されたものである（重合体の製造方法に関しては特許文献４及び５を参照）。
【０００７】
特許文献４には、２−メタクロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルの共重合体が製造され、特許文献５には２−メタクロイルオキシエチルホスホリルコリンの単独重合体が製造されている。
【０００８】
非特許文献１には、担体上に化学的にグラフトされたホスホリルコリン基により、タンパク質の吸着が減少することが記載されている。
【０００９】
しかしながら、ホスホリルコリン基を有する重合体により、物体の表面を被覆して改質する方法では、被覆した重合体が物体から剥離するため、耐久性に問題が生じる場合がある。特に親水性の表面にホスホリルコリンを用いた重合体を被覆した場合、水などで容易に重合体が脱落してしまう。また、疎水性表面を被覆する場合、疎水基を有するホスホリルコリン重合体を合成し、疎水性相互作用を用いて耐久性を発揮させるが、有機溶媒など、疎水性相互作用がキャンセルされるような条件下においては、やはり容易に重合体が脱落するという問題が生じる。
【００１０】
上記の問題を解決するため、本願発明者等はホスホリルコリン基を有するシランカップラーを開発し、強固な共有結合によって、ホスホリルコリン基を素材に導入することにより、素材表面に導入したホスホリルコリン基の耐久性が大きく改善され、期待すべき機能が十分に発揮されることを確認している（特許文献６）。
【００１１】
【特許文献１】特開平７−１１８１２３号公報
【特許文献２】特開２０００−２７９５１２号公報
【特許文献３】特開２００２−９８６７６号公報
【特許文献４】特開平９−３１３２号公報
【特許文献５】特開平１０−２９８２４０号公報
【特許文献６】特開２００５−１８７４５６号公報
【非特許文献１】Ｊｉａｎ Ｒ．Ｌｕ等、Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００１、１７、３３８２−３３８９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、シランカップラーによる表面処理が有効な素材は、金属酸化物や一部の金属に限定され、また、それらの中でも反応効率は金属種により異なることが見出された。すなわち、樹脂のように、必ずしも、シランカップラーとの反応する足場がない素材に対しては、該シランカップラーは、必ずしも有効な手段とはならない。
【００１３】
本発明は、従来のシランカップラーを用いた表面処理が困難であった任意の素材に対して、金属酸化物若しくはシリカの蒸着、又は、アルコキシシラン化合物による処理若しくはポリシラザン処理により、素材表面にシランカップラーと反応する基（シリカ蒸着、アルコキシシラン化合物処理、ポリシラザン処理を行う場合はシラノール基）を導入し、特定のホスホリルコリン基含有シランカップラーと反応させることにより、優れた耐久性の共有結合によって、該ホスホリルコリン基を極めて効率良く、簡便に導入する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
すなわち、本発明は、素材表面に金属酸化物或いはシリカの蒸着を行った後、下記式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物により処理を行う素材の表面処理方法を提供するものである。
【化９】
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
【化１０】
（２）
【化１１】
（３）
【化１２】
（４）
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。
【００１５】
また、本発明は、素材表面をアルコキシシラン化合物又はポリシラザン化合物により処理してシラノール基を導入した後、下記式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物により処理を行う素材の表面処理方法を提供するものである。
【化１３】
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
【化１４】
（２）
【化１５】
（３）
【化１６】
（４）
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。
【００１６】
さらに、本発明は、上記表面処理方法により処理された樹脂素材（合成樹脂又は天然樹脂）を提供するものである。
【００１７】
また、本発明は、上記表面処理方法により処理された改質粉体を提供するものである。
【００１８】
さらに、本発明は、上記表面処理方法により処理された金属素材を提供するものである。
【００１９】
また、本発明は、上記表面処理方法により処理されたセラミックス素材を提供するものである。
【００２０】
さらに、本発明は、上記表面処理方法により処理された繊維素材を提供するものである。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の表面処理方法によれば、通常はシランカップラーによる表面処理が困難である各種物体の表面を、極めて簡便な反応によって、希望する任意の量のホスホリルコリン基を素材表面に導入することが可能である。すなわち、素材の材質、形状を問わず、表面改質が可能である。その結果、ホスホリルコリン基により、タンパク質吸着抑制等の希望する各種機能を有する樹脂、改質粉体、金属、セラミックス、繊維を容易に製造できる。
【００２２】
さらに詳しく言えば、各種素材に、タンパク質やポリペプチドの吸着が極めて少ないホスホリルコリン基を、簡便かつ定量的に、高い耐久性をもって導入することができる。また、ホスホリルコリン基以外の未反応官能基が導入されることも無いために、極めて生体適合性の高い素材を提供することが可能である。
【００２３】
本発明の方法により、ホスホリルコリン基を表面に導入した合成樹脂及び天然樹脂、改質粉体、金属、セラミックス、繊維は、生体適合性に極めて優れている。また、表面への蛋白吸着も少ないことから、医療材料、分析装置、診断・分析用粒子、化粧料などに応用可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
「表面処理剤（表面改質剤）」
本発明で用いる表面処理剤（表面改質剤）は、下記式（１）、または（５）若しくは（６）で示されるホスホリルコリン基含有化合物である。特開２００５−１８７４５６号公報にその製造方法が詳しく記載されている。
【化１７】
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
【化１８】
（２）
【化１９】
（３）
【化２０】
（４）
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。
【化２１】
（５）
【化２２】
（６）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
【００２５】
「式（１）、または（５）若しくは（６）のホスホリルコリン基含有化合物の製造方法」
下記式（７）に示したホスホリルコリン誘導体を蒸留水に溶解させる。下記式（７）のホスホリルコリン誘導体は公知の化合物であり市販品を入手できる。
【化２３】
（７）
【００２６】
式（７）の化合物の水溶液を氷水浴中で冷却し、過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより下記式（８）に示すアルデヒド基を有するホスホリルコリン誘導体を抽出する。
