置換された４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジン化合物のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩
本発明は、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を提供し、そしてこの塩は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用である。本発明はまた、これらの塩形態を含有する薬学的組成物、ムスカリンレセプターに媒介される医学的状態を処置するためのこれらの塩形態を使用する方法；およびこれらの塩形態を処方するためのプロセスに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩に関し、この塩は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用である。本発明は、また、このような塩形態を含有する薬学的組成物、ムスカリンレセプターにより媒介される医学的状態を処置するためにこのような塩形態を使用する方法；およびこのような塩形態を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
（現行技術）
ムスカリンレセプターアンタゴニストは、ムスカリンレセプターにより媒介される種々の医学的状態（例えば、過活動膀胱（ＯＡＢ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、喘息および慢性閉塞性肺動脈疾患（ＣＯＰＤ））を処置するのに有用である。共有に係る米国仮出願第６０／４２２，２２９号明細書（２００２年１０月３０日出願）（特許文献１）；および同第６０／４８６，４８３号明細書（２００３年７月１１日出願）（特許文献２）；ならびに米国特許出願第１０／６９６，４６４号明細書（２００３年１０月２９日出願）（特許文献３）は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用である新規の置換された４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連化合物を開示する。特に、上記化合物である、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチルピペリジンが、これらの出願において、有効なムスカリンレセプターアンタゴニストとして具体的に開示される。
【特許文献１】米国仮出願第６０／４２２，２２９号明細書
【特許文献２】米国仮出願第６０／４８６，４８３号明細書
【特許文献３】米国特許出願第１０／６９６，４６４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの化学構造は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
により表される。
【０００５】
この化合物を治療用薬剤として有効に使用するため、容易に製造され得、かつ受容可能な化学的安定性および物理的安定性を有する塩の形態を有することが望ましい。例えば、塩の調製の間および調製に続くこの塩の貯蔵の間に、不純物の形成を最小限に抑える塩の形態を有することは非常に望ましい。さらに、この塩形態は、受容可能な吸湿性を有する（すなわち、この塩形態は、大気の水分に曝された場合、流動性粉末のままであり、そして潮解性でない）。このような塩形態は、以前に報告されていない。従って、式Ｉの化合物の、安定な、非液化性の塩形態の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を提供し、これは、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用である。本発明の塩においては、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比すなわち化学量論が、約０．７〜約１．１の範囲である。
【０００７】
この化合物の他の塩形態とは異なり、本発明のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、この塩の形成の間および塩の形成に続く貯蔵の間に、著しい量の、望まれていない不純物を生成しないことが発見されている。さらに、他の塩の形態とは異なり、本発明のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、大気の水分に曝された場合、受容可能な吸湿性を有することが見出され、そして潮解性でないことが見出されている。
【０００８】
従って、その組成物の局面の一局面において、本発明は、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（イソプリピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供し；ここで、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比は、約０．７〜約１．１の範囲である。本発明のこの局面の特定の実施形態において、この塩の形態は、アモルファス粉末である。
【０００９】
その組成物の局面とは別の局面において、本発明は、薬学的組成物を提供し、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を含有する。
【００１０】
式Ｉの化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストである。従って、その方法の局面の一つにおいて、本発明は、哺乳動物においてムスカリンレセプターアンタゴニストを用いた処理により緩和される医学的状態を処置するための方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の薬学的組成物を、上記哺乳動物に投与する工程を包含し、上記薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン１，５−ジスルホン酸塩を含有する。
【００１１】
この方法の局面の別の局面において、本発明は、哺乳動物において過活動膀胱を処置するための方法を提供し、この方法は、上記哺乳動物に治療上有効な量の薬学的組成物を投与する工程を包含し、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を含有する。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を調製するプロセスに関する。従って、その方法の局面の別の局面において、本発明は、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を調製するためのプロセスを提供し；このプロセスは、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンを、約０．７〜約１．１モル当量の１，５−ナフタレンジスルホン酸またはその水和物と接触させる工程を包含する。
【００１３】
本発明はまた、治療における使用のための、または医薬としての、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン１，５−ジスルホン酸塩に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、医薬の製造のための、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン１，５−ジスルホン酸塩の使用に関し；特に、ムスカリンセプターアンタゴニストを用いた処置により緩和される医学的状態（例えば、過活動膀胱）の処置のための医薬の製造のためのものである。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、特定の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を提供する。これらの塩における活性な薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）は、（Ｓ）立体配置を有する１個のキラル中心を含む。しかし、全体としての組成物の有用性が（Ｒ）立体異性体の存在により排除されないならば、他に示されない限り、当業者には、本発明の組成物中に少量のこのような異性体が存在し得ることが理解される。
【００１６】
望ましい場合、式Ｉの化合物およびそのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を記載するために、代替的な命名法が使用され得る。例えば、式Ｉの化合物はまた、ＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて、以下のように命名され得る：
２−［（Ｓ）−１−（７−｛イソプロピル−［１−（４−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ヘプチル）ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド。さらに、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩もまた、ナパジシラート（ｎａｐａｄｉｓｙｌａｔｅ）塩として公知である。
【００１７】
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に示されなければ、以下の用語は、以下の意味を有する。
【００１８】
用語「過活動膀胱」または「ＯＡＢ」とは、尿意促迫（ｕｒｉｎａｒｙ ｕｒｇｅ）、尿失禁、尿頻度の増加、および／または夜間の排尿などをいう。用語「尿意促迫」とは、強度でかつ突然の排尿（ｖｏｉｄ ｔｈｅ ｂｌａｄｄｅｒ）の衝動をいう。
【００１９】
用語「溶媒和物」とは、１種以上の溶質分子（すなわち、本発明の化合物）および１種以上の溶媒分子により形成される複合体または凝集体をいう。代表的な溶媒としては、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。この溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
【００２０】
用語「治療上有効な量」とは、処置が必要な患者に投与された場合に処置を達成するのに十分な量をいう。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「処置すること」または「処置」とは、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒトもしくは伴侶動物）における疾患または医学的状態（例えば、過活動膀胱）を処置することまたはこれの処置をいい、以下：
（ａ）上記疾患または医学的状態が生じることを予防する工程（すなわち、患者の予防処置）；
（ｂ）上記疾患または医学的状態の緩解する（すなわち、患者において上記疾患または医学的状態の回帰を排除するかまたは後退を生じさせる）工程；
（ｃ）上記疾患または医学的状態の抑制（すなわち、患者において上記疾患または医学的状態の発達を遅延または阻止）させる工程；または
（ｄ）患者において上記疾患または医学的状態の症状を緩和する工程
を包含する。
【００２２】
用語「単位投薬形態」とは、患者に投薬するのに適切な、物理的に別々の単位（すなわち、単独で所望の治療上の効果を生み出すように算出されたか、または一つ以上のさらなる単位と組み合わせて所望の治療上の効果を生み出すように算出された、本発明の塩の既定量を含有する各単位）をいう。例えば、このような単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（本発明のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩）
本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンおよびナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはその水和物から調製され得る。
【００２４】
本発明の塩において、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比は、約０．７〜約１．１の範囲であり；約０．８〜約１．０５の範囲を包含し；そして約０．９〜約１の範囲を包含する。このモル比に関する他の範囲としては、約０．７〜約１．０５；約０．７〜約１；約０．７〜約０．９５；約０．８〜約１．１；約０．８〜約１；約０．８〜約０．９５；約０．９〜約１．１；約０．９〜約１．０５；約０．９〜約０．９５；約０．９５〜約１．０５；および約０．９５〜約１が挙げられる。
【００２５】
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比は、当業者に利用可能な種々の方法によって容易に決定され得る。例えば、このようなモル比は、１Ｈ ＮＭＲにより決定され得る。１Ｈ ＮＭＲを使用する場合、上記モル比は、代表的には、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸のナフタレン環のプロトンの積分値を、式Ｉの化合物のピリジン環のプロトンの積分値と比較することにより決定される。あるいは、元素分析およびＨＰＬＣ方法は、モル比を決定するために使用され得る。
【００２６】
本発明において使用される４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンは、以下の実施例に記載される手順を用いて；または本願の背景の節に記載された共有に係る米国出願において記載される手順を用いて、市販されている出発物質および試薬から容易に調製され得る。
【００２７】
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ酸としてもまた公知である）は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから市販されている。一実施形態において、本発明において使用される上記ナフタレン−１，５−ジスルホン酸は、水和物（例えば、四水和物）である。
【００２８】
本発明の塩を調製するために、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンは、代表的には、約０．７モル当量〜約１．１モル当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはその水和物と接触させられる。一般的には、この反応は、不活性な希釈剤中で、約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度（約０℃〜約２０℃（例えば、約２℃〜約１５℃）が挙げられる）で、行われる。この反応に適切な不活性な希釈剤としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
この反応の完了の際、上記４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸は、従来の任意の手段（例えば、沈殿、濃縮、遠心分離など）により、反応混合物から単離される。
【００３０】
一実施形態では、本発明の塩は、アモルファス粉末である。このようなアモルファス粉末は、代表的には、（１）この塩の溶液を、第一の不活性な希釈剤（上記塩は、容易に溶解可能（すなわち、約５０ｍｇ／ｍＬよりも大きな溶解度を有する）である）の中に形成する工程；および、次いで、（２）この溶液を、上記塩がより低い溶解度を有するかまたはまったく溶解度を有さない（すなわち、代表的には、約１ｍｇ／ｍＬよりも低い溶解度を有する）、第二の不活性な希釈剤（これは、不活性な希釈剤の組み合わせであり得る）と接触させ、沈殿を形成する工程、により調製される。
【００３１】
この塩の溶液を形成するための、適切な第一の不活性な希釈剤としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一般的に、この塩は、本質的に同質な溶液を形成するのに必要な、最少量の第一の不活性な希釈剤中に溶解される。
【００３２】
この塩を沈殿させるための、適切な第二の不活性な希釈剤としては、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピルなど、またはこれらとイソプロパノールとの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、イソプロパノールとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合物（２：１ ｖ／ｖ）は、第二の不活性な希釈剤として使用される。
【００３３】
望ましい場合、第一の不活性な希釈剤におけるこの塩の溶液は、活性炭で処理され、その後、この溶液は、第二の不活性な希釈剤に添加され得る。代表的には、この活性炭は、この溶液に添加され、そして生じた混合物は、約０．５時間〜約２時間、約０℃〜約３０℃の範囲の温度にて、混合されるか、攪拌されるか、またはかき回される。この混合物は、次いで、濾過され、活性炭および存在し得る任意の他の不溶性の物質を除去する。
【００３４】
上記アモルファス粉末を形成するため、第一の不活性な希釈剤に溶解した塩の溶液は、代表的には、第二の不活性な希釈剤へと緩徐に添加され、沈殿を形成する。このプロセスは、代表的には、約０℃〜約１０℃の範囲の温度（例えば、約２℃〜約８℃）にて行われる。添加の速度は、代表的には、約０．２０ｇ／ｍＬ〜約０．４０ｇ／ｍＬの沈殿塩を含有する溶液に関して、約５０ｍＬ／分〜約７０ｍＬ／分の範囲である。
【００３５】
形成後、この沈殿物は、従来の手順（例えば、濾過など）を用いて単離され、アモルファス粉末を提供する。望ましい場合、この沈殿は、不活性な希釈剤（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で洗浄され、次いで、完全に乾燥され得る。
【００３６】
他の特性の間で、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、この化合物の他の塩形態に比して、予想外でかつ驚くべき化学的安定性および物理的安定性を有することが発見されている。この点に関して、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの特定の塩は、化学分解する傾向があることが見出されており、この化学分解は、不純物の形成を生ずる。例えば、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの特定の塩において検出された２種の不純物は、３−［４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−１−メチルピリジニウム塩（不純物Ａ）および４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド−３−イルメチル）ピペリジン（不純物Ｂ）である。
【００３７】
驚くべきことに、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−トキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、この塩の形成の際またはこの塩の長期貯蔵の際に、著しい量の不純物Ａも著しい量の不純物Ｂも形成しないことが見出されている。従って、本発明の組成物は、代表的には、不純物Ａもしくは不純物Ｂ、またはこれらの両方を０．２重量％未満（０．１重量％を含む）含有する。一実施形態では、本発明の組成物は、不純物Ａもしくは不純物Ｂまたはこれらの両方が本質的に存在しない（すなわち、これらの不純物は、標準的な分析方法（例えば、ＨＰＬＣ）を用いた定量の限界より少量である）。
【００３８】
さらに、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、大気の水分に曝された場合、予想外で驚くべき物理的安定性を有することが発見されている。特に、本発明の塩は、潮解性でなく、そして流動性粉末のままであることが見出されている。例えば、３０℃、６０％の相対湿度で１５日間貯蔵される場合、本発明の塩は、流動性粉末のままである。対照的に、他の塩（例えば、ジメシラート塩およびトリメシラート塩は、同一の貯蔵条件下で、水を吸収し、半固体（ｓｅｍｉ−ｓｏｌｉｄ）または油状物を形成した。
【００３９】
本発明の塩のこれらの特性は、以下の実施例にさらに図示される。
【００４０】
（薬学的組成物）
