置換されたキノリン類およびマイコバクテリア抑制剤としてのそれらの使用
【化１】
本発明は、一般式（Ｉａ）または一般式（Ｉｂ）に従う新規な置換されたキノリン誘導体、それらの塩類、第四級アミン類、立体化学的異性体形態、の互変異性体形態およびＮ−オキシド形態に関する［式中、Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、ｐは１、２、３または４であり、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式（Ｉｃ）の基であり、Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ４は水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは２個の隣接するＲ５基はそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、ｒは１、２、３、４または５であり、Ｒ６は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、Ｒ７は水素またはアルキルであり、Ｒ８はオキソであり、或いはＲ７およびＲ８は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、ＺはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である］。特許請求された化合物は、マイコバクテリア疾病、特に病原性マイコバクテリア、例えば結核菌、ウシ結核菌、Ｍ．アビアム、Ｍ．スメグマチスよびＭ．マリナム、により引き起こされる疾病、の処置に有用である。本発明の化合物を含有する製薬学的組成物、マイコバクテリア疾病の処置用薬品の製造のための特許請求された化合物または組成物の使用、並びに特許請求された化合物の製造方法も特許請求される。
本発明は、一般式（Ｉａ）または一般式（Ｉｂ）に従う新規な置換されたキノリン誘導体、それらの塩類、第四級アミン類、立体化学的異性体形態、の互変異性体形態およびＮ−オキシド形態に関する［式中、Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、ｐは１、２、３または４であり、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式（Ｉｃ）の基であり、Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ４は水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは２個の隣接するＲ５基はそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、ｒは１、２、３、４または５であり、Ｒ６は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、Ｒ７は水素またはアルキルであり、Ｒ８はオキソであり、或いはＲ７およびＲ８は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、ＺはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である］。特許請求された化合物は、マイコバクテリア疾病、特に病原性マイコバクテリア、例えば結核菌、ウシ結核菌、Ｍ．アビアム、Ｍ．スメグマチスよびＭ．マリナム、により引き起こされる疾病、の処置に有用である。本発明の化合物を含有する製薬学的組成物、マイコバクテリア疾病の処置用薬品の製造のための特許請求された化合物または組成物の使用、並びに特許請求された化合物の製造方法も特許請求される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイコバクテリア疾病、特に病原性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（Ｍ．） ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビアム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）およびＭ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）により引き起こされる疾病の処置に有用な新規な置換されたキノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、世界的に蔓延している重大で且つ潜在的に致死的な感染症である結核症（ＴＢ）を引き起こす剤である。世界保健機構からの推定は、毎年８００万人より多い人間がＴＢにかかり、そして２００万人が毎年結核症で死亡することを示している。最近の１０年間では、ＴＢ症例は世界的に２０％増えており、最貧困社会では最高の負担となっている。これらの傾向が続くなら、ＴＢ発生率は今後２０年間に４１％ほど増加するであろう。有効な化学療法の導入以来５０年間において、ＴＢは世界中の成人死亡率の第一位の感染原因であるエイズ（ＡＩＤＳ）の次である。ＴＢ流行の悪化は、多種薬品−耐性菌株およびＨＩＶに伴う致死的な共生の上昇形勢である。ＨＩＶ−陽性であり且つＴＢに感染している人間はＨＩＶ−陰性である人間より３０倍以上活発にＴＢを進行させるようであり、そしてＴＢは世界的にＨＩＶ／ＡＩＤＳのある人間の３人に１人の死亡に起因する。
【０００３】
結核症の処置のための現存する方法は多種剤の組み合わせを全て包含する。例えば、米国公衆衛生局により推奨される処方は、２ヶ月間にわたるイソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）およびピラジナミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）の組み合わせとその後のさらに２ヶ月間にわたる単独のイソニアジドおよびリファムピシンである。これらの薬品はＨＩＶに感染した患者ではさらに７ヶ月間にわたり続けられる。結核菌の多種薬剤耐性菌株に感染した患者に対しては、例えばエタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、エチオナミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）およびオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）の如き剤が組み合わせ療法に加えられる。結核症の臨床処置において有効である単独剤または６ヶ月間より短い期間の療法の可能性を与える剤の組み合わせは存在しない。
【０００４】
患者および提供者のコンプライアンスを増進させる処方を可能にすることにより最新の処置を改良する新薬に関する大きな医学的要望がある。より短期間の処方およびより少ない監督を必要とするものがこれを達成するための最良の方法である。処置からの利点のほとんどは最初の２ヶ月間に、集中期間中に、または４種の薬品が一緒に与えられる時には殺細菌段階にあり、細菌負荷は大きく減じられ、そして患者は非感染性になる。残存する棹菌を排除するためおよび再発危険性を最少にするためには、４〜６ヶ月間の持続段階、すなわち殺菌段階、が必要である。処置を２ヶ月間もしくはそれ以下に短縮する有効な殺菌薬品は非常に有益であろう。より少ない集中的な監督を必要とすることによりコンプライアンスを増進させる薬品も要求される。もちろん、合計処置期間および薬品投与頻度の両者を減ずる化合物は最大の利点を与えるであろう。
【０００５】
ＴＢ流行の悪化は、多種薬品−耐性菌株すなわちＭＤＲ−ＴＢの発生増加である。世界
の全症例の４％まではＭＤＲ−ＴＢ、すなわち４種の薬品標準の最も有効な薬品であるイソニアジドおよびリファムピンに耐性であるもの、であると考えられる。ＭＤＲ−ＴＢは未処置の場合には致死性であり、そして２年間までの「第二系統」薬品を必要とする処置である標準的療法によっては適切に処置できない。これらの薬品はしばしば有毒であり、高価でありそしてかろうじて有効である。有効な療法の不存在下では、感染性ＭＤＲ−ＴＢ患者は疾病を進行し続けて、ＭＤＲ−ＴＢ菌株による新規な感染症を生ずる。ＭＤＲ菌株に対する活性を示すような新規な活性機構を有する新薬に対する大きな医学的要望がある。
【０００６】
以上でまたは以下で使用される用語「薬剤耐性」（“ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ”）は、微生物学における専門家に良く理解されている用語である。薬剤耐性マイコバクテリウムは、少なくとも１種のこれまでの有効な薬品にもはや感受性がなく、少なくとも１種のこれまでの有効な薬品による抗生物質攻撃に耐える能力を発生させたマイコバクテリウムである。薬剤耐性菌株はその耐性能力をその子孫に継代させる。該耐性は単一薬品または異なる薬品類に対する細胞の感受性を変える細菌細胞内の不規則的な遺伝的変異によりうる。ＭＤＲ結核症が、現在では２種の最も強力な抗−ＴＢ薬品であるイソニアジドおよびリファムピシンの少なくとも１種に耐性である細菌（他の薬品に耐性であるかまたは耐性でない）による薬剤耐性結核症の具体的形態である。
【０００７】
本発明の目的は、薬剤耐性または多種薬剤耐性マイコバクテリアを包含するマイコバクテリアの成長を抑制する性質を有しておりそしてその結果としてマイコバクテリア疾病、特に病原性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）およびＭ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）により引き起こされる疾病の処置に有用である新規な化合物、特に、置換されたキノリン誘導体を提供することである。
【０００８】
置換されたキノリン類は、特許文献１に抗生物質耐性感染症を処置するためにそして特許文献２に細菌性微生物の成長を抑制するために既に開示されている。これらの文献のどれも本発明に従う置換されたキノリン誘導体を開示していない。
【特許文献１】米国特許第５，９６５，５７２号明細書
【特許文献２】国際公開第００／３４２６５号パンフレット
【発明の開示】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）
【００１０】
【化１】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００１１】
【化２】
（ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり、
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
Ｒ４は水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基はそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ６は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ７は水素またはアルキルであり、
Ｒ８はオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
ＺはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原
子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒは各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている］
に従う新規な置換されたキノリン誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００１２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う化合物は、Ｒ８がオキソに相当する式（Ｉｂ）に従う化合物がＲ２がヒドロキシに相当する式（Ｉａ）に従う化合物の互変異性的同等物である（ケト−エノール互変異性）点で関連がある。
【００１３】
詳細な記述
本出願の枠内で、アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよい。好ましくは、アルキルはメチル、エチルまたはシクロヘキシルメチルである。
【００１４】
本出願の枠内で、Ａｒは各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される。好ましくは、Ａｒは各々が場合により１もしくは２個のハロ置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルである。
【００１５】
本出願の枠内で、ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｈｅｔはチエニルまたはフラニルまたはピリジルであり、最も好ましくはＨｅｔはフラニルである。
【００１６】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロまたはクロロでありそして好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００１７】
以下で使用されるときには常に、用語「式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物」は、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩類、それらの第四級アミン類、それらの互変異性体形態およびそれらの立体化学的異性体形態も包含することを意味する。立体化学的に純粋である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が特に興味がある。
【００１８】
本発明の興味ある態様は、
ＺがＣＨ２であり、
Ｒ１が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐが１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００１９】
【化３】
（ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり、
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
Ｒ４が水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒが１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ６が水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８がオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒが各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００２０】
好ましくは、Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルである。
【００２１】
好ましくは、本発明は
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、およびアルキルオキシであり、
ｐが１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
【００２２】
【化４】
（ここでＹはＯである）の基であり、
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔであり、
Ｒ４が水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５が水素、ハロまたはアルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒが１に等しい整数であり、そして
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８がオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の
飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子が場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ａｒが各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基がハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環、またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２または３個のアルキル置換基で置換されていてもよく、そして
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００２３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物に関しては、好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキシである。より好ましくは、Ｒ１はハロである。最も好ましくは、Ｒ１はブロモである。
【００２４】
好ましくは、ｐは１に等しい。
【００２５】
好ましくは、Ｒ２は水素、アルキルオキシまたはアルキルチオである。より好ましくは、Ｒ２はアルキルオキシである。最も好ましくは、Ｒ２はメチルオキシである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ３は１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔであり、置換基は好ましくはハロおよびハロアルキルであり、最も好ましくはハロである。より好ましくは、Ｒ３はナフチルまたはフェニルである。最も好ましくは、Ｒ３はナフチルである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ４は水素またはアルキルであり、より好ましくはアルキル、例えばメチルまたはエチルである。最も好ましくはＲ４はメチルである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ５は水素、アルキルまたはハロである。最も好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００２９】
好ましくは、ｒは１または２である。
【００３０】
好ましくは、Ｒ６は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ６は水素である。
【００３１】
好ましくは、ＺはＣＨ２である。
【００３２】
好ましくは、ＺはＣ（＝Ｏ）である。
【００３３】
式（Ｉｂ）に従う化合物だけに関しては、好ましくは、Ｒ７はアルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ８は酸素である。
【００３４】
興味ある化合物群は、式（Ｉａ）の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態である。
【００３５】
興味ある化合物群は、Ｒ１が水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキ
シであり、ｐ＝１であり、Ｒ２が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、Ｒ３が各々が場合によりハロおよびハロアルキルの群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔであり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、Ｒ５が水素、アルキルまたはハロであり、ｒが１に等しい整数でありそしてＲ６が水素である、式（Ｉａ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態である。
【００３６】
興味ある化合物群は、Ｒ１が水素、ハロ、例えばブロモ、アルキル、例えばメチル、またはＨｅｔ、例えばフラニルであり、Ｒ２がアルキルオキシ、例えばメチルオキシであり、Ｒ３が各々が場合によりハロで置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔ、例えば場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはフラニルであり、Ｒ４がアルキル、例えばメチルまたはエチルであり、Ｒ５が水素またはハロ、例えばクロロであり、Ｒ６が水素であり、ＺがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である、式（Ｉａ）に従う化合物である。
【００３７】
製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物が形成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該酸付加塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の塩基形態を適当な酸類、例えば無機酸類、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸；有機酸類、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより、得られうる。
【００３８】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物は、適当な有機および無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒の塩基付加塩形態に転化することもできる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩類、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩類、有機塩基類との塩類、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン塩類、並びにアミノ酸類、例えばアルギニンおよびリシンとの塩類を含んでなる。