【化２４】
（８）
【００２７】
次に、式（８）のメタノール溶液に３−アミノプロピルトリメトキシシランを０．５当量添加する。この混合溶液を室温で所定時間撹拌したのち、氷冷し、シアノヒドロホウ素化ナトリウムを適量添加し、室温に戻して１６時間撹拌する。この間も反応容器には乾燥窒素を流し続ける。沈殿をろ過した後、式（５）のメタノール溶液を得る。
【００２８】
式（７）の化合物の水溶液を氷水浴中で冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒量の三塩化ルテニウムを添加し、３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより下記式に示すカルボキシル基を有するホスホリルコリン誘導体（Ａ）を抽出する。
【化２５】
（Ａ）
【００２９】
次に、式（Ａ）のアセトニトリル或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド分散液に塩化チオニル１．２当量を添加し、３０分間攪拌した溶液に３−アミノプロピルトリメトキシシランを０．９当量添加する。この混合溶液を室温で４時間撹拌する。この方法では、式（６）の化合物として下記式（Ｂ）の化合物が得られる。同様な方法により、３−アミノプロピルトリメトキシシランの代わりに他のシラン化合物を用いて、一般式の式（１）、又は式（６）の化合物が得られる。
【化２６】
（Ｂ）
【００３０】
また、上記縮合反応に用いる試薬は、塩化チオニル以外にも、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、オキザリルクロライドなど、一般的にカルボン酸ハロゲン化物を生成するものであれば問題なく使用できる。精製は上記式（５）の化合物と同様の手法で行うことができる。
【００３１】
上記の手順は、式（５）または（６）に示した化合物中のｍ、ｎが変わっても全く同様に行うことができる。ここで示した手順はｍ＝３、ｎ＝２の場合である。さらにアミノ基を有するシラン化合物として３−（２−アミノエチルアミノプロピル）トリメトキシシラン等を用いることによってシラン部位とホスホリルコリン基の間に２級アミンを挿入することも可能で、これについても上記と同様の手順で行うことができる。反応溶媒は特に限定されず、上述したメタノール以外にも水や、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒を用いることができる。ただし、反応中の有機シラン化合物の重合を防ぐためには脱水溶媒が好ましい。
また、式（５）または（６）中のメトキシ基（ＯＣＨ3）がエトキシ基（ＯＣ2Ｈ5）である場合にはメタノールをエタノールに変えて反応を行い、Ｃｌの場合はジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドに変更する。
さらには、Ｓｉと結合するメトキシ基またはエトキシ基またはＣｌの内、２つまたは１つがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれかで置換されている場合も上記の手法と全く同様に製造することができる。
【００３２】
次に、上記化合物の精製方法について説明する。本発明の化合物の精製方法は以下に限るものではない。
得られた上記化合物のメタノール溶液を減圧濃縮し、残留物を蒸留水に溶解させる。この水溶液を試料とする。疎水性相互作用とカチオン交換能を有する高速液体クロマトグラフィー用カラムである、カプセルパックＳＣＸ ＵＧ８０ Ｓ−５ （サイズ：４．６ｍｍｉ．ｄ．×２５０ｍｍ）（株式会社資生堂）をＨＰＬＣ装置に接続し、０．２ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ３．５）を１ｍＬ／分の流速で流して平衡化させたのちに、試料を１０μＬ注入する。検出器として示差屈折計を用いることでクロマトグラムを得られ、目的とする化合物を単離することができる。
【００３３】
上記式（５）および（６）の化合物は、各種物質の表面改質剤として有用である。すなわち、物質表面に容易に希望する量のホスホリルコリン基を導入して改質するものである。具体的には、水酸基を表面に有している物質の場合、その物質表面の水酸基と式（５）および（６）の化合物のＳｉ−ＯＣＨ3から脱水反応によって化学結合を形成させる。この化学反応はほとんどの有機溶媒中または水中で、１０℃から２５０℃の温度範囲で極めて容易に定量的に進行する。この反応によって化学的、物理的に極めて安定なホスホリルコリン基による表面改質を施すことができる。
【００３４】
「金属酸化物又はシリカの蒸着方法」
素材表面に対する金属酸化物又はシリカの蒸着方法としては、一般的な方法を用いることができる。真空蒸着、スパッタリング、熱ＣＶＤ、光ＣＶＤ、プラズマＣＶＤ、反応性蒸着等が好適に利用できる。
金属酸化物として、酸化ケイ素、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化アルミニウム等を用いることができる。これらは単独でも、２種以上を混合しても良い。蒸着の厚みは特に限定されるものではなく、表面が満遍なく被覆されていれば良い。
【００３５】
「アルコキシシラン化合物による処理方法」
素材表面を処理するアルコキシシラン化合物としては、テトラアルコキシシラン、トリアルコキシモノアルキルシラン、ジアルコキシジアルキルシランが好ましいが、これらに限定されるものではない。処理方法は特に限定されないが、一般的は手法として、素材をアルコキシシラン化合物を含有する溶液に素材を浸漬させるか或いは素材表面に上記溶液を塗布し、乾燥させて皮膜を形成させる。必要に応じて溶液に水或いはアルカリを添加しても良い。また、乾燥させる際に加熱を行っても良い。また、乾燥後、残存するアルコキシ基を水酸基に加水分解するため水処理を行っても良い。
本発明においては、素材表面の極性が比較的高いものから中程度のものはアルコキシシラン化合物による処理が好ましい。例えば、ＰＭＭＡ、ポリアミド、ナイロンなどはアルコキシシラン化合物により処理することが好ましい。
【００３６】
「ポリシラザンによる処理方法」
ポリシラザンによる処理方法は、ポリシラザン溶液中に、素材を浸漬又は上記溶液を素材表面に塗布、乾燥させるものであり、必要に応じて加熱や水処理を行っても良い。
本発明においては、素材表面の極性が中程度のものから比較的低いものはポリシラザンによる処理が好ましい。例えば、アルキルシリコーン、テフロン（登録商標）などはポリシラザンによる処理することが好ましい。
【００３７】
「ホスホリルコリン基含有化合物による処理」
金属酸化物若しくはシリカの蒸着、又は、アルコキシシラン化合物若しくはポリシラザン処理を行った素材に対する、上記式（１）｛（５）、（６）｝による処理方法は特に限定されるものではない。一般的な方法として、（５）又は（６）の溶液を素材に塗布、又は、該溶液に素材を浸漬し、乾燥させることで達成できる。必要に応じて、該溶液に、水又は酸又はアルカリを添加したり、処理時間を延長したり、加熱することも可能である。また、素材の有機溶媒に対する耐久性に応じて、溶媒を適宜選択できる。処理方法は特開２００５−１８７４５６号公報に詳しく記載されている。
【００３８】