本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、代表的には、薬学的組成物の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路（経口投与様式、直腸投与様式、膣投与様式、鼻内投与様式、吸入投与様式、局所的投与様式（経皮投与様式が挙げられる）および非経口の投与様式が挙げられる）により患者に投与され得る。
【００４１】
従って、その組成物の局面の一局面においては、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および治療上有効な量の本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を含有する薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、望ましい場合、他の治療剤および／または処方薬剤を含有し得る。
【００４２】
本発明の薬学的組成物は、代表的には、治療上有効な量の本発明の塩（すなわち、活性な薬剤）を含有する。代表的には、このような薬学的組成物は、約０．１％重量〜約９５％重量の活性な薬剤；好ましくは、約５％重量〜約７０％重量の活性な薬剤；そしてより好ましくは、約１０％重量〜約６０％重量の活性な薬剤を含有する。
【００４３】
従来の任意のキャリアまたは賦形剤が、本発明の薬学的組成物において使用され得る。特定のキャリアもしくは賦形剤、またはキャリアの組み合わせもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者または医学的状態のタイプもしくは疾患状態のタイプを処置するために使用される投与の様式に依存する。この点では、特定の投与様式に関して適切な薬学的組成物の調製は、十分に薬学的分野の当業者の範囲内である。さらに、このような組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ６３１７８より市販されている。さらなる例示のために、従来の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
【００４４】
薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質の代表的な例としては、以下：（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロース（例えば、微晶質セルロース）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロールアセテート）；（４）粉末化したトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤の蝋）；（９）油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質のない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）薬学的組成物中に使用された他の無毒性適合性物質、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の薬学的組成物は、代表的には、本発明の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアと１種以上の選択的成分とを、徹底的かつ本質的に混合またはブレンドすることにより調製される。必要な場合または望ましい場合、均一にブレンドされた、得られた混合物は、次いで、従来の手順および装置を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤などへと成形されるか、またはその中へ充填され得る。
【００４６】
一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、口内錠、カシェ剤、糖剤、散剤、顆粒剤の形態であり得るか；または水性もしくは非水性の液体の水剤または懸濁剤；または水中油型の液体エマルジョンもしくは油中水型の液体エマルジョン；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤；などの形態であり得、各々は、既定量の本発明の化合物を活性成分として含有し得る。
【００４７】
固形投薬形態（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与が意図される場合、本発明の薬学的組成物は、代表的には、活性成分としての本発明の化合物および１種以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含有する。必要に応じて、または二者択一的に、このような固形投薬形態はまた、以下：（１）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、微晶質セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシア）；（３）湿潤剤（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および／または炭酸ナトリウム；（５）溶液緩染剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、４級アンモニウム化合物）；（７）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロール）；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；（９）潤沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物）；（１０）着色剤；ならびに（１１）緩衝剤、を含有し得る。
【００４８】
放出剤、加湿剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料剤、保存剤および抗酸化剤もまた、本発明の薬学的組成物中に存在し得る。薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビル酸パルミテート（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェノールなど）；および（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのための被覆剤としては、腸溶性にするために使用される被覆剤（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニルアセテートフタレート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメート（ｃｅｌｌｕｒｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
【００４９】
望ましい場合、本発明の薬学的組成物はまた、例として、さまざまな比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、または他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／もしくはミクロスフェアを用いた、活性成分の緩徐な放出、すなわち活性成分の制御放出を提供するために処方され得る。
【００５０】
さらに、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、乳白剤を含有し得、そしてこの薬学的組成物が、胃腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延型様式で、活性成分のみを放出するように、または活性成分を優先的に放出するように、処方され得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。活性成分はまた、マイクロカプセルに入れられた形態であり得、適切な場合には、１種以上の上記賦形剤と一緒に、マイクロカプセルに入れられる。
【００５１】
本発明の薬学的組成物の経口投与のための固形投薬形態は、好ましくは、単位投薬形態（カプセル剤、錠剤、丸剤などが挙げられる）中に充填される。
【００５２】
経口投与に対して適切な液体投薬形態としては、例示として、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような液体投薬形態は、代表的には、活性成分および不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、溶解補助剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含有する。上記活性成分に加えて、懸濁液は、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【００５３】
別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適している。吸入投与に対して適切な薬学的組成物は、代表的には、エアロゾルまたは粉末の形態である。このような組成物は、一般的に、周知の送達デバイス（例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザーまたは類似の送達デバイス）を用いて投与される。
【００５４】
加圧容器を用いて、吸入により投与する場合、本発明の薬学的組成物は、代表的には、活性成分および適切な高圧ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を含有する。
【００５５】
さらに、上記薬学的組成物は、カプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチン製）の形態であり得、これらは、本発明の化合物および粉末吸入器における使用が適切な粉末を含有する。適切な粉末ベースとしては、例として、ラクトースまたはデンプンが挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を用いて、経皮投与され得る。例えば、本発明の化合物は、透過増進剤（例えば、プロピレングリコール、モノラウリル酸ポリエチレングリコール（ｇｌｙｃｏｌｍ）、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合され得、パッチまたは類似の送達システムへと組み込まれ得る。望ましい場合、さらなる賦形剤（ゲル化剤、乳化剤および緩衝液が挙げられる）は、このような経皮組成物において使用され得る。
【００５７】
望ましい場合、本発明の薬学的組成物はまた、本発明の塩と共に投与される他の治療用薬剤を含有し得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、抗炎症薬剤（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ））、他のムスカリンレセプターアンタゴニスト（すなわち、抗コリン薬）、抗感染性薬剤（例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス薬）ならびに抗ヒスタミン薬からなる群より選択される、一種以上の治療用薬剤をさらに含有し得る。さらに、適切な場合には、他の治療用薬剤が、光学的に純粋な立体異性体として使用され得る。
【００５８】
以下の処方物は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する：
（処方例Ａ）
経口投与のための硬質のゼラチンカプセルは、以下のように調製される：
【００５９】
【化２】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、次いで、硬質のゼラチンカプセルへと充填される（１カプセルあたり、３１０ｍｇの組成物）。
【００６０】
（処方例Ｂ）
経口投与のための硬質のゼラチンカプセルは、以下のように調製される：
【００６１】
【化３】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、次いで、第４５番メッシュ米国シーブ（Ｎｏ．４５ ｍｅｓｈ Ｕ．Ｓ． ｓｉｅｖｅ）を通され、硬質のゼラチンカプセルへと充填される（１カプセルあたり、２００ｍｇの組成物）。
【００６２】
（処方例Ｃ）
経口投与のためのカプセルは、以下のように調製される：
【００６３】
【化４】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、次いで、ゼラチンカプセルへと充填される（１カプセルあたり、３００ｍｇの組成物）。
【００６４】
（処方例Ｄ）
経口投与のための錠剤は、以下のように調製される：
【００６５】
【化５】
代表的な手順：上記活性成分、デンプンおよびセルロースは、第４５番メッシュ米国シーブを通され、そして徹底的に混合される。ポリビニルピロリドンの溶液は、生じた粉末と混合され、そしてこの混合物は、次いで、第１４番メッシュ米国シーブ（Ｎｏ．１４ ｍｅｓｈ Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅ）を通される。そのように生成された顆粒は、５０℃〜６０℃にて乾燥され、そして第１８番メッシュ米国シーブ（Ｎｏ．１８ ｍｅｓｈ Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅ）に通される。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルク（以前に第６０番メッシュ米国シーブ（Ｎｏ．６０ ｍｅｓｈ Ｕ．Ｓ．ｓｅｉｖｅ）を通された）を、次いで、この顆粒に加える。混合後、この混合物を錠剤成形機（ｔａｂｌｅｔ ｍａｃｈｉｎｅ）で圧搾し、重さ１００ｍｇの錠剤を得る。
【００６６】
（処方例Ｅ）
経口投与のための錠剤は、以下のように調製される：
【００６７】
【化６】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、次いで、錠剤（１錠剤あたり５１５ｍｇの組成物）を形成するために圧搾される。
【００６８】
（処方例Ｆ）
経口投与のための単一スコア錠剤（Ｓｉｎｇｌｅ−ｓｃｏｒｅｄ ｔａｂｌｅｔ）は、以下のように調製される：
【００６９】
【化７】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、そして圧搾され、単一スコアの錠剤（１錠剤あたり、２００ｍｇの組成物）を形成する。
【００７０】
（処方例Ｇ）
経口投与のための懸濁剤は、以下のように調製される；
【００７１】
【化８】
代表的な手順：上記成分は、混合され、懸濁液１０ｍＬあたり１００ｍｇの活性成分を含有する懸濁液を形成する。
【００７２】
（処方例Ｈ）
吸入による投与のための乾燥した粉末は、以下のように調製される：
【００７３】
【化９】
（代表的な手順：）上記活性成分は、微粒状にされ、次いで、ラクトースとブレンドされる。次いで、このブレンドされた混合物は、ゼラチン吸入カートリッジへと充填される。このカートリッジの内容物は、粉末吸入器を用いて投与される。
【００７４】
（処方例Ｉ）
定量吸入器での、吸入による投与のための乾燥粉末は、以下のように調製される：
代表的な手順：本発明の塩（５重量％）およびレシチン（０．１重量％）を含有する懸濁剤が、径の平均が１０μｍ未満の大きさの微粒状にされた粒子として１０ｇの活性化合物を溶液中に分散させることにより、調製される。２００ｍＬの脱塩水に溶解された０．２ｇのレシチンから形成される。この懸濁剤は、スプレー乾燥され、そして生じた物質は、平均１．５μｍ未満の直径を有する粒子へと微粒状にされる。この粒子は、加圧された１，１，１，２−テトラフルオロエタンとともに、カートリッジへと充填される。
【００７５】
（処方例Ｊ）
注射可能な処方物は、以下のように調製される：
【００７６】
【化１０】
代表的な手順；上記成分がブレンドされ、そして０．５ＮのＨＣｌまたは０．５ＮのＮａＯＨを用いて、ｐＨが４±０．５に調整される。
【００７７】
（処方例Ｋ）
経口投与のためのカプセル剤は、以下のように調製される：
【００７８】
【化１１】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、次いで、ゼラチンカプセル（サイズ＃１、白色、不透明）へと充填される（１カプセルあたり、３００ｍｇの組成物）。
【００７９】
（処方例Ｌ）
経口投与のためのカプセル剤は、以下のように調製される：
【００８０】
【化１２】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、次いで、ゼラチンカプセル（サイズ＃１、白色、不透明）へと充填される（１カプセルあたり、２００ｍｇの組成物）。
【００８１】
（有用性）
本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用である。従って、このような塩は、ムスカリンレセプターにより媒介される医学的状態（すなわち、ムスカリンセプターアンタゴニストを用いた処置により改善される任意の医学的状態）を処置するのに有用であることが予想される。このような医学的な状態としては、例として、尿生殖器管障害（例えば、過活動膀胱または排尿筋機能亢進およびそれらの症状）；胃腸管障害（例えば、過敏性腸症候群、憩室性疾患、アカラシア、胃腸過運動性障害、および下痢）；気道障害（例えば、慢性閉塞性肺動脈疾患、喘息、および肺動脈繊維症）；心律動異常（例えば、洞性徐脈）；パーキンソン病；認知障害（例えば、アルツハイマー病）；月経困難症（ｄｉｓｍｅｎｏｒｒｈｅａ）などが挙げられる。
【００８２】
特に、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、哺乳動物（ヒトを含む）における平滑筋障害を処置するのに有用である。このような平滑筋障害としては、例として、過活動膀胱、喘息、慢性閉塞性肺動脈疾患および過敏性腸症候群が挙げられる。
【００８３】
ムスカリンセプターにより媒介される平滑筋障害または他の状態を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、一日単回用量、もしくは一日あたり複数回の用量で、経口投与、直腸投与、非経口投与されるか、または吸入により投与される。一用量あたり投与される活性成分の量または一日あたりに投与される総量は、代表的には、患者の医師により決定され、そして因子（例えば、患者の状態の性質および重篤度、処置されるべき状態、上記患者の年齢および身体全体の健康、患者の活性薬剤に対する耐性、投与経路など）に依存する。
【００８４】
代表的には、平滑筋障害またはムスカリンレセプターにより媒介される他の障害を処置するのに適切な用量は、活性薬剤の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、この範囲は、約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日；例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日を含む。平均７０ｋｇのヒトに関して、これは、１日あたり約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇの活性薬剤（１日あたり７ｍｇ〜７０ｍｇを含む）に達する。
【００８５】
一実施形態では、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、過活動膀胱を処置するために使用される。過活動膀胱を処置するために使用される場合、本発明の塩は、代表的には、単回一日用量または一日あたりの複数回用量で経口投与され；好ましくは、単回一日用量で経口投与される。好ましくは、過活動膀胱を処置するための用量は、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日（５〜１００ｍｇ／日を含む）の範囲である。
【００８６】
別の実施形態では、本発明の塩は、呼吸性障害（例えば、慢性閉塞性肺動脈疾患または喘息）を処置するために使用される。慢性閉塞性肺動脈疾患または喘息を処置するために使用される場合、本発明の塩は、代表的には、単回一日用量または一日あたりの複数回用量で、吸入により投与される。好ましくは、慢性閉塞性肺動脈疾患または喘息を処置するための用量は、約１０μｇ／日〜約１０ｍｇ／日の範囲である。
【００８７】