【００３９】
逆に、該酸または塩基付加塩形態を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離形態に転化させることもできる。
【００４０】
本出願の枠内で使用される用語である付加塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物並びにそれらの塩類が形成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコレート、である。
【００４１】
以上で使用された用語「第四級アミン」は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の塩基性窒素と適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルとの間の反応により形成しうる第四級アンモニウム塩類を定義する。良好な脱離基を有する他の反応物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキルを使用することもできる。第四級アミンは正に荷電された窒素を有する。製薬学的に許容可能な対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを包含する。選択される対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入されうる。
【００４２】
ここで使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物が有することができる全ての可能な異性体形態を定義する。別に記載されるかまたは指示されない限り、化合物の化学的表示は可能な全ての立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有する。より特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−またはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物の立体化学的異性体形態はもちろん本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００４３】
ＣＡＳ−命名協定に従い、既知の絶対的立体配置の２個のステレオジェン中心が分子内に存在する場合には、ＲまたはＳ表示は（カーン−インゴールド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）配列則を基準として）最も低い番号が付いたキラル中心である参照中心に指定される。第二のステレオジェン中心の立体配置は相対的表示［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として指定されそして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同一キラル性を有する中心を示しそして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラル性を有する中心を示す。例えば、分子内で最も低い番号が付いたキラル中心がＳ立体配置を有しそして第二中心がＲである場合には、立体表示はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］として指定されるであろう。「α」および「β」が使用される場合には、最も低い環番号を有する環系内の非対称性炭素原子上の最高優先度の置換基の位置は随意に常に環系により決められる中間面の「α」位置にある。参照原子上の最高優先度の置換基の位置に対する環系内の他の非対称性炭素原子上の最高優先度の置換基の位置は、それが環系により決められる中間面の同一側面上にある場合には「α」と命名され、またはそれが環系により決められる中間面の他の側面上にある場合には「β」と命名される。
【００４４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物および中間体化合物のあるものはそれらの構造内に少なくとも１個のステレオジェン中心を可変的に有し、それは少なくとも４種の立体化学的に異なる構造をもたらしうる。
【００４５】
下記の方法で製造される式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物はエナンチオマー類のラセミ体混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術で既知である分割工程に従い互いに分離されうる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかのラセミ体化合物を適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態は引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマー類はそれらからアルカリにより遊離される。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれか化合物のエナンチオマー形態の別の分離方法は、キラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。該純粋な立体化学的異性体形態は対応する適当な出発物質の純粋な立体化学的異性体形態から、反応が立体特異的に起きる条件下で、誘導されうる。好ましくは、特異的立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００４６】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物の互変異性体形態は、例えばエノール基がケト基に転化されている（ケト−エノール互変異性）、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物を含んでなることを意味する。
【００４７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物、特にアミン基の窒素が酸化されているＮ−オキシド類を含んでなることを意味する。
【００４８】
本発明はまた、インビボで分解して本発明に従う化合物を生成する本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導体化合物（一般に「プロ−ドラッグ」と称する）も含んでなる。プロ−ドラッグは（必ずしも必要でないが）一般にはそれらが分解されて生成する化合物より低い効力を標的受容体において有する。プロ−ドラッグは、所望する化合物がその投与を困難にするかまたは無効にする化学的または物理的性質を有する場合に、特に有用である。例えば、所望する化合物は劣悪にしか可溶性でないかもしれず、それは粘膜表皮を超えて劣悪に輸送されるかもしれず、またはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロ−ドラッグに関するさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見ることができる。
【００４９】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロ−ドラッグ形態は、一般に、エステル化またはアミド化される酸基を有する、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基には式−ＣＯＯＲｘの基が包含され、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは下記の基：
【００５０】
【化５】
の１種である。
【００５１】
アミド化された基は式−ＣＯＮＲｙＲｚの基を包含し、ここでＲｙはＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルでありそしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００５２】
アミノ基を有する本発明に従う化合物は、ケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒド、を用いて誘導化されてマンニッヒ塩基を生成しうる。この塩基は水溶液中で一次速度則で加水分解するであろう。
【００５３】
本発明に従う化合物は驚くべきことに、マイコバクテリア疾病、特に薬剤耐性および多種薬剤耐性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビアム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）およびＭ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）を包含する病原性マイコバクテリア、により引き起こされる疾病の処置に適することが示された。本発明は、それ故、薬品としての使用のための、以上で定義された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態にも関する。
【００５４】
本発明はまた、製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の本発明に従う化合物を含んでなる組成物にも関する。本発明に従う化合物は投与目的用の種々の製薬学的形態に調合することができる。適する組成物として、全身投与薬品用に一般に使用されている全ての組成物が挙げられうる。本発明の製薬学的組成物を製造す
るためには、活性成分としての、有効量の特定化合物を、場合により付加塩形態で、投与に所望される調剤の形態によって多種の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と密に混合して組み合わせる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的投与または非経口的注射に適する単位薬用量形態が望ましい。例えば、経口的薬用量形態での組成物の製造においては、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の如き経口的液体調剤の場合にはいずれかの一般的な製薬学的媒体、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類などを使用することができ、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的薬用量単位形態であり、その場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口的組成物に関しては、担体は一般に少なくとも大部分では殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための、他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。適切な液体担体、懸濁剤などを使用できる注射懸濁液を使用することもできる。使用直前に液体形態調剤に転化させることを意図する固体形態調剤も包含される。
【００５５】
投与方式によって、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの活性成分、および、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容可能な担体を含んでなり、全ての百分率は全組成物を基準とする。
【００５６】
製薬学的組成物はさらに種々の当該技術で既知である他の成分、例えば、潤滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度−調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤または着色剤を含有しうる。
【００５７】
投与の容易さおよび薬用量の均一性のためには、上記の製薬学的組成物を単位薬用量形態に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は単位薬用量に適する物理的に分離した単位をさし、各々の単位は必要な製薬学的担体と共に所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような単位薬用量形態の例は、錠剤（刻み目付きまたはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、坐剤、注射溶液または懸濁液など、並びにそれらの分割された複数分である。本発明に従う化合物の１日薬用量は、もちろん、使用される化合物、投与方式、所望される処置および指示されるマイコバクテリア疾病に応じて変動するであろう。しかしながら、一般的には、本発明に従う化合物がｋｇの体重当たり１グラムを越えない、例えば１０〜５０ｍｇの範囲内の、１日薬用量で投与される時に満足な結果が得られるであろう。
【００５８】
さらに、本発明はマイコバクテリア疾病の予防または処置用の薬品の製造のための、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態、並びに上記の製薬学的組成物の使用にも関する。
【００５９】
従って、別の面で、本発明は患者に治療的に有効な量の本発明に従う化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなるマイコバクテリア疾病に罹っているかまたはその危険性のある患者を処置する方法を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤と組み合わせることができる。
【００６１】
従って、本発明は、また、（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）１種
もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤の組み合わせにも関する。
【００６２】
本発明は、また、薬品としての使用のための（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤の組み合わせにも関する。
【００６３】
製薬学的に許容可能な担体、並びに、活性成分としての、治療的に有効な量の（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤を含んでなる製薬学的組成物も本発明により含まれる。
【００６４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と組み合わせうる他のマイコバクテリア剤は、例えば、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）（＝リファムピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ））、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ピラジナミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、エチオナミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、エタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、パラ−アミノサリチル酸、シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、カプレオマイシン（ｃｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、チオアセタゾン（ｔｈｉｏａｃｅｔａｚｏｎｅ）、ＰＡ−８２４、キノロン類／フルオロキノロン類、例えばオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、マクロライド類、例えばクラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロファジミン（ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）とクラブラニック・アシド（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ ａｃｉｄ）、リファマイシン類（ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）、リバブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）である。
【００６５】
好ましくは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の本化合物はリファペンチンおよびモキシフロキサシンと組み合わされる。
【００６６】
一般的製造
本発明に従う化合物は一般的に連続的段階により製造することができ、それらの各々は当業者に既知である。
【００６７】
式（Ｉａ−１）および（Ｉｂ−１）により表示される化合物であるＺがＣＨ２である式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、適当な溶媒、例えばトルエン、の存在下で、式（ＩＩａ−１）および（ＩＩｂ−１）の中間体をパラホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。
【００６８】
【化６】
式（Ｉａ−２）および（Ｉｂ−２）により表示される化合物であるＺがＣ（＝Ｏ）である式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン中で、Ｗ１が適当な脱離基、例えばイミダゾール、アルコキシ基、例えばメトキシ、を表す式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の中間体を適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブチレートと反応させることにより製造することができる。
【００６９】
【化７】
上記反応において、得られる式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は単離することができ、そして、必要な場合には、当該技術で一般的に既知である方式、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーに従い精製することができる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が結晶化する場合には、それを濾過により単離することができる。そうでなければ、適当な溶媒、例えば水、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノール、エタノール、および該溶媒の組み合わせ、の添加により結晶化を引き起こしうる。或いは、反応混合物を蒸発乾固し、引き続きクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィーなど）により残渣を精製しうる。反応混合物を溶媒の予めの蒸発なしにクロマトグラフィーにより精製することもできる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、溶媒の蒸発、その後の適当な溶媒、例えば水、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノール、および該溶媒の混合物中での再結晶化により、単離することもできる。
【００７０】
当業者は、どの方法を使用すべきか、どの溶媒が使用に最も適するかまたはそれが最適な単離方法を見出すための日常的実験に属することを認識するであろう。
【００７１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、さらに、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を当該技術で既知である変換法に従い互いに転化することによっても製造することができる。
【００７２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術で既知である工程に従い、対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は一般的に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の出発物質を適当な有機または無機化酸化物と反応させることにより行うことができる。適する無機化酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適する有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばヒドロ−過酸化ｔ．ブチルを含んでなる。適する溶
媒は、例えば、水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物を含んでなりうる。
【００７３】
Ｒ４がアルキルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、適当な溶媒、例えばアセトンの存在下における、適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、例えばＩＣＨ３との反応により、適当な第四級アミンに転化させることができる。
【００７４】
本発明における式（Ｉ）の化合物のあるものおよび中間体のあるものは立体化学的異性体形態の混合物よりなりうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知である工程の適用により得られうる。例えば、ジアステレオ異性体を物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなど、により分離することができる。エナンチオマー類はラセミ体混合物から、最初に該ラセミ体混合物を適当な分割剤、例えば、キラル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーなど、により物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマー類に転化させることにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも、介在する反応が立体特異的に起きるという条件下で得ることができる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。