本発明の表面処理方法によって改質された各種素材は、生体適合性及び親水性に優れた材料及び成形品となる。そして、ホスホリルコリン基を素材表面に直接的に強固な共有結合により有する材料として、化粧料、医用材料（人工臓器、手術用器具等）、クロマト用充填剤、塗料等の分野において、蛋白の吸着が問題となる用途や、生体適合性が必要とされる幅広い用途に応用可能である。
【実施例】
【００３９】
次に本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する。なお、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。
【００４０】
「合成例１：式（Ａ）の化合物の製造（ホスホリルコリン基を含有するアミン型シランカップラーの製造）」
Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン（４５０ｍｇ）を蒸留水１５ｍｌに溶解し、氷水浴中で冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（７５０ｍｇ）を添加し、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより化学式（５）に示す目的物を抽出した。続いて上記のメタノール溶液に３−アミノプロピルトリメトキシシラン（３００ｍｇ）を添加後、室温で５時間撹拌したのち、氷冷し、シアノヒドロホウ素化ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、室温に戻して１６時間撹拌する。この間も反応容器には乾燥窒素を流し続ける。沈殿をろ過した後、式（Ａ）のメタノール溶液を得る。
図１に、式（Ａ）の化合物の1Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
【００４１】
「合成例２：式（Ｂ）の化合物の製造（ホスホリルコリン基を有するアミド型シランカップラーの製造）」
１−α―グリセロホスホリルコリン５ｇを水７０ｍｌ−アセトニトリル３０ｍｌに溶解した。氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム１７ｇと三塩化ルテニウム８０ｍｇを添加し、一晩攪拌した。沈殿物をろ過し、減圧濃縮、メタノール抽出により化学式（６）に示す目的とするカルボキシメチルホスホリルコリンを得た。続いてアセトニトリルに式（６）の化合物及び塩化チオニル３ｇを氷冷下で添加、３０分間攪拌し、３−アミノプロピルトリメトキシシラン３．８ｇを添加、反応容器には乾燥窒素を流し続け、３時間室温で攪拌して、目的とする式（Ｂ）の化合物を得る。
図２に、式（Ｂ）の化合物の1Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
【００４２】
「実施例１：ＰＥＴフィルムの式（Ａ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＥＴフィルム表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例１の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むメタノール溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＥＴフィルムを得た。
【００４３】
「実施例２：ＰＥＴフィルムの式（Ｂ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＥＴフィルム表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例２の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むアセトニトリル溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＥＴフィルムを得た。
【００４４】
「実施例３：ポリカーボネートフィルムの式（Ａ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのポリカーボネートフィルム表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例１の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むメタノール溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ポリカーボネートフィルムを得た。
【００４５】
「実施例４：ポリカーボネートフィルムの式（Ｂ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのポリカーボネートフィルム表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例２の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むアセトニトリル溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ポリカーボネートフィルムを得た。
【００４６】
「実施例５：ＰＭＭＡフィルムの式（Ａ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＭＭＡフィルム表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例１の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むメタノール溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＭＭＡフィルムを得た。
【００４７】
「実施例６：ＰＭＭＡフィルムの式（Ｂ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＭＭＡフィルム表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例２の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むアセトニトリル溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＭＭＡフィルムを得た。
【００４８】
「実施例７：ＰＭＭＡフィルムの式（Ａ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＭＭＡフィルム表面に、プラズマＰＶＤ蒸着法により酸化チタンを蒸着した。続いて合成例１の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むメタノール溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＭＭＡフィルムを得た。
【００４９】
「実施例８：ＰＭＭＡフィルムの式（Ｂ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＭＭＡフィルム表面に、プラズマＰＶＤ蒸着法により酸化亜鉛を蒸着した。続いて合成例２の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むアセトニトリル溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＭＭＡフィルムを得た。