さらに別の実施形態では、本発明の塩は、過敏性腸症候群を処置するために使用される。過敏性腸症候群を処置するために使用される場合、本発明の塩は、代表的には、単回一日用量または一日あたりの複数回用量で、経口投与または直腸投与される。好ましくは、過敏症腸症候群を処置するための用量は、約１．０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲である。
【００８８】
望ましい場合、本発明の塩は、他の治療上の薬剤（例えば、本願の背景の節に開示される、同一人に譲渡された米国特許出願に列挙されているもの）と組み合わせて投与され得る。
【００８９】
他の特性の中でも、式Ｉの化合物およびその塩は、Ｍ２ムスカリンレセプター活性の効力あるインヒビターであることが見出されている。ムスカリンレセプター活性を実証するためのインビトロおよびインビボでの多くのアッセイが、当業者に周知である。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例；および本願の背景の節において開示される、同一人に譲渡された米国特許出願においてさらに詳細に記載される。
【実施例】
【００９０】
以下の合成の実施例および生物学的実施例は、本発明を例示する目的で提供されるのであって、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるのではない。以下の実施例において、以下の省略形は、他に示されなければ、以下の意味を有する。以下に定義されない省略形は、一般的に認められた意味を有する：
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジクロロプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄＰＢＳ＝ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を含有せず）
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ＦＴＩＲ＝フーリエ変換型赤外分光
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸
ｈＭ１＝ヒトムスカリンセプターサブタイプ１
ｈＭ２＝ヒトムスカリンセプターサブタイプ２
ｈＭ３＝ヒトムスカリンセプターサブタイプ３
ｈＭ４＝ヒトムスカリンセプターサブタイプ４
ｈＭ５＝ヒトムスカリンセプターサブタイプ５
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｋｉ＝阻害解離定数
ＭＳ＝質量分析
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
［３Ｈ］ＮＭＳ＝ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロライド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＶＩＢＣ＝容積誘導型膀胱収縮（ｖｏｌｕｍｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｌａｄｄｅｒ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）
ＶＩＢＣＡｍｐ＝容積誘導型膀胱収縮の大きさ。
【００９１】
以下の実施例において報告されているすべての温度は、他に示されなければ、摂氏（℃）である。また、他に示されなければ、試薬、出発物質および溶媒は、商業的供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ，Ｓｉｇｍａなど）から購入し、これらを、さらに精製することなく使用した。
【００９２】
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｉｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣまたは均等の器具を用いて、以下に示されるような条件下で行った。
【００９３】
【化１３】
【００９４】
【化１４】
【００９５】
【化１５】
【００９６】
【化１６】
（実施例１ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
（工程Ａ （Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジンの調製）
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール（４４．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３３．７ｇ、０．３ｍｏｌ）の攪拌された溶液に、窒素雰囲気下（０℃）で、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５２．４ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を２０分かけて一部ずつ添加した。この反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。氷浴を除去し、そして混合物を周辺温度で一晩（２０±５時間）攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を周辺温度にて１時間攪拌した。これらの層を分離し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し；飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し；飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し；次いで、硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥した。上記硫酸ナトリウムを濾過し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、そして上記溶媒を真空中で除去し、７８．２ｇの表題中間体を灰色がかった白色の固形物として得た（収率９４％；純度９５％、ＨＰＬＣ方法Ｂによる）。
【００９７】
（工程Ｂ （Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のジフェニルアセトニトリル（１２．１８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液（０℃）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．６０ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって添加した。この反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。この反応混合物（０℃）に、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−ピロリジン（２０．４８ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。上記氷浴を除去し、そして反応混合物を５〜１０分間攪拌し、その時間に反応混合物は、茶色の均質な溶液になった。次いで、この反応混合物を、一晩（２０±５時間）４０℃で加熱した。この反応混合物（淡黄色懸濁液）を室温にまで冷却し、その後、水（１５０ｍＬ）を加えた。次いで、上記ＴＨＦのほとんどを、真空中で除去し、そして酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を添加した。これらの層を分離し、そして有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し；飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し；そして次いで、硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥させた。この硫酸ナトリウムを濾過し、そして酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてこの溶媒を真空で除去し、２３．８８ｇの表題中間体を淡褐色の油状物として得た（収率＞９９％、純度７５％、ＨＰＬＣ方法Ｂによる、主として過剰のジフェニルアセトニトリルが混入されている）。
【００９８】
（工程Ｃ （Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンを、酢酸イソプロピル中に溶解し（約１ｇ／１０ｍＬ）、そしてこの溶液を等容量の１Ｎの塩酸水溶液と混合した。生じた層を分離し、そして水層を等容量の酢酸イソプロピルで抽出した。上記有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。この溶媒を、真空中で除去し、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン塩酸塩を淡黄色の泡沫状固形物として得た。（注：この塩酸塩はまた、工程Ｂの後処理の間に調製され得る）。
【００９９】
メタノール（４４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン塩酸塩（８．５５ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液
に、炭素担持パラジウム（１．７１ｇ）および蟻酸アンモニウム（６．９３ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃にまで加熱し、３時間攪拌した。この反応を、周囲温度にまで冷却し、そして水（２０ｍＬ）を添加した。生じた混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を収集し、そしてメタノールの大部分を真空中で除去した。残渣を、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）および１０％の炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と混合した。生じた層を分離し、そして水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、そして酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄した。この溶媒を、真空で除去し、５．７５ｇの表題中間体を淡黄色の油状物として得た（収率９９．７％、純度７１％、ＨＰＬＣによる）。
【０１００】
（工程Ｄ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
磁性攪拌棒および窒素吸入口を備えた２００ｍＬのフラスコに、（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（２．５１ｇ）および８０％のＨ２ＳＯ４（１９．２ｍＬ；１６ｍＬの９６％ Ｈ２ＳＯ４および３．２ｍＬのＨ２Ｏで事前に調製した）を満たした。次いで、この反応混合物を、２４時間または出発物質が消費されるまで（これは、ＨＰＬＣにより示される）、９０℃で加熱した。この反応混合物を、室温にまで冷却し、そして氷（容積にして約５０ｍＬ）上に注いだ。５０％の水酸化ナトリウム水溶液を、ｐＨが約１２になるまで、氷浴上で攪拌しながらゆっくりとこの混合物に添加した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、上記水溶液と混合し、その際、硫酸ナトリウムが析出し、これを濾過した。濾液を収集し、そしてこれらの層を分離した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。この溶媒を、真空中で除去し、粗製生成物を淡黄色泡沫状の固形物（約２．２ｇ、純度８６％、ＨＰＬＣによる）として得た。
【０１０１】
この粗製生成物をエタノール（１８ｍＬ）中に、攪拌しながら溶解した。この溶液に、エタノール（１４ｍＬ）中のＬ−酒石酸（１．８ｇ）の暖かい溶液を添加し、そして生じた混合物を一晩（１５±５時間）攪拌した。生じた沈殿を、濾過により単離し、灰色がかった白色固形物（約３．２ｇ、純度＞９５％、ＨＰＬＣによる）を得た。メタノール（１５ｍＬ）をこの固形物に添加し、そして生じたスラリーを７０℃で一晩（１５時間）攪拌した。このスラリーを周囲温度にまで冷却し、白色固形物（約２．６ｇ、純度＞９９％、ＨＰＬＣによる）を濾過後に得た。この固形物に、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、そして１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加した。別々の２つの層が形成されるまでこの混合物を混合し、次いで、これらの層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。上記有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを、濾過により除去し、そしてこの溶媒を真空中でエバポレートし、１．５５ｇの表題中間体を、灰色がかった白色の泡沫状固形物（収率５８％；純度＞９９％、ＨＰＬＣ方法Ｃによる）として得た。
【０１０２】
（実施例２）
（４−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）の調製）
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（９０．６ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ；ペンタン中１．７Ｍ）をカニューレを介して、テトラドフラン（３８０ｍＬ）の攪拌された溶液に窒素雰囲気下で室温で添加した。この反応混合物を−７８℃にまで冷却し、その後、２−ブロモメシチレン（１１．３ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、１時間、−７８℃で攪拌した。−７８℃の反応混合物に、４−メトキシピリジン（５．７９ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を滴下し、そして生じた混合物を、−２３℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を再度−７８℃にまで冷却し、ジメチルホルムアミド（６．６２ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を１時間、−７８℃で続行した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で、−７８℃で緩徐にクエンチし、室温にまでゆっくりと暖めた。この反応混合物に、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、そしてこれらの層を分離した。水層を、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を炭酸カリウム（２０ｇ）で乾燥した。この炭酸カリウムを濾過により除去し、そしてジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去した。生じた粗製４−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：９５ エタノール：酢酸エチル）により精製し、４．７９ｇの表題中間体を黄色固形物（収率６１％；純度＞９８％、１Ｈ ＮＭＲによる）として得た。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．８７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，ＡｒＨ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，ＡｒＨ），３．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）。
【０１０３】
（実施例３Ａ ４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノ安息香酸塩の調製）
（工程Ａ １−ベンジル−４−イソプロピルアミノピペリジンの調製）
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４５．８ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびアセトン（５３１ｍＬ）の溶液を、室温で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、真空中で約１５０ｍＬにまで減少した。この混合物に、メタノール（１００ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を、氷／水浴中で、５℃にまで冷却した。予め氷／水浴で５℃にまで冷却したメタノール（３５０ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．２ｇ、０．２９ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５℃で０．５時間攪拌した。この氷／水浴を取り除き、そしてこの反応混合物を２時間、室温で攪拌し、次いで、氷／水浴中で再度５℃にまで冷却した。この混合物に、この反応混合物のｐＨが約３になるまで、濃塩酸（７５ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次いで、真空中で、約６００ｍＬにまで濃縮し、そして１Ｎの塩酸水溶液（２００ｍＬ）を添加し、固形物を溶解した。水層を酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）で洗浄し、そしてこれらの層を分離した。１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を用いて、水層のｐＨを１２に調節し、酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）を添加した。この混合物を約１時間、室温で攪拌し、次いで、これらの層を分離し、そして有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。この溶媒を真空中で除去し、５２．０ｇの表題化合物を、黄色の油状物として得た（収率９５％）。
【０１０４】
（工程Ｂ １−ベンジル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジンの調製）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−イソプロピルアミノピペリジン（６９．７ｇ、０．３０ｍｏｌ）の溶液を、氷／水浴中で５℃にまで冷却した。この溶液に、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７２．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を添加した。温度は、添加中に５℃より高くは上昇しなかった。この反応混合物を、５℃にて０．５時間攪拌し、次いで、氷／水浴を除去した。反応混合物を、２４時間攪拌し、次いで、真空で濃縮した。生じた黄色の油状物を、真空下に２時間置き、この時間に、黄色の油状物は、ゆっくりと結晶化し、９８ｇの表題中間体を、淡黄色の針形状の結晶として得た（収率＞９９％）。
【０１０５】
（工程Ｃ ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジンの調製）
エタノール（１４０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジン（７９．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分流した。次いで、この溶液を２ＬのＰａｒｒフラスコ（エタノール（１００ｍＬ）中の１０％の炭素担持パラジウムの混合物（１５．８ｇ；約５０重量％の水）を含む）に添加し、この溶液を、窒素で１５分間流した。この反応混合物を、水素下、５０ｐｓｉで２４時間、Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ上に配置した。この反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そしてこのセライトを、エタノールで洗浄した。次いでこの濾液を、真空中で濃縮し、５７．０ｇの表題中間体を白色固形物として得た（収率＞９９％）。