【００７６】
上記のまたは下記の製造において、反応生成物は反応媒体から単離することができそして、必要な場合には、当該技術で一般的に既知である方式、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーに従いさらに精製することができることを理解すべきである。
【００７７】
中間体および出発物質のあるものは既知の化合物でありそして市販されているかまたは当該技術で既知である工程に従い製造することができる。
【００７８】
式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）の中間体は、適当な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン、および適当なアルコール、例えばメタノールなど中で、式（ＩＶ−ａ）および（ＩＶ−ｂ）の中間体を適当な脱保護剤、例えばクロロ蟻酸１−クロロエチルと反応させることにより製造することができる。
【００７９】
【化８】
式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の中間体はまた、木炭上のパラジウムの存在下で、そして適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で、式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）の中間体を蟻酸アンモニウムと反応させることにより製造することもできる。Ｒ１がハロである式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）の中間体は該ハロ置換基を式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の中間体へのそれらの転換中に放出しうる。
【００８０】
式（ＩＶ−ａ）および（ＩＶ−ｂ）の中間体は、適当な還元剤、例えばｎ−ＢｕＬｉの存在下で、適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの存在下で、そして適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、式（Ｖ−ａ）および（Ｖ−ｂ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより製造することもができる。
【００８１】
【化９】
式（ＩＶ−ａ−１）または（ＩＶ−ｂ−１）により表示される中間体であるＲ１がＨｅｔを表しそしてｐが１である式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）の中間体は、適当な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、適当な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、並びに適当な溶媒、例えばジメチルエーテルおよび適当なアルコール、例えばメタノールなどの存在下で、式（ＩＶ−ａ−２）または（ＩＶ−ｂ−２）により表示される中間体であるＲ１がハロを表す式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することもができる。
【００８２】
【化１０】
式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の中間体をＷ１−（Ｃ＝Ｏ）が導入すべき基を表しそしてＲが中間体の残部を表す式（ＶＩＩＩ）の中間体、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール、クロロ蟻酸メチルまたはクロロ蟻酸エチルと反応させることにより製造することができる。
【００８３】
【化１１】
式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の中間体は、市販されているかまたは当該技術で既知である従来工程に従い製造することができる化合物である。例えば、式（Ｖ−ａ−１）の中間体は下記の反応スキーム（１）に従い製造することができる：
【００８４】
【化１２】
［式中、全ての変数は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で定義された通りである］。
反応スキーム（１）は、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、および適当な反応−不活性溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化メチレン、の存在下で、適当に置換されたアニリンを適当な塩化アシル、例えば塩化３−フェニルプロピオニル、塩化３−フルオロベンゼンプロピオニルまたは塩化ｐ−クロロベンゼンプロピオニル、と反応させる段階（ａ）を含んでなる。反応は簡便には室温と還流温度との間の範囲にわたる温度において実施することができる。次の段階（ｂ）では、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、の存在下で、段階（ａ）で得られた付加物を塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）と反応させる（フィルスマイヤー−ハーク・ホルミル化（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ ｆｏｒｍｙｌａｔｉｏｎ）、その後の環化）。反応は簡便には室温と還流温度との間の範囲にわたる温度において実施することができる。次の段階（ｃ）では、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、の存在下で、段階（ｂ）で得られた中間体化合物を化合物−Ｘ−Ａｌｋ［式中、Ｘ＝ＳまたはＯでありそしてＡｌｋは式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で定義された通りのアルキル基である］、例えばナトリウムメタノレ−ト、と反応させることにより、Ｒ２がアルキルオキシまたはアルキルチオ基である特定のＲ２基が導入されうる。
【００８５】
式（Ｖ−ａ−２）に従う中間体は下記の反応スキーム（２）に従い製造することができ、ここで最初の段階（ａ）では、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、置換されたインドール−２，３−ジオンを置換された３−フェニルプロピオンアルデヒドと反応させ（フィジンガー反応）、その後に次の段階（ｂ）でカルボン酸化合物を高温において適当な反応−不活性溶媒、例えばジフェニルエーテルの存在下で脱カルボキシル化する。
【００８６】
【化１３】
上記のおよび下記の反応において、反応生成物を反応媒体から単離することができそして、必要な場合には、当該技術において一般的に既知である方法、例えば抽出、結晶化およびクロマトグラフィーに従いさらに精製することができることは明らかである。１種より多いエナンチオマー形態で存在する反応生成物をそれらの混合物から既知の技術、特に分取クロマトグラフィー、例えば分取ＨＰＬＣにより単離できることも明らかである。典型的には、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物はそれらの異性体形態に分離されうる。
【００８７】
式（ＶＩ）の中間体は、市販されているかまたは当該技術で既知である従来工程に従い製造することができる化合物である。例えば、式（ＶＩ）の中間化合物は下記の反応スキーム（３）に従い製造することができる：
【００８８】
【化１４】
反応スキーム（３）は、適当なルイス酸、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４またはＺｎＣｌ２、および場合により適当な反応−不活性溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化エチレンの存在下で、Ｒ３、例えば適当に置換されたフェニル、ナフチル、またはＨｅｔ、をフリーデル−クラフツ反応により、適当な塩化アシル、例えば塩化３−クロロプロピオニルまたは塩化４−クロロブチリルと反応させる段階（ａ）を含んでなる。反応は簡便には室温と還流温度との間の範囲にわたる温度において実施することができる。次の段階（ｂ）では、適当な溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で、そして場合により適当な塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で、段階（ａ）で得られた中間化合物を第一級または第二級アミンと反応させることにより、アミノ基（−ＮＲ４（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）が導入される。
【００８９】
下記の実施例は本発明を説明するものであり、本発明はそれらに限定されない。
【実施例】
【００９０】
実験の部
ある種の化合物では、内部にある１個もしくは複数のステレオジェン炭素原子の絶対的な立体化学配置は実験的に決定されていなかった。それらの場合には、最初に単離された立体化学的異性体形態が「Ａ」とそして第二のものは「Ｂ」と指定され、実際の立体化学的配置にはさらに言及しない。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」異性体形態は当業者により当該技術で既知である方法、例えば、Ｘ線回折、を使用して明確に同定することができる。単離方法は以下で詳細に記載される。
【００９１】
中間体のあるものおよび最終化合物のあるものに関しては、立体化学的配置が構造において示される。これらの立体配置は中心になる基が分子の同一または反対面に置かれることを示す相対的立体配置である
【００９２】
【化１５】
＊Ｒは、キラル中心が絶対的Ｒまたは絶対的Ｓであることを意味する。
＊Ｓは、キラル中心が絶対的Ｒまたは絶対的Ｓであることを意味する。
【００９３】
実験部分
以下で、用語「Ｍ．Ｐ．」は融点を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＭＥ」はジメチルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールを意味する。
【００９４】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
中間体１の製造
【００９５】
【化１６】
塩化ベンゼンプロパノイル（０．４８８モル）を室温において４−ブロモベンゼンアミン（０．４０７モル）のＥｔ３Ｎ（７０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）中溶液に滴下しそして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を水および濃ＮＨ４ＯＨの中に注ぎ、そしてＣＨ２ＣＨ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。残渣（１１９．６７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２中に加えそして１ＮＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１０７．６７ｇの中間体１。
【００９６】
実施例Ａ２
中間体２の製造
【００９７】
【化１７】
反応を２回行った。ＰＯＣｌ３（１．２２５モル）を１０℃においてＤＭＦ（０．５２５モル）に滴下した。中間体１（０．１７５モル）を室温において加えた。混合物を一晩にわたり８０℃において撹拌し、氷上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、７７．６２ｇ（６７％）の中間体２を生成した。生成物をさらなる精製なしに使用した。
【００９８】
実施例Ａ３
中間体３の製造
【００９９】
【化１８】
ＭｅＯＨ（２２２．３２ｍｌ）中のＣＨ３ＯＮａ（３０％）中の中間体２（０．２３３モル）およびＭｅＯＨ（７７６ｍｌ）の混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流し、次に氷上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２ＣＨ２／シクロヘキサン２０／８０および次に１００／０；２０−４５μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：２５ｇ（３３％）の中間体３（融点：８４℃）。
【０１００】
実施例Ａ４
ａ）中間体４および５の製造
【０１０１】
【化１９】
塩化アルミニウム（３４．３ｇ、０．２５７モル）および塩化３−クロロプロパノイル（２９．７ｇ、０．２３４モル）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中混合物を０℃において撹拌した。ナフタレン（３０ｇ、０．２３４モル）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を５℃において２時間にわたり撹拌しそして氷水中に注いだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２６０／４０；２０−４５μｍ）上で精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させて、中間体４（３１ｇ、６１％）を油状で与えた。第二画分（１４ｇ）をＤＩＰＥ中に加えて、中間体５（８．２ｇ、１６％、融点：６８℃）を薄黄色固体状で与えた。
【０１０２】
【表１】
ｂ）中間体６の製造
【０１０３】
【化２０】
塩化アルミニウム（０．３モル）を１，３−ジフルオロベンゼン（０．２６モル）に注意深く加えそして激しく撹拌しながら５０℃まで加熱した。塩化３−クロロプロパノイル（０．２６モル）を１５分間の期間にわたり４０℃（氷上で冷却された）において滴下しそして混合物を５０℃において撹拌した。混合物を水（２５０ｍｌ）、氷（２５０ｇ）およびＨＣｌ（２５ｍｌ）の中に注ぎそしてそれを２０分間にわたり撹拌した。生成した沈殿を濾別しそしてＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した。収量：４０ｇの中間体６（７５％）。
【０１０４】
実施例Ａ５
ａ）中間体７の製造
【０１０５】
【化２１】
中間体４（３ｇ、０．０１３７モル）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（２ｍｌ、０．０１
５０モル）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中混合物を８０℃において２時間にわたり撹拌した。室温において水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離しそして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７／３；２０−４５μｍ）上で精製して、油を与えた。収量：４．２ｇの中間体７。
【０１０６】
【表２】
ｂ）中間体８の製造
【０１０７】
【化２２】
中間体６（０．０１５モル）、Ｎ−エチルベンゼンメタナミン（０．０１６モル）およびＫ２ＣＯ３（０．０１６モル）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中混合物を７０℃において２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：４ｇの中間体８（８８％）。
【０１０８】
実施例Ａ６
ａ）中間体９の製造
【０１０９】
【化２３】
ｎ−ブチルリチウム（０．００７５モル）を−２０℃においてジイソプロピルアミン（０．００７５モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間体３（０．００６２モル）を加えた。混合物を−７０℃において１時間３０分にわたり撹拌した。中間体７（０．００７５モル）を加えた。混合物を１時間３０分にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．５ｇの２種のジアステレオ異性体の混合物、すなわち中間体９、（３８％）。
【０１１０】
【表３】
ｂ）中間体１０の製造
【０１１１】
【化２４】
ｎ−ブチルリチウム（０．００７５モル）を−２０℃においてジイソプロピルアミン（０．００７５モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間体３（０．００６１モル）を加えた。混合物を−７０℃において１時間３０分にわたり撹拌した。４−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−１−フェニル−１−ブタノン（０．００７３モル）を加えた。混合物を１時間３０分にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（４．９ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：１００％ＣＨ２Ｃｌ２；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、１．４３ｇの中間体１０（４０％、ジアステレオ異性体の混合物：６０／４０）を生成した。
【０１１２】
【表４】
【０１１３】
【表５】
ｃ）中間体１１および１２の製造
【０１１４】
【化２５】
ｎ−ブチルリチウム（０．００７５モル）を−２０℃においてジイソプロピルアミン（０．００７５モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間体３（０．００８２４モル）を加えた。混合物を−７０℃において１時間３０分にわたり撹拌した。中間体８（０．００９９モル）を加えた。混合物を１時間３０分にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５．４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン６０／４０；１５−４０μｍ）上で精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．９５ｇのジアステレオ異性体Ａとしての中間体１１（１５％、融点：１７１℃）および０．８３ｇのジアステレオ異性体Ｂとしての中間体１２（１３％、ＭＨ＋：６３１）。
【０１１５】
実施例Ａ７
中間体１７の製造
【０１１６】
【化２６】
中間体９（１．５８ミリモル）、２−フランボロン酸（２．６９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５８ミリモル）、ＤＭＥ（３０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｍｌ）をマイクロ波（３００Ｗ、６８℃）下で１０分間にわたり加熱した。混合物を冷却し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．４７ｇのジアステレオ異性体の混合物（６０／４０）としての中間体１７（４１％）。
【０１１７】
実施例Ａ８
ａ−１）中間体１３および１４の製造
【０１１８】
【化２７】
クロロ蟻酸１−クロロエチル（１５ｍｌ）を室温において中間体９（０．００２３モル）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を８０℃において１時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。残渣（＊）（１．４９ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７／３／０．１；１５−４０μｍ）上で精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。第一残渣（０．２３ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、０．１６８ｇ（１３％）の中間体１３（ジアステレオ異性体Ａ）（融点：２０４℃）を生成した。第二残渣（０．３２ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．２９８ｇ（２３％）の中間体１４（ジアステレオ異性体Ｂ）（融点：２２５℃）を生成した。
【０１１９】
【表６】
【０１２０】
【表７】
【０１２１】
【表８】
【０１２２】
【表９】
【０１２３】
ａ−２）中間体１５および１６の製造
【０１２４】
【化２８】
中間体１３（ジアステレオ異性体Ａ）（０．９ｇ）をキラルクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：１００％エタノール）上で精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．４２０ｇの中間体１５（エナンチオマーＡ１）（融点：１６１℃、ＭＨ＋：５４１）および０．３９７ｇの中間体１６（エナンチオマーＡ２）（融点：１５８℃、ＭＨ＋：５４１）。
【０１２５】
ａ−３）中間体４４および４５の製造
【０１２６】
【化２９】
中間体４３（Ａ６．ａに従い製造された）（１．５ｇ、２．６２モル）、蟻酸アンモニウム（０．８３ｇ、０．０１３モル）および木炭上パラジウム（１０％、１．５ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中混合物を還流下で１時間にわたり加熱した。混合物を冷却しそしてセライトの短いパッドの上で濾過した。水を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＡｃＮＨ４６０／４０、クロマシル（ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ１８、５μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて２つの画分を生成した。収量：０．１４ｇのジアステレオ異性体Ａとしての中間体４４（１２％）および０．２６ｇのジアステレオ異性体Ｂとしての中間体４５（２２％）。