【００５０】
「実施例９：ナイロン粒子の式（Ａ）の化合物による処理」
平均粒子径１００μｍのナイロン粒子１０ｇに、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例１の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むメタノール溶液２０ｍｌに添加し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ナイロン粒子を得た。
【００５１】
「実施例１０：ステンレスの式（Ｂ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのステンレス鋼板表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例２の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むアセトニトリル溶液５ｍｌ中に浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ステンレス鋼板を得た。
【００５２】
「実施例１１：ＰＭＭＡフィルムのテトラブトキシシランを用いた処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＭＭＡフィルム上にテトラブトキシシラン０．１ｍｌ及び水０．０１ｍｌとエタノール０．０１ｍｌを混合したものを塗布し、６０℃で３時間加熱した。フィルムを水−エタノール混合液に１時間浸漬させた後、更に水に１時間浸漬させ、合成例２の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むアセトニトリル溶液５ｍｌ中に浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＭＭＡフィルムを得た。
【００５３】
「リン定量分析によるホスホリルコリン基の導入結果」
上記で行った本発明の表面処理方法により導入されたホスホリルコリン基は、過塩素酸を用いた前処理を行った後、モリブデンブルー法によるリンの定量分析により定量した（参考文献：実験化学講座（１４）第４版分析, 3.8.2リン 丸善）。結果を「表１」に示す。いずれの実施例においても、ホスホリスコリン基が効率良く各種素材の表面に導入されていることが確認された。
【００５４】
【表１】
【００５５】
「蛋白質非特異吸着試験結果」
ウシ血清アルブミン及び卵黄リゾチームの非特異吸着量をマイクロＢＣＡ法により定量した。比較例１として未処理ＰＥＴ、比較例２として未処理ポリカーボネート、比較例３として未処理ＰＭＭＡ、比較例４として未処理ステンレスを評価した。結果を「表２」に示す。いずれの実施例においても、ホスホリルコリン基を導入した素材表面に対する蛋白質の吸着は大幅に抑制された。
【００５６】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００５７】
シランカップラーによる表面処理が有効な素材は、金属酸化物や一部の金属に限定されている。そして、反応効率は金属種により異なる。また、樹脂のように、必ずしも、シランカップラーと反応する足場がない素材も存在する。本発明は、従来のシランカップラーを用いた表面処理が困難であった任意の素材に対して、特定のホスホリルコリン基含有シランカップラーと反応させることにより、該ホスホリルコリン基を極めて効率良く、簡便に導入する方法を提供するものである。
【００５８】
本発明の表面処理方法によれば、通常はシランカップラーによる表面処理が困難である各種物体の表面を、極めて簡便な反応によって、希望する任意の量のホスホリルコリン基を素材表面に導入することが可能である。すなわち、素材の材質、形状を問わず、表面改質が可能である。その結果、ホスホリルコリン基により、タンパク質吸着抑制等の希望する各種機能を有する樹脂、改質粉体、金属、セラミックス、繊維を容易に製造できる。
すなわち、各種素材に、タンパク質やポリペプチドの吸着が極めて少ないホスホリルコリン基を、簡便かつ定量的に、高い耐久性をもって導入することができる。また、ホスホリルコリン基以外の未反応官能基が導入されることも無いために、極めて生体適合性の高い素材を提供することが可能である。また、表面への蛋白吸着も少ないことから、医療材料、分析装置、診断・分析用粒子、化粧料などに応用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】式（Ａ）の化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２】式（Ｂ）の化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホリルコリン基を含有する表面改質剤による表面処理方法及び、該表面処理方法により改質された樹脂、改質粉体、金属、セラミックス、繊維に関する。
【０００２】
本発明の表面処理方法は、任意の素材に、生体適合性、保湿性、その他の様々な有用な機能を素材に付与する。
【背景技術】
【０００３】
ホスホリルコリン基を有する重合体は生体適合性高分子として検討されており、この重合体を各種基剤に被覆させた生体適合性材料が開発されている。
【０００４】
例えば、特許文献１には、２−メタクロイルオキシエチルホスホリルコリンの単独重合体及び共重合体で被覆した粉末を、化粧料用粉末として利用して保湿性や皮膚密着性を改善した化粧料が開示されている。
【０００５】
また、特許文献２及び特許文献３には、ホスホリルコリン基を有する重合体で被覆した医療用材料や分離剤が開示されている。
【０００６】
上記の材料は、主に水酸基を有するアクリル系モノマーと２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン−２−オキシドを反応させ、更にトリメチルアミンにより４級アンモニウムとすることによりホスホリルコリン構造を有するモノマーを合成しこれを重合して得られる重合体により、その表面が被覆されたものである（重合体の製造方法に関しては特許文献４及び５を参照）。
【０００７】
特許文献４には、２−メタクロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸エステルの共重合体が製造され、特許文献５には２−メタクロイルオキシエチルホスホリルコリンの単独重合体が製造されている。
【０００８】
非特許文献１には、担体上に化学的にグラフトされたホスホリルコリン基により、タンパク質の吸着が減少することが記載されている。
【０００９】
しかしながら、ホスホリルコリン基を有する重合体により、物体の表面を被覆して改質する方法では、被覆した重合体が物体から剥離するため、耐久性に問題が生じる場合がある。特に親水性の表面にホスホリルコリンを用いた重合体を被覆した場合、水などで容易に重合体が脱落してしまう。また、疎水性表面を被覆する場合、疎水基を有するホスホリルコリン重合体を合成し、疎水性相互作用を用いて耐久性を発揮させるが、有機溶媒など、疎水性相互作用がキャンセルされるような条件下においては、やはり容易に重合体が脱落するという問題が生じる。
【００１０】
上記の問題を解決するため、本願発明者等はホスホリルコリン基を有するシランカップラーを開発し、強固な共有結合によって、ホスホリルコリン基を素材に導入することにより、素材表面に導入したホスホリルコリン基の耐久性が大きく改善され、期待すべき機能が十分に発揮されることを確認している（特許文献６）。