【０１０６】
（工程Ｄ ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
ジクロロエタン（６００ｍＬ）中の４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジン（１１８ｇ、０．４９ｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、４−メトキシピリジン−３−カルボキシレート（６３．５ｇ、０．４６ｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で２．５時間攪拌し、次いで、氷／水浴中で５℃にまで冷却した。ジクロロエタン（６００ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｇ、０．５８ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を５℃で１５分間攪拌した。次いで、氷浴を除去し、反応混合物を４時間室温で攪拌した。次いで、酢酸（３０ｍＬ）を反応混合物へと添加し、生じた混合物を０．５時間攪拌し、次いで、もとの容積の半分に濃縮した。この溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、そして１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を添加した。この混合物を、０．５時間攪拌し、次いで、有機層を分離し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、上記水層を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で３回洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム（４０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過し、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機層を真空中で濃縮し、１７７ｇの表題中間体を、黄色の油状物として得た（収率＞９９％；純度７４％、ＧＣによる）。
【０１０７】
（工程Ｅ ４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
ジオキサン（９３ｍＬ）中の４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（１７．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）の溶液を、氷／水浴中で５℃にまで冷却した。この溶液に、濃塩酸（４０ｍＬ）を添加し、そして生じた混合物を５℃で１５分間攪拌した。次いで、氷／水浴を除去し、反応混合物を１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加え（注意：非常に発熱性）、ｐＨを１４にした。この混合物を０．５時間攪拌し、次いで、有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、上記有機層を分離し、そして硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、そして有機層を真空中で濃縮し、そして７．８ｇの表題中間体を、黄色油状物として得た（収率６５％；純度８３％、ＧＣによる）。
【０１０８】
（工程Ｆ ４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノ安息香酸塩の調製）
機械的攪拌器および窒素吸入口を備えた１Ｌフラスコに、４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（４５．７ｇ、０．１７４ｍｏｌ）および２００ｍＬのＭＴＢＥを添加した。生じた混合物を、５０℃〜５５℃で加熱し、この固形物を溶解した。この溶液に、１００ｍＬのＭＴＢＥ中の安息香酸（２１．３ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液（５０℃〜５５℃）を加えた（注意：ＭＴＢＥ中に安息香酸を溶解するために、加熱が必要とされ得る）。この混合物を、５０℃〜５５℃にまで３０分間攪拌し、次いで、室温で１６時間攪拌した。生じた固形物を濾過し、そして５０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、次いで、真空下、４０℃で１６時間乾燥させ、５４．９ｇの表題中間体を白色固形物として得た（収率８２％；純度≧９９％）。
【０１０９】
（実施例３Ｂ ４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノ安息香酸塩の調製）
（工程Ａ １−ベンジル−４−イソプロピルアミノピペリジンの調製）
機械的スターラー、温度プローブ、窒素吸入口および冷却浴（ｃｏｏｌｉｎｇ ｂａｔｈ）を備えた５０Ｌの三頸丸底反応フラスコに、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２，０００ｇ、１０．５ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０Ｌ）を加えた。アセトン（６１０．５ｇ、１０．５ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、氷／メタノール浴を用いて０℃〜５℃にまで冷却し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２，６７３ｇ、１２．６ｍｏｌ）を添加し、その間、この反応混合物の温度を２５℃未満に維持した。次いで、この冷却浴を除去し、そして反応混合物を、存在する出発物質がＧＣ分析により１％未満になるまで（約３時間）、攪拌した。濃塩酸を、この反応混合物のｐＨが７になるまで（約５００ｍＬ）添加した。生じたスラリーを、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾過し、そしてこの固形物を、ジクロロメタン（２×２Ｌ）で洗浄した。この固形物を、この濾液の濃縮後の使用のために取っておいた。この濾液を、凝縮物がもはや残存していなくなるまで、４０℃で濃縮した。４０Ｌの分離漏斗において、この固形物および蒸留残渣を、水（１５Ｌ）中に溶解し、そして濃塩酸を、この溶液のｐＨが３になるまで（約２．５Ｌ）添加した。次いで、水層をジクロロメタン（２×２Ｌ）で洗浄した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（約４．５Ｌ）を用いて、水層のｐＨを、１１〜１２に調整し、そしてこの混合物をジクロロメタン（５×３Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、木炭（５０ｇ）で脱色し、そして無水硫酸マグネシウム（２００ｇ）で乾燥した。この固形物を、ガラス繊維フィルターのパッドを用いて濾過し、そしてこの濾液を、濃縮物が残存しなくなるまで濃縮し、表題化合物を得た（２，３３６ｇ、収率９６％）。
【０１１０】
（工程Ｂ ４−イソプロピルアミノピペリジンの調製）
工程Ａからの生成物（１８ｇ，７７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ）を、５００ｍＬの丸底フラスコに添加し、そして生じた混合物を、透明な溶液が得られるまで攪拌した。次いで、メタノール（２ｍＬ）中の炭素担持パラジウム（４００ｍｇ，１０％）を添加し、そして反応混合物を、水素充填バルーン（ｈｙｄｒｏｇｅｎ−ｆｉｌｌｅｄ ｂａｌｌｏｎ）のもとに置き、そして１８時間、周辺温度で攪拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、触媒を除去し、そして濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、表題化合物を黄色油状物（１１ｇ、定量的収量）として得た。
【０１１１】
（工程Ｃ ４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
４−イソプロピルアミノピペリジン（１．３２ｇ，９．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を、冷却浴を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。４−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、メタノール／氷浴を用いて０℃〜５℃にまで冷却し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度を１０℃未満に維持するような速度で添加した。添加が完了したとき、この反応混合物を、存在する開始物資がＧＣ分析により１％未満になるまで（約３時間）周辺温度で攪拌した。次いで、１Ｎの塩酸水溶液（２０ｍＬ）を添加し、そしてこれらの層を分離した。水層のｐＨを、５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて１２に調節し、そして生じた混合物を、１時間攪拌した。次いで、水層を酢酸エチル（２×２０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を木炭（１ｇ）で脱色し、そして無水硫酸マグネシウム（５ｇ）で乾燥した。この固形物を、ガラス繊維フィルターパッドを通した濾過により除去し、そしてこの濾液を、真空下で濃縮した。この残渣を、高真空のもとで１時間、さらに乾燥し、表題化合物（２．１ｇ、収率８０％）を得た。
【０１１２】
（工程Ｄ ４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノ安息香酸塩の調製）
安息香酸（１４５１ｇ、１１．９ｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（５．８Ｌ）を、機械的スターラー、温度計、窒素吸入口および加熱マントルを備えた５０Ｌの３頸丸底フラスコに添加した。生じたスラリーを、４５℃〜５０℃に加熱し、安息香酸を溶解した。ＭＴＢＥ（１３．７Ｌ）中の４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（３１３０ｇ、１１．９ｍｏｌ）の溶液を４５℃〜５０℃で添加し、そして生じた混合物を、３０分間還流（５０℃〜５５℃）して攪拌し、次いで、周辺温度で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、氷／メタノール浴を用いて、０℃〜５℃にまで冷却し、そして３０分間攪拌し、この時間に、固形物が形成した。この固形物を、ポリプロピレンフィルターパッドを通して濾過し、そしてＭＴＢＥ（３×２Ｌ）およびエチルエーテル（３×２Ｌ）で洗浄した。次いで、この固形物を、一定の重量が得られるまで、室温で真空乾燥器でトレイの上で乾燥し、表題化合物を得た（３，８０５ｇ、収率８２％）。
（実施例４ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成（方法Ａ））
（工程Ａ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７ーヒドロキシヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
４０℃のアセトニトリル（１．１Ｌ）中の、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（４０ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（５９．６ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の７−ブロモ−１−ヘプタノール（２４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、５０℃に９時間加熱した。この反応混合物を冷却し、その後、この溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中で溶解し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、続いて、水（３００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、この溶媒を真空中で除去し、粗製生成物を得、この粗製生成物を短いカラム（ＳｉＯ２）上で精製した（この精製は、溶離液を１９：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨから３：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに変えることによる）。３１．３５ｇの表題中間体を、白色固形物として得た（収率５６％；純度＞９５％、ＨＰＬＣ方法Ａによる）。
【０１１３】
（工程Ｂ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
ジクロロメタン（７８０ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−ヒドロキシヘプタ−１−イル）ピロリジン（３１．００ｇ、７８．５７ｍｍｏｌ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．４ｍＬ、３９２．８ｍｍｏｌ）；およびメチルスルホキシド（６０．７ｍＬ、７８５．７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液（窒素雰囲気下、−１５℃）に、三酸化硫黄ピリジン複合体（３７．５ｇ、２３５．７１ｍｍｏｌ）を一部ずつ４０分かけて添加した。この反応混合物を、添加の間に−１０℃〜−２０℃の間に維持した。次いで、この反応をこの温度範囲で４０±１０分間攪拌した。脱イオン水（３００ｍＬ）を添加し、そして混合物を１０分間攪拌した。この有機層を分離し、そして脱イオン水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機層を硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、この溶媒を真空中で減らした。結果として生じたシロップを、石油エーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、残存ピリジンおよびＤＭＳＯを除去し、そして生じた白色固形物を真空中で乾燥させ、３３．０２ｇの表題中間体を得た（収率９８％；純度＞９３％、キラルＨＰＬＣ方法Ａによる）。
【０１１４】
（工程Ｃ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
窒素吸入口を供えた５０ｍＬフラスコに、（Ｓ）−３−（１−カルバモイルー１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジン（２．３６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）；４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（１．６１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１２ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温での攪拌を２０時間続行した（この時間に、本質的にすべての出発ピロリジン化合物が反応し、これをＨＰＬＣにより決定した）。次いで、この反応を６Ｎの塩酸水溶液（１２ｍＬ）の添加によりクエンチし、これらの層を分離した。水層を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）で洗浄し、そして分離後、酢酸イソプロピル（４０ｍＬ）を水層に添加した。次いで、１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（あるいは、濃水酸化アンモニウムが使用され得る）を添加することにより、この水層を塩基性〜ｐＨ１４にした。これらの層を分離し、そしてこの有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し；そして硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、そしてその溶媒を真空で除去し、２．４ｇの粗製生物を淡黄色の泡沫状固形物として得た（収率６３％；Ｒｆ＝０．４、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝８８：１０：２に関する）。この粗製生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（６０ｇ、ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１（３００ｍＬ）から８５：１５：１（３００ｍＬ））によりさらに精製した。適切な画分を合わせ、０．９８ｇの表題化合物を、白色の固形物（収率２６％；純度９８％、ＨＰＬＣ方法Ａによる）として得た。
【０１１５】
（実施例５ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成（方法Ｂ））
（工程Ａ ヘキサ−５−イン−１−アールの調製）
窒素雰囲気下のジクロロメタン（１Ｌ）中の、５−ヘキシン−１−オール（１０．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＤＭＳＯ（７１ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１７４ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−１５℃にまで冷却し、そして三酸化硫黄ピリジン複合体（７９．６ｇ、０．５ｍｏｌ）を、１０ｇ部分ずつ６０分間にわたって添加した。この反応混合物を−１５℃で１時間攪拌し、その後、ＴＬＣ（３０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）により試験し、出発物質の完全な消費に関して観測した。反応混合物に、１Ｎの塩酸水溶液（１Ｌ）を添加し、この有機層を分離し、そして１Ｎの塩酸水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で減少させ、表題中間体を得た（注意：生成物は揮発性であり、冷水浴を使用し、溶媒をエバポレートする場合には冷水浴を除去すること）。
【０１１６】
（工程Ｂ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピロリジンの調製）
室温のジクロロメタン（５１１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（６４．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）および酢酸（１３ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ジクロロメタン（２５６ｍＬ）中のヘキサ−５−イン−１−アール（２６．１４ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、室温で一晩（約８時間）攪拌し、次いで、反応混合物を、濃塩酸（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして攪拌を室温で１時間続けた。次いで、この混合物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、そして１０Ｎの水酸化ナトリウム（１８ｍＬ）を用いて、塩基性〜ｐＨ５にした。これらの層を分離し、そしてこの有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥し；濾過し、次いで、真空で濃縮し、６７．６ｇの表題中間体を黄色の粘着性固形物として得た（収率８３％）。
【０１１７】
（工程Ｃ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−２−イン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成）
