結晶型［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）（アトロバスタチン）
【課題】 高脂血症、高コレステロール血症、骨粗しょう症、およびアルツハイマー病を治療する薬剤として有用なアトルバスタチンの新規結晶型を提供する。
【解決手段】 Ｘ型、またはXII型として示される、[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,Δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトロバスタチン）の新規結晶型が提供され、そのＸ線粉末回折、固体NMR、および／またはラマン分光法により特徴付けられた。
【解決手段】 Ｘ型、またはXII型として示される、[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,Δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトロバスタチン）の新規結晶型が提供され、そのＸ線粉末回折、固体NMR、および／またはラマン分光法により特徴付けられた。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製剤として有用な、化学名[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩で知られるアトロバスタチンの新規結晶型、これらの製造および単離方法、これらの化合物および製薬上許容できる担体を含有する医薬組成物、並びにこのような組成物を用いて高脂血症、高コレステロール血症、骨粗しょう症、およびアルツハイマー病に罹患している被験体（ヒト被験者を含む）を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（HMG−CoA）のメバロン酸塩への変換は、コレステロール生合成経路における初期工程であり、律速工程である。この工程は酵素HMG−CoAレダクターゼにより触媒されている。スタチン類はHMG−CoAレダクターゼがこの変換を触媒することを阻害する。従って、スタチン類は、全体的に有効な脂質低減剤である。
【０００３】
米国特許５,２７３,９９５号（参照により本明細書に組み込まれる）において開示されるアトロバスタチンカルシウムは、現在化学名[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）３水和物および式；
【化１】
を有するLipitor(R)として販売されている。
【０００４】
アトロバスタチンカルシウムはHMG−CoAレダクターゼの選択的、拮抗阻害剤である。従って、アトロバスタチンカルシウムは、有効な脂質低減化合物であり、従って脂質低下および／またはコレステロール低下剤として有用である。
【０００５】
米国特許４,６８１,８９３号（参照により本明細書に組み込まれる）は、トランス(±)−５−(４−フルオロフェニル)−２−(１−メチルエチル)−Ｎ,４−ジフェニル−１−[(２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを含め、ある種のトランス−６−[２−(３−または４−カルボキサミド−置換ピロール−１−イル)アルキル]−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを開示している。
【０００６】
米国特許５,２７３,９９５号（参照により本明細書に組み込まれる）は、トランス−５−(４−フルオロフェニル)−２−(１−メチルエチル)−Ｎ,４−ジフェニル１−[(２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの開環した酸のR型を有するエナンチオマー、すなわち、[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸つまり、アトロバスタチンを開示している。
【０００７】
米国特許５,００３,０８０；５,０９７,０４５；５,１０３,０２４；５,１２４,４８２；５,１４９,８３７；５,１５５,２５１；５,２１６,１７４；５,２４５,０４７；５,２４８,７９３；５,２８０,１２６；５,３９７,７９２；５,３４２,９５２；５,２９８,６２７；５,４４６,０５４；５,４７０,９８１；５,４８９,６９０；５,４８９,６９１；５,５１０,４８８；５,９９８,６３３；および６,０８７,５１１号（これらは参照により本明細書に組み込まれる）は、アモルファスアトロバスタチンを製造するための様々な方法および主要な中間体を開示している。アモルファスアトロバスタチンは大規模生産を目的とした濾過および乾燥に不向きな特性を有しており、熱、光、酸素、および湿気から保護されなければならない。
【０００８】
アトロバスタチンカルシウムの結晶型は米国特許５,９６９,１５６号および６,１２１,４６１号（これらは参照により本願に組み込まれる）において開示されている。
【０００９】
国際公開特許出願番号WO０１／３６３８４は多型相のアトロバスタチンカルシウムを開示したとされている。
【００１０】
アトロバスタチンカルシウムの安定な経口製剤は、米国特許５,６８６,１０４号および６,１２６,９７１号において開示されている。
【００１１】
アトロバスタチンはそのカルシウム塩として、すなわち、[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）として製造される。このカルシウム塩は、これによりアトロバスタチンを例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、粉剤等、経口投与用の剤形に好都合に製剤することが可能になるために望ましい。また、製剤を厳格な製薬要件および規格に適合できるようにするために、アトロバスタチンを純粋な結晶型で製造する必要がある。
【００１２】
更に、アトロバスタチンの製造方法は、大規模生産に従うものであることが必要とされる。また、製品が敏速に濾過でき、そして容易に乾燥される形態であることが望ましい。最終的には、製品が特殊な保存条件を必要とせずに長期間安定であることが経済的に望ましい。
【００１３】
本発明者らは、今回驚くべきことに、そして予期せずも新規結晶型のアトロバスタチンを発見した。従って、本発明はＶ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、およびXIX型で示される新規結晶型のアトロバスタチンを提供する。新規結晶型のアトロバスタチンはアモルファス製品よりも純粋であり、安定であり、すなわち有利な製造特性を有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
従って、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、Ｖ結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表１】
【００１５】
また、２θ値について示された以下のＶ結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表２】
【００１６】
更に、本発明は以下の固体13Ｃ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにより特徴付けられるＶ結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関し、ここで化学シフトは１００万分の１で表されている：
【表３】
【００１７】
また、本発明は以下のｃｍ-1で表されるピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられるＶ結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する；
【表４】
【００１８】
本発明の第１の特徴の好ましい態様において、Ｖ結晶型アトロバスタチンは３水和物である。
【００１９】
第２の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、VI結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表５】
【００２０】
また、２θ値について示された以下のVI結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表６】
【００２１】
更に、本発明は以下の固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられるVI結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関し、ここで化学シフトは１００万分の１で表されている：
【表７】
【００２２】
第３の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、VII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表８】
【００２３】
また、２θ値について示された以下のVII結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表９】
【００２４】
更に、本発明は以下の固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられるVII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関し、ここで化学シフトは１００万分の１で表されている：
【表１０】
【００２５】
また、本発明は以下のｃｍ-1で表されるピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられるVII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する；
【表１１】
【００２６】
本発明の第３の特徴の好ましい態様において、VII結晶型アトロバスタチンはセスキ水和物である。
【００２７】
第４の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、VIII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表１２】
【００２８】
また、２θ値について示された以下のVIII結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表１３】
【００２９】
更に、本発明は以下の固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられるVIII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関し、ここで化学シフトは１００万分の１で表されている：
【表１４】
【００３０】
また、本発明は以下のｃｍ-1で表されるピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられるVIII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する；
【表１５】
【００３１】
本発明の第４の特徴の好ましい態様において、VIII結晶型アトロバスタチンは２水和物である。
【００３２】
第５の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、IX結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表１６】
【００３３】
また、２θ値について示された以下のIX結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表１７】
【００３４】
第６の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、Ｘ結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表１８】
【００３５】
また、２θ値について示された以下のＸ結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表１９】
【００３６】
更に、本発明は以下の固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられるＸ結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関し、ここで化学シフトは１００万分の１で表されている：
【表２０】
【００３７】
また、本発明は以下のｃｍ-1で表されるピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられるＸ結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する；
【表２１】
【００３８】
本発明の第６の特徴の好ましい態様において、Ｘ結晶型アトロバスタチンは３水和物である。
【００３９】
第７の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XI結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表２２】
【００４０】
第８の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表２３】
【００４１】
また、２θ値について示された以下のXII結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表２４】
【００４２】
また、本発明は以下のｃｍ-1で表されるピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられるXII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する；
【表２５】
【００４３】
第９の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XIII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表２６】
【００４４】
第１０の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてＢｒｕｋｅｒ D５０００回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XIV結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表２７】