【００１１】
【特許文献１】特開平７−１１８１２３号公報
【特許文献２】特開２０００−２７９５１２号公報
【特許文献３】特開２００２−９８６７６号公報
【特許文献４】特開平９−３１３２号公報
【特許文献５】特開平１０−２９８２４０号公報
【特許文献６】特開２００５−１８７４５６号公報
【非特許文献１】Ｊｉａｎ Ｒ．Ｌｕ等、Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００１、１７、３３８２−３３８９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、シランカップラーによる表面処理が有効な素材は、金属酸化物や一部の金属に限定され、また、それらの中でも反応効率は金属種により異なることが見出された。すなわち、樹脂のように、必ずしも、シランカップラーとの反応する足場がない素材に対しては、該シランカップラーは、必ずしも有効な手段とはならない。
【００１３】
本発明は、従来のシランカップラーを用いた表面処理が困難であった任意の素材に対して、金属酸化物若しくはシリカの蒸着、又は、アルコキシシラン化合物による処理若しくはポリシラザン処理により、素材表面にシランカップラーと反応する基（シリカ蒸着、アルコキシシラン化合物処理、ポリシラザン処理を行う場合はシラノール基）を導入し、特定のホスホリルコリン基含有シランカップラーと反応させることにより、優れた耐久性の共有結合によって、該ホスホリルコリン基を極めて効率良く、簡便に導入する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
すなわち、本発明は、素材表面に金属酸化物或いはシリカの蒸着を行った後、下記式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物により処理を行う素材の表面処理方法を提供するものである。
【化９】
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
【化１０】
（２）
【化１１】
（３）
【化１２】
（４）
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。
【００１５】
また、本発明は、素材表面をアルコキシシラン化合物又はポリシラザン化合物により処理してシラノール基を導入した後、下記式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物により処理を行う素材の表面処理方法を提供するものである。
【化１３】
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
【化１４】
（２）
【化１５】
（３）
【化１６】
（４）
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。
【００１６】
さらに、本発明は、上記表面処理方法により処理された樹脂素材（合成樹脂又は天然樹脂）を提供するものである。
【００１７】
また、本発明は、上記表面処理方法により処理された改質粉体を提供するものである。
【００１８】
さらに、本発明は、上記表面処理方法により処理された金属素材を提供するものである。
【００１９】
また、本発明は、上記表面処理方法により処理されたセラミックス素材を提供するものである。
【００２０】
さらに、本発明は、上記表面処理方法により処理された繊維素材を提供するものである。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の表面処理方法によれば、通常はシランカップラーによる表面処理が困難である各種物体の表面を、極めて簡便な反応によって、希望する任意の量のホスホリルコリン基を素材表面に導入することが可能である。すなわち、素材の材質、形状を問わず、表面改質が可能である。その結果、ホスホリルコリン基により、タンパク質吸着抑制等の希望する各種機能を有する樹脂、改質粉体、金属、セラミックス、繊維を容易に製造できる。
【００２２】
さらに詳しく言えば、各種素材に、タンパク質やポリペプチドの吸着が極めて少ないホスホリルコリン基を、簡便かつ定量的に、高い耐久性をもって導入することができる。また、ホスホリルコリン基以外の未反応官能基が導入されることも無いために、極めて生体適合性の高い素材を提供することが可能である。
【００２３】
本発明の方法により、ホスホリルコリン基を表面に導入した合成樹脂及び天然樹脂、改質粉体、金属、セラミックス、繊維は、生体適合性に極めて優れている。また、表面への蛋白吸着も少ないことから、医療材料、分析装置、診断・分析用粒子、化粧料などに応用可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
「表面処理剤（表面改質剤）」
本発明で用いる表面処理剤（表面改質剤）は、下記式（１）、または（５）若しくは（６）で示されるホスホリルコリン基含有化合物である。特開２００５−１８７４５６号公報にその製造方法が詳しく記載されている。
【化１７】
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
【化１８】
（２）
【化１９】
（３）
【化２０】
（４）
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。
【化２１】
（５）
【化２２】
（６）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
【００２５】
「式（１）、または（５）若しくは（６）のホスホリルコリン基含有化合物の製造方法」
下記式（７）に示したホスホリルコリン誘導体を蒸留水に溶解させる。下記式（７）のホスホリルコリン誘導体は公知の化合物であり市販品を入手できる。
【化２３】
（７）
【００２６】
式（７）の化合物の水溶液を氷水浴中で冷却し、過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより下記式（８）に示すアルデヒド基を有するホスホリルコリン誘導体を抽出する。
【化２４】
（８）
【００２７】
次に、式（８）のメタノール溶液に３−アミノプロピルトリメトキシシランを０．５当量添加する。この混合溶液を室温で所定時間撹拌したのち、氷冷し、シアノヒドロホウ素化ナトリウムを適量添加し、室温に戻して１６時間撹拌する。この間も反応容器には乾燥窒素を流し続ける。沈殿をろ過した後、式（５）のメタノール溶液を得る。
【００２８】
式（７）の化合物の水溶液を氷水浴中で冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒量の三塩化ルテニウムを添加し、３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより下記式に示すカルボキシル基を有するホスホリルコリン誘導体（Ａ）を抽出する。
【化２５】
（Ａ）
【００２９】
次に、式（Ａ）のアセトニトリル或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド分散液に塩化チオニル１．２当量を添加し、３０分間攪拌した溶液に３−アミノプロピルトリメトキシシランを０．９当量添加する。この混合溶液を室温で４時間撹拌する。この方法では、式（６）の化合物として下記式（Ｂ）の化合物が得られる。同様な方法により、３−アミノプロピルトリメトキシシランの代わりに他のシラン化合物を用いて、一般式の式（１）、又は式（６）の化合物が得られる。