【０１２７】
実施例Ａ９
中間体１８の製造
【０１２８】
【化３０】
中間体３９（実施例Ａ８．ａ−１に従い製造された）（０．０００２モル）およびＣＤＩ（０．０００３モル）のＴＨＦ（７ｍｌ）中混合物を２時間にわたり撹拌しそして還流
し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１５ｇの中間体１８（ジアステレオ異性体Ａ）（８４％）。
【０１２９】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０１３０】
【化３１】
中間体１３（実施例Ａ８．ａ−１に従い製造された）（０．００００９モル）およびパラホルムアルデヒド（０．０００１モル）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を８０℃において撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣（＊）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９／１；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２５ｇの化合物１（ジアステレオ異性体Ａ）（４９％、融点：１１２℃）。
【０１３１】
【表１０】
【０１３２】
【表１１】
【０１３３】
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０１３４】
【化３２】
中間体３７（実施例Ａ８．ａ−１に従い製造されたジアステレオ異性体Ａ）（０．００００９モル）およびパラホルムアルデヒド（０．０００１モル）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を８０℃において撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９／１；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０６ｇ、９２％）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０２６ｇの化合物２（ジアステレオ異性体Ａ）（４０％、融点：２０１℃）。
【０１３５】
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【０１３６】
【化３３】
中間体３０（実施例Ａ８．ａ−１に従い製造されたジアステレオ異性体Ｂ）（０．００００９モル）およびパラホルムアルデヒド（０．０００１モル）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を８０℃において撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９／１；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１１ｇ、１００％）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３３ｇの化合物３（ジアステレオ異性体Ｂ）（３３％、融点：１８９℃）。
【０１３７】
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【０１３８】
【化３４】
化合物７（実施例Ｂ１に従い製造されたジアステレオ異性体Ａ）（０．１ミリモル）およびヨードメタン（０．１ミリモル）のアセトン（２ｍｌ）中混合物を室温において２．５時間にわたり撹拌した。沈殿を濾過し、アセトンで洗浄しそして乾燥した。収量：０．０３１ｇのヨウ化水素酸塩としての化合物４（ジアステレオ異性体Ａ）（４８％、融点：２１１℃）。
【０１３９】
【表１２】
【０１４０】
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【０１４１】
【化３５】
水素化ナトリウム（０．０１１ｇ）を０℃において中間体１８（実施例Ａ９に従い製造された）（０．０００１モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物にＮ２流の下で加えた。混合物を０℃において３０分間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０９ｇ、６７％）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３４ｇの化合物５（ジアステレオ異性体Ａ）（融点：１９２℃）。
【０１４２】
【表１３】
【０１４３】
実施例Ｂ６
化合物２０の製造
【０１４４】
【化３６】
中間体４４（実施例Ａ８．ａ−３に従い製造されたジアステレオ異性体Ａ）（０．１２ｇ、０．２９８ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（０．３５８ミリモル）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を８０℃において２時間にわたり撹拌した。水を室温において加えそして有機層を酢酸エチルで抽出し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９／１／０．１；１０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０７５ｇの化合物２０（ジアステレオ異性体Ａ）（６１％、ＭＨ＋：４１５）。
【０１４５】
【表１４】
【０１４６】
Ｃ．分析方法
化合物の質量をＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分光法）で記録した。下記の３種の方法を使用した。データは以下の表１にまとめられている。
【０１４７】
ＬＣＭＳ−方法１
ＬＣＭＳ分析（正方式における電子噴霧イオン化、１００〜９００ａｍｕの走査方式）をクロマシルＣ１８カラム（インターキム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）、モントルコン、フランス；５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）上で１ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：３０％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋４０％のアセトニトリル＋３０％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、５分間にわたる１００％Ｂから３分間にわたる１００％Ａまで、および２分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
【０１４８】
ＬＣＭＳ−方法２
ＬＣＭＳ分析（１００〜１０００ａｍｕで走査する正および負（パルス）方式の両者における電子噴霧イオン化）をクロマシルＣ１８カラム（インターキム、モントルコン、フランス；３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：３５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％のアセトニトリル＋３５％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、４分間にわたる１．２ｍｌ／分の流速における１００％Ｂから３分間にわたる０．８ｍｌ／分における１００％Ａまで、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
【０１４９】
ＬＣＭＳ−方法３
ＬＣＭＳ分析（１００〜１０００ａｍｕで走査する正および負（パルス）方式の両者における電子噴霧イオン化）をサンファイアー（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８カラム（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、ミルフォード、米国；３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：３５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％のアセトニトリル＋３５％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、４分間にわたる１．２ｍｌ／分の流速における１００％Ｂから３分間にわたる０．８ｍｌ／分における１００％Ａまで、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
【０１５０】
ＬＣＭＳ−方法４
ＬＣＭＳ分析（１００〜１０００ａｍｕで走査する正および負（パルス）方式の両者における電子噴霧イオン化）をサンファイアーＣ１８カラム（ウォーターズ、ミルフォード、米国；３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：２５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５０％のアセトニトリル＋２５％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、４分間にわたる１．２ｍｌ／分の流速における１００％Ｂから３分間にわたる０．８ｍｌ／分における１００％Ａまで、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
【０１５１】
【表１５】
【０１５２】
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１．結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して化合物を試験するためのインビトロ方法。
平底の殺菌性９６−ウェルプラスチックマイクロタイター板に１００μｌのミドルブルック（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ）（１×）ブロス培地を充填した。引き続き、化合物の株溶液（１０×最終試験濃度）を２５μｌ量でカラム２中の一連の重複ウェルに加えて細菌成長に対するそれらの影響を評価した。順次５倍希釈物をカラム２〜１１からのマイクロ
タイター板の中で注文製作されたロボットシステム（ジマーク・コーポレーション（Ｚｙｍａｒｋ Ｃｏｒｐ．）、ホプキントン、マサチューセッツ州）を用いて直接製造した。ピペット先端を３種の希釈物後毎に変えて高疎水性化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種材料あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処理対照試料が各々のマイクロタイター板に包含された。１個のウェル当たり約５０００ＣＦＵの結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（菌株Ｈ３７ＲＶ）を、ミドロブルック（１×）ブロス培地中１００μｌ量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。カラム１２には接種材料なしの同量のブロス培地を列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を３７℃において７日間にわたり湿った雰囲気（開放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター）中でインキュベートした。インキュベーション最終日の１日前である接種後６日目に、レサズリン（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）（１：５）を全てのウェルに２０μｌ量で加えそして板をさらに２４時間にわたり３７℃においてインキュベートした。７日目に、細菌成長を蛍光法で定量化した。
【０１５３】
蛍光をコンピューター−調節された蛍光計（スペクトラマックス・ジェミニ（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉ）・ＥＭ、モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ））中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において読み取った。化合物により得られた百分率成長抑制を標準的方法に従い計算し、そしてＭＩＣデータ（マイクログラム／ｍｌで表示されるＩＣ９０を表す）を計算した。
【０１５４】
Ｄ．２．菌株Ｍ．スメグマチス（Ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ６０７に対して化合物を試験するためのインビトロ方法。
平底の殺菌性９６−ウェル・プラスチック・マイクロタイター板に０．２５％のＢＳＡが補充された１８０μｌの殺菌性脱イオン水を充填した。引き続き、化合物の株溶液（７．８×最終試験濃度）を４５μｌ量でカラム２中の一連の重複ウェルに加えて細菌成長に対するそれらの影響を評価した。順次５倍希釈物（１８０μｌ中４５μｌ）をカラム２〜１１からのマイクロタイター板の中で注文製作されたロボットシステム（ジマーク・コーポレーション、ホプキントン、マサチューセッツ州）を用いて直接製造した。ピペット先端を３種の希釈物後毎に変えて高疎水性化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種材料あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処理対照試料が各々のマイクロタイター板に包含された。１個のウェル当たり約２５０ＣＦＵの細菌接種材料を、２．８×ムエラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス培地中１００μｌ量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。カラム１２には接種材料なしの同量のブロス培地を列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を３７℃において４８時間にわたり湿った５％ＣＯ２雰囲気（開放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター）中でインキュベートした。インキュベーションの最終日である接種後２日目に、細菌成長を蛍光法で定量化した。従って、アラマル・ブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）（１０×）を全てのウェルに２０μｌ量で加えそして板をさらに２時間にわたり５０℃においてインキュベートした。
【０１５５】
蛍光をコンピューター−調節された蛍光計（シトフルオル（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ）、バイオサーチ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ））中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍ（増加（ｇａｉｎ）３０）の発光波長において読み取った。化合物により得られた％成長抑制を標準的方法に従い計算した。ｐＩＣ５０を細菌成長に関する５０％抑制濃度として定義した。結果を表２に示す。
【０１５６】
【表１６】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイコバクテリア疾病、特に病原性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（Ｍ．） ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビアム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）およびＭ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）により引き起こされる疾病の処置に有用な新規な置換されたキノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、世界的に蔓延している重大で且つ潜在的に致死的な感染症である結核症（ＴＢ）を引き起こす剤である。世界保健機構からの推定は、毎年８００万人より多い人間がＴＢにかかり、そして２００万人が毎年結核症で死亡することを示している。最近の１０年間では、ＴＢ症例は世界的に２０％増えており、最貧困社会では最高の負担となっている。これらの傾向が続くなら、ＴＢ発生率は今後２０年間に４１％ほど増加するであろう。有効な化学療法の導入以来５０年間において、ＴＢは世界中の成人死亡率の第一位の感染原因であるエイズ（ＡＩＤＳ）の次である。ＴＢ流行の悪化は、多種薬品−耐性菌株およびＨＩＶに伴う致死的な共生の上昇形勢である。ＨＩＶ−陽性であり且つＴＢに感染している人間はＨＩＶ−陰性である人間より３０倍以上活発にＴＢを進行させるようであり、そしてＴＢは世界的にＨＩＶ／ＡＩＤＳのある人間の３人に１人の死亡に起因する。
【０００３】
結核症の処置のための現存する方法は多種剤の組み合わせを全て包含する。例えば、米国公衆衛生局により推奨される処方は、２ヶ月間にわたるイソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）およびピラジナミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）の組み合わせとその後のさらに２ヶ月間にわたる単独のイソニアジドおよびリファムピシンである。これらの薬品はＨＩＶに感染した患者ではさらに７ヶ月間にわたり続けられる。結核菌の多種薬剤耐性菌株に感染した患者に対しては、例えばエタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、エチオナミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）およびオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）の如き剤が組み合わせ療法に加えられる。結核症の臨床処置において有効である単独剤または６ヶ月間より短い期間の療法の可能性を与える剤の組み合わせは存在しない。
【０００４】
患者および提供者のコンプライアンスを増進させる処方を可能にすることにより最新の処置を改良する新薬に関する大きな医学的要望がある。より短期間の処方およびより少ない監督を必要とするものがこれを達成するための最良の方法である。処置からの利点のほとんどは最初の２ヶ月間に、集中期間中に、または４種の薬品が一緒に与えられる時には殺細菌段階にあり、細菌負荷は大きく減じられ、そして患者は非感染性になる。残存する棹菌を排除するためおよび再発危険性を最少にするためには、４〜６ヶ月間の持続段階、すなわち殺菌段階、が必要である。処置を２ヶ月間もしくはそれ以下に短縮する有効な殺菌薬品は非常に有益であろう。より少ない集中的な監督を必要とすることによりコンプライアンスを増進させる薬品も要求される。もちろん、合計処置期間および薬品投与頻度の両者を減ずる化合物は最大の利点を与えるであろう。
【０００５】
ＴＢ流行の悪化は、多種薬品−耐性菌株すなわちＭＤＲ−ＴＢの発生増加である。世界
の全症例の４％まではＭＤＲ−ＴＢ、すなわち４種の薬品標準の最も有効な薬品であるイソニアジドおよびリファムピンに耐性であるもの、であると考えられる。ＭＤＲ−ＴＢは未処置の場合には致死性であり、そして２年間までの「第二系統」薬品を必要とする処置である標準的療法によっては適切に処置できない。これらの薬品はしばしば有毒であり、高価でありそしてかろうじて有効である。有効な療法の不存在下では、感染性ＭＤＲ−ＴＢ患者は疾病を進行し続けて、ＭＤＲ−ＴＢ菌株による新規な感染症を生ずる。ＭＤＲ菌株に対する活性を示すような新規な活性機構を有する新薬に対する大きな医学的要望がある。
【０００６】
以上でまたは以下で使用される用語「薬剤耐性」（“ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ”）は、微生物学における専門家に良く理解されている用語である。薬剤耐性マイコバクテリウムは、少なくとも１種のこれまでの有効な薬品にもはや感受性がなく、少なくとも１種のこれまでの有効な薬品による抗生物質攻撃に耐える能力を発生させたマイコバクテリウムである。薬剤耐性菌株はその耐性能力をその子孫に継代させる。該耐性は単一薬品または異なる薬品類に対する細胞の感受性を変える細菌細胞内の不規則的な遺伝的変異によりうる。ＭＤＲ結核症が、現在では２種の最も強力な抗−ＴＢ薬品であるイソニアジドおよびリファムピシンの少なくとも１種に耐性である細菌（他の薬品に耐性であるかまたは耐性でない）による薬剤耐性結核症の具体的形態である。
【０００７】
本発明の目的は、薬剤耐性または多種薬剤耐性マイコバクテリアを包含するマイコバクテリアの成長を抑制する性質を有しておりそしてその結果としてマイコバクテリア疾病、特に病原性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）およびＭ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）により引き起こされる疾病の処置に有用である新規な化合物、特に、置換されたキノリン誘導体を提供することである。
【０００８】
置換されたキノリン類は、特許文献１に抗生物質耐性感染症を処置するためにそして特許文献２に細菌性微生物の成長を抑制するために既に開示されている。これらの文献のどれも本発明に従う置換されたキノリン誘導体を開示していない。
【特許文献１】米国特許第５，９６５，５７２号明細書
【特許文献２】国際公開第００／３４２６５号パンフレット
【発明の開示】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）
【００１０】
【化１】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００１１】
【化２】
（ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり、
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