【００４５】
第１１の特徴において、CuKα放射を用いてＢｒｕｋｅｒ D５０００回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XV結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表２８】
【００４６】
第１２の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてＢｒｕｋｅｒ D５０００回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XVI結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表２９】
【００４７】
また、２θ値について示された以下のXVI結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、CuKα放射を用いてシマズ回折計で測定された：
【表３０】
【００４８】
また、２θ値について示された以下のXVI結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表３１】
【００４９】
第１３の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてＢｒｕｋｅｒ D５０００回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XVII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表３２】
【００５０】
第１４の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてＢｒｕｋｅｒ D５０００回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XVIII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表３３】
【００５１】
また、２θ値について示された以下のXVIII結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、CuKα放射を用いてシマズ回折計で測定された：
【表３４】
【００５２】
また、２θ値について示された以下のXVIII結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表３５】
【００５３】
第１５の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてＢｒｕｋｅｒ D５０００回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XIX結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表３６】
【００５４】
HMG−CoAレダクターゼの阻害剤として、新規結晶型のアトロバスタチンは有用な脂質低下およびコレステロール低下剤であり、同じく、有用な骨粗しょう症およびアルツハイマー病の治療における薬剤である。
【００５５】
本発明の更に他の態様は、単位剤形における、有効量の結晶Ｖ型、VI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型、XII型、XIII型、XIV型、XV型、XVI型、XVII型、XVIII型、またはXIX型アトロバスタチンを、前述の処置方法において投与するための医薬組成物である。
最終的に本発明は、Ｖ型、VI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型、XII型、XIII型、XIV型、XV型、XVI型、XVII型、XVIII型、またはXIX型アトロバスタチンの製造方法に関する。
【００５６】
本発明を添付の図１〜３５の以下にある短い詳細を参照する下記の非限定的な実施例により更に説明する。
【００５７】
〔発明の詳細な説明〕
結晶Ｖ型、VI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型、XII型、XIII型、XIV型、XV型、XVI型、XVII型、XVIII型、またはXIX型アトロバスタチンは、これらのＸ線粉末回折像により、これらの固体核磁気共鳴スペクトル（NMR）により、および／またはこれらのラマン
スペクトルにより特徴付けられる。
【００５８】
Ｘ線粉末回折
Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、およびXIX型
Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、またはXIX型アトロバスタチンは、これらのＸ線粉末回折像により特徴付けられる。従って、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、またはXIII型アトロバスタチンのＸ線回折像をCuKα放射を用いるシマズXRD−６０００Ｘ線粉末回折計で測定した。機器には高精度焦点Ｘ線管が備え付けられている。管電圧および管電流はそれぞれ４０ｋVおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１°に設定し、受光スリットは０.１５ｍｍに設定した。回折される電磁波をNaIシンチレーション検出器により検出した。３°／分（０.４秒／０.０２°ステップ）で、２.５〜４０°２θのθ−２、θ連続読み取りを用いた。機器の心合わせを確認するために、シリコン標準を各日分析した。XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、およびXIX型のＸ線回折像は、銅放射、固定スリット(１.０、１.０、０.６ｍｍ)、およびKevex固形検出器を用いるBruker D５０００回折計で行った。データはステップサイズ０.０４度およびステップ時間１.０秒を用いて、２θにおける３.０〜４０.０度で回収した。BrukerがSiemansを合併していることは書き留めておくべきであり；従って、Bruker D５０００機器は本質的にSiemans D５０００と同じである。
【００５９】
また、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XII、XVI、およびXVIII型のＸ線回折像はInel回折計で行った。Ｘ線回折分析は、１２０度の２θ領域を有する曲線位置高感度(CPS)検出器を備えたInelXRG−３０００回折計で行った。分解能０.０３°２θで、CuKα放射を約４°２θで開始することにより実時間データを回収した。管電圧および管電流はそれぞれ４０ｋVおよび３０ｍＡに設定した。試料は、これらを薄壁ガラスキャピラリー中に充填して分析用に調製した。各キャピラリーをゴニオメータ先端上にマウントし、これによりデータ収集中のキャピラリーの回転が動力化される。機器の校正は常にシリコン参照標準を用いて行う。利用できる形態のためのInel回折グラムは、基線を減算しない形で示される。これらの回折グラムから強度を算出することは、当業界技術の範囲内であり、バックグラウンド散乱（例えば、キャピラリーからの散乱）を計上するために基線減算を用いることを包含する。
【００６０】
シマズまたはBruker機器など、本明細書中で報告する計測に用いられる機器を用いてＸ線粉末回折計測を行うために、一般に試料はキャビティーを有する容器中に置かれる。試料粉末をスライドガラスまたは相当物で押し付け、ランダムな表面および適当な試料の高さが確実に得られるようにする。次いで試料容器を機器（シマズまたはBruker）中に置く。Ｘ線源は試料の上に、最初は容器の平面に対し小角度で配置し、入射線と容器の平面との間の角度が連続的に増加するように円弧上を移動させる。このようなＸ線粉末解析に伴う計測の差は：（ａ）試料調製の誤差（例えば試料の高さ）、（ｂ）機器誤差（例えば平面試料誤差）、（ｃ）校正誤差、（ｄ）操作者誤差（ピーク位置を測定する際に存在するこれらの誤差を含む）、および（ｅ）選択方位、を含む様々な要素に起因する。校正誤差および試料高さの誤差は、しばしば結果として等量により、同方位における全てのピークのシフトを招く。平面容器上の試料高さのわずかな差が、XRPDピーク位置における大きなずれを導く。体系的研究により、典型的Bragg−Brentano構成のシマズXRD−６０００を使用する場合、試料高さの差が１ｍｍあると、１°２θと同じ高さのピークシフトが起きることが示された（Chenら，J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis，２００１；２６：６３）。これらのシフトはＸ線回折グラムから識別され、シフトの補正（系統的補正率をピーク位置の全値に適用する）または機器の再校正により解消される。一方、本発明で用いられるInel機器では、試料を機器の中心にあるキャピラリー中に入れる。これにより、試料高さの誤差（ａ）および選択方位（ｅ）が最小限に抑えられる。キャピラリーを使用する際、試料高さの設定は手動ではないため、一般的にInel計測からのピーク位置はシマズまたはBruker機器からのものより正確である。上記の通り、系統的補正率をピーク位置が一致するように適用することにより、種々の機器からの計測を補正することができる。一般に、この補正率は、シマズおよびBrukerからのピーク位置をInelからのものに合わせ、０〜０.２°２θの範囲になるであろう。
【００６１】
表１に、Ｖ〜XIX結晶型アトロバスタチンについて、＞１０％の相対強度を有する試料
における、全線の２θおよび相対強度を記載する。
【００６２】
この表に記載されている数はおおよその（端数を切り捨てた）数である。
【００６３】
【表３７】
【００６４】
【表３８】
【００６５】
【表３９】
【００６６】
結晶型アトロバスタチンは１９種のみが知られているため、各型は線の組合せまたは他型のＸ線粉末回折とは異なるパターンのいずれかにより、特定でき、他の結晶型と識別することができる。
【００６７】
例として、表２にＶ〜XIX型アトロバスタチンについての２θピークの組合せ、即ち、各型固有のＸ線回折線セットを記載する。米国特許５,９６９,１５６および６,１２１,４６１に開示されるＩ〜IV型アトロバスタチンが、比較として挙げられる。
【００６８】
【表４０】
【００６９】
固体核磁気共鳴（NMR）
方法論
固体13Ｃ NMRスペクトルはTecmag機器により２７０または３６０MHｚで得られた。約４.７および４.２ｋＨｚまたは４.６および４.０ｋＨｚにおけるマジック角回転を有する、高出力プロトンデカップリングおよび交差分極で６８MHｚ（13Ｃ周波数）データ収集を行い、４.９および４.４ｋＨｚで９１MHｚ（13Ｃ周波数）データ収集を行った。マジック角は、側波帯を検出することによりKBｒのBrシグナルを用いて調整した。試料は７ｍｍＤｏｔｙローター中にパックし、各実験に用いた。化学シフトが定まらないＸ型以外、化学シフトはアダマンチンを外部基準とした。
【００７０】
表３にＶ、VI、VII、VIIIおよびＸ結晶型アトロバスタチンの固体NMRスペクトルを示す。
【００７１】
【化２】
【００７２】
【表４１】
【００７３】
Ｖ、VI、VII、VIIIおよびＸ型：相対ピーク強度２０以上のものをここに示す（４.５、４.６、４.７、または４.９ｋＨｚＣＰＭＡＳ）。スペクトルは２つの異なるマジック核回転速度を用いて側波帯の回転を計測することにより得られた。
【００７４】
Ｘ型：相対ピーク強度２０以上のものをここに示す（５.０ｋＨｚCPMAS）。
【００７５】
表４にＶ、VI、VII、VIIIおよびＸ型アトロバスタチンに固有の固体NMRピーク、すなわち、±１.０ｐｐｍ以内のピークを示す。Ｉ〜IV型アトロバスタチンを比較として記載する。
【００７６】
【表４２】
【００７７】
ラマン分光法
方法論
ラマンスペクトルはNicolet Magna ８６０ Fourier 変換赤外分光計用ラマン付属インタフェースを用いて得られた。該付属品は１０６４ｎｍの励起波長と約０.４５Wのネオジム−ドープ イットリウムアルミニウムガーネット（Nd:YAG）レーザー出力を利用する。スペクトルは４ｃｍ-1分解能で得られる６４または１２８共付加スキャンを表す。試料は、一部を直径５ｍｍガラス管中に入れ、この管を分光計中に置くことにより、分析用に調製される。分光計は使用の際に、イオウおよびシクロヘキサンで校正（波長）する。
【００７８】
表５にＶ、VI、VII、VIII、ＸおよびXII型アトロバスタチンのラマンスペクトルを示す。
【００７９】
【表４３】
【００８０】
表６にＶ、VI、VII、VIII、ＸおよびXII型アトロバスタチンに固有のラマンピーク、すなわち１種の型のみにおいて±４ｃｍ-1で示されるピークを記載する。VIおよびＸ型に関しては、固有のピーク組合せを表す。Ｉ〜IV型アトロバスタチンを比較として記載する。
【００８１】
【表４４】
【００８２】
本発明のＶ〜XIX結晶型アトロバスタチンは、無水形態並びに水和および溶媒和形態で存在し得る。一般に、水和形態は非水和形態に等価であり、本発明の範囲内に包含される。XIV結晶型は約６モルの水を含有する。好ましくは、XIV型は６モルの水を含有する。Ｖ、ＸおよびXV結晶型アトロバスタチンは約３モルの水を含有する。好ましくは、Ｖ、ＸおよびXV型アトロバスタチンは３モルの水を含有する。
【００８３】
VII結晶型は約１.５モルの水を含有する。好ましくは、VII型アトロバスタチンは１.５モルの水を含有する。VIII結晶型は約２モルの水を含有する。好ましくは、VIII型アトロバスタチンは２モルの水を含有する。
【００８４】
XVI〜XIX結晶型は溶媒和物として存在し得る。
【００８５】
水和および／または溶媒和の程度に関係なく、等しいＸ線粉末回折グラム、ｓｓＮＭＲ、またはラマンスペクトルを有する本発明のアトロバスタチンの結晶型は、本発明の範囲内に包含される。
【００８６】
結晶型は一般に、有利な特性を有し得る。多形体、溶媒和物、または水和物は、その結晶構造および特性により定義される。結晶構造はＸ線データから得られるか、または他のデータから概算される。特性は試験して決定される。化学式および化学構造は特定の多形性または結晶性水和物形態の結晶構造が記載または示唆されるわけではない。化学式から特定の結晶型を確定することはできず、また化学式の情報から、特定の結晶性固体形態を同定することも、その特性を説明することも不可能である。化合物が３種の状態（固体、液体、および気体）で存在できるのに対し、結晶性固体形態は固体状態でのみ存在する。化合物が一旦溶解または融解すると、結晶性固体形態は破壊され、もはや存在しなくなる（Wells J. I.，Aulton M. E. Pharmaceutics. The “Science of Dosage Form Design".