５５℃の窒素下のＴＨＦ（２４７ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピロリジン（１７．８ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．９３ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（１４．３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、塩化銅（Ｉ）（０．９７８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５５℃で５時間攪拌し、次いで、この溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に溶解し、そしてセライトを通して濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を５Ｎの水酸化ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。次いで、この溶媒を真空で除去し、２９．８ｇの表題中間体を、淡黄色固形物として得た（収率９５％）。
【０１１８】
（工程Ｄ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
工程Ｃからのアルキン中間体（２８．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホンヒドラジド（８７．５ｇ、４７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（７００ｍＬ）中に溶解し、そして還流した（約８５℃）。次いで、水（４７０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（７７．１ｇ、９４０ｍｍｏｌ）の溶液を、約２０ｍＬ／時間の速度で滴下し、そしてこの反応混合物を持続的に１８時間還流した。次いで、この反応混合物を室温にまで冷却し、そして１０Ｎの水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨを１２に調節した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１Ｎの塩酸（２×３５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた酸性水性抽出物を、１０Ｎの水酸化ナトリウムを用いて塩基性〜ｐＨ１２にし、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、この溶媒を真空中で除去し、表題中間体を得た。
【０１１９】
（実施例６ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成（方法Ｃ））
（工程Ａ ７，７−ジメトキシヘプタナールの調製）
シクロヘプテン（２０．０ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を、低水ＵＶ−グレードメタノール（ｌｏｗ ｗａｔｅｒ ＵＶ−ｇｒａｄｅ ｍｅｔｈａｎｏｌ）（濃度０．５Ｍ）を含む３頸丸底フラスコに添加した。この反応混合物を−７８℃にまで冷却し、そしてオゾンを４５分間ずっと泡立てた。過剰酸化を防止するために、この溶液を窒素でパージした。ｐ−トルエンスルホン酸（３．９６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をゆっくりと０℃に暖めた（総反応時間は２時間）。この酸を、過剰の固形炭酸水素ナトリウム（６９．９ｇ，０．８３２ｍｏｌ）を添加することにより中和し、そしてこの混合物を１５分間攪拌した後、ジメチルスルフィド（２８．６ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応混合物を、ロータリーエバポレーターによる溶媒除去により濃縮した。水（１０ｍＬ／ｇ）を加え、そして不均一混合物を３０分間攪拌した。この粗製生成物を、ＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ／ｇ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、真空蒸留により精製し（沸点の実測値；８０℃〜８５℃、約１．０ｍｍの圧力）、２８．９５ｇの表題中間体を得た。
【０１２０】
（工程Ｂ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７，７−ジメトキシヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
機械的スターラー、窒素吸入口、冷却浴、および温度計を備えた、５００ｍＬの３頸フラスコに、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン（２５ｇ、０．０８９ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を、約０℃に冷却し、そして７，７−ジメトキシヘプタナール（１８．６ｇ、０．１０７ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加の間、この反応温度を、５℃以下に維持した。生じた混合物を、０℃〜５℃で１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４．６ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を、３０分間かけて加えた。この添加の間、反応
温度をまた５℃以下に維持した。次いで、生じた混合物を０℃〜５℃で６時間攪拌した。次いで、この反応を、５％の炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、その間、反応温度を約２０℃未満にし、生じた混合物を１時間、室温で攪拌した。この有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで、硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。次いで、この有機層を真空下で、約１００ｍＬの容積に濃縮し、そしてこの混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中で１％〜１０％ｖ／ｖメタノールの勾配で溶出し精製した。この所望の生成物を含有する画分を合わせ、そして真空下で濃縮し、２８ｇの表題中間体を、油状物（収率７２％）として得た。
【０１２１】
【化１７】
あるいは、この中間体は、以下の通りに調製した：機械的スターラー、窒素吸入口、冷却浴および温度計を備えた５０Ｌの３頸フラスコに、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（２．５ｋｇ、８．９３ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０Ｌ）を加え、そしてこの混合物をこの固形物が溶解するまで攪拌した。次いで、この反応混合物を０℃にまで冷却し、そして７，７−ジメトキシ−ヘプタナール（１．７１ｋｇ、９．８２ｍｏｌ）をゆっくりと加え、その間、反応温度を５℃未満に維持した。この反応混合物を０℃〜５℃で１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２７ｋｇ，１０．７２ｍｏｌ）を、少量ずつ、３０分にわたって添加し、その間、反応温度を５℃未満に維持した。次いで、この反応混合物を室温で６時間攪拌した。次いで、５％炭酸カリウム水溶液（２０Ｌ）を添加し、その間、反応温度を２０℃未満に維持し、次いで、反応混合物を１時間、室温で攪拌した。次いで、これらの層を分離し、そして有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で約３時間、乾燥した。この有機層を硫酸ナトリウムから分離した後、この有機層を、減圧下で約１０Ｌにまで濃縮した。次いで、この混合物を、以下の順番の溶出液：ジクロロメタン（１００Ｌ）；３％ ＭｅＯＨ、９７％ ＤＣＭ（必要な場合）；５％ ＭｅＯＨ、９５％ ＤＣＭ（必要な場合）、および１０％ ＭｅＯＨ、９０％ ＤＣＭ（必要な場合）、を使用して、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｋｇ）により精製した。次いで、所望の中間体を含有する画分を合わせ（Ｒｆ０．３；１０％ ＭｅＯＨ／９０％ ＤＣＭ）そして３０℃未満の温度にて濃縮し、３．３ｋｇの表題中間体を得た。
【０１２２】
（工程Ｃ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリドンの調製）
機械的スターラー、窒素吸入口、冷却浴、および温度計を備えた５００ｍＬの三頚フラスコに、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７，７−ジメトキシヘプタ−１−イル）ピロリジン（１６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を、約１０℃に冷却し、そして１００ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液を加え、その間、この反応物の温度を２０℃以下に維持した。生じた混合物を２０±５℃で攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１×２００ｍＬおよび２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（４０ｇ）で乾燥した。次いで、有機層を真空下、約２５℃で濃縮し、約２００ｍＬの容積にまで濃縮した。この溶液（表題中間体を塩酸塩として含有する）を、さらに精製することなく、次の工程で直接的に使用した。
【０１２３】
あるいは、この中間体を以下のようにして調製した：機械的スターラー、窒素吸入口、冷却浴、および温度計を備えた５０Ｌの三頚フラスコに、工程Ｂからの中間体（３．３ｋｇ、７．２５ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５Ｌ）を添加した。この混合物を１０℃未満に冷却し、そして１Ｎの塩酸水溶液（１５Ｌ）を添加し、その間、反応温度を２０℃未満に維持した。次いで、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン（２０Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分攪拌し、次いで分離した。水層をジクロロメタン（２×１０Ｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（２０Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（４ｋｇ）で少なくとも３時間乾燥した。有機層を硫酸ナトリウムから分離した後、有機層を、減圧下、２５℃未満の温度で、約２０Ｌに濃縮した。この溶液（約１．５ｋｇの表題中間体を塩酸塩として含有する）を、さらに精製することなく、後の反応に使用した。あるいは、所望の場合、この溶液を、さらに濃縮し得、そして生じた残渣を、慣用的な手順で精製し得る。
【０１２４】
（工程Ｄ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
機械的スターラー、窒素吸入口、冷却浴、および温度計を備えた５００ｍＬの三頚フラスコに、上記工程Ｃからの４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンベンゾエート（１４．１ｇ、０．０３６ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジン塩酸塩の溶液（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、１０℃〜１５℃にまで冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．３ｇ，０．０４４ｍｏｌ）を、３０分かけて一部ずつ加え、そして生じた混合物を、室温で１５時間〜２０時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃〜１０℃にまで冷却し、そしてこの反応を、６Ｎの塩酸水溶液（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、その間、この反応温度を２５℃以下で維持した。水層を分離し、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃水酸化アンモニウム水溶液を添加することにより、塩基性〜ｐＨ約１２にした。生じた混合物をジクロロメタン（１×２００ｍＬおよび１×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。生じた残渣を、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、このＭＴＢＥ溶液を、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（３０ｇ）で乾燥し、そして濾過した。次いで、ＭＴＢＥ溶液を、真空下で濃縮し、１９ｇの表題化合物を、油状物として得た（収率８１．５％；純度９４．９％、ＨＰＬＣ方法Ｄによる）。
【０１２５】
この表題化合物（１ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０．５％の濃水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の３％〜１０％のｖ／ｖメタノール勾配で溶出して精製した。この表題化合物を含有する画分を合わせ、そして真空下で濃縮し、０．６ｇの表題化合物を油状物として得た（純度９８．６％、ＨＰＬＣ方法Ｄによる）。
【０１２６】
【化１８】
（実施例７ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の合成）
１００ｍＬのフラスコに、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（１０．４５ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５３ｍＬ）を加えた。この化合物が溶解した後、この溶液を約１０℃にまで冷却し、そしてナフタレン−１，５−ジスルホン酸・４水和物（４．３７ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を、一部ずつ加え、その間、反応温度を１０℃未満に維持した。この添加が完了したとき、この反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を、０℃〜５℃のイソプロパノール（５３０ｍＬ）とＭＴＢＥ（２６５ｍＬ）との混合物に、２時間かけてゆっくりと添加した。次いで、この混合物を１時間攪拌し、そして生じた固形物を濾過し、そしてＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この固形物を真空下、室温で５日間乾燥した。この期間、２日目および４日目に、この固形物を乾燥チャンバーから取り出し、そしてボールミルにかけた（４００ｒｐｍ、３×２分）。このプロセスにより、１２ｇの表題塩（収率８０％）を白色アモルファス粉末として得た（純度９８．９％、ＨＰＬＣ方法Ｄによる；参照基準に対して６５．１％遊離塩基内容物）
【０１２７】
【化１９】
この塩は、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸対４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのモル比が約０．９５〜１であるモル比（これは、１Ｈ ＮＭＲ（ナフタレン環のプロトン対ピリジン環のプロトンの比）により決定される）を有した。
【０１２８】
望ましい場合、本発明のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、以下のスラリー手順を用いてさらに精製され得る：４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（８．０ｇ）に、イソプロパノール（８０ｍＬ）を添加した。生じたスラリーを室温で６時間攪拌した。次いで、この混合物を濾過し、そして固形物をＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空および窒素の下で１６時間乾燥し、７．８ｇの表題化合物を得た（９７．５重量％の回収）。
【０１２９】
（実施例８ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の合成）
（工程Ａ （７，７−ジメトキシヘプチル）イソプロピル−［１−（４−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミンの調製）
ジクロロメタン（４Ｌ）を含む反応器に、４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノ安息香酸塩（１．５ｋｇ、３．８９ｍｏｌ）を加え、その間、この混合物の温度を−５℃〜５℃に維持した。この塩を加えるために使用された容器を、ジクロロメタン（１．５Ｌ）でリンスし、このリンスに、反応混合物を加えた。次いで、反応混合物の温度を０℃〜５℃に調節し、そして７，７−ジメトキシヘプタナール（７９０ｇ、４．２５ｍｏｌ、純度９３．８％、ＧＣによる）を加え、その間、この反応混合物の温度を、０℃〜５℃に維持した。７，７−ジメトキシヘプタナールを添加するために使用した容器を、ジクロロメタン（０．８Ｌ）でリンスし、そしてこのリンスを、反応混合物に加えた。次いで、生じた反応混合物を、０℃〜５℃で、１時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｋｇ、５．０５ｍｏｌ）を、１時間かけて７等部分ずつ添加し、その間、反応混合物の温度を−５℃〜５℃に維持した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加するために使用した容器を、ジクロロメタン（０．８Ｌ）でリンスし、そしてこのリンスを、反応器に加えた。次いで、この反応混合物を０℃〜５℃で、２１時間攪拌した。次いで、脱イオン水（８．６Ｌ）中の炭酸カリウム（５００ｇ）の水溶液をその反応混合物に加え、その間、この反応混合物の温度を、０℃〜２５℃に維持した。生じた混合物を、２時間、１５℃〜２５℃の温度で攪拌した。次いで、この層を３０分かけて分離させ、そして有機層を収集した。炭酸カリウム水溶液を用いた洗浄手順を、２回反復した。次いで、有機層に、脱イオン水（１５Ｌ）中の塩化ナトリウム（５．７ｋｇ）の水溶液を加え、その間、温度を１５℃〜２５℃に維持した。生じた混合物を、３０分間、１５℃〜２５℃の間の温度で攪拌し、次いで、この層を３０分の時間をかけて分離した。有機層を収集し、そしてこの層にジクロロメタン（１．５Ｌ）を添加した。表題化合物を含有する、生じた溶液を、次の反応に使用するまで、光から保護し、０℃〜５℃で窒素雰囲気下で貯蔵した。
【０１３０】
（工程Ｂ ７−｛イソプロピル［１−（４−メトキシピリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］アミノ｝ヘプタナールの調製）
工程Ａからの溶液の温度を、５℃〜１５℃に調節し、そして塩酸水溶液（１．４Ｌの濃塩酸を１４．２Ｌの脱イオン水に加えることにより調製した）を加え、その間、反応混合物の温度を２０℃未満に維持した。生じた二相の混合物を、１５℃〜２５℃で１１時間攪拌した。この混合物を攪拌せずに３０分間静置し、そして有機層を除去した。水層にジクロロメタン（６Ｌ）を加え、そしてこの混合物を、３０分間攪拌した。次いで、この層を３０分かけて分離し、そしてこの有機層を除去した。ジクロロメタンを用いた水層の洗浄手順を、さらに２回繰り返した。生じた水溶液（表題化合物を含有する）を、次の反応に使用するまで、窒素雰囲気下で、光から保護し、０℃〜５℃で貯蔵した。
【０１３１】
（工程Ｃ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