Ｒ４は水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基はそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ６は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ７は水素またはアルキルであり、
Ｒ８はオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
ＺはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原
子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒは各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている］
に従う新規な置換されたキノリン誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００１２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に従う化合物は、Ｒ８がオキソに相当する式（Ｉｂ）に従う化合物がＲ２がヒドロキシに相当する式（Ｉａ）に従う化合物の互変異性的同等物である（ケト−エノール互変異性）点で関連がある。
【００１３】
詳細な記述
本出願の枠内で、アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよい。好ましくは、アルキルはメチル、エチルまたはシクロヘキシルメチルである。
【００１４】
本出願の枠内で、Ａｒは各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される。好ましくは、Ａｒは各々が場合により１もしくは２個のハロ置換基で置換されていてもよいナフチルまたはフェニルである。
【００１５】
本出願の枠内で、ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｈｅｔはチエニルまたはフラニルまたはピリジルであり、最も好ましくはＨｅｔはフラニルである。
【００１６】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロまたはクロロでありそして好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００１７】
以下で使用されるときには常に、用語「式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物」は、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩類、それらの第四級アミン類、それらの互変異性体形態およびそれらの立体化学的異性体形態も包含することを意味する。立体化学的に純粋である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が特に興味がある。
【００１８】
本発明の興味ある態様は、
ＺがＣＨ２であり、
Ｒ１が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐが１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【００１９】
【化３】
（ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり、
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
Ｒ４が水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒが１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ６が水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８がオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒが各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態に関する。
【００２０】
好ましくは、Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルである。
【００２１】
好ましくは、本発明は
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、およびアルキルオキシであり、
ｐが１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
【００２２】
【化４】
（ここでＹはＯである）の基であり、
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔであり、
Ｒ４が水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５が水素、ハロまたはアルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒが１に等しい整数であり、そして
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８がオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の
飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子が場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ａｒが各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基がハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環、またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２または３個のアルキル置換基で置換されていてもよく、そして
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である、
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００２３】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物に関しては、好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキシである。より好ましくは、Ｒ１はハロである。最も好ましくは、Ｒ１はブロモである。
【００２４】
好ましくは、ｐは１に等しい。
【００２５】
好ましくは、Ｒ２は水素、アルキルオキシまたはアルキルチオである。より好ましくは、Ｒ２はアルキルオキシである。最も好ましくは、Ｒ２はメチルオキシである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ３は１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔであり、置換基は好ましくはハロおよびハロアルキルであり、最も好ましくはハロである。より好ましくは、Ｒ３はナフチルまたはフェニルである。最も好ましくは、Ｒ３はナフチルである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ４は水素またはアルキルであり、より好ましくはアルキル、例えばメチルまたはエチルである。最も好ましくはＲ４はメチルである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ５は水素、アルキルまたはハロである。最も好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００２９】
好ましくは、ｒは１または２である。
【００３０】
好ましくは、Ｒ６は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ６は水素である。
【００３１】
好ましくは、ＺはＣＨ２である。
【００３２】
好ましくは、ＺはＣ（＝Ｏ）である。
【００３３】
式（Ｉｂ）に従う化合物だけに関しては、好ましくは、Ｒ７はアルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ８は酸素である。
【００３４】
興味ある化合物群は、式（Ｉａ）の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態である。
【００３５】
興味ある化合物群は、Ｒ１が水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキ
シであり、ｐ＝１であり、Ｒ２が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、Ｒ３が各々が場合によりハロおよびハロアルキルの群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔであり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、Ｒ５が水素、アルキルまたはハロであり、ｒが１に等しい整数でありそしてＲ６が水素である、式（Ｉａ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態である。
【００３６】
興味ある化合物群は、Ｒ１が水素、ハロ、例えばブロモ、アルキル、例えばメチル、またはＨｅｔ、例えばフラニルであり、Ｒ２がアルキルオキシ、例えばメチルオキシであり、Ｒ３が各々が場合によりハロで置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔ、例えば場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはフラニルであり、Ｒ４がアルキル、例えばメチルまたはエチルであり、Ｒ５が水素またはハロ、例えばクロロであり、Ｒ６が水素であり、ＺがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である、式（Ｉａ）に従う化合物である。
【００３７】
製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物が形成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該酸付加塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の塩基形態を適当な酸類、例えば無機酸類、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸；有機酸類、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより、得られうる。
【００３８】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物は、適当な有機および無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒の塩基付加塩形態に転化することもできる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩類、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩類、有機塩基類との塩類、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン塩類、並びにアミノ酸類、例えばアルギニンおよびリシンとの塩類を含んでなる。
【００３９】
逆に、該酸または塩基付加塩形態を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離形態に転化させることもできる。
【００４０】
本出願の枠内で使用される用語である付加塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物並びにそれらの塩類が形成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコレート、である。
【００４１】
以上で使用された用語「第四級アミン」は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の塩基性窒素と適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルとの間の反応により形成しうる第四級アンモニウム塩類を定義する。良好な脱離基を有する他の反応物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキルを使用することもできる。第四級アミンは正に荷電された窒素を有する。製薬学的に許容可能な対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを包含する。選択される対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入されうる。
【００４２】
ここで使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物が有することができる全ての可能な異性体形態を定義する。別に記載されるかまたは指示されない限り、化合物の化学的表示は可能な全ての立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有する。より特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−またはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物の立体化学的異性体形態はもちろん本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００４３】
ＣＡＳ−命名協定に従い、既知の絶対的立体配置の２個のステレオジェン中心が分子内に存在する場合には、ＲまたはＳ表示は（カーン−インゴールド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）配列則を基準として）最も低い番号が付いたキラル中心である参照中心に指定される。第二のステレオジェン中心の立体配置は相対的表示［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として指定されそして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同一キラル性を有する中心を示しそして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラル性を有する中心を示す。例えば、分子内で最も低い番号が付いたキラル中心がＳ立体配置を有しそして第二中心がＲである場合には、立体表示はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］として指定されるであろう。「α」および「β」が使用される場合には、最も低い環番号を有する環系内の非対称性炭素原子上の最高優先度の置換基の位置は随意に常に環系により決められる中間面の「α」位置にある。参照原子上の最高優先度の置換基の位置に対する環系内の他の非対称性炭素原子上の最高優先度の置換基の位置は、それが環系により決められる中間面の同一側面上にある場合には「α」と命名され、またはそれが環系により決められる中間面の他の側面上にある場合には「β」と命名される。
【００４４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物および中間体化合物のあるものはそれらの構造内に少なくとも１個のステレオジェン中心を可変的に有し、それは少なくとも４種の立体化学的に異なる構造をもたらしうる。
【００４５】
下記の方法で製造される式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物はエナンチオマー類のラセミ体混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術で既知である分割工程に従い互いに分離されうる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかのラセミ体化合物を適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態は引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマー類はそれらからアルカリにより遊離される。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれか化合物のエナンチオマー形態の別の分離方法は、キラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。該純粋な立体化学的異性体形態は対応する適当な出発物質の純粋な立体化学的異性体形態から、反応が立体特異的に起きる条件下で、誘導されうる。好ましくは、特異的立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００４６】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物の互変異性体形態は、例えばエノール基がケト基に転化されている（ケト−エノール互変異性）、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物を含んでなることを意味する。
【００４７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物、特にアミン基の窒素が酸化されているＮ−オキシド類を含んでなることを意味する。
【００４８】
本発明はまた、インビボで分解して本発明に従う化合物を生成する本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導体化合物（一般に「プロ−ドラッグ」と称する）も含んでなる。プロ−ドラッグは（必ずしも必要でないが）一般にはそれらが分解されて生成する化合物より低い効力を標的受容体において有する。プロ−ドラッグは、所望する化合物がその投与を困難にするかまたは無効にする化学的または物理的性質を有する場合に、特に有用である。例えば、所望する化合物は劣悪にしか可溶性でないかもしれず、それは粘膜表皮を超えて劣悪に輸送されるかもしれず、またはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロ−ドラッグに関するさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見ることができる。
【００４９】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロ−ドラッグ形態は、一般に、エステル化またはアミド化される酸基を有する、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基には式−ＣＯＯＲｘの基が包含され、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは下記の基：
【００５０】
【化５】
の１種である。
【００５１】
アミド化された基は式−ＣＯＮＲｙＲｚの基を包含し、ここでＲｙはＣ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルでありそしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００５２】
アミノ基を有する本発明に従う化合物は、ケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒド、を用いて誘導化されてマンニッヒ塩基を生成しうる。この塩基は水溶液中で一次速度則で加水分解するであろう。
【００５３】
本発明に従う化合物は驚くべきことに、マイコバクテリア疾病、特に薬剤耐性および多種薬剤耐性マイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビアム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）およびＭ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）を包含する病原性マイコバクテリア、により引き起こされる疾病の処置に適することが示された。本発明は、それ故、薬品としての使用のための、以上で定義された式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態にも関する。
【００５４】
本発明はまた、製薬学的に許容可能な担体および、活性成分としての、治療的に有効な量の本発明に従う化合物を含んでなる組成物にも関する。本発明に従う化合物は投与目的用の種々の製薬学的形態に調合することができる。適する組成物として、全身投与薬品用に一般に使用されている全ての組成物が挙げられうる。本発明の製薬学的組成物を製造す
るためには、活性成分としての、有効量の特定化合物を、場合により付加塩形態で、投与に所望される調剤の形態によって多種の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と密に混合して組み合わせる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的投与または非経口的注射に適する単位薬用量形態が望ましい。例えば、経口的薬用量形態での組成物の製造においては、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の如き経口的液体調剤の場合にはいずれかの一般的な製薬学的媒体、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類などを使用することができ、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的薬用量単位形態であり、その場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口的組成物に関しては、担体は一般に少なくとも大部分では殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための、他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。適切な液体担体、懸濁剤などを使用できる注射懸濁液を使用することもできる。使用直前に液体形態調剤に転化させることを意図する固体形態調剤も包含される。