【化２６】
（Ｂ）
【００３０】
また、上記縮合反応に用いる試薬は、塩化チオニル以外にも、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リン、オキザリルクロライドなど、一般的にカルボン酸ハロゲン化物を生成するものであれば問題なく使用できる。精製は上記式（５）の化合物と同様の手法で行うことができる。
【００３１】
上記の手順は、式（５）または（６）に示した化合物中のｍ、ｎが変わっても全く同様に行うことができる。ここで示した手順はｍ＝３、ｎ＝２の場合である。さらにアミノ基を有するシラン化合物として３−（２−アミノエチルアミノプロピル）トリメトキシシラン等を用いることによってシラン部位とホスホリルコリン基の間に２級アミンを挿入することも可能で、これについても上記と同様の手順で行うことができる。反応溶媒は特に限定されず、上述したメタノール以外にも水や、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒を用いることができる。ただし、反応中の有機シラン化合物の重合を防ぐためには脱水溶媒が好ましい。
また、式（５）または（６）中のメトキシ基（ＯＣＨ3）がエトキシ基（ＯＣ2Ｈ5）である場合にはメタノールをエタノールに変えて反応を行い、Ｃｌの場合はジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドに変更する。
さらには、Ｓｉと結合するメトキシ基またはエトキシ基またはＣｌの内、２つまたは１つがメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれかで置換されている場合も上記の手法と全く同様に製造することができる。
【００３２】
次に、上記化合物の精製方法について説明する。本発明の化合物の精製方法は以下に限るものではない。
得られた上記化合物のメタノール溶液を減圧濃縮し、残留物を蒸留水に溶解させる。この水溶液を試料とする。疎水性相互作用とカチオン交換能を有する高速液体クロマトグラフィー用カラムである、カプセルパックＳＣＸ ＵＧ８０ Ｓ−５ （サイズ：４．６ｍｍｉ．ｄ．×２５０ｍｍ）（株式会社資生堂）をＨＰＬＣ装置に接続し、０．２ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ３．５）を１ｍＬ／分の流速で流して平衡化させたのちに、試料を１０μＬ注入する。検出器として示差屈折計を用いることでクロマトグラムを得られ、目的とする化合物を単離することができる。
【００３３】
上記式（５）および（６）の化合物は、各種物質の表面改質剤として有用である。すなわち、物質表面に容易に希望する量のホスホリルコリン基を導入して改質するものである。具体的には、水酸基を表面に有している物質の場合、その物質表面の水酸基と式（５）および（６）の化合物のＳｉ−ＯＣＨ3から脱水反応によって化学結合を形成させる。この化学反応はほとんどの有機溶媒中または水中で、１０℃から２５０℃の温度範囲で極めて容易に定量的に進行する。この反応によって化学的、物理的に極めて安定なホスホリルコリン基による表面改質を施すことができる。
【００３４】
「金属酸化物又はシリカの蒸着方法」
素材表面に対する金属酸化物又はシリカの蒸着方法としては、一般的な方法を用いることができる。真空蒸着、スパッタリング、熱ＣＶＤ、光ＣＶＤ、プラズマＣＶＤ、反応性蒸着等が好適に利用できる。
金属酸化物として、酸化ケイ素、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化アルミニウム等を用いることができる。これらは単独でも、２種以上を混合しても良い。蒸着の厚みは特に限定されるものではなく、表面が満遍なく被覆されていれば良い。
【００３５】
「アルコキシシラン化合物による処理方法」
素材表面を処理するアルコキシシラン化合物としては、テトラアルコキシシラン、トリアルコキシモノアルキルシラン、ジアルコキシジアルキルシランが好ましいが、これらに限定されるものではない。処理方法は特に限定されないが、一般的は手法として、素材をアルコキシシラン化合物を含有する溶液に素材を浸漬させるか或いは素材表面に上記溶液を塗布し、乾燥させて皮膜を形成させる。必要に応じて溶液に水或いはアルカリを添加しても良い。また、乾燥させる際に加熱を行っても良い。また、乾燥後、残存するアルコキシ基を水酸基に加水分解するため水処理を行っても良い。
本発明においては、素材表面の極性が比較的高いものから中程度のものはアルコキシシラン化合物による処理が好ましい。例えば、ＰＭＭＡ、ポリアミド、ナイロンなどはアルコキシシラン化合物により処理することが好ましい。
【００３６】
「ポリシラザンによる処理方法」
ポリシラザンによる処理方法は、ポリシラザン溶液中に、素材を浸漬又は上記溶液を素材表面に塗布、乾燥させるものであり、必要に応じて加熱や水処理を行っても良い。
本発明においては、素材表面の極性が中程度のものから比較的低いものはポリシラザンによる処理が好ましい。例えば、アルキルシリコーン、テフロン（登録商標）などはポリシラザンによる処理することが好ましい。
【００３７】
「ホスホリルコリン基含有化合物による処理」
金属酸化物若しくはシリカの蒸着、又は、アルコキシシラン化合物若しくはポリシラザン処理を行った素材に対する、上記式（１）｛（５）、（６）｝による処理方法は特に限定されるものではない。一般的な方法として、（５）又は（６）の溶液を素材に塗布、又は、該溶液に素材を浸漬し、乾燥させることで達成できる。必要に応じて、該溶液に、水又は酸又はアルカリを添加したり、処理時間を延長したり、加熱することも可能である。また、素材の有機溶媒に対する耐久性に応じて、溶媒を適宜選択できる。処理方法は特開２００５−１８７４５６号公報に詳しく記載されている。
【００３８】
本発明の表面処理方法によって改質された各種素材は、生体適合性及び親水性に優れた材料及び成形品となる。そして、ホスホリルコリン基を素材表面に直接的に強固な共有結合により有する材料として、化粧料、医用材料（人工臓器、手術用器具等）、クロマト用充填剤、塗料等の分野において、蛋白の吸着が問題となる用途や、生体適合性が必要とされる幅広い用途に応用可能である。
【実施例】
【００３９】
次に本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する。なお、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。
【００４０】
「合成例１：式（Ａ）の化合物の製造（ホスホリルコリン基を含有するアミン型シランカップラーの製造）」
Ｌ−α−グリセロホスホリルコリン（４５０ｍｇ）を蒸留水１５ｍｌに溶解し、氷水浴中で冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（７５０ｍｇ）を添加し、５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、減圧乾燥し、メタノールにより化学式（５）に示す目的物を抽出した。続いて上記のメタノール溶液に３−アミノプロピルトリメトキシシラン（３００ｍｇ）を添加後、室温で５時間撹拌したのち、氷冷し、シアノヒドロホウ素化ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、室温に戻して１６時間撹拌する。この間も反応容器には乾燥窒素を流し続ける。沈殿をろ過した後、式（Ａ）のメタノール溶液を得る。