工程Ｂからの溶液の温度を、−５℃〜５℃に調節し、そして水酸化ナトリウム水溶液（２３０ｇの水酸化ナトリウムを２．９Ｌの脱イオン水中に溶解することにより調製した）を加え、その間、反応混合物の温度を、−５℃〜５℃の範囲に維持した。次いで、アセトニトリル（９．３Ｌ）を加え、その間、反応混合物の温度を、−５℃〜５℃の範囲に維持した。次いで、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（９８８ｇ、３．５２ｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を、−５℃〜５℃で１時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５３ｇ、４．０２ｍｏｌ）を７等部分ずつ１時間かけて加え、その間、反応混合物の温度を、−５℃〜５℃に維持した。次いで、この反応混合物を、０℃〜５℃で、４．２５時間攪拌した。次いで、濃塩酸（８．２Ｌ）を、ｐＨが２〜３の範囲になるまで、反応混合物に添加し、その間、温度を２０℃未満に維持した。次いで、ＭＴＢＥ（９．８Ｌ）を加え、そして生じた混合物を、４５分間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を、攪拌せずに３０分間静置し、そして水層を分離した。ＭＴＢＥを用いた水層の洗浄手順を反復し、次いで、ＭＴＢＥ（１９．４Ｌ）を、水層に加えた。水酸化ナトリウム水溶液（９１０ｇの水酸化ナトリウムを５．７Ｌの脱イオン水中に溶解することより調製した）を、この水層のｐＨが１１〜１２になるまで添加し、その間、温度を２０℃未満に維持した。この混合物を、３０分間、１５℃〜２５℃で攪拌した。次いで、これらの層を３０分かけて分離させ、そして上記層を分離した。この有機層に、炭酸カリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液（９７０ｇの炭酸カリウムおよび９７０ｇのメタ重硫酸ナトリウムを１９．４Ｌの脱イオン水に溶解することにより調製した）を加え、生じた混合物を３時間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を、さらに攪拌することなく３０分間静置し、そしてこれらの層を分離した。有機層に重炭酸ナトリウムの水溶液（１．４ｋｇの重炭酸ナトリウムを、１５Ｌの脱イオン水に溶解することにより調製した）を加え、そして生じた混合物を３０分間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を攪拌することなく３０分間静置し、次いで、これらの層を分離した。この有機層に、脱イオン水（１５Ｌ）を加え、そして生じた混合物を３０分間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を攪拌せずに３０分間静置し、次いで、これらの層を分離した。この有機層にリン酸緩衝化水溶液（７．５Ｌ）（６７．５Ｌの脱イオン水に溶解した２．３９６ｋｇのリン酸水素ナトリウムと２２．５Ｌの脱イオン水に溶解した６７５ｇのリン酸二水素ナトリウムの水溶液とを混合することにより調製した）を加え、生じた混合物を３０分間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を１０分間静置し、次いで、これらの層を分離した。この手順を１１回反復し、次いで、水層を合わせた。この合わせた水層に、ＭＴＢＥ（１９．４Ｌ）を加え、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２９０ｇの水酸化ナトリウムを、１．８Ｌの脱イオン水に溶解することにより調製した）を上記水層のｐＨが１１〜１２になるまで加え、その間、温度を２０℃未満に維持した。この混合物を３０分間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を攪拌せずに３０分間静置し、そしてこれらの層を分離した。上記有機層に、脱イオン水（１５Ｌ）を加え、そして生じた混合物を、１．５時間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を、攪拌せずに１時間静置し、次いで、これらの層を分離した。この有機層に、無水硫酸マグネシウム（３ｋｇ）を加え、そして生じた混合物を、２．２５時間、１５℃〜３０℃で攪拌した。次いで、この混合物を濾過し、そして濾過ケークを、ＭＴＢＥ（４．５Ｌ）で洗浄した。生じた溶液（表題化合物を含有する）を、窒素雰囲気下で、光から保護し、０℃〜５℃で、次の反応で使用するまで貯蔵した。
【０１３２】
（工程Ｄ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の調製）
メタノール（６Ｌ）に、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（６４１．３３ｇ、２．２２ｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸が完全に溶解するまで攪拌した。この溶液に、イソプロパノール（６Ｌ）を加え、そして生じた混合物の温度を、１５℃〜２５℃にまで調節した。ＭＴＢＥ（１１４Ｌ）を工程Ｃからの溶液に加え、次いで、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸の溶液を、２時間かけて加え、その間、この反応混合物の温度を１５℃〜２５℃に維持した。次いで、イソプロパノール（６Ｌ）を加え、その間、この反応混合物の温度を１５℃〜２５℃に維持し、そして生じた混合物を１２時間、１５℃〜２５℃の範囲の温度で攪拌した。次いで、この混合物を、０℃〜５℃の温度に冷却し、２時間攪拌した。次いで、形成した沈殿物を、窒素下での濾過により収集し、この濾過ケークを、０℃〜５℃に冷却されたＭＴＢＥ（６Ｌ）で３回洗浄した。次いで、この沈殿を真空下、周辺温度で乾燥し、表題化合物を得た（１，４５２．６ｇ、収率全部で４０％、純度９９．６％、ＨＰＬＣによる）。
【０１３３】
（実施例９（比較） ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのジメタンスルホン酸塩の合成）
５Ｌのフラスコに、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（５９３ｇ、０．９３ｍｏｌ）および１．４４Ｌの無水エタノールを加え、そしてこの混合物を攪拌し、上記油状物を溶解した。次いで、この混合物を０℃〜５℃に冷却し、そして９８ｍＬの無水エタノール中の１４２．５ｇのメタンスルホン酸（１４２．５ｇ，１．４８ｍｏｌ）の溶液を、５℃で加えた。この混合物を５℃〜１０℃で１時間攪拌し、次いで、３７．５ＬのＭＴＢＥにゆっくりと加え、そしてこの混合物を３０分間、１０℃〜１５℃で攪拌した。生じた固形物を濾過し、そして５Ｌの蒸留水に溶解した。この水溶液を活性炭（７０ｇ）で処理し、そして濾過した。濾液を−４０℃で凍結し、そして７２時間、凍結乾燥し、４８１ｇのジ（メタンスルホン酸）を得た（収率７９％、純度９９．１％、ＨＰＬＣによる）。
【０１３４】
（実施例１０（比較） ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのトリメタンスルホン酸塩の合成）
１００ｍＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（３．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３２ｍＬ）を満たし、そして溶解の際、水（２５ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１．２９ｍＬ、１．９１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨを約５にした。次いで、この溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で凍結し、そして４８時間凍結乾燥し、５．５ｇのトリ（メタンスルホン酸）塩を灰色がかった白色固形物として得た（収率１００％；純度９７．４％、ＨＰＬＣによる）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．５（ＭＨ＋）。
【０１３５】
（実施例１１ 他の比較上の塩形態を調製するための一般的な手順）
（方法Ａ：）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのアルコール溶液（メタノール、エタノール、またはイソプロパノール）に、１モル当量、２モル当量、または３モル当量のいずれかの酸を、アルコール溶液または固体のいずれかとして加えた。生じた混合物を、均一になるまで攪拌した（必要な場合、この混合物を、＜５０℃に加熱した）。次いで、この混合物を、激しく攪拌したＭＴＢＥに滴下し、沈殿物（代表的には、白色固形物）を生成させた。この沈殿を、濾過により単離し、ＭＴＢＥで洗浄し（×３）、そして真空中で窒素下で、比較上の塩を得た。
【０１３６】
この手順を用いて、以下の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの比較上の塩を調製した：
実施例１１Ａ：モノ硫酸塩；
実施例１１Ｂ：モノ酒石酸塩；および
実施例１１Ｃ：ジオロチン酸塩。
【０１３７】
（方法Ｂ：）
約２２℃〜５０℃の範囲の温度の、イソプロパノール、イソブタノールまたは酢酸エチル中の、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの、激しく攪拌した均一な溶液に、（同一溶媒中の）１モル当量、２モル当量または３モル当量のいずれかの酸の溶液を添加し、白色の沈殿物を得た。生じた混合物を、ゆっくりと０℃〜２０℃に冷却し、そして沈殿物を濾過により単離した。次いで、この沈殿物を、溶媒、ＭＴＢＥまたはその両方のいずれかで洗浄し（×３）、次いで、窒素下で真空乾燥し、比較上の塩を得た。
【０１３８】
この手順を用いて、以下の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの比較上の塩を調製した：
実施例１１Ｄ：ジサリチル酸塩；
実施例１１Ｅ：トリサリチル酸塩；および
実施例１１Ｆ：ジゲンチシン酸塩。
【０１３９】
（方法Ｃ：）
実施例９の手順（すなわち、凍結乾燥）を用いて、以下の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの比較上の塩を調製した：
実施例１１Ｇ：二塩酸塩。
【０１４０】
（実施例１２ 塩形態の化学的安定性を決定するための方法）
各塩形態の化学的安定性を、塩形態を４０℃で貯蔵する際のサンプルの純度の変化を決定することにより評価した。
【０１４１】
貯蔵に先立ち、各塩形態をＨＰＬＣ（方法Ｄ）により分析し、サンプル純度を決定し、そして特に、上記サンプル中に存在する、以下の不純物の量を決定した：
Ａ．３−［４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−１−メチルピリジニウム塩（不純物Ａ）；
Ｂ．４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド−３−イルメチル）ピペリジン（不純物Ｂ）
次いで、約５０−１００ｍｇの塩形態を、２個の加熱封入した低密度ポリエチレンバッグの中に置いた。次いで、このバッグを、４０℃かつ７５％の相対湿度に前もって設定した安定チャンバー中に置いた。７日後、このバッグを取り出し、そしてこの内容物をＨＰＬＣにより分析した。結果を、表Ｉに示す。
【０１４２】
【表１】
表Ｉのデータは、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩が、優れた化学的安定性を有することを実証する。対照的に、試験された他の塩形態は、純度においてより大きな変化を有し、そして／または不純物Ａもしくは不純物Ｂまたはこれら両方を大量に生成した。
【０１４３】
（実施例１３ 塩形態の物理的安定性を決定するための方法）
特定の塩形態の物理的安定性を、３０℃、相対湿度６０％での塩形態の貯蔵の際に、サンプルの外見におけるいずれの変化を決定することにより評価した。
【０１４４】
開いたバイアルに、５０ｍｇ〜１００ｍｇの各塩形態を加えた。この開いたバイアルを、３０℃、相対湿度６０％に予め設定した安定チャンバー中に置いた。定期的な間隔で、各塩形態の外見を、開始時の外見と比較し、どのような差異をも記録した。結果を、表ＩＩに示す。
【０１４５】
【表２】
表２のデータは、試験された塩形態のうち、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩のみが、１５日後も、３０℃、相対湿度６０％で流動性粉末のままであることを示す。対照的に、試験された他の塩形態は、潮解性であるか、または流動性のままでないかのいずれかであった。
【０１４６】
（実施例１４ 薬学的処方物の物理的安定性を決定するための方法）
カプセル化された薬学的処方物（特定の塩形態を含有する）の物理的安定性を、貯蔵の際の薬学的処方物の外見のいずれの差異を決定することにより評価した。
【０１４７】
この塩形態と微晶質セルロース（Ａｖｅｃｉｌ）との１：１（ｗｔ／ｗｔ）の混合物を含有するカプセル剤を、以下の条件下で貯蔵した：
（１）カプセル剤を、２５℃、相対湿度６０％に予め設定した安全チャンバー中の開いた容器の内部に置くか；または
（２）カプセル剤を、温度計および湿度計と一緒に、ベンチトップ上の開いた容器の内側に置いた。
【０１４８】
定期的な間隔で、各処方物の外見を、開始時の外見と比較し、そしてどの差異をも記録した。この結果を表ＩＩＩに示す。
【０１４９】
【表３】
表ＩＩＩのデータは、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を含有する薬学的処方物が、２５℃、相対湿度６０％および周囲温度、相対湿度の両方で、流動性粉末のままであることを示す。対照的に、モノ酒石酸塩を含有する薬学的処方物は、非流動性の顆粒ケークを、同一の条件下で形成した。
【０１５０】
（実施例１５ 放射性リガンド結合アッセイ）
（Ａ． ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリンレセプターサブタイプを発現する細胞からの膜の調製）
クローン化したヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４のムスカリンレセプターサブタイプをそれぞれ安定に発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を、培地（１０％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清）および２５０μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを補充したＨａｍ’ｓ Ｆ−１２からなる）中で、ほぼ集密するまで増殖させた。この細胞を、５％ ＣＯ２、３７℃のインキュベーター中で増殖させ、そしてｄＰＢＳ＋２ｍＭ ＥＤＴＡで取り出した。細胞を、遠心分離（５分間、６５０×ｇ）により収集し、そして細胞のペレットを−８０℃で凍結保存するか、または膜をすぐに調製した。膜の調製に関しては、細胞のペレットを、溶解緩衝液中に再度懸濁し、そしてＰｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織粉砕機でホモジェナイズした（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ；２０秒×２バースト）。粗膜を、４０，０００×ｇで１５分、４℃で遠心分離した。次いで、この膜のペレットを再懸濁緩衝液で再度懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織粉砕機で再びホモジェナイズした。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙ，Ｏら、（１９５１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：１９３，２６５の方法により決定した。膜を、アリコートで−８０℃で凍結保存した。
【０１５１】
調製したｈＭ５レセプター膜のアリコートを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから直接購入し、そして使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０１５２】
（Ｂ．ムスカリンレセプターサブタイプｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５についての放射リガンド結合アッセイ）
放射リガンド結合アッセイを、９６−ウェルマイクロタイタープレートにおいて、アッセイ容積を全部で１００μＬにして行った。各々のムスカリンサブタイプを含む膜を、アッセイ緩衝液で、以下の特定の標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）になるように希釈した：ｈＭ１に関しては、１０μｇ、ｈＭ２に関しては、１０〜１５μｇ、ｈＭ３に関しては、１０〜２０μｇ、ｈＭ４に関しては、１８〜２０μｇ、そしてｈＭ５に関しては、１０〜１２μｇ。この膜を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織粉砕機を用いて、短時間（１０秒）ホモジェナイズし、その後、アッセイプレートに加えた。放射リガンドのＫＤ値を決定するための飽和結合研究を、ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロライド（［３Ｈ］ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６、８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を０．００１ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の濃度で用いて、行った。試験化合物のＫｉ値を決定するための置換アッセイを、［３Ｈ］ＮＭＳを１ｎＭおよび試験化合物の濃度を１１の異なる試験化合物濃度で用いて行った。この試験化合物を、最初は４００μＭの濃度の希釈緩衝液中に溶解し、次いで、希釈緩衝液を用いて、最終濃度が１０ｐＭ〜１００μＭの範囲になるまで、５倍で段階希釈した。アッセイプレートに対する添加の順番および容積は、以下の通りである：２５μＬの放射リガンド、２５μＬの希釈された試験化合物、および５０μＬの膜。アッセイプレートを、６０分間、３７℃でインキュベートした。結合反応を、１％のＢＳＡで予め処理したＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）による迅速な濾過により終結した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ）で３回リンスし、未結合の放射活性を除去した。プレートを風乾し、そして５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）を、各ウェルに添加した。次いで、このプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で計測した。結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で１部位競合モデルを用いて非線形回帰分析により分析した。試験化合物についてのＫｉ値を、ＩＣ５０の実測値および放射リガンドのＫＤ値より、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ．（１９７３） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２（２３）：３０９９−１０８）を用いて計算した。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、幾何平均および９５％の信頼区間を決定した。次いで、データの報告のために、これらの要約統計量をＫｉ値に逆変換した。
【０１５３】
このアッセイにおいてより低いＫｉ値を有する試験化合物は、ムスカリンレセプターに対して高い結合親和性を有する。式Ｉの化合物は、このアッセイにおいて、ｈＭ２に対しては、１ｎＭ未満のＫｉ値を有し、そしてｈＭ３／ｈＭ２比は、４０より大きかった。従って、式Ｉの化合物は、このアッセイにおいて強力にｈＭ２レセプターサブタイプに結合し、そしてｈＭ２レセプターサブタイプに対して、ｈＭ３レセプターサブタイプと比較して、より高い結合親和性を有することを見出された。
【０１５４】
（実施例１６ インビボでのラット膀胱アッセイ）