【００５５】
投与方式によって、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの活性成分、および、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容可能な担体を含んでなり、全ての百分率は全組成物を基準とする。
【００５６】
製薬学的組成物はさらに種々の当該技術で既知である他の成分、例えば、潤滑剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度−調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤または着色剤を含有しうる。
【００５７】
投与の容易さおよび薬用量の均一性のためには、上記の製薬学的組成物を単位薬用量形態に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は単位薬用量に適する物理的に分離した単位をさし、各々の単位は必要な製薬学的担体と共に所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような単位薬用量形態の例は、錠剤（刻み目付きまたはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、坐剤、注射溶液または懸濁液など、並びにそれらの分割された複数分である。本発明に従う化合物の１日薬用量は、もちろん、使用される化合物、投与方式、所望される処置および指示されるマイコバクテリア疾病に応じて変動するであろう。しかしながら、一般的には、本発明に従う化合物がｋｇの体重当たり１グラムを越えない、例えば１０〜５０ｍｇの範囲内の、１日薬用量で投与される時に満足な結果が得られるであろう。
【００５８】
さらに、本発明はマイコバクテリア疾病の予防または処置用の薬品の製造のための、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかの化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態、並びに上記の製薬学的組成物の使用にも関する。
【００５９】
従って、別の面で、本発明は患者に治療的に有効な量の本発明に従う化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなるマイコバクテリア疾病に罹っているかまたはその危険性のある患者を処置する方法を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤と組み合わせることができる。
【００６１】
従って、本発明は、また、（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）１種
もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤の組み合わせにも関する。
【００６２】
本発明は、また、薬品としての使用のための（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤の組み合わせにも関する。
【００６３】
製薬学的に許容可能な担体、並びに、活性成分としての、治療的に有効な量の（ａ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物および（ｂ）１種もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤を含んでなる製薬学的組成物も本発明により含まれる。
【００６４】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物と組み合わせうる他のマイコバクテリア剤は、例えば、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）（＝リファムピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ））、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ピラジナミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、エチオナミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、エタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、パラ−アミノサリチル酸、シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、カプレオマイシン（ｃｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、チオアセタゾン（ｔｈｉｏａｃｅｔａｚｏｎｅ）、ＰＡ−８２４、キノロン類／フルオロキノロン類、例えばオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、マクロライド類、例えばクラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロファジミン（ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）とクラブラニック・アシド（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ ａｃｉｄ）、リファマイシン類（ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）、リバブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）である。
【００６５】
好ましくは、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の本化合物はリファペンチンおよびモキシフロキサシンと組み合わされる。
【００６６】
一般的製造
本発明に従う化合物は一般的に連続的段階により製造することができ、それらの各々は当業者に既知である。
【００６７】
式（Ｉａ−１）および（Ｉｂ−１）により表示される化合物であるＺがＣＨ２である式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、適当な溶媒、例えばトルエン、の存在下で、式（ＩＩａ−１）および（ＩＩｂ−１）の中間体をパラホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。
【００６８】
【化６】
式（Ｉａ−２）および（Ｉｂ−２）により表示される化合物であるＺがＣ（＝Ｏ）である式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン中で、Ｗ１が適当な脱離基、例えばイミダゾール、アルコキシ基、例えばメトキシ、を表す式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の中間体を適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブチレートと反応させることにより製造することができる。
【００６９】
【化７】
上記反応において、得られる式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は単離することができ、そして、必要な場合には、当該技術で一般的に既知である方式、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーに従い精製することができる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物が結晶化する場合には、それを濾過により単離することができる。そうでなければ、適当な溶媒、例えば水、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノール、エタノール、および該溶媒の組み合わせ、の添加により結晶化を引き起こしうる。或いは、反応混合物を蒸発乾固し、引き続きクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィーなど）により残渣を精製しうる。反応混合物を溶媒の予めの蒸発なしにクロマトグラフィーにより精製することもできる。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、溶媒の蒸発、その後の適当な溶媒、例えば水、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノール、および該溶媒の混合物中での再結晶化により、単離することもできる。
【００７０】
当業者は、どの方法を使用すべきか、どの溶媒が使用に最も適するかまたはそれが最適な単離方法を見出すための日常的実験に属することを認識するであろう。
【００７１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、さらに、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を当該技術で既知である変換法に従い互いに転化することによっても製造することができる。
【００７２】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術で既知である工程に従い、対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は一般的に式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の出発物質を適当な有機または無機化酸化物と反応させることにより行うことができる。適する無機化酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適する有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばヒドロ−過酸化ｔ．ブチルを含んでなる。適する溶
媒は、例えば、水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物を含んでなりうる。
【００７３】
Ｒ４がアルキルである式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、適当な溶媒、例えばアセトンの存在下における、適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、例えばＩＣＨ３との反応により、適当な第四級アミンに転化させることができる。
【００７４】
本発明における式（Ｉ）の化合物のあるものおよび中間体のあるものは立体化学的異性体形態の混合物よりなりうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知である工程の適用により得られうる。例えば、ジアステレオ異性体を物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなど、により分離することができる。エナンチオマー類はラセミ体混合物から、最初に該ラセミ体混合物を適当な分割剤、例えば、キラル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーなど、により物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマー類に転化させることにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも、介在する反応が立体特異的に起きるという条件下で得ることができる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。
【００７６】
上記のまたは下記の製造において、反応生成物は反応媒体から単離することができそして、必要な場合には、当該技術で一般的に既知である方式、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーに従いさらに精製することができることを理解すべきである。
【００７７】
中間体および出発物質のあるものは既知の化合物でありそして市販されているかまたは当該技術で既知である工程に従い製造することができる。
【００７８】
式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）の中間体は、適当な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン、および適当なアルコール、例えばメタノールなど中で、式（ＩＶ−ａ）および（ＩＶ−ｂ）の中間体を適当な脱保護剤、例えばクロロ蟻酸１−クロロエチルと反応させることにより製造することができる。
【００７９】
【化８】
式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の中間体はまた、木炭上のパラジウムの存在下で、そして適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で、式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）の中間体を蟻酸アンモニウムと反応させることにより製造することもできる。Ｒ１がハロである式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）の中間体は該ハロ置換基を式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の中間体へのそれらの転換中に放出しうる。
【００８０】
式（ＩＶ−ａ）および（ＩＶ−ｂ）の中間体は、適当な還元剤、例えばｎ−ＢｕＬｉの存在下で、適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの存在下で、そして適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、式（Ｖ−ａ）および（Ｖ−ｂ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより製造することもができる。
【００８１】
【化９】
式（ＩＶ−ａ−１）または（ＩＶ−ｂ−１）により表示される中間体であるＲ１がＨｅｔを表しそしてｐが１である式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）の中間体は、適当な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、適当な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、並びに適当な溶媒、例えばジメチルエーテルおよび適当なアルコール、例えばメタノールなどの存在下で、式（ＩＶ−ａ−２）または（ＩＶ−ｂ−２）により表示される中間体であるＲ１がハロを表す式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することもができる。
【００８２】
【化１０】
式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の中間体をＷ１−（Ｃ＝Ｏ）が導入すべき基を表しそしてＲが中間体の残部を表す式（ＶＩＩＩ）の中間体、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール、クロロ蟻酸メチルまたはクロロ蟻酸エチルと反応させることにより製造することができる。
【００８３】
【化１１】
式（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）の中間体は、市販されているかまたは当該技術で既知である従来工程に従い製造することができる化合物である。例えば、式（Ｖ−ａ−１）の中間体は下記の反応スキーム（１）に従い製造することができる：
【００８４】
【化１２】
［式中、全ての変数は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で定義された通りである］。
反応スキーム（１）は、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、および適当な反応−不活性溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化メチレン、の存在下で、適当に置換されたアニリンを適当な塩化アシル、例えば塩化３−フェニルプロピオニル、塩化３−フルオロベンゼンプロピオニルまたは塩化ｐ−クロロベンゼンプロピオニル、と反応させる段階（ａ）を含んでなる。反応は簡便には室温と還流温度との間の範囲にわたる温度において実施することができる。次の段階（ｂ）では、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、の存在下で、段階（ａ）で得られた付加物を塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）と反応させる（フィルスマイヤー−ハーク・ホルミル化（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ ｆｏｒｍｙｌａｔｉｏｎ）、その後の環化）。反応は簡便には室温と還流温度との間の範囲にわたる温度において実施することができる。次の段階（ｃ）では、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、の存在下で、段階（ｂ）で得られた中間体化合物を化合物−Ｘ−Ａｌｋ［式中、Ｘ＝ＳまたはＯでありそしてＡｌｋは式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で定義された通りのアルキル基である］、例えばナトリウムメタノレ−ト、と反応させることにより、Ｒ２がアルキルオキシまたはアルキルチオ基である特定のＲ２基が導入されうる。
【００８５】
式（Ｖ−ａ−２）に従う中間体は下記の反応スキーム（２）に従い製造することができ、ここで最初の段階（ａ）では、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、置換されたインドール−２，３−ジオンを置換された３−フェニルプロピオンアルデヒドと反応させ（フィジンガー反応）、その後に次の段階（ｂ）でカルボン酸化合物を高温において適当な反応−不活性溶媒、例えばジフェニルエーテルの存在下で脱カルボキシル化する。
【００８６】
【化１３】
上記のおよび下記の反応において、反応生成物を反応媒体から単離することができそして、必要な場合には、当該技術において一般的に既知である方法、例えば抽出、結晶化およびクロマトグラフィーに従いさらに精製することができることは明らかである。１種より多いエナンチオマー形態で存在する反応生成物をそれらの混合物から既知の技術、特に分取クロマトグラフィー、例えば分取ＨＰＬＣにより単離できることも明らかである。典型的には、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物はそれらの異性体形態に分離されうる。
【００８７】
式（ＶＩ）の中間体は、市販されているかまたは当該技術で既知である従来工程に従い製造することができる化合物である。例えば、式（ＶＩ）の中間化合物は下記の反応スキーム（３）に従い製造することができる：
【００８８】
【化１４】
反応スキーム（３）は、適当なルイス酸、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４またはＺｎＣｌ２、および場合により適当な反応−不活性溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化エチレンの存在下で、Ｒ３、例えば適当に置換されたフェニル、ナフチル、またはＨｅｔ、をフリーデル−クラフツ反応により、適当な塩化アシル、例えば塩化３−クロロプロピオニルまたは塩化４−クロロブチリルと反応させる段階（ａ）を含んでなる。反応は簡便には室温と還流温度との間の範囲にわたる温度において実施することができる。次の段階（ｂ）では、適当な溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で、そして場合により適当な塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で、段階（ａ）で得られた中間化合物を第一級または第二級アミンと反応させることにより、アミノ基（−ＮＲ４（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）が導入される。
【００８９】
下記の実施例は本発明を説明するものであり、本発明はそれらに限定されない。
【実施例】
【００９０】
実験の部
ある種の化合物では、内部にある１個もしくは複数のステレオジェン炭素原子の絶対的な立体化学配置は実験的に決定されていなかった。それらの場合には、最初に単離された立体化学的異性体形態が「Ａ」とそして第二のものは「Ｂ」と指定され、実際の立体化学的配置にはさらに言及しない。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」異性体形態は当業者により当該技術で既知である方法、例えば、Ｘ線回折、を使用して明確に同定することができる。単離方法は以下で詳細に記載される。
【００９１】
中間体のあるものおよび最終化合物のあるものに関しては、立体化学的配置が構造において示される。これらの立体配置は中心になる基が分子の同一または反対面に置かれることを示す相対的立体配置である
【００９２】
【化１５】
＊Ｒは、キラル中心が絶対的Ｒまたは絶対的Ｓであることを意味する。
＊Ｓは、キラル中心が絶対的Ｒまたは絶対的Ｓであることを意味する。
【００９３】