図１に、式（Ａ）の化合物の1Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
【００４１】
「合成例２：式（Ｂ）の化合物の製造（ホスホリルコリン基を有するアミド型シランカップラーの製造）」
１−α―グリセロホスホリルコリン５ｇを水７０ｍｌ−アセトニトリル３０ｍｌに溶解した。氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム１７ｇと三塩化ルテニウム８０ｍｇを添加し、一晩攪拌した。沈殿物をろ過し、減圧濃縮、メタノール抽出により化学式（６）に示す目的とするカルボキシメチルホスホリルコリンを得た。続いてアセトニトリルに式（６）の化合物及び塩化チオニル３ｇを氷冷下で添加、３０分間攪拌し、３−アミノプロピルトリメトキシシラン３．８ｇを添加、反応容器には乾燥窒素を流し続け、３時間室温で攪拌して、目的とする式（Ｂ）の化合物を得る。
図２に、式（Ｂ）の化合物の1Ｈ−ＮＭＲデータを示す。
【００４２】
「実施例１：ＰＥＴフィルムの式（Ａ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＥＴフィルム表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例１の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むメタノール溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＥＴフィルムを得た。
【００４３】
「実施例２：ＰＥＴフィルムの式（Ｂ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＥＴフィルム表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例２の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むアセトニトリル溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＥＴフィルムを得た。
【００４４】
「実施例３：ポリカーボネートフィルムの式（Ａ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのポリカーボネートフィルム表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例１の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むメタノール溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ポリカーボネートフィルムを得た。
【００４５】
「実施例４：ポリカーボネートフィルムの式（Ｂ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのポリカーボネートフィルム表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例２の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むアセトニトリル溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ポリカーボネートフィルムを得た。
【００４６】
「実施例５：ＰＭＭＡフィルムの式（Ａ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＭＭＡフィルム表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例１の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むメタノール溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＭＭＡフィルムを得た。
【００４７】
「実施例６：ＰＭＭＡフィルムの式（Ｂ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＭＭＡフィルム表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例２の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むアセトニトリル溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＭＭＡフィルムを得た。
【００４８】
「実施例７：ＰＭＭＡフィルムの式（Ａ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＭＭＡフィルム表面に、プラズマＰＶＤ蒸着法により酸化チタンを蒸着した。続いて合成例１の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むメタノール溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＭＭＡフィルムを得た。
【００４９】
「実施例８：ＰＭＭＡフィルムの式（Ｂ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＭＭＡフィルム表面に、プラズマＰＶＤ蒸着法により酸化亜鉛を蒸着した。続いて合成例２の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むアセトニトリル溶液５ｍｌに浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＭＭＡフィルムを得た。
【００５０】
「実施例９：ナイロン粒子の式（Ａ）の化合物による処理」
平均粒子径１００μｍのナイロン粒子１０ｇに、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例１の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むメタノール溶液２０ｍｌに添加し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ナイロン粒子を得た。
【００５１】
「実施例１０：ステンレスの式（Ｂ）の化合物による処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのステンレス鋼板表面に、真空蒸着法により酸化ケイ素を蒸着した。続いて合成例２の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むアセトニトリル溶液５ｍｌ中に浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ステンレス鋼板を得た。
【００５２】
「実施例１１：ＰＭＭＡフィルムのテトラブトキシシランを用いた処理」
１ｃｍｘ１ｃｍのＰＭＭＡフィルム上にテトラブトキシシラン０．１ｍｌ及び水０．０１ｍｌとエタノール０．０１ｍｌを混合したものを塗布し、６０℃で３時間加熱した。フィルムを水−エタノール混合液に１時間浸漬させた後、更に水に１時間浸漬させ、合成例２の化合物を１ｍｍｏｌの濃度で含むアセトニトリル溶液５ｍｌ中に浸漬し、６０℃で１時間加熱し、水で洗浄して処理ＰＭＭＡフィルムを得た。