Reformulation，Aulton M. E. ed.，Churchill Livingstone，１９８８; １３:２３７）。
【００８７】
本明細書中に記載される新規の結晶型のアトロバスタチンは有利な特性を有する。VII型は良好な化学安定性を有し、これはＩ型（米国特許５,９６９,１５６において開示される）と比較できる。非結晶性形態のアトロバスタチンは化学的に安定ではないため、これは重要な利点であり、貯蔵安定性の向上およびより長い有効期限に言い換えることができる。VII型はアセトン／水から製造でき、これに対しＩ型はより毒性の高いメタノール／
水系から製造される。VII型はセスキ水和物であり含水率がより低く、つまりVII型の単位重量はより多くのアトロバスタチン分子を含有し、つまりより高い有効性を有する。
【００８８】
工業規模で良い錠剤を形成する材料の能力は、Hiestand H. および Smith D.，Indices
of Tableting Performance， Powder Technology，１９８４; ３８: １４５−１５９に記載されるタブレッティング・インデックスのような、種々の薬剤の物理的性質によって決定される。これらのインデックスは優れた錠剤成型特性を有するアトロバスタチンカルシウムの型を同定するのに用いることができる。このようなインデックスの１種として、脆性破壊インデックス(BFI)があり、これは脆性を反映し、０（良好な、低い脆性）〜１（不良の、高い脆性）の範囲で定められる。例えば、VII型はBFI値０.０９であり、これに対してＩ型はBFI値０.８１である。即ち、VII型はＩ型よりも壊れにくい。この低い脆性は、錠剤の製造がより容易であることを示している。
【００８９】
またVIII型はI型よりも含水率が低く（２水和物 対 ３水和物）、従ってVIII型１グラムは、より多くのアトロバスタチン分子を含有する。
【００９０】
Ｘ型は毒性のより低いイソプロパノール（IPA）：水系から製造することができ、従って毒性のより高いメタノール：水系を用いずに済む点において有利である。
【００９１】
XII型は最も高い融点（２１０.６）を有する。高融点は高温における安定性と相関するため、つまりこの型は融点近くの温度で最も安定である。高融点型は、高温を伴う製造方法が用いられる場合に有利と成り得る。またXII型は、毒性のより低いテトラヒドロフラン（THF）水系から製造される。
【００９２】
XIV型は毒性のより低いTHF／水系を用いて製造される。
【００９３】
本発明は、Ｖ〜XIX結晶型アトロバスタチンを生産する条件下で、溶媒中の溶液からアトロバスタチンを結晶化することを包含する、Ｖ〜XIX結晶型アトロバスタチンの製造方法を提供する。
【００９４】
Ｖ〜XIX結晶型アトロバスタチンが形成される明確な条件は、実験的に決定されうるが、実施に適することが分かっているいくつかの方法でのみ得ることが可能である。
【００９５】
本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口の剤形に製造し、投与できる。即ち、本発明の化合物は注射により、つまり静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹膜内に投与できる。また、本発明の化合物は吸入により、例えば鼻腔内に投与できる。更に、本発明の化合物は経皮的に投与できる。以下の剤形が活性成分として、本発明の化合物だけでなく、相当の製薬上許容し得る化合物の塩も含有し得ることは当業者には明らかであろう。
【００９６】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、製薬上許容し得る担体は固体であっても液体であってもよい。固形製剤とは、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用し得る、１またはそれ以上の物質であり得る。
【００９７】
粉剤においては、担体は、微細に分割された活性成分との混合物中の微細分割固体として存在する。
【００９８】
錠剤においては、活性成分は適当な割合で、必須の結合特性を有する担体と混合され、所望の形および大きさに成形される。
【００９９】
粉剤および錠剤は好ましくは、２または１０〜約７０％の活性成分を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「製造」という用語は活性化合物を、カプセル中で活性成分が（他の担体と共に、または他の担体は含まずに）担体により包囲されているような、すなわち担体と関連しているような該カプセルを与える担体としてのカプセル化物質と処方することを含むことを意味する。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤およびトローチ剤は経口投与に適する固体剤形として用いられる。
【０１００】
坐剤を製造するには、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂混合物のような低融点ワックスを最初に融解し攪拌することにより、活性成分をそこに均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を適当な大きさの型に注ぎ、冷ましてその結果凝固させる。
【０１０１】
液状製剤は、液剤、懸濁剤、保持性浣腸剤および乳剤、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。非経口注入には、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の液剤として処方できる。
【０１０２】
経口使用に適する水溶性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適当な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を加えることにより製造できる。
【０１０３】
経口使用に適する水溶性懸濁剤は、微細に分割した活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他のよく知られた懸濁化剤のような粘性物質と共に水中に分散させることにより製造できる。
【０１０４】
また、使用直前に経口投与用の液状製剤に変換される固形製剤も包含される。このような液状形態は液剤、懸濁剤、および乳剤を包含する。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定材、溶媒、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【０１０５】
医薬製剤は好ましくは単位剤形である。このような形態において、製剤は適量の活性成分を含有する単位量に細分される。単位剤形は包装製剤、分離量の製剤を含有した小包、例えば包装錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル入りの粉剤であってよい。また、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤それ自体であっても、または、適当な数のこれらの任意のものを、包装形態にした剤形であってもよい。
【０１０６】
単位量製剤中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に応じて、０.５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは２.５ｍｇ〜８０ｍｇで変化させるか、または調整してよい。また所望により、組成物は他の適合可能な治療剤を含有し得る。
【０１０７】
脂質低下剤および／またはコレステロール低下剤、並びに骨粗しょう症およびアルツハイマー病を処置するための薬剤としての治療上の使用においては、本発明の医薬方法において利用されるＶ〜XIX結晶型アトロバスタチンを初回量１日当り、約２.５ｍｇ〜約８０ｍｇで投与する。１日量は約２.５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲が好ましい。しかしながら、
投与量は患者の要求、治療する病状の重症度、および用いられる化合物に応じて変化してよい。特定の状況に適する投与量の決定は、当業者に任せられる。一般に、化合物の至適投与量よりも少ない、より少量の投与量で治療を開始する。その後に、その状況における至適効果が得られるまで、投与量を少量ずつ増加させる。便宜上、１日当りの全投与量は所望により、１日の内で数回に分割して投与してもよい。
【０１０８】
以下の非制限的実施例により、本発明者による、本発明の化合物の好ましい製造方法を説明する。
【実施例１】
【０１０９】
[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(Ｖ〜XIX型アトロバスタチン)
Ｖ型アトロバスタチン
方法Ａ
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)を、アセトニトリル／水(９：１)の混合物中にスラリーにして、Ｖ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｂ
Ｉ結晶型アトロバスタチンカルシウム(米国特許５,９６９,１５６)を、６０℃で一晩、アセトニトリル／水(９：１)の混合物中にスラリーにして、濾過し、風乾してＶ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｃ
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)を、アセトニトリル／水(９：１)の蒸気下で加圧し、Ｖ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｄ
アセトニトリルを、テトラヒドロフラン／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)の溶液に加え、冷却してＶ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｅ
アセトニトリルを、ジメチルホルムアミド／水中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)の溶液に加え、高速蒸発してＶ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｆ
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)をアセトニトリル／水(９：１)の蒸気中に拡散して、Ｖ結晶型アトロバスタチンを得た。
Ｖ結晶型アトロバスタチン、ｍｐ １７１.４℃、３水和物
カール・フィッシャー ４.８８％(水 ３モル)
【０１１０】
VI型アトロバスタチン
方法Ａ
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)を、ジメチルホルムアミド／水(９：１)を含む蒸気瓶中に２０日間入れ、VI結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｂ
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)のジメチルホルムアミド／水の溶液を高速蒸発し、VI結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｃ
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)のジメチルホルムアミド／水（飽和）溶液を高速蒸発し、VI結晶型の結晶種を入れ、VI結晶型アトロバスタチンを得た。
VI結晶型アトロバスタチン、ｍｐ １４５.９℃
【０１１１】
VII型アトロバスタチン
方法Ａ
アセトン／水(１：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の溶液(５.８ｍｇ／ｍL)を一晩攪拌した。固体が形成され、これを濾過してVII結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｂ
アセトン／水(１：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の溶液を５０℃で蒸発し、VII結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｃ
アセトン／水(１：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の飽和水溶液にVII結晶型アトロバスタチンの結晶種を入れ、VII結晶型
アトロバスタチンを得た。
方法Ｄ
アセトン／水(１：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の飽和水溶液を高速乾燥し、これにVII結晶型アトロバスタチンの結晶種を入れ、VII結晶型アトロバスタチンを得た。
VII結晶型アトロバスタチン、ｍｐ １９５.９℃、１.５水和物
カール・フィッシャー ２.３４％(水 １.５モル)
【０１１２】
VIII型アトロバスタチン
方法Ａ
ジメチルホルムアミド／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の飽和溶液にVIII結晶型の結晶種を入れ、蒸発してVIII結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｂ
ジメチルホルムアミド／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の溶液を高速蒸発して、VIII結晶型アトロバスタチンを得た。
VIII結晶型アトロバスタチン、ｍｐ １５１℃、２水和物
カール・フィッシャー ２.９８％(水 ２モル)
【０１１３】
IX型アトロバスタチン
方法Ａ
アセトン／水(６：４)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の溶液（３.４ｍｇ／ｍL）をロータリーエバポレーターで蒸発し、IX結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｂ
アセトン／水(６：４)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の溶液を濾過し、IX結晶型の結晶種を入れ、ロータリーエバポレーターで蒸発し、IX結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｃ
アセトン／水(６：４)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の溶液を０.５時間攪拌し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発して溶液を濃縮し、真空オーブン中で乾燥してIX結晶型アトロバスタチンを得た。
【０１１４】
Ｘ型アトロバスタチン
方法Ａ
イソプロパノール／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）のスラリーを数日間攪拌し、濾過し、風乾してＸ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｂ
イソプロパノール／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）のスラリーを５日間攪拌し、濾過し、風乾してＸ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｃ
イソプロパノール／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の飽和溶液を２日間攪拌し、濾過し、風乾してＸ結晶型アトロバスタチンを得た。
Ｘ結晶型アトロバスタチン、ｍｐ １８０.１℃、３水和物
カール・フィッシャー ５.５％(水 ３.５モル)
【０１１５】
XI型アトロバスタチン
アセトニトリル／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)の溶液を濾過し、ゆっくりと蒸発するのを待ち、XI結晶型アトロバスタチンを得た。
【０１１６】
XII型アトロバスタチン
Ｉ結晶型アトロバスタチンカルシウム(米国特許５,９６９,１５６)を、９０℃で５日間テトラヒドロフラン／水(２：８)中にスラリーにし、濾過し、風乾してXII結晶型アトロバスタチンを得た。
XII結晶型アトロバスタチン、ｍｐ ２１０.６℃
【０１１７】
XIII型アトロバスタチン
Ｉ結晶型アトロバスタチンカルシウム(米国特許５,９６９,１５６)を、１０ｍLの２：
８ 水：メタノールに加え、バイアルの底に固体の相ができるよう静置した。スラリーを約７０℃で５日間加熱した。上清を除去し、固体を風乾してXIII結晶型アトロバスタチンを得た。
【０１１８】
XIV型アトロバスタチン
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号) １ｇを、イソプロピルアルコール ４５ｍL／水 ５ｍL（９：１）中に周囲温度で３週間スラリーにした。混合物を濾過し、周囲温度で乾燥してXIV結晶型アトロバスタチンを得た。
【０１１９】
示差走査熱量測定(DSC)により、約６０℃（ピーク）で僅かに脱溶媒化現象が、次いで約１５０℃で融解が観測される。燃焼分析により、化合物が６水和物であることが示される。サーモグラフ赤外分光法(TG−１R)により、化合物が水を含有することが示される。
カール・フィッシャーにより、化合物は水 ５.８％を含有することが示される。
【０１２０】
XV型アトロバスタチン
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号) １ｇをアセトニトリル ４５ｍL／水 ５ｍL（９：１）中に周囲温度で３週間スラリーにした。混合物を濾過し、周囲温度で乾燥してXV結晶型アトロバスタチンを得た。DSCにより、約７８℃（ピーク）で僅かに脱溶媒化現象が、次いで約１６５℃で融解が観測される。燃焼分析により、化合物は３水和物であることが示される。TG−1Rにより、化合物が水を含有することが示される。
【０１２１】
XVI型アトロバスタチン
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号) １ｇを、アセトニトリル／水（９：１）中に周囲温度で約１日間スラリーにした。混合物を濾過し、周囲温度で乾燥してXVI結晶型アトロバスタチンを得た。DSCにより、7２℃のピーク温度でブロードの吸熱が、また１６４℃で吸熱の開始が観測される。サーモグラフ分析（TGA）による重量損失特性では、３０℃〜１６０℃で約７％の全重量損失が観測される。TGAおよびカール・フィッシャー分析（結果、水 ７.１％を含有）と燃焼分析結果により、化合物は４水和物／アセトニトリル溶媒和物であることが示される。
【０１２２】
XVII型アトロバスタチン
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号) ０.５ｇを、アセトニトリル ２５ｍLを含有するジメチルホルムアミド(DMF)／水（９：１）の５ｍL中に室温で、約２日間スラリーにした。混合物を濾過し、周囲温度で乾燥してXVII結晶型アトロバスタチンを得た。DSCにより、化合物が溶媒和物であったことを示す多重ブロードの吸熱が観測された。
【０１２３】
XVIII型アトロバスタチン
XVI結晶型アトロバスタチン ０.５ｇを、室温で約１日間乾燥し、XVIII結晶型アトロバスタチンを得た。DSCにより、低温でのブロードの吸熱が観測され、化合物が溶媒和物であったことが示された。カール・フィッシャー分析により、化合物が水 ４.４％を含有することが示された。
【０１２４】
XIX型アトロバスタチン
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号) ０.４ｇを、メチルエチルケトン ４ｍL中に室温で、約７日間スラリーにした。混合物を濾過し、周囲温度で乾燥してXIX結晶型アトロバスタチンを得た。DSCにより、約５０℃(ピーク)で僅かに脱溶媒化現象が、次いで約１２５℃で融解が観測された。TGA分析により、低温での脱溶媒化が観測され、化合物が溶媒和物であったことが示された。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】シマズ XRD−６０００回折計で行ったＶ型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２】シマズ XRD−６０００回折計で行ったVI型アトロバスタチンの回折グラム。
【図３】シマズ XRD−６０００回折計で行ったVII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図４】シマズ XRD−６０００回折計で行ったVIII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図５】シマズ XRD−６０００回折計で行ったIX型アトロバスタチンの回折グラム。
【図６】シマズ XRD−６０００回折計で行ったＸ型アトロバスタチンの回折グラム。
【図７】シマズ XRD−６０００回折計で行ったXI型アトロバスタチンの回折グラム。
【図８】シマズ XRD−６０００回折計で行ったXII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図９】シマズ XRD−６０００回折計で行ったXIII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１０】Burker D５０００回折計で行ったXIV型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１１】Burker D５０００回折計で行ったXV型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１２】Burker D５０００回折計で行ったXVI型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１３】Burker D５０００回折計で行ったXVII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１４】Burker D５０００回折計で行ったXVIII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１５】Burker D５０００回折計で行ったXIX型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１６】Inel XRG−３０００回折計で行ったＶ型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１７】Inel XRG−３０００回折計で行ったVI型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１８】Inel XRG−３０００回折計で行ったVII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１９】Inel XRG−３０００回折計で行ったVIII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２０】Inel XRG−３０００回折計で行ったIX型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２１】Inel XRG−３０００回折計で行ったＸ型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２２】Inel XRG−３０００回折計で行ったXII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２３】Inel XRG−３０００回折計で行ったXVI型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２４】Inel XRG−３０００回折計で行ったXVIII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２５】アスタリスクにより識別されるスピン側波帯を用いた、Ｖ型アトロバスタチンの固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトル。
【図２６】アスタリスクにより識別されるスピン側波帯を用いた、VI型アトロバスタチンの固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトル。
【図２７】アスタリスクにより識別されるスピン側波帯を用いた、VII型アトロバスタチンの固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトル。
【図２８】アスタリスクにより識別されるスピン側波帯を用いた、VIII型アトロバスタチンの固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトル。
【図２９】Ｘ型アトロバスタチンの固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトル。
【図３０】Ｖ型のラマンスペクトル。
【図３１】VI型のラマンスペクトル。
【図３２】VII型のラマンスペクトル。
【図３３】VIII型のラマンスペクトル。
【図３４】Ｘ型のラマンスペクトル。
【図３５】XII型のラマンスペクトル。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製剤として有用な、化学名[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩で知られるアトロバスタチンの新規結晶型、これらの製造および単離方法、これらの化合物および製薬上許容できる担体を含有する医薬組成物、並びにこのような組成物を用いて高脂血症、高コレステロール血症、骨粗しょう症、およびアルツハイマー病に罹患している被験体（ヒト被験者を含む）を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（HMG−CoA）のメバロン酸塩への変換は、コレステロール生合成経路における初期工程であり、律速工程である。この工程は酵素HMG−CoAレダクターゼにより触媒されている。スタチン類はHMG−CoAレダクターゼがこの変換を触媒することを阻害する。従って、スタチン類は、全体的に有効な脂質低減剤である。
【０００３】
米国特許５,２７３,９９５号（参照により本明細書に組み込まれる）において開示されるアトロバスタチンカルシウムは、現在化学名[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）３水和物および式；
【化１】
を有するLipitor(R)として販売されている。
【０００４】