実験部分
以下で、用語「Ｍ．Ｐ．」は融点を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＭＥ」はジメチルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールを意味する。
【００９４】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
中間体１の製造
【００９５】
【化１６】
塩化ベンゼンプロパノイル（０．４８８モル）を室温において４−ブロモベンゼンアミン（０．４０７モル）のＥｔ３Ｎ（７０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）中溶液に滴下しそして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を水および濃ＮＨ４ＯＨの中に注ぎ、そしてＣＨ２ＣＨ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。残渣（１１９．６７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２中に加えそして１ＮＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１０７．６７ｇの中間体１。
【００９６】
実施例Ａ２
中間体２の製造
【００９７】
【化１７】
反応を２回行った。ＰＯＣｌ３（１．２２５モル）を１０℃においてＤＭＦ（０．５２５モル）に滴下した。中間体１（０．１７５モル）を室温において加えた。混合物を一晩にわたり８０℃において撹拌し、氷上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、７７．６２ｇ（６７％）の中間体２を生成した。生成物をさらなる精製なしに使用した。
【００９８】
実施例Ａ３
中間体３の製造
【００９９】
【化１８】
ＭｅＯＨ（２２２．３２ｍｌ）中のＣＨ３ＯＮａ（３０％）中の中間体２（０．２３３モル）およびＭｅＯＨ（７７６ｍｌ）の混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流し、次に氷上に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２ＣＨ２／シクロヘキサン２０／８０および次に１００／０；２０−４５μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：２５ｇ（３３％）の中間体３（融点：８４℃）。
【０１００】
実施例Ａ４
ａ）中間体４および５の製造
【０１０１】
【化１９】
塩化アルミニウム（３４．３ｇ、０．２５７モル）および塩化３−クロロプロパノイル（２９．７ｇ、０．２３４モル）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中混合物を０℃において撹拌した。ナフタレン（３０ｇ、０．２３４モル）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を５℃において２時間にわたり撹拌しそして氷水中に注いだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２６０／４０；２０−４５μｍ）上で精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させて、中間体４（３１ｇ、６１％）を油状で与えた。第二画分（１４ｇ）をＤＩＰＥ中に加えて、中間体５（８．２ｇ、１６％、融点：６８℃）を薄黄色固体状で与えた。
【０１０２】
【表１】
ｂ）中間体６の製造
【０１０３】
【化２０】
塩化アルミニウム（０．３モル）を１，３−ジフルオロベンゼン（０．２６モル）に注意深く加えそして激しく撹拌しながら５０℃まで加熱した。塩化３−クロロプロパノイル（０．２６モル）を１５分間の期間にわたり４０℃（氷上で冷却された）において滴下しそして混合物を５０℃において撹拌した。混合物を水（２５０ｍｌ）、氷（２５０ｇ）およびＨＣｌ（２５ｍｌ）の中に注ぎそしてそれを２０分間にわたり撹拌した。生成した沈殿を濾別しそしてＣＨ２Ｃｌ２および水で抽出した。収量：４０ｇの中間体６（７５％）。
【０１０４】
実施例Ａ５
ａ）中間体７の製造
【０１０５】
【化２１】
中間体４（３ｇ、０．０１３７モル）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（２ｍｌ、０．０１
５０モル）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中混合物を８０℃において２時間にわたり撹拌した。室温において水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離しそして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（６ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７／３；２０−４５μｍ）上で精製して、油を与えた。収量：４．２ｇの中間体７。
【０１０６】
【表２】
ｂ）中間体８の製造
【０１０７】
【化２２】
中間体６（０．０１５モル）、Ｎ−エチルベンゼンメタナミン（０．０１６モル）およびＫ２ＣＯ３（０．０１６モル）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中混合物を７０℃において２時間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：４ｇの中間体８（８８％）。
【０１０８】
実施例Ａ６
ａ）中間体９の製造
【０１０９】
【化２３】
ｎ−ブチルリチウム（０．００７５モル）を−２０℃においてジイソプロピルアミン（０．００７５モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間体３（０．００６２モル）を加えた。混合物を−７０℃において１時間３０分にわたり撹拌した。中間体７（０．００７５モル）を加えた。混合物を１時間３０分にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．５ｇの２種のジアステレオ異性体の混合物、すなわち中間体９、（３８％）。
【０１１０】
【表３】
ｂ）中間体１０の製造
【０１１１】
【化２４】
ｎ−ブチルリチウム（０．００７５モル）を−２０℃においてジイソプロピルアミン（０．００７５モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間体３（０．００６１モル）を加えた。混合物を−７０℃において１時間３０分にわたり撹拌した。４−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−１−フェニル−１−ブタノン（０．００７３モル）を加えた。混合物を１時間３０分にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（４．９ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：１００％ＣＨ２Ｃｌ２；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、１．４３ｇの中間体１０（４０％、ジアステレオ異性体の混合物：６０／４０）を生成した。
【０１１２】
【表４】
【０１１３】
【表５】
ｃ）中間体１１および１２の製造
【０１１４】
【化２５】
ｎ−ブチルリチウム（０．００７５モル）を−２０℃においてジイソプロピルアミン（０．００７５モル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を−７０℃に冷却した。中間体３（０．００８２４モル）を加えた。混合物を−７０℃において１時間３０分にわたり撹拌した。中間体８（０．００９９モル）を加えた。混合物を１時間３０分にわたり撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（５．４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン６０／４０；１５−４０μｍ）上で精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．９５ｇのジアステレオ異性体Ａとしての中間体１１（１５％、融点：１７１℃）および０．８３ｇのジアステレオ異性体Ｂとしての中間体１２（１３％、ＭＨ＋：６３１）。
【０１１５】
実施例Ａ７
中間体１７の製造
【０１１６】
【化２６】
中間体９（１．５８ミリモル）、２−フランボロン酸（２．６９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５８ミリモル）、ＤＭＥ（３０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｍｌ）をマイクロ波（３００Ｗ、６８℃）下で１０分間にわたり加熱した。混合物を冷却し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．４ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０／１０；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．４７ｇのジアステレオ異性体の混合物（６０／４０）としての中間体１７（４１％）。
【０１１７】
実施例Ａ８
ａ−１）中間体１３および１４の製造
【０１１８】
【化２７】
クロロ蟻酸１−クロロエチル（１５ｍｌ）を室温において中間体９（０．００２３モル）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を８０℃において１時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。残渣（＊）（１．４９ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７／３／０．１；１５−４０μｍ）上で精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。第一残渣（０．２３ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、０．１６８ｇ（１３％）の中間体１３（ジアステレオ異性体Ａ）（融点：２０４℃）を生成した。第二残渣（０．３２ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．２９８ｇ（２３％）の中間体１４（ジアステレオ異性体Ｂ）（融点：２２５℃）を生成した。
【０１１９】
【表６】
【０１２０】
【表７】
【０１２１】
【表８】
【０１２２】
【表９】
【０１２３】
ａ−２）中間体１５および１６の製造
【０１２４】
【化２８】
中間体１３（ジアステレオ異性体Ａ）（０．９ｇ）をキラルクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：１００％エタノール）上で精製した。２つの画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．４２０ｇの中間体１５（エナンチオマーＡ１）（融点：１６１℃、ＭＨ＋：５４１）および０．３９７ｇの中間体１６（エナンチオマーＡ２）（融点：１５８℃、ＭＨ＋：５４１）。
【０１２５】
ａ−３）中間体４４および４５の製造
【０１２６】
【化２９】
中間体４３（Ａ６．ａに従い製造された）（１．５ｇ、２．６２モル）、蟻酸アンモニウム（０．８３ｇ、０．０１３モル）および木炭上パラジウム（１０％、１．５ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中混合物を還流下で１時間にわたり加熱した。混合物を冷却しそしてセライトの短いパッドの上で濾過した。水を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（１．３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＡｃＮＨ４６０／４０、クロマシル（ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ１８、５μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて２つの画分を生成した。収量：０．１４ｇのジアステレオ異性体Ａとしての中間体４４（１２％）および０．２６ｇのジアステレオ異性体Ｂとしての中間体４５（２２％）。
【０１２７】
実施例Ａ９
中間体１８の製造
【０１２８】
【化３０】
中間体３９（実施例Ａ８．ａ−１に従い製造された）（０．０００２モル）およびＣＤＩ（０．０００３モル）のＴＨＦ（７ｍｌ）中混合物を２時間にわたり撹拌しそして還流
し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１５ｇの中間体１８（ジアステレオ異性体Ａ）（８４％）。
【０１２９】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０１３０】
【化３１】
中間体１３（実施例Ａ８．ａ−１に従い製造された）（０．００００９モル）およびパラホルムアルデヒド（０．０００１モル）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を８０℃において撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣（＊）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９／１；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２５ｇの化合物１（ジアステレオ異性体Ａ）（４９％、融点：１１２℃）。
【０１３１】
【表１０】
【０１３２】
【表１１】
【０１３３】
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０１３４】
【化３２】
中間体３７（実施例Ａ８．ａ−１に従い製造されたジアステレオ異性体Ａ）（０．００００９モル）およびパラホルムアルデヒド（０．０００１モル）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を８０℃において撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９／１；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０６ｇ、９２％）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０２６ｇの化合物２（ジアステレオ異性体Ａ）（４０％、融点：２０１℃）。
【０１３５】
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【０１３６】
【化３３】
中間体３０（実施例Ａ８．ａ−１に従い製造されたジアステレオ異性体Ｂ）（０．００００９モル）およびパラホルムアルデヒド（０．０００１モル）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を８０℃において撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９／１；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１１ｇ、１００％）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３３ｇの化合物３（ジアステレオ異性体Ｂ）（３３％、融点：１８９℃）。
【０１３７】
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【０１３８】
【化３４】
化合物７（実施例Ｂ１に従い製造されたジアステレオ異性体Ａ）（０．１ミリモル）およびヨードメタン（０．１ミリモル）のアセトン（２ｍｌ）中混合物を室温において２．５時間にわたり撹拌した。沈殿を濾過し、アセトンで洗浄しそして乾燥した。収量：０．０３１ｇのヨウ化水素酸塩としての化合物４（ジアステレオ異性体Ａ）（４８％、融点：２１１℃）。
【０１３９】
【表１２】
【０１４０】
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【０１４１】
【化３５】
水素化ナトリウム（０．０１１ｇ）を０℃において中間体１８（実施例Ａ９に従い製造された）（０．０００１モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物にＮ２流の下で加えた。混合物を０℃において３０分間にわたり撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０；１５−４０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．０９ｇ、６７％）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３４ｇの化合物５（ジアステレオ異性体Ａ）（融点：１９２℃）。
【０１４２】
【表１３】
【０１４３】
実施例Ｂ６
化合物２０の製造
【０１４４】
【化３６】
中間体４４（実施例Ａ８．ａ−３に従い製造されたジアステレオ異性体Ａ）（０．１２ｇ、０．２９８ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（０．３５８ミリモル）のトルエン（５ｍｌ）中混合物を８０℃において２時間にわたり撹拌した。水を室温において加えそして有機層を酢酸エチルで抽出し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１３ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９／１／０．１；１０μｍ）上で精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０７５ｇの化合物２０（ジアステレオ異性体Ａ）（６１％、ＭＨ＋：４１５）。
【０１４５】
【表１４】
【０１４６】
Ｃ．分析方法
化合物の質量をＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分光法）で記録した。下記の３種の方法を使用した。データは以下の表１にまとめられている。
【０１４７】
ＬＣＭＳ−方法１
ＬＣＭＳ分析（正方式における電子噴霧イオン化、１００〜９００ａｍｕの走査方式）をクロマシルＣ１８カラム（インターキム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）、モントルコン、フランス；５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）上で１ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：３０％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋４０％のアセトニトリル＋３０％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、５分間にわたる１００％Ｂから３分間にわたる１００％Ａまで、および２分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
【０１４８】
ＬＣＭＳ−方法２
ＬＣＭＳ分析（１００〜１０００ａｍｕで走査する正および負（パルス）方式の両者における電子噴霧イオン化）をクロマシルＣ１８カラム（インターキム、モントルコン、フランス；３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：３５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％のアセトニトリル＋３５％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、４分間にわたる１．２ｍｌ／分の流速における１００％Ｂから３分間にわたる０．８ｍｌ／分における１００％Ａまで、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
【０１４９】
ＬＣＭＳ−方法３
ＬＣＭＳ分析（１００〜１０００ａｍｕで走査する正および負（パルス）方式の両者における電子噴霧イオン化）をサンファイアー（Ｓｕｎｆｉｒｅ）Ｃ１８カラム（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、ミルフォード、米国；３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：３５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％のアセトニトリル＋３５％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、４分間にわたる１．２ｍｌ／分の流速における１００％Ｂから３分間にわたる０．８ｍｌ／分における１００％Ａまで、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
【０１５０】
ＬＣＭＳ−方法４
ＬＣＭＳ分析（１００〜１０００ａｍｕで走査する正および負（パルス）方式の両者における電子噴霧イオン化）をサンファイアーＣ１８カラム（ウォーターズ、ミルフォード、米国；３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速を用いて行った。２つの移動相（移動相Ａ：２５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５０％のアセトニトリル＋２５％の蟻酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％のアセトニトリル）を使用して１分間にわたる１００％Ａから４分間にわたる１００％Ｂまで、４分間にわたる１．２ｍｌ／分の流速における１００％Ｂから３分間にわたる０．８ｍｌ／分における１００％Ａまで、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再均衡の勾配条件を行った。