【００５３】
「リン定量分析によるホスホリルコリン基の導入結果」
上記で行った本発明の表面処理方法により導入されたホスホリルコリン基は、過塩素酸を用いた前処理を行った後、モリブデンブルー法によるリンの定量分析により定量した（参考文献：実験化学講座（１４）第４版分析, 3.8.2リン 丸善）。結果を「表１」に示す。いずれの実施例においても、ホスホリスコリン基が効率良く各種素材の表面に導入されていることが確認された。
【００５４】
【表１】
【００５５】
「蛋白質非特異吸着試験結果」
ウシ血清アルブミン及び卵黄リゾチームの非特異吸着量をマイクロＢＣＡ法により定量した。比較例１として未処理ＰＥＴ、比較例２として未処理ポリカーボネート、比較例３として未処理ＰＭＭＡ、比較例４として未処理ステンレスを評価した。結果を「表２」に示す。いずれの実施例においても、ホスホリルコリン基を導入した素材表面に対する蛋白質の吸着は大幅に抑制された。
【００５６】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００５７】
シランカップラーによる表面処理が有効な素材は、金属酸化物や一部の金属に限定されている。そして、反応効率は金属種により異なる。また、樹脂のように、必ずしも、シランカップラーと反応する足場がない素材も存在する。本発明は、従来のシランカップラーを用いた表面処理が困難であった任意の素材に対して、特定のホスホリルコリン基含有シランカップラーと反応させることにより、該ホスホリルコリン基を極めて効率良く、簡便に導入する方法を提供するものである。
【００５８】
本発明の表面処理方法によれば、通常はシランカップラーによる表面処理が困難である各種物体の表面を、極めて簡便な反応によって、希望する任意の量のホスホリルコリン基を素材表面に導入することが可能である。すなわち、素材の材質、形状を問わず、表面改質が可能である。その結果、ホスホリルコリン基により、タンパク質吸着抑制等の希望する各種機能を有する樹脂、改質粉体、金属、セラミックス、繊維を容易に製造できる。
すなわち、各種素材に、タンパク質やポリペプチドの吸着が極めて少ないホスホリルコリン基を、簡便かつ定量的に、高い耐久性をもって導入することができる。また、ホスホリルコリン基以外の未反応官能基が導入されることも無いために、極めて生体適合性の高い素材を提供することが可能である。また、表面への蛋白吸着も少ないことから、医療材料、分析装置、診断・分析用粒子、化粧料などに応用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】式（Ａ）の化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２】式（Ｂ）の化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
素材表面に金属酸化物又はシリカの蒸着を行った後、下記式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物により処理を行う素材の表面処理方法。
【化１】
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
【化２】
（２）
【化３】
（３）
【化４】
（４）
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。
【請求項２】
素材表面をアルコキシシラン化合物又はポリシラザン化合物により処理してシラノール基を導入した後、下記式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物により処理を行う素材の表面処理方法。
【化５】
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
【化６】
（２）
【化７】
（３）
【化８】
（４）
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。
【請求項３】
請求項１又は２記載の表面処理方法により処理された樹脂素材。
【請求項４】
請求項１又は２記載の表面処理方法により処理された改質粉体。
【請求項５】
請求項１又は２記載の表面処理方法により処理された金属素材。
【請求項６】
請求項１又は２記載の表面処理方法により処理されたセラミックス素材。
【請求項７】
請求項１又は２記載の表面処理方法により処理された繊維素材。
【請求項１】
素材表面に金属酸化物又はシリカの蒸着を行った後、下記式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物により処理を行う素材の表面処理方法。
【化１】
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
【化２】
（２）
【化３】
（３）
【化４】
（４）
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。
【請求項２】
素材表面をアルコキシシラン化合物又はポリシラザン化合物により処理してシラノール基を導入した後、下記式（１）で示されるホスホリルコリン基含有化合物により処理を行う素材の表面処理方法。
【化５】
（１）
式中、ｍは２〜６、ｎは１〜４である。
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、それぞれ単独に、メトキシ基、エトキシ基またはハロゲンである。ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち、２つまではメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基のいずれでも良い。
Ｒは下記式（２）〜（４）中の構造のいずれかである（ただし、下記式（２）〜（４）構造において、式（１）の化合物をＡ−Ｒ−Ｂで表す）。
【化６】
（２）
【化７】
（３）
【化８】
（４）
式（２）〜（４）中、Ｌは１〜６、Ｐは０〜３を表す。
【請求項３】
請求項１又は２記載の表面処理方法により処理された樹脂素材。
【請求項４】
請求項１又は２記載の表面処理方法により処理された改質粉体。
【請求項５】
請求項１又は２記載の表面処理方法により処理された金属素材。
【請求項６】
請求項１又は２記載の表面処理方法により処理されたセラミックス素材。
【請求項７】
請求項１又は２記載の表面処理方法により処理された繊維素材。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００７−１１９６４３（Ｐ２００７−１１９６４３Ａ）
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３１５１０２（Ｐ２００５−３１５１０２）
【出願日】平成１７年１０月２８日（２００５．１０．２８）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２８日（２００５．１０．２８）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
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