アトロバスタチンカルシウムはHMG−CoAレダクターゼの選択的、拮抗阻害剤である。従って、アトロバスタチンカルシウムは、有効な脂質低減化合物であり、従って脂質低下および／またはコレステロール低下剤として有用である。
【０００５】
米国特許４,６８１,８９３号（参照により本明細書に組み込まれる）は、トランス(±)−５−(４−フルオロフェニル)−２−(１−メチルエチル)−Ｎ,４−ジフェニル−１−[(２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを含め、ある種のトランス−６−[２−(３−または４−カルボキサミド−置換ピロール−１−イル)アルキル]−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを開示している。
【０００６】
米国特許５,２７３,９９５号（参照により本明細書に組み込まれる）は、トランス−５−(４−フルオロフェニル)−２−(１−メチルエチル)−Ｎ,４−ジフェニル１−[(２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル]−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの開環した酸のR型を有するエナンチオマー、すなわち、[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸つまり、アトロバスタチンを開示している。
【０００７】
米国特許５,００３,０８０；５,０９７,０４５；５,１０３,０２４；５,１２４,４８２；５,１４９,８３７；５,１５５,２５１；５,２１６,１７４；５,２４５,０４７；５,２４８,７９３；５,２８０,１２６；５,３９７,７９２；５,３４２,９５２；５,２９８,６２７；５,４４６,０５４；５,４７０,９８１；５,４８９,６９０；５,４８９,６９１；５,５１０,４８８；５,９９８,６３３；および６,０８７,５１１号（これらは参照により本明細書に組み込まれる）は、アモルファスアトロバスタチンを製造するための様々な方法および主要な中間体を開示している。アモルファスアトロバスタチンは大規模生産を目的とした濾過および乾燥に不向きな特性を有しており、熱、光、酸素、および湿気から保護されなければならない。
【０００８】
アトロバスタチンカルシウムの結晶型は米国特許５,９６９,１５６号および６,１２１,４６１号（これらは参照により本願に組み込まれる）において開示されている。
【０００９】
国際公開特許出願番号WO０１／３６３８４は多型相のアトロバスタチンカルシウムを開示したとされている。
【００１０】
アトロバスタチンカルシウムの安定な経口製剤は、米国特許５,６８６,１０４号および６,１２６,９７１号において開示されている。
【００１１】
アトロバスタチンはそのカルシウム塩として、すなわち、[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）として製造される。このカルシウム塩は、これによりアトロバスタチンを例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、粉剤等、経口投与用の剤形に好都合に製剤することが可能になるために望ましい。また、製剤を厳格な製薬要件および規格に適合できるようにするために、アトロバスタチンを純粋な結晶型で製造する必要がある。
【００１２】
更に、アトロバスタチンの製造方法は、大規模生産に従うものであることが必要とされる。また、製品が敏速に濾過でき、そして容易に乾燥される形態であることが望ましい。最終的には、製品が特殊な保存条件を必要とせずに長期間安定であることが経済的に望ましい。
【００１３】
本発明者らは、今回驚くべきことに、そして予期せずも新規結晶型のアトロバスタチンを発見した。従って、本発明はＶ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、およびXIX型で示される新規結晶型のアトロバスタチンを提供する。新規結晶型のアトロバスタチンはアモルファス製品よりも純粋であり、安定であり、すなわち有利な製造特性を有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
従って、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、Ｖ結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表１】
【００１５】
また、２θ値について示された以下のＶ結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表２】
【００１６】
更に、本発明は以下の固体13Ｃ核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルにより特徴付けられるＶ結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関し、ここで化学シフトは１００万分の１で表されている：
【表３】
【００１７】
また、本発明は以下のｃｍ-1で表されるピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられるＶ結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する；
【表４】
【００１８】
本発明の第１の特徴の好ましい態様において、Ｖ結晶型アトロバスタチンは３水和物である。
【００１９】
第２の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、VI結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表５】
【００２０】
また、２θ値について示された以下のVI結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表６】
【００２１】
更に、本発明は以下の固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられるVI結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関し、ここで化学シフトは１００万分の１で表されている：
【表７】
【００２２】
第３の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、VII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表８】
【００２３】
また、２θ値について示された以下のVII結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表９】
【００２４】
更に、本発明は以下の固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられるVII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関し、ここで化学シフトは１００万分の１で表されている：
【表１０】
【００２５】
また、本発明は以下のｃｍ-1で表されるピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられるVII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する；
【表１１】
【００２６】
本発明の第３の特徴の好ましい態様において、VII結晶型アトロバスタチンはセスキ水和物である。
【００２７】
第４の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、VIII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表１２】
【００２８】
また、２θ値について示された以下のVIII結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表１３】
【００２９】
更に、本発明は以下の固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられるVIII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関し、ここで化学シフトは１００万分の１で表されている：
【表１４】
【００３０】
また、本発明は以下のｃｍ-1で表されるピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられるVIII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する；
【表１５】
【００３１】
本発明の第４の特徴の好ましい態様において、VIII結晶型アトロバスタチンは２水和物である。
【００３２】
第５の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、IX結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表１６】
【００３３】
また、２θ値について示された以下のIX結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表１７】
【００３４】
第６の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、Ｘ結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表１８】
【００３５】
また、２θ値について示された以下のＸ結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表１９】
【００３６】
更に、本発明は以下の固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトルにより特徴付けられるＸ結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関し、ここで化学シフトは１００万分の１で表されている：
【表２０】
【００３７】
また、本発明は以下のｃｍ-1で表されるピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられるＸ結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する；
【表２１】
【００３８】
本発明の第６の特徴の好ましい態様において、Ｘ結晶型アトロバスタチンは３水和物である。
【００３９】
第７の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XI結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表２２】
【００４０】
第８の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表２３】
【００４１】
また、２θ値について示された以下のXII結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表２４】
【００４２】
また、本発明は以下のｃｍ-1で表されるピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられるXII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する；
【表２５】
【００４３】
第９の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてシマズ回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XIII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表２６】
【００４４】
第１０の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてＢｒｕｋｅｒ D５０００回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XIV結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表２７】
【００４５】
第１１の特徴において、CuKα放射を用いてＢｒｕｋｅｒ D５０００回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XV結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表２８】
【００４６】
第１２の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてＢｒｕｋｅｒ D５０００回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XVI結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表２９】
【００４７】
また、２θ値について示された以下のXVI結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、CuKα放射を用いてシマズ回折計で測定された：
【表３０】
【００４８】