【０１５１】
【表１５】
【０１５２】
Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１．結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して化合物を試験するためのインビトロ方法。
平底の殺菌性９６−ウェルプラスチックマイクロタイター板に１００μｌのミドルブルック（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ）（１×）ブロス培地を充填した。引き続き、化合物の株溶液（１０×最終試験濃度）を２５μｌ量でカラム２中の一連の重複ウェルに加えて細菌成長に対するそれらの影響を評価した。順次５倍希釈物をカラム２〜１１からのマイクロ
タイター板の中で注文製作されたロボットシステム（ジマーク・コーポレーション（Ｚｙｍａｒｋ Ｃｏｒｐ．）、ホプキントン、マサチューセッツ州）を用いて直接製造した。ピペット先端を３種の希釈物後毎に変えて高疎水性化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種材料あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処理対照試料が各々のマイクロタイター板に包含された。１個のウェル当たり約５０００ＣＦＵの結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（菌株Ｈ３７ＲＶ）を、ミドロブルック（１×）ブロス培地中１００μｌ量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。カラム１２には接種材料なしの同量のブロス培地を列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を３７℃において７日間にわたり湿った雰囲気（開放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター）中でインキュベートした。インキュベーション最終日の１日前である接種後６日目に、レサズリン（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）（１：５）を全てのウェルに２０μｌ量で加えそして板をさらに２４時間にわたり３７℃においてインキュベートした。７日目に、細菌成長を蛍光法で定量化した。
【０１５３】
蛍光をコンピューター−調節された蛍光計（スペクトラマックス・ジェミニ（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉ）・ＥＭ、モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ））中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長において読み取った。化合物により得られた百分率成長抑制を標準的方法に従い計算し、そしてＭＩＣデータ（マイクログラム／ｍｌで表示されるＩＣ９０を表す）を計算した。
【０１５４】
Ｄ．２．菌株Ｍ．スメグマチス（Ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）ＡＴＣＣ６０７に対して化合物を試験するためのインビトロ方法。
平底の殺菌性９６−ウェル・プラスチック・マイクロタイター板に０．２５％のＢＳＡが補充された１８０μｌの殺菌性脱イオン水を充填した。引き続き、化合物の株溶液（７．８×最終試験濃度）を４５μｌ量でカラム２中の一連の重複ウェルに加えて細菌成長に対するそれらの影響を評価した。順次５倍希釈物（１８０μｌ中４５μｌ）をカラム２〜１１からのマイクロタイター板の中で注文製作されたロボットシステム（ジマーク・コーポレーション、ホプキントン、マサチューセッツ州）を用いて直接製造した。ピペット先端を３種の希釈物後毎に変えて高疎水性化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種材料あり（カラム１）およびなし（カラム１２）の未処理対照試料が各々のマイクロタイター板に包含された。１個のウェル当たり約２５０ＣＦＵの細菌接種材料を、２．８×ムエラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス培地中１００μｌ量で、カラム１２を除いて、列Ａ〜Ｈに加えた。カラム１２には接種材料なしの同量のブロス培地を列Ａ〜Ｈに加えた。培養物を３７℃において４８時間にわたり湿った５％ＣＯ２雰囲気（開放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター）中でインキュベートした。インキュベーションの最終日である接種後２日目に、細菌成長を蛍光法で定量化した。従って、アラマル・ブルー（Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ）（１０×）を全てのウェルに２０μｌ量で加えそして板をさらに２時間にわたり５０℃においてインキュベートした。
【０１５５】
蛍光をコンピューター−調節された蛍光計（シトフルオル（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ）、バイオサーチ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ））中で５３０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍ（増加（ｇａｉｎ）３０）の発光波長において読み取った。化合物により得られた％成長抑制を標準的方法に従い計算した。ｐＩＣ５０を細菌成長に関する５０％抑制濃度として定義した。結果を表２に示す。
【０１５６】
【表１６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【化２】
（ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり、
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
Ｒ４は水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基はそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ６は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ７は水素またはアルキルであり、
Ｒ８はオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
ＺはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素
数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒは各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている］
の化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、その第四級アミン類、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
ＺがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、およびアルキルオキシであり、ｐが１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
【化３】
（ここでＹはＯである）の基であり、
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔであり、
Ｒ４が水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５が水素、ハロまたはアルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒが１に等しい整数であり、そして
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８がオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子が場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ａｒが各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基がハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環、またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２または３個のアルキル置換基で置換されていてもよく、そして
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が式（Ｉａ）の化合物であり、ここでＲ１が水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキシであり、ｐ＝１であり、Ｒ２が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、Ｒ３が各々が場合によりハロおよびハロアルキルの群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔであり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、Ｒ５が水素、アルキルまたはハロであり、ｒが１に等しい整数でありそしてＲ６が水素である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が式（Ｉａ）の化合物であり、ここでＲ１が水素、ハロ、アルキル、またはＨｅｔであり、Ｒ２がアルキルオキシであり、Ｒ３が各々が場合によりハロで置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔであり、Ｒ４がアルキルであり、Ｒ５が水素またはハロであり、Ｒ６が水素であり、ＺがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である請求項１、３、４または５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
インビボで分解して前記請求項のいずれか１項に記載の化合物を生成する化合物。
【請求項８】
薬品としての使用のための前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
製薬学的に許容可能な担体および、活性成分として、治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項で定義された化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
マイコバクテリア疾病の処置のための薬品の製造用の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
ａ）適当な溶媒中で、式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）の中間体をパラホルムアルデヒドと反応させ、
【化４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、ｐおよびｒは請求項１で定義された通りである］、
ｂ）適当な溶媒中で、式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の中間体を適当な塩基と反応させ、
【化５】
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、ｐおよびｒは請求項１で定義された通りでありそしてＷ１は適当な脱離基である］、
或いは、所望に応じて、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を当該技術分野で既知の変換
法に従い互いに転化し、そしてさらに、所望に応じて、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩にまたは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化し、或いは逆に、酸付加塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化し、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸付加塩に転化し、そして、所望に応じて、その立体化学的異性体形態、第四級アミン類、互変異性体形態またはＮ−オキシド形態を製造することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、
ｐは１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノまたは式
【化２】
（ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである）の基であり、
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
Ｒ４は水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基はそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒは１、２、３、４または５に等しい整数であり、そして
Ｒ６は水素、アルキル、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｒ７は水素またはアルキルであり、
Ｒ８はオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８は一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
ＺはＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、
アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素
数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ａｒは各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで１個もしくはそれ以上の炭素原子は１個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている］
の化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、その第四級アミン類、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
ＺがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキルまたはジ（Ａｒ）アルキルである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、およびアルキルオキシであり、ｐが１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
【化３】
（ここでＹはＯである）の基であり、
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔであり、
Ｒ４が水素、アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ５が水素、ハロまたはアルキルであり、或いは
２個の隣接するＲ５基がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
ｒが１に等しい整数であり、そして
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素またはアルキルであり、
Ｒ８がオキソであり、或いは
Ｒ７およびＲ８が一緒になって基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し、
アルキルが炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子が場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ａｒが各々が場合により１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基がハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環、またはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロべンゾ［１，４］ジオキシニルまたはべンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２または３個のアルキル置換基で置換されていてもよく、そして
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が式（Ｉａ）の化合物であり、ここでＲ１が水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキルまたはアルキルオキシであり、ｐ＝１であり、Ｒ２が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、Ｒ３が各々が場合によりハロおよびハロアルキルの群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔであり、Ｒ４が水素またはアルキルであり、Ｒ５が水素、アルキルまたはハロであり、ｒが１に等しい整数でありそしてＲ６が水素である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が式（Ｉａ）の化合物であり、ここでＲ１が水素、ハロ、アルキル、またはＨｅｔであり、Ｒ２がアルキルオキシであり、Ｒ３が各々が場合によりハロで置換されていてもよいナフチル、フェニルまたＨｅｔであり、Ｒ４がアルキルであり、Ｒ５が水素またはハロであり、Ｒ６が水素であり、ＺがＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である請求項１、３、４または５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
インビボで分解して前記請求項のいずれか１項に記載の化合物を生成する化合物。
【請求項８】
薬品としての使用のための前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
製薬学的に許容可能な担体および、活性成分として、治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項で定義された化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
マイコバクテリア疾病の処置のための薬品の製造用の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
ａ）適当な溶媒中で、式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）の中間体をパラホルムアルデヒドと反応させ、
【化４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、ｐおよびｒは請求項１で定義された通りである］、
ｂ）適当な溶媒中で、式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の中間体を適当な塩基と反応させ、
【化５】
［式中、Ｒ１〜Ｒ８、ｐおよびｒは請求項１で定義された通りでありそしてＷ１は適当な脱離基である］、
或いは、所望に応じて、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を当該技術分野で既知の変換
法に従い互いに転化し、そしてさらに、所望に応じて、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩にまたは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化し、或いは逆に、酸付加塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化し、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸付加塩に転化し、そして、所望に応じて、その立体化学的異性体形態、第四級アミン類、互変異性体形態またはＮ−オキシド形態を製造することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【公表番号】特表２００７−５１８７７５（Ｐ２００７−５１８７７５Ａ）
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５０１７４（Ｐ２００６−５５０１７４）
【出願日】平成１７年１月２１日（２００５．１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５０２６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７０９２４
【国際公開日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月２１日（２００５．１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５０２６７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７０９２４
【国際公開日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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