体重２００ｇ〜３００ｇの、メスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ、皮下、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で麻酔し、必要に応じて、追加のウレタン（０．２５ｇ／ｋｇ、皮下）で麻酔した。ウレタンを、０．２５ｇ／ｍＬの濃度で投与した。
【０１５５】
手術のために、頚部および腹部を剃毛し、そしてエタノールワイプで洗浄することにより、ラットを準備した。まず、腹面切開を行った。静脈内カテーテルを、大腿静脈を分離させ、そして連結することにより設置した。結紮の近位静脈を小さく切開し、この結紮を通して、Ｄ５Ｗで満たしたカテーテル（ミクロ−Ｒｅｎａｔｈａｎｅチューブ、０．３０ｍｍ ＩＤ×０．６４ｍｍＯＤ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を適切に挿入し、そして４．０絹縫合糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）で締め付けた。同様に、心臓パラメーターの測定のために、カテーテルを大腿動脈へと挿入した。気管を分離し、そして２本の気管輪の間に小さな円孔を設置することにより、気管切開を行った。ＰＥ２０５ 管（１．５７ｍｍ ＩＤ×２．０８ｍｍ ＯＤ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を、気管中に肺に向かって挿入した。この頚部切開を、９ｍｍ創傷クリップで閉じ、カテーテルおよび気管チューブの遠位端を露出したままにした。
【０１５６】
後に、下腹部の皮膚層および筋肉層における３ｃｍの正中矢状切開を行った。組織鉗子により、膀胱および尿管を引き離し、そして露出させた。上記尿管を結紮し、そして膀胱から遠位を切断した。この膀胱に、尿道を介して、ＰＥ５０チューブ（０．５８ ｍｍ ＩＤ×０．９６５ｍｍ ＯＤ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）とともにカニューレ挿入した。このカニューレを、マイクロ注入ポンプに連結し、圧力トランスデューサー（Ａｒｇｏｎ，Ａｔｈｅｎ，ＴＸ）を介した生理食塩水の膀胱への注入を可能にした。このカニューレを、巾着縫合（４．０絹縫合）を用いて適切に締め付けた。密着したシール（ｔｉｇｈｔ ｓｅａｌ）を確保するため、このカニューレを、２．０綿縫合糸で外部尿道開口部の周囲で適切に結んだ。この膀胱を腹膜腔へと戻した後、手動で排尿させて、膀胱が空になるまで内容物を流出させた。切開部分を、９ｍｍの創傷クリップで閉じた。
【０１５７】
手術の準備後、膀胱を、２００μＬ／分の一定の速度で５分間または平均膀胱圧が３０ｍｍＨｇを超えるまで、生理食塩水で満たした。その後、５μＬ／分の注入を維持して、この膀胱を満たした。律動性の容積誘導型膀胱収縮（ＶＩＢＣ）を観測した場合、維持注入を、２μＬ／分〜５μＬ／分に調節した。同様のピーク高さの、律動性の膀胱収縮を示すラットのみを、実験に使用した。６０分以内にこの概要を示さない動物を、ＣＯ２窒息により安楽死させた。
【０１５８】
一度安定な律動性ＶＩＢＣを維持注入の間に少なくとも３０分観測すると、ビヒクル（Ｄ５Ｗ）を静脈内に注入し（１ｍＬ／ｋｇ）、そしてＶＩＢＣ大きさの変化を、１５分間記録した。その後、この試験化合物の静脈内用量を投与し、そしてＶＩＢＣ大きさの変化を、１５分間記録した。次いで、アトロピン（０．１ｍｇ／ｋｇ）を、ポジティブコントロールとして静脈内に投与し（１ｍＬ／ｋｇ）、そしてさらに１５分間、ＶＩＢＣ大きさおよびデータを記録した。各試験化合物の少なくとも４用量（半対数の増分（ｈａｌｆ ｌｏｇ ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ））を、このモデルで試験した。
【０１５９】
あるいは、ビヒクルの後に、増加する蓄積的な試験化合物の静脈内用量を、１５分間隔で投与し（１ｍＬ／ｋｇ）、そしてＶＩＢＣ大きさの変化を、１５分間記録した。試験化合物の少なくとも４用量（半対数の増分）を投与した。
【０１６０】
試験化合物およびアトロピンを投与した後の５分間〜１５分間の平均ＶＩＢＣ大きさを決定し、そしてこの平均ＶＩＢＣ大きさを、上記５分〜１５分のビヒクル後の期間の平均ＶＩＢＣ大きさから引き算し、ＶＩＢＣ大きさにおける試験化合物誘導型の変化またはアトロピン誘導型の変化を得た。この試験化合物の抑制性の作用を、アトロピン応答に対して基準化し、そしてできた用量応答曲線を、４パラメーターロジスティック式にフィットさせ、ＩＤ５０（最大応答の５０％を生み出すのに必要とされる用量）の推定値を得た。
【０１６１】
このアッセイにおいてより低いＩＤ５０値を有する試験化合物は、ピーク膀胱収縮圧力を低減するのにより有効である。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ以下のＩＤ５０値を有した。
【０１６２】
本発明は、特定の実施形態に関して記載されるが、本発明の真正の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ、そして均等物が置換され得ることが当業者によって理解されるべきである。さらに、特定の状況、物質、物体の構成、プロセス、またはプロセスの工程を、本発明の目的、精神および範囲に適応するために、多くの修飾がなされ得る。このような修飾はすべて、添付の請求の範囲内であることが意図される。さらに、適用可能な程度に、本明細書中に引用されるすべての刊行物、特許、および特許文書は、これらが個々に参考として援用されているのと同程度に、本明細書中にその全体が、参考として援用される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩に関し、この塩は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用である。本発明は、また、このような塩形態を含有する薬学的組成物、ムスカリンレセプターにより媒介される医学的状態を処置するためにこのような塩形態を使用する方法；およびこのような塩形態を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
（現行技術）
ムスカリンレセプターアンタゴニストは、ムスカリンレセプターにより媒介される種々の医学的状態（例えば、過活動膀胱（ＯＡＢ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、喘息および慢性閉塞性肺動脈疾患（ＣＯＰＤ））を処置するのに有用である。共有に係る米国仮出願第６０／４２２，２２９号明細書（２００２年１０月３０日出願）（特許文献１）；および同第６０／４８６，４８３号明細書（２００３年７月１１日出願）（特許文献２）；ならびに米国特許出願第１０／６９６，４６４号明細書（２００３年１０月２９日出願）（特許文献３）は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用である新規の置換された４−アミノ−１−（ピリジルメチル）ピペリジンおよび関連化合物を開示する。特に、上記化合物である、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチルピペリジンが、これらの出願において、有効なムスカリンレセプターアンタゴニストとして具体的に開示される。
【特許文献１】米国仮出願第６０／４２２，２２９号明細書
【特許文献２】米国仮出願第６０／４８６，４８３号明細書
【特許文献３】米国特許出願第１０／６９６，４６４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの化学構造は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
により表される。
【０００５】
この化合物を治療用薬剤として有効に使用するため、容易に製造され得、かつ受容可能な化学的安定性および物理的安定性を有する塩の形態を有することが望ましい。例えば、塩の調製の間および調製に続くこの塩の貯蔵の間に、不純物の形成を最小限に抑える塩の形態を有することは非常に望ましい。さらに、この塩形態は、受容可能な吸湿性を有する（すなわち、この塩形態は、大気の水分に曝された場合、流動性粉末のままであり、そして潮解性でない）。このような塩形態は、以前に報告されていない。従って、式Ｉの化合物の、安定な、非液化性の塩形態の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を提供し、これは、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用である。本発明の塩においては、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比すなわち化学量論が、約０．７〜約１．１の範囲である。
【０００７】
この化合物の他の塩形態とは異なり、本発明のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、この塩の形成の間および塩の形成に続く貯蔵の間に、著しい量の、望まれていない不純物を生成しないことが発見されている。さらに、他の塩の形態とは異なり、本発明のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、大気の水分に曝された場合、受容可能な吸湿性を有することが見出され、そして潮解性でないことが見出されている。
【０００８】
従って、その組成物の局面の一局面において、本発明は、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（イソプリピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒和物を提供し；ここで、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比は、約０．７〜約１．１の範囲である。本発明のこの局面の特定の実施形態において、この塩の形態は、アモルファス粉末である。
【０００９】
その組成物の局面とは別の局面において、本発明は、薬学的組成物を提供し、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を含有する。
【００１０】
式Ｉの化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストである。従って、その方法の局面の一つにおいて、本発明は、哺乳動物においてムスカリンレセプターアンタゴニストを用いた処理により緩和される医学的状態を処置するための方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の薬学的組成物を、上記哺乳動物に投与する工程を包含し、上記薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン１，５−ジスルホン酸塩を含有する。
【００１１】
この方法の局面の別の局面において、本発明は、哺乳動物において過活動膀胱を処置するための方法を提供し、この方法は、上記哺乳動物に治療上有効な量の薬学的組成物を投与する工程を包含し、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を含有する。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を調製するプロセスに関する。従って、その方法の局面の別の局面において、本発明は、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を調製するためのプロセスを提供し；このプロセスは、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンを、約０．７〜約１．１モル当量の１，５−ナフタレンジスルホン酸またはその水和物と接触させる工程を包含する。
【００１３】
本発明はまた、治療における使用のための、または医薬としての、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン１，５−ジスルホン酸塩に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、医薬の製造のための、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン１，５−ジスルホン酸塩の使用に関し；特に、ムスカリンセプターアンタゴニストを用いた処置により緩和される医学的状態（例えば、過活動膀胱）の処置のための医薬の製造のためのものである。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、特定の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を提供する。これらの塩における活性な薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）は、（Ｓ）立体配置を有する１個のキラル中心を含む。しかし、全体としての組成物の有用性が（Ｒ）立体異性体の存在により排除されないならば、他に示されない限り、当業者には、本発明の組成物中に少量のこのような異性体が存在し得ることが理解される。
【００１６】
望ましい場合、式Ｉの化合物およびそのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を記載するために、代替的な命名法が使用され得る。例えば、式Ｉの化合物はまた、ＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて、以下のように命名され得る：
２−［（Ｓ）−１−（７−｛イソプロピル−［１−（４−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ヘプチル）ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニルアセタミド。さらに、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩もまた、ナパジシラート（ｎａｐａｄｉｓｙｌａｔｅ）塩として公知である。
【００１７】
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に示されなければ、以下の用語は、以下の意味を有する。
【００１８】
用語「過活動膀胱」または「ＯＡＢ」とは、尿意促迫（ｕｒｉｎａｒｙ ｕｒｇｅ）、尿失禁、尿頻度の増加、および／または夜間の排尿などをいう。用語「尿意促迫」とは、強度でかつ突然の排尿（ｖｏｉｄ ｔｈｅ ｂｌａｄｄｅｒ）の衝動をいう。
【００１９】
用語「溶媒和物」とは、１種以上の溶質分子（すなわち、本発明の化合物）および１種以上の溶媒分子により形成される複合体または凝集体をいう。代表的な溶媒としては、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。この溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
【００２０】
用語「治療上有効な量」とは、処置が必要な患者に投与された場合に処置を達成するのに十分な量をいう。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「処置すること」または「処置」とは、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒトもしくは伴侶動物）における疾患または医学的状態（例えば、過活動膀胱）を処置することまたはこれの処置をいい、以下：
（ａ）上記疾患または医学的状態が生じることを予防する工程（すなわち、患者の予防処置）；
（ｂ）上記疾患または医学的状態の緩解する（すなわち、患者において上記疾患または医学的状態の回帰を排除するかまたは後退を生じさせる）工程；
（ｃ）上記疾患または医学的状態の抑制（すなわち、患者において上記疾患または医学的状態の発達を遅延または阻止）させる工程；または
（ｄ）患者において上記疾患または医学的状態の症状を緩和する工程
を包含する。
【００２２】
用語「単位投薬形態」とは、患者に投薬するのに適切な、物理的に別々の単位（すなわち、単独で所望の治療上の効果を生み出すように算出されたか、または一つ以上のさらなる単位と組み合わせて所望の治療上の効果を生み出すように算出された、本発明の塩の既定量を含有する各単位）をいう。例えば、このような単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（本発明のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩）
本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンおよびナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはその水和物から調製され得る。
【００２４】
本発明の塩において、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比は、約０．７〜約１．１の範囲であり；約０．８〜約１．０５の範囲を包含し；そして約０．９〜約１の範囲を包含する。このモル比に関する他の範囲としては、約０．７〜約１．０５；約０．７〜約１；約０．７〜約０．９５；約０．８〜約１．１；約０．８〜約１；約０．８〜約０．９５；約０．９〜約１．１；約０．９〜約１．０５；約０．９〜約０．９５；約０．９５〜約１．０５；および約０．９５〜約１が挙げられる。
【００２５】
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比は、当業者に利用可能な種々の方法によって容易に決定され得る。例えば、このようなモル比は、１Ｈ ＮＭＲにより決定され得る。１Ｈ ＮＭＲを使用する場合、上記モル比は、代表的には、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸のナフタレン環のプロトンの積分値を、式Ｉの化合物のピリジン環のプロトンの積分値と比較することにより決定される。あるいは、元素分析およびＨＰＬＣ方法は、モル比を決定するために使用され得る。
【００２６】
本発明において使用される４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンは、以下の実施例に記載される手順を用いて；または本願の背景の節に記載された共有に係る米国出願において記載される手順を用いて、市販されている出発物質および試薬から容易に調製され得る。
【００２７】
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ酸としてもまた公知である）は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから市販されている。一実施形態において、本発明において使用される上記ナフタレン−１，５−ジスルホン酸は、水和物（例えば、四水和物）である。
【００２８】
本発明の塩を調製するために、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンは、代表的には、約０．７モル当量〜約１．１モル当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸またはその水和物と接触させられる。一般的には、この反応は、不活性な希釈剤中で、約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度（約０℃〜約２０℃（例えば、約２℃〜約１５℃）が挙げられる）で、行われる。この反応に適切な不活性な希釈剤としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸エチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
この反応の完了の際、上記４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸は、従来の任意の手段（例えば、沈殿、濃縮、遠心分離など）により、反応混合物から単離される。
【００３０】
一実施形態では、本発明の塩は、アモルファス粉末である。このようなアモルファス粉末は、代表的には、（１）この塩の溶液を、第一の不活性な希釈剤（上記塩は、容易に溶解可能（すなわち、約５０ｍｇ／ｍＬよりも大きな溶解度を有する）である）の中に形成する工程；および、次いで、（２）この溶液を、上記塩がより低い溶解度を有するかまたはまったく溶解度を有さない（すなわち、代表的には、約１ｍｇ／ｍＬよりも低い溶解度を有する）、第二の不活性な希釈剤（これは、不活性な希釈剤の組み合わせであり得る）と接触させ、沈殿を形成する工程、により調製される。