また、２θ値について示された以下のXVI結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表３１】
【００４９】
第１３の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてＢｒｕｋｅｒ D５０００回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XVII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表３２】
【００５０】
第１４の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてＢｒｕｋｅｒ D５０００回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XVIII結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表３３】
【００５１】
また、２θ値について示された以下のXVIII結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、CuKα放射を用いてシマズ回折計で測定された：
【表３４】
【００５２】
また、２θ値について示された以下のXVIII結晶型アトロバスタチンのＸ線粉末回折像は、Inel（キャピラリー）回折計で測定された：
【表３５】
【００５３】
第１５の特徴において、本発明はCuKα放射を用いてＢｒｕｋｅｒ D５０００回折計で測定され、相対強度＞１０％を有するような２θと相対強度について示された、以下のＸ線粉末回折像により特徴付けられる、XIX結晶型アトロバスタチンおよびその水和物に関する：
【表３６】
【００５４】
HMG−CoAレダクターゼの阻害剤として、新規結晶型のアトロバスタチンは有用な脂質低下およびコレステロール低下剤であり、同じく、有用な骨粗しょう症およびアルツハイマー病の治療における薬剤である。
【００５５】
本発明の更に他の態様は、単位剤形における、有効量の結晶Ｖ型、VI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型、XII型、XIII型、XIV型、XV型、XVI型、XVII型、XVIII型、またはXIX型アトロバスタチンを、前述の処置方法において投与するための医薬組成物である。
最終的に本発明は、Ｖ型、VI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型、XII型、XIII型、XIV型、XV型、XVI型、XVII型、XVIII型、またはXIX型アトロバスタチンの製造方法に関する。
【００５６】
本発明を添付の図１〜３５の以下にある短い詳細を参照する下記の非限定的な実施例により更に説明する。
【００５７】
〔発明の詳細な説明〕
結晶Ｖ型、VI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型、XII型、XIII型、XIV型、XV型、XVI型、XVII型、XVIII型、またはXIX型アトロバスタチンは、これらのＸ線粉末回折像により、これらの固体核磁気共鳴スペクトル（NMR）により、および／またはこれらのラマン
スペクトルにより特徴付けられる。
【００５８】
Ｘ線粉末回折
Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、およびXIX型
Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、またはXIX型アトロバスタチンは、これらのＸ線粉末回折像により特徴付けられる。従って、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、またはXIII型アトロバスタチンのＸ線回折像をCuKα放射を用いるシマズXRD−６０００Ｘ線粉末回折計で測定した。機器には高精度焦点Ｘ線管が備え付けられている。管電圧および管電流はそれぞれ４０ｋVおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１°に設定し、受光スリットは０.１５ｍｍに設定した。回折される電磁波をNaIシンチレーション検出器により検出した。３°／分（０.４秒／０.０２°ステップ）で、２.５〜４０°２θのθ−２、θ連続読み取りを用いた。機器の心合わせを確認するために、シリコン標準を各日分析した。XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、およびXIX型のＸ線回折像は、銅放射、固定スリット(１.０、１.０、０.６ｍｍ)、およびKevex固形検出器を用いるBruker D５０００回折計で行った。データはステップサイズ０.０４度およびステップ時間１.０秒を用いて、２θにおける３.０〜４０.０度で回収した。BrukerがSiemansを合併していることは書き留めておくべきであり；従って、Bruker D５０００機器は本質的にSiemans D５０００と同じである。
【００５９】
また、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ、XII、XVI、およびXVIII型のＸ線回折像はInel回折計で行った。Ｘ線回折分析は、１２０度の２θ領域を有する曲線位置高感度(CPS)検出器を備えたInelXRG−３０００回折計で行った。分解能０.０３°２θで、CuKα放射を約４°２θで開始することにより実時間データを回収した。管電圧および管電流はそれぞれ４０ｋVおよび３０ｍＡに設定した。試料は、これらを薄壁ガラスキャピラリー中に充填して分析用に調製した。各キャピラリーをゴニオメータ先端上にマウントし、これによりデータ収集中のキャピラリーの回転が動力化される。機器の校正は常にシリコン参照標準を用いて行う。利用できる形態のためのInel回折グラムは、基線を減算しない形で示される。これらの回折グラムから強度を算出することは、当業界技術の範囲内であり、バックグラウンド散乱（例えば、キャピラリーからの散乱）を計上するために基線減算を用いることを包含する。
【００６０】
シマズまたはBruker機器など、本明細書中で報告する計測に用いられる機器を用いてＸ線粉末回折計測を行うために、一般に試料はキャビティーを有する容器中に置かれる。試料粉末をスライドガラスまたは相当物で押し付け、ランダムな表面および適当な試料の高さが確実に得られるようにする。次いで試料容器を機器（シマズまたはBruker）中に置く。Ｘ線源は試料の上に、最初は容器の平面に対し小角度で配置し、入射線と容器の平面との間の角度が連続的に増加するように円弧上を移動させる。このようなＸ線粉末解析に伴う計測の差は：（ａ）試料調製の誤差（例えば試料の高さ）、（ｂ）機器誤差（例えば平面試料誤差）、（ｃ）校正誤差、（ｄ）操作者誤差（ピーク位置を測定する際に存在するこれらの誤差を含む）、および（ｅ）選択方位、を含む様々な要素に起因する。校正誤差および試料高さの誤差は、しばしば結果として等量により、同方位における全てのピークのシフトを招く。平面容器上の試料高さのわずかな差が、XRPDピーク位置における大きなずれを導く。体系的研究により、典型的Bragg−Brentano構成のシマズXRD−６０００を使用する場合、試料高さの差が１ｍｍあると、１°２θと同じ高さのピークシフトが起きることが示された（Chenら，J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis，２００１；２６：６３）。これらのシフトはＸ線回折グラムから識別され、シフトの補正（系統的補正率をピーク位置の全値に適用する）または機器の再校正により解消される。一方、本発明で用いられるInel機器では、試料を機器の中心にあるキャピラリー中に入れる。これにより、試料高さの誤差（ａ）および選択方位（ｅ）が最小限に抑えられる。キャピラリーを使用する際、試料高さの設定は手動ではないため、一般的にInel計測からのピーク位置はシマズまたはBruker機器からのものより正確である。上記の通り、系統的補正率をピーク位置が一致するように適用することにより、種々の機器からの計測を補正することができる。一般に、この補正率は、シマズおよびBrukerからのピーク位置をInelからのものに合わせ、０〜０.２°２θの範囲になるであろう。
【００６１】
表１に、Ｖ〜XIX結晶型アトロバスタチンについて、＞１０％の相対強度を有する試料
における、全線の２θおよび相対強度を記載する。
【００６２】
この表に記載されている数はおおよその（端数を切り捨てた）数である。
【００６３】
【表３７】
【００６４】
【表３８】
【００６５】
【表３９】
【００６６】
結晶型アトロバスタチンは１９種のみが知られているため、各型は線の組合せまたは他型のＸ線粉末回折とは異なるパターンのいずれかにより、特定でき、他の結晶型と識別することができる。
【００６７】
例として、表２にＶ〜XIX型アトロバスタチンについての２θピークの組合せ、即ち、各型固有のＸ線回折線セットを記載する。米国特許５,９６９,１５６および６,１２１,４６１に開示されるＩ〜IV型アトロバスタチンが、比較として挙げられる。
【００６８】
【表４０】
【００６９】
固体核磁気共鳴（NMR）
方法論
固体13Ｃ NMRスペクトルはTecmag機器により２７０または３６０MHｚで得られた。約４.７および４.２ｋＨｚまたは４.６および４.０ｋＨｚにおけるマジック角回転を有する、高出力プロトンデカップリングおよび交差分極で６８MHｚ（13Ｃ周波数）データ収集を行い、４.９および４.４ｋＨｚで９１MHｚ（13Ｃ周波数）データ収集を行った。マジック角は、側波帯を検出することによりKBｒのBrシグナルを用いて調整した。試料は７ｍｍＤｏｔｙローター中にパックし、各実験に用いた。化学シフトが定まらないＸ型以外、化学シフトはアダマンチンを外部基準とした。
【００７０】
表３にＶ、VI、VII、VIIIおよびＸ結晶型アトロバスタチンの固体NMRスペクトルを示す。
【００７１】
【化２】
【００７２】
【表４１】
【００７３】
Ｖ、VI、VII、VIIIおよびＸ型：相対ピーク強度２０以上のものをここに示す（４.５、４.６、４.７、または４.９ｋＨｚＣＰＭＡＳ）。スペクトルは２つの異なるマジック核回転速度を用いて側波帯の回転を計測することにより得られた。
【００７４】
Ｘ型：相対ピーク強度２０以上のものをここに示す（５.０ｋＨｚCPMAS）。
【００７５】
表４にＶ、VI、VII、VIIIおよびＸ型アトロバスタチンに固有の固体NMRピーク、すなわち、±１.０ｐｐｍ以内のピークを示す。Ｉ〜IV型アトロバスタチンを比較として記載する。
【００７６】
【表４２】
【００７７】
ラマン分光法
方法論
ラマンスペクトルはNicolet Magna ８６０ Fourier 変換赤外分光計用ラマン付属インタフェースを用いて得られた。該付属品は１０６４ｎｍの励起波長と約０.４５Wのネオジム−ドープ イットリウムアルミニウムガーネット（Nd:YAG）レーザー出力を利用する。スペクトルは４ｃｍ-1分解能で得られる６４または１２８共付加スキャンを表す。試料は、一部を直径５ｍｍガラス管中に入れ、この管を分光計中に置くことにより、分析用に調製される。分光計は使用の際に、イオウおよびシクロヘキサンで校正（波長）する。
【００７８】
表５にＶ、VI、VII、VIII、ＸおよびXII型アトロバスタチンのラマンスペクトルを示す。
【００７９】
【表４３】
【００８０】
表６にＶ、VI、VII、VIII、ＸおよびXII型アトロバスタチンに固有のラマンピーク、すなわち１種の型のみにおいて±４ｃｍ-1で示されるピークを記載する。VIおよびＸ型に関しては、固有のピーク組合せを表す。Ｉ〜IV型アトロバスタチンを比較として記載する。
【００８１】
【表４４】
【００８２】
本発明のＶ〜XIX結晶型アトロバスタチンは、無水形態並びに水和および溶媒和形態で存在し得る。一般に、水和形態は非水和形態に等価であり、本発明の範囲内に包含される。XIV結晶型は約６モルの水を含有する。好ましくは、XIV型は６モルの水を含有する。Ｖ、ＸおよびXV結晶型アトロバスタチンは約３モルの水を含有する。好ましくは、Ｖ、ＸおよびXV型アトロバスタチンは３モルの水を含有する。
【００８３】
VII結晶型は約１.５モルの水を含有する。好ましくは、VII型アトロバスタチンは１.５モルの水を含有する。VIII結晶型は約２モルの水を含有する。好ましくは、VIII型アトロバスタチンは２モルの水を含有する。
【００８４】
XVI〜XIX結晶型は溶媒和物として存在し得る。
【００８５】
水和および／または溶媒和の程度に関係なく、等しいＸ線粉末回折グラム、ｓｓＮＭＲ、またはラマンスペクトルを有する本発明のアトロバスタチンの結晶型は、本発明の範囲内に包含される。
【００８６】
結晶型は一般に、有利な特性を有し得る。多形体、溶媒和物、または水和物は、その結晶構造および特性により定義される。結晶構造はＸ線データから得られるか、または他のデータから概算される。特性は試験して決定される。化学式および化学構造は特定の多形性または結晶性水和物形態の結晶構造が記載または示唆されるわけではない。化学式から特定の結晶型を確定することはできず、また化学式の情報から、特定の結晶性固体形態を同定することも、その特性を説明することも不可能である。化合物が３種の状態（固体、液体、および気体）で存在できるのに対し、結晶性固体形態は固体状態でのみ存在する。化合物が一旦溶解または融解すると、結晶性固体形態は破壊され、もはや存在しなくなる（Wells J. I.，Aulton M. E. Pharmaceutics. The “Science of Dosage Form Design".
Reformulation，Aulton M. E. ed.，Churchill Livingstone，１９８８; １３:２３７）。
【００８７】
本明細書中に記載される新規の結晶型のアトロバスタチンは有利な特性を有する。VII型は良好な化学安定性を有し、これはＩ型（米国特許５,９６９,１５６において開示される）と比較できる。非結晶性形態のアトロバスタチンは化学的に安定ではないため、これは重要な利点であり、貯蔵安定性の向上およびより長い有効期限に言い換えることができる。VII型はアセトン／水から製造でき、これに対しＩ型はより毒性の高いメタノール／
水系から製造される。VII型はセスキ水和物であり含水率がより低く、つまりVII型の単位重量はより多くのアトロバスタチン分子を含有し、つまりより高い有効性を有する。
【００８８】
工業規模で良い錠剤を形成する材料の能力は、Hiestand H. および Smith D.，Indices
of Tableting Performance， Powder Technology，１９８４; ３８: １４５−１５９に記載されるタブレッティング・インデックスのような、種々の薬剤の物理的性質によって決定される。これらのインデックスは優れた錠剤成型特性を有するアトロバスタチンカルシウムの型を同定するのに用いることができる。このようなインデックスの１種として、脆性破壊インデックス(BFI)があり、これは脆性を反映し、０（良好な、低い脆性）〜１（不良の、高い脆性）の範囲で定められる。例えば、VII型はBFI値０.０９であり、これに対してＩ型はBFI値０.８１である。即ち、VII型はＩ型よりも壊れにくい。この低い脆性は、錠剤の製造がより容易であることを示している。
【００８９】
またVIII型はI型よりも含水率が低く（２水和物 対 ３水和物）、従ってVIII型１グラムは、より多くのアトロバスタチン分子を含有する。
【００９０】
Ｘ型は毒性のより低いイソプロパノール（IPA）：水系から製造することができ、従って毒性のより高いメタノール：水系を用いずに済む点において有利である。
【００９１】
XII型は最も高い融点（２１０.６）を有する。高融点は高温における安定性と相関するため、つまりこの型は融点近くの温度で最も安定である。高融点型は、高温を伴う製造方法が用いられる場合に有利と成り得る。またXII型は、毒性のより低いテトラヒドロフラン（THF）水系から製造される。
【００９２】
XIV型は毒性のより低いTHF／水系を用いて製造される。
【００９３】
本発明は、Ｖ〜XIX結晶型アトロバスタチンを生産する条件下で、溶媒中の溶液からアトロバスタチンを結晶化することを包含する、Ｖ〜XIX結晶型アトロバスタチンの製造方法を提供する。
【００９４】
Ｖ〜XIX結晶型アトロバスタチンが形成される明確な条件は、実験的に決定されうるが、実施に適することが分かっているいくつかの方法でのみ得ることが可能である。
【００９５】
本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口の剤形に製造し、投与できる。即ち、本発明の化合物は注射により、つまり静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹膜内に投与できる。また、本発明の化合物は吸入により、例えば鼻腔内に投与できる。更に、本発明の化合物は経皮的に投与できる。以下の剤形が活性成分として、本発明の化合物だけでなく、相当の製薬上許容し得る化合物の塩も含有し得ることは当業者には明らかであろう。
【００９６】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、製薬上許容し得る担体は固体であっても液体であってもよい。固形製剤とは、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用し得る、１またはそれ以上の物質であり得る。
【００９７】
粉剤においては、担体は、微細に分割された活性成分との混合物中の微細分割固体として存在する。
【００９８】
錠剤においては、活性成分は適当な割合で、必須の結合特性を有する担体と混合され、所望の形および大きさに成形される。
【００９９】
粉剤および錠剤は好ましくは、２または１０〜約７０％の活性成分を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「製造」という用語は活性化合物を、カプセル中で活性成分が（他の担体と共に、または他の担体は含まずに）担体により包囲されているような、すなわち担体と関連しているような該カプセルを与える担体としてのカプセル化物質と処方することを含むことを意味する。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤およびトローチ剤は経口投与に適する固体剤形として用いられる。
【０１００】
坐剤を製造するには、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂混合物のような低融点ワックスを最初に融解し攪拌することにより、活性成分をそこに均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を適当な大きさの型に注ぎ、冷ましてその結果凝固させる。
【０１０１】
液状製剤は、液剤、懸濁剤、保持性浣腸剤および乳剤、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。非経口注入には、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の液剤として処方できる。
【０１０２】
経口使用に適する水溶性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適当な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を加えることにより製造できる。
【０１０３】
経口使用に適する水溶性懸濁剤は、微細に分割した活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他のよく知られた懸濁化剤のような粘性物質と共に水中に分散させることにより製造できる。
【０１０４】
また、使用直前に経口投与用の液状製剤に変換される固形製剤も包含される。このような液状形態は液剤、懸濁剤、および乳剤を包含する。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定材、溶媒、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【０１０５】
医薬製剤は好ましくは単位剤形である。このような形態において、製剤は適量の活性成分を含有する単位量に細分される。単位剤形は包装製剤、分離量の製剤を含有した小包、例えば包装錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル入りの粉剤であってよい。また、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤それ自体であっても、または、適当な数のこれらの任意のものを、包装形態にした剤形であってもよい。
【０１０６】
単位量製剤中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に応じて、０.５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは２.５ｍｇ〜８０ｍｇで変化させるか、または調整してよい。また所望により、組成物は他の適合可能な治療剤を含有し得る。
【０１０７】
脂質低下剤および／またはコレステロール低下剤、並びに骨粗しょう症およびアルツハイマー病を処置するための薬剤としての治療上の使用においては、本発明の医薬方法において利用されるＶ〜XIX結晶型アトロバスタチンを初回量１日当り、約２.５ｍｇ〜約８０ｍｇで投与する。１日量は約２.５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲が好ましい。しかしながら、
投与量は患者の要求、治療する病状の重症度、および用いられる化合物に応じて変化してよい。特定の状況に適する投与量の決定は、当業者に任せられる。一般に、化合物の至適投与量よりも少ない、より少量の投与量で治療を開始する。その後に、その状況における至適効果が得られるまで、投与量を少量ずつ増加させる。便宜上、１日当りの全投与量は所望により、１日の内で数回に分割して投与してもよい。
【０１０８】
以下の非制限的実施例により、本発明者による、本発明の化合物の好ましい製造方法を説明する。
【実施例１】
【０１０９】
[R−(R*,R*)]−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−[(フェニルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(Ｖ〜XIX型アトロバスタチン)
Ｖ型アトロバスタチン
方法Ａ
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)を、アセトニトリル／水(９：１)の混合物中にスラリーにして、Ｖ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｂ
Ｉ結晶型アトロバスタチンカルシウム(米国特許５,９６９,１５６)を、６０℃で一晩、アセトニトリル／水(９：１)の混合物中にスラリーにして、濾過し、風乾してＶ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｃ
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)を、アセトニトリル／水(９：１)の蒸気下で加圧し、Ｖ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｄ
アセトニトリルを、テトラヒドロフラン／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)の溶液に加え、冷却してＶ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｅ
アセトニトリルを、ジメチルホルムアミド／水中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)の溶液に加え、高速蒸発してＶ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｆ
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)をアセトニトリル／水(９：１)の蒸気中に拡散して、Ｖ結晶型アトロバスタチンを得た。
Ｖ結晶型アトロバスタチン、ｍｐ １７１.４℃、３水和物
カール・フィッシャー ４.８８％(水 ３モル)
【０１１０】
VI型アトロバスタチン
方法Ａ
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)を、ジメチルホルムアミド／水(９：１)を含む蒸気瓶中に２０日間入れ、VI結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｂ
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)のジメチルホルムアミド／水の溶液を高速蒸発し、VI結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｃ
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)のジメチルホルムアミド／水（飽和）溶液を高速蒸発し、VI結晶型の結晶種を入れ、VI結晶型アトロバスタチンを得た。
VI結晶型アトロバスタチン、ｍｐ １４５.９℃
【０１１１】
VII型アトロバスタチン
方法Ａ
アセトン／水(１：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の溶液(５.８ｍｇ／ｍL)を一晩攪拌した。固体が形成され、これを濾過してVII結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｂ
アセトン／水(１：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の溶液を５０℃で蒸発し、VII結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｃ
アセトン／水(１：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の飽和水溶液にVII結晶型アトロバスタチンの結晶種を入れ、VII結晶型
アトロバスタチンを得た。
方法Ｄ
アセトン／水(１：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の飽和水溶液を高速乾燥し、これにVII結晶型アトロバスタチンの結晶種を入れ、VII結晶型アトロバスタチンを得た。
VII結晶型アトロバスタチン、ｍｐ １９５.９℃、１.５水和物
カール・フィッシャー ２.３４％(水 １.５モル)
【０１１２】
VIII型アトロバスタチン
方法Ａ
ジメチルホルムアミド／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の飽和溶液にVIII結晶型の結晶種を入れ、蒸発してVIII結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｂ
ジメチルホルムアミド／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の溶液を高速蒸発して、VIII結晶型アトロバスタチンを得た。
VIII結晶型アトロバスタチン、ｍｐ １５１℃、２水和物
カール・フィッシャー ２.９８％(水 ２モル)
【０１１３】
IX型アトロバスタチン
方法Ａ
アセトン／水(６：４)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の溶液（３.４ｍｇ／ｍL）をロータリーエバポレーターで蒸発し、IX結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｂ
アセトン／水(６：４)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の溶液を濾過し、IX結晶型の結晶種を入れ、ロータリーエバポレーターで蒸発し、IX結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｃ
アセトン／水(６：４)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の溶液を０.５時間攪拌し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発して溶液を濃縮し、真空オーブン中で乾燥してIX結晶型アトロバスタチンを得た。
【０１１４】
Ｘ型アトロバスタチン
方法Ａ
イソプロパノール／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）のスラリーを数日間攪拌し、濾過し、風乾してＸ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｂ
イソプロパノール／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）のスラリーを５日間攪拌し、濾過し、風乾してＸ結晶型アトロバスタチンを得た。
方法Ｃ
イソプロパノール／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム（米国特許５,２７３,９９５号）の飽和溶液を２日間攪拌し、濾過し、風乾してＸ結晶型アトロバスタチンを得た。
Ｘ結晶型アトロバスタチン、ｍｐ １８０.１℃、３水和物
カール・フィッシャー ５.５％(水 ３.５モル)
【０１１５】
XI型アトロバスタチン
アセトニトリル／水(９：１)中のアモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号)の溶液を濾過し、ゆっくりと蒸発するのを待ち、XI結晶型アトロバスタチンを得た。
【０１１６】
XII型アトロバスタチン
Ｉ結晶型アトロバスタチンカルシウム(米国特許５,９６９,１５６)を、９０℃で５日間テトラヒドロフラン／水(２：８)中にスラリーにし、濾過し、風乾してXII結晶型アトロバスタチンを得た。
XII結晶型アトロバスタチン、ｍｐ ２１０.６℃
【０１１７】
XIII型アトロバスタチン
Ｉ結晶型アトロバスタチンカルシウム(米国特許５,９６９,１５６)を、１０ｍLの２：
８ 水：メタノールに加え、バイアルの底に固体の相ができるよう静置した。スラリーを約７０℃で５日間加熱した。上清を除去し、固体を風乾してXIII結晶型アトロバスタチンを得た。
【０１１８】
XIV型アトロバスタチン
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号) １ｇを、イソプロピルアルコール ４５ｍL／水 ５ｍL（９：１）中に周囲温度で３週間スラリーにした。混合物を濾過し、周囲温度で乾燥してXIV結晶型アトロバスタチンを得た。
【０１１９】
示差走査熱量測定(DSC)により、約６０℃（ピーク）で僅かに脱溶媒化現象が、次いで約１５０℃で融解が観測される。燃焼分析により、化合物が６水和物であることが示される。サーモグラフ赤外分光法(TG−１R)により、化合物が水を含有することが示される。
カール・フィッシャーにより、化合物は水 ５.８％を含有することが示される。
【０１２０】
XV型アトロバスタチン
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号) １ｇをアセトニトリル ４５ｍL／水 ５ｍL（９：１）中に周囲温度で３週間スラリーにした。混合物を濾過し、周囲温度で乾燥してXV結晶型アトロバスタチンを得た。DSCにより、約７８℃（ピーク）で僅かに脱溶媒化現象が、次いで約１６５℃で融解が観測される。燃焼分析により、化合物は３水和物であることが示される。TG−1Rにより、化合物が水を含有することが示される。
【０１２１】
XVI型アトロバスタチン
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号) １ｇを、アセトニトリル／水（９：１）中に周囲温度で約１日間スラリーにした。混合物を濾過し、周囲温度で乾燥してXVI結晶型アトロバスタチンを得た。DSCにより、7２℃のピーク温度でブロードの吸熱が、また１６４℃で吸熱の開始が観測される。サーモグラフ分析（TGA）による重量損失特性では、３０℃〜１６０℃で約７％の全重量損失が観測される。TGAおよびカール・フィッシャー分析（結果、水 ７.１％を含有）と燃焼分析結果により、化合物は４水和物／アセトニトリル溶媒和物であることが示される。
【０１２２】
XVII型アトロバスタチン
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号) ０.５ｇを、アセトニトリル ２５ｍLを含有するジメチルホルムアミド(DMF)／水（９：１）の５ｍL中に室温で、約２日間スラリーにした。混合物を濾過し、周囲温度で乾燥してXVII結晶型アトロバスタチンを得た。DSCにより、化合物が溶媒和物であったことを示す多重ブロードの吸熱が観測された。
【０１２３】
XVIII型アトロバスタチン
XVI結晶型アトロバスタチン ０.５ｇを、室温で約１日間乾燥し、XVIII結晶型アトロバスタチンを得た。DSCにより、低温でのブロードの吸熱が観測され、化合物が溶媒和物であったことが示された。カール・フィッシャー分析により、化合物が水 ４.４％を含有することが示された。
【０１２４】
XIX型アトロバスタチン
アモルファスアトロバスタチンカルシウム(米国特許５,２７３,９９５号) ０.４ｇを、メチルエチルケトン ４ｍL中に室温で、約７日間スラリーにした。混合物を濾過し、周囲温度で乾燥してXIX結晶型アトロバスタチンを得た。DSCにより、約５０℃(ピーク)で僅かに脱溶媒化現象が、次いで約１２５℃で融解が観測された。TGA分析により、低温での脱溶媒化が観測され、化合物が溶媒和物であったことが示された。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】シマズ XRD−６０００回折計で行ったＶ型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２】シマズ XRD−６０００回折計で行ったVI型アトロバスタチンの回折グラム。
【図３】シマズ XRD−６０００回折計で行ったVII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図４】シマズ XRD−６０００回折計で行ったVIII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図５】シマズ XRD−６０００回折計で行ったIX型アトロバスタチンの回折グラム。
【図６】シマズ XRD−６０００回折計で行ったＸ型アトロバスタチンの回折グラム。
【図７】シマズ XRD−６０００回折計で行ったXI型アトロバスタチンの回折グラム。
【図８】シマズ XRD−６０００回折計で行ったXII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図９】シマズ XRD−６０００回折計で行ったXIII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１０】Burker D５０００回折計で行ったXIV型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１１】Burker D５０００回折計で行ったXV型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１２】Burker D５０００回折計で行ったXVI型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１３】Burker D５０００回折計で行ったXVII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１４】Burker D５０００回折計で行ったXVIII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１５】Burker D５０００回折計で行ったXIX型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１６】Inel XRG−３０００回折計で行ったＶ型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１７】Inel XRG−３０００回折計で行ったVI型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１８】Inel XRG−３０００回折計で行ったVII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図１９】Inel XRG−３０００回折計で行ったVIII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２０】Inel XRG−３０００回折計で行ったIX型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２１】Inel XRG−３０００回折計で行ったＸ型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２２】Inel XRG−３０００回折計で行ったXII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２３】Inel XRG−３０００回折計で行ったXVI型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２４】Inel XRG−３０００回折計で行ったXVIII型アトロバスタチンの回折グラム。
【図２５】アスタリスクにより識別されるスピン側波帯を用いた、Ｖ型アトロバスタチンの固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトル。
【図２６】アスタリスクにより識別されるスピン側波帯を用いた、VI型アトロバスタチンの固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトル。
【図２７】アスタリスクにより識別されるスピン側波帯を用いた、VII型アトロバスタチンの固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトル。
【図２８】アスタリスクにより識別されるスピン側波帯を用いた、VIII型アトロバスタチンの固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトル。
【図２９】Ｘ型アトロバスタチンの固体13Ｃ核磁気共鳴スペクトル。
【図３０】Ｖ型のラマンスペクトル。
【図３１】VI型のラマンスペクトル。
【図３２】VII型のラマンスペクトル。
【図３３】VIII型のラマンスペクトル。
【図３４】Ｘ型のラマンスペクトル。
【図３５】XII型のラマンスペクトル。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
CuKα放射を用いて測定される以下の２θ値：４.７、５.２、５.８、６.９、７.９、９.２、９.５、１０.３(ブロード)、１１.８、１６.１、１６.９、１９.１、１９.８、２１.４、２２.３(ブロード)、２３.７(ブロード)、２４.４、および２８.７を含むＸ線粉末回折を有する、Ｘ結晶型アトロバスタチンまたはその水和物。
【請求項２】
CuKα放射を用いて測定される以下の２θ値：５.４、７.７、８.０、８.６、８.９、９.９、１０.４（ブロード）、１２.５、１３.９（ブロード）、１６.２、１７.８、１９.４、２０.８、２１.７、２２.４−２２.６（ブロード）、２４.３、２５.５、２６.２、および２７.１を含むＸ線粉末回折を有する、XII結晶型アトロバスタチンまたはその水和物。
【請求項１】
CuKα放射を用いて測定される以下の２θ値：４.７、５.２、５.８、６.９、７.９、９.２、９.５、１０.３(ブロード)、１１.８、１６.１、１６.９、１９.１、１９.８、２１.４、２２.３(ブロード)、２３.７(ブロード)、２４.４、および２８.７を含むＸ線粉末回折を有する、Ｘ結晶型アトロバスタチンまたはその水和物。
【請求項２】
CuKα放射を用いて測定される以下の２θ値：５.４、７.７、８.０、８.６、８.９、９.９、１０.４（ブロード）、１２.５、１３.９（ブロード）、１６.２、１７.８、１９.４、２０.８、２１.７、２２.４−２２.６（ブロード）、２４.３、２５.５、２６.２、および２７.１を含むＸ線粉末回折を有する、XII結晶型アトロバスタチンまたはその水和物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【公開番号】特開２００７−１８２４６０（Ｐ２００７−１８２４６０Ａ）
【公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１０３４６５（Ｐ２００７−１０３４６５）
【出願日】平成１９年４月１１日（２００７．４．１１）
【分割の表示】特願２００３−５１０６３８（Ｐ２００３−５１０６３８）の分割
【原出願日】平成１４年５月２１日（２００２．５．２１）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１１日（２００７．４．１１）
【分割の表示】特願２００３−５１０６３８（Ｐ２００３−５１０６３８）の分割
【原出願日】平成１４年５月２１日（２００２．５．２１）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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