【００３１】
この塩の溶液を形成するための、適切な第一の不活性な希釈剤としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一般的に、この塩は、本質的に同質な溶液を形成するのに必要な、最少量の第一の不活性な希釈剤中に溶解される。
【００３２】
この塩を沈殿させるための、適切な第二の不活性な希釈剤としては、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピルなど、またはこれらとイソプロパノールとの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、イソプロパノールとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合物（２：１ ｖ／ｖ）は、第二の不活性な希釈剤として使用される。
【００３３】
望ましい場合、第一の不活性な希釈剤におけるこの塩の溶液は、活性炭で処理され、その後、この溶液は、第二の不活性な希釈剤に添加され得る。代表的には、この活性炭は、この溶液に添加され、そして生じた混合物は、約０．５時間〜約２時間、約０℃〜約３０℃の範囲の温度にて、混合されるか、攪拌されるか、またはかき回される。この混合物は、次いで、濾過され、活性炭および存在し得る任意の他の不溶性の物質を除去する。
【００３４】
上記アモルファス粉末を形成するため、第一の不活性な希釈剤に溶解した塩の溶液は、代表的には、第二の不活性な希釈剤へと緩徐に添加され、沈殿を形成する。このプロセスは、代表的には、約０℃〜約１０℃の範囲の温度（例えば、約２℃〜約８℃）にて行われる。添加の速度は、代表的には、約０．２０ｇ／ｍＬ〜約０．４０ｇ／ｍＬの沈殿塩を含有する溶液に関して、約５０ｍＬ／分〜約７０ｍＬ／分の範囲である。
【００３５】
形成後、この沈殿物は、従来の手順（例えば、濾過など）を用いて単離され、アモルファス粉末を提供する。望ましい場合、この沈殿は、不活性な希釈剤（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で洗浄され、次いで、完全に乾燥され得る。
【００３６】
他の特性の間で、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、この化合物の他の塩形態に比して、予想外でかつ驚くべき化学的安定性および物理的安定性を有することが発見されている。この点に関して、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの特定の塩は、化学分解する傾向があることが見出されており、この化学分解は、不純物の形成を生ずる。例えば、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの特定の塩において検出された２種の不純物は、３−［４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−１−メチルピリジニウム塩（不純物Ａ）および４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド−３−イルメチル）ピペリジン（不純物Ｂ）である。
【００３７】
驚くべきことに、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−トキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、この塩の形成の際またはこの塩の長期貯蔵の際に、著しい量の不純物Ａも著しい量の不純物Ｂも形成しないことが見出されている。従って、本発明の組成物は、代表的には、不純物Ａもしくは不純物Ｂ、またはこれらの両方を０．２重量％未満（０．１重量％を含む）含有する。一実施形態では、本発明の組成物は、不純物Ａもしくは不純物Ｂまたはこれらの両方が本質的に存在しない（すなわち、これらの不純物は、標準的な分析方法（例えば、ＨＰＬＣ）を用いた定量の限界より少量である）。
【００３８】
さらに、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、大気の水分に曝された場合、予想外で驚くべき物理的安定性を有することが発見されている。特に、本発明の塩は、潮解性でなく、そして流動性粉末のままであることが見出されている。例えば、３０℃、６０％の相対湿度で１５日間貯蔵される場合、本発明の塩は、流動性粉末のままである。対照的に、他の塩（例えば、ジメシラート塩およびトリメシラート塩は、同一の貯蔵条件下で、水を吸収し、半固体（ｓｅｍｉ−ｓｏｌｉｄ）または油状物を形成した。
【００３９】
本発明の塩のこれらの特性は、以下の実施例にさらに図示される。
【００４０】
（薬学的組成物）
本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、代表的には、薬学的組成物の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路（経口投与様式、直腸投与様式、膣投与様式、鼻内投与様式、吸入投与様式、局所的投与様式（経皮投与様式が挙げられる）および非経口の投与様式が挙げられる）により患者に投与され得る。
【００４１】
従って、その組成物の局面の一局面においては、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および治療上有効な量の本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を含有する薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、望ましい場合、他の治療剤および／または処方薬剤を含有し得る。
【００４２】
本発明の薬学的組成物は、代表的には、治療上有効な量の本発明の塩（すなわち、活性な薬剤）を含有する。代表的には、このような薬学的組成物は、約０．１％重量〜約９５％重量の活性な薬剤；好ましくは、約５％重量〜約７０％重量の活性な薬剤；そしてより好ましくは、約１０％重量〜約６０％重量の活性な薬剤を含有する。
【００４３】
従来の任意のキャリアまたは賦形剤が、本発明の薬学的組成物において使用され得る。特定のキャリアもしくは賦形剤、またはキャリアの組み合わせもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者または医学的状態のタイプもしくは疾患状態のタイプを処置するために使用される投与の様式に依存する。この点では、特定の投与様式に関して適切な薬学的組成物の調製は、十分に薬学的分野の当業者の範囲内である。さらに、このような組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ６３１７８より市販されている。さらなる例示のために、従来の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
【００４４】
薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質の代表的な例としては、以下：（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロース（例えば、微晶質セルロース）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロールアセテート）；（４）粉末化したトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤の蝋）；（９）油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質のない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）薬学的組成物中に使用された他の無毒性適合性物質、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の薬学的組成物は、代表的には、本発明の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアと１種以上の選択的成分とを、徹底的かつ本質的に混合またはブレンドすることにより調製される。必要な場合または望ましい場合、均一にブレンドされた、得られた混合物は、次いで、従来の手順および装置を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤などへと成形されるか、またはその中へ充填され得る。
【００４６】
一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、口内錠、カシェ剤、糖剤、散剤、顆粒剤の形態であり得るか；または水性もしくは非水性の液体の水剤または懸濁剤；または水中油型の液体エマルジョンもしくは油中水型の液体エマルジョン；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤；などの形態であり得、各々は、既定量の本発明の化合物を活性成分として含有し得る。
【００４７】
固形投薬形態（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与が意図される場合、本発明の薬学的組成物は、代表的には、活性成分としての本発明の化合物および１種以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含有する。必要に応じて、または二者択一的に、このような固形投薬形態はまた、以下：（１）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、微晶質セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシア）；（３）湿潤剤（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および／または炭酸ナトリウム；（５）溶液緩染剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、４級アンモニウム化合物）；（７）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロール）；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；（９）潤沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物）；（１０）着色剤；ならびに（１１）緩衝剤、を含有し得る。
【００４８】
放出剤、加湿剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料剤、保存剤および抗酸化剤もまた、本発明の薬学的組成物中に存在し得る。薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油溶性抗酸化剤（例えば、アスコルビル酸パルミテート（ａｓｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェノールなど）；および（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのための被覆剤としては、腸溶性にするために使用される被覆剤（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニルアセテートフタレート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメート（ｃｅｌｌｕｒｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ｈｙｄｒｏｘｙｌｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
【００４９】
望ましい場合、本発明の薬学的組成物はまた、例として、さまざまな比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、または他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／もしくはミクロスフェアを用いた、活性成分の緩徐な放出、すなわち活性成分の制御放出を提供するために処方され得る。
【００５０】
さらに、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、乳白剤を含有し得、そしてこの薬学的組成物が、胃腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延型様式で、活性成分のみを放出するように、または活性成分を優先的に放出するように、処方され得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。活性成分はまた、マイクロカプセルに入れられた形態であり得、適切な場合には、１種以上の上記賦形剤と一緒に、マイクロカプセルに入れられる。
【００５１】
本発明の薬学的組成物の経口投与のための固形投薬形態は、好ましくは、単位投薬形態（カプセル剤、錠剤、丸剤などが挙げられる）中に充填される。
【００５２】
経口投与に対して適切な液体投薬形態としては、例示として、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような液体投薬形態は、代表的には、活性成分および不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、溶解補助剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含有する。上記活性成分に加えて、懸濁液は、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。
【００５３】
別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適している。吸入投与に対して適切な薬学的組成物は、代表的には、エアロゾルまたは粉末の形態である。このような組成物は、一般的に、周知の送達デバイス（例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザーまたは類似の送達デバイス）を用いて投与される。
【００５４】
加圧容器を用いて、吸入により投与する場合、本発明の薬学的組成物は、代表的には、活性成分および適切な高圧ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）を含有する。
【００５５】
さらに、上記薬学的組成物は、カプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチン製）の形態であり得、これらは、本発明の化合物および粉末吸入器における使用が適切な粉末を含有する。適切な粉末ベースとしては、例として、ラクトースまたはデンプンが挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を用いて、経皮投与され得る。例えば、本発明の化合物は、透過増進剤（例えば、プロピレングリコール、モノラウリル酸ポリエチレングリコール（ｇｌｙｃｏｌｍ）、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合され得、パッチまたは類似の送達システムへと組み込まれ得る。望ましい場合、さらなる賦形剤（ゲル化剤、乳化剤および緩衝液が挙げられる）は、このような経皮組成物において使用され得る。
【００５７】
望ましい場合、本発明の薬学的組成物はまた、本発明の塩と共に投与される他の治療用薬剤を含有し得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、抗炎症薬剤（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ））、他のムスカリンレセプターアンタゴニスト（すなわち、抗コリン薬）、抗感染性薬剤（例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス薬）ならびに抗ヒスタミン薬からなる群より選択される、一種以上の治療用薬剤をさらに含有し得る。さらに、適切な場合には、他の治療用薬剤が、光学的に純粋な立体異性体として使用され得る。
【００５８】
以下の処方物は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する：
（処方例Ａ）
経口投与のための硬質のゼラチンカプセルは、以下のように調製される：
【００５９】
【化２】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、次いで、硬質のゼラチンカプセルへと充填される（１カプセルあたり、３１０ｍｇの組成物）。
【００６０】
（処方例Ｂ）
経口投与のための硬質のゼラチンカプセルは、以下のように調製される：
【００６１】
【化３】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、次いで、第４５番メッシュ米国シーブ（Ｎｏ．４５ ｍｅｓｈ Ｕ．Ｓ． ｓｉｅｖｅ）を通され、硬質のゼラチンカプセルへと充填される（１カプセルあたり、２００ｍｇの組成物）。
【００６２】
（処方例Ｃ）
経口投与のためのカプセルは、以下のように調製される：
【００６３】
【化４】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、次いで、ゼラチンカプセルへと充填される（１カプセルあたり、３００ｍｇの組成物）。
【００６４】
（処方例Ｄ）
経口投与のための錠剤は、以下のように調製される：
【００６５】
【化５】
代表的な手順：上記活性成分、デンプンおよびセルロースは、第４５番メッシュ米国シーブを通され、そして徹底的に混合される。ポリビニルピロリドンの溶液は、生じた粉末と混合され、そしてこの混合物は、次いで、第１４番メッシュ米国シーブ（Ｎｏ．１４ ｍｅｓｈ Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅ）を通される。そのように生成された顆粒は、５０℃〜６０℃にて乾燥され、そして第１８番メッシュ米国シーブ（Ｎｏ．１８ ｍｅｓｈ Ｕ．Ｓ．ｓｉｅｖｅ）に通される。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルク（以前に第６０番メッシュ米国シーブ（Ｎｏ．６０ ｍｅｓｈ Ｕ．Ｓ．ｓｅｉｖｅ）を通された）を、次いで、この顆粒に加える。混合後、この混合物を錠剤成形機（ｔａｂｌｅｔ ｍａｃｈｉｎｅ）で圧搾し、重さ１００ｍｇの錠剤を得る。
【００６６】
（処方例Ｅ）
経口投与のための錠剤は、以下のように調製される：
【００６７】
【化６】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、次いで、錠剤（１錠剤あたり５１５ｍｇの組成物）を形成するために圧搾される。
【００６８】
（処方例Ｆ）
経口投与のための単一スコア錠剤（Ｓｉｎｇｌｅ−ｓｃｏｒｅｄ ｔａｂｌｅｔ）は、以下のように調製される：
【００６９】
【化７】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、そして圧搾され、単一スコアの錠剤（１錠剤あたり、２００ｍｇの組成物）を形成する。
【００７０】
（処方例Ｇ）
経口投与のための懸濁剤は、以下のように調製される；
【００７１】
【化８】
代表的な手順：上記成分は、混合され、懸濁液１０ｍＬあたり１００ｍｇの活性成分を含有する懸濁液を形成する。
【００７２】
（処方例Ｈ）
吸入による投与のための乾燥した粉末は、以下のように調製される：
【００７３】
【化９】
（代表的な手順：）上記活性成分は、微粒状にされ、次いで、ラクトースとブレンドされる。次いで、このブレンドされた混合物は、ゼラチン吸入カートリッジへと充填される。このカートリッジの内容物は、粉末吸入器を用いて投与される。
【００７４】
（処方例Ｉ）
定量吸入器での、吸入による投与のための乾燥粉末は、以下のように調製される：
代表的な手順：本発明の塩（５重量％）およびレシチン（０．１重量％）を含有する懸濁剤が、径の平均が１０μｍ未満の大きさの微粒状にされた粒子として１０ｇの活性化合物を溶液中に分散させることにより、調製される。２００ｍＬの脱塩水に溶解された０．２ｇのレシチンから形成される。この懸濁剤は、スプレー乾燥され、そして生じた物質は、平均１．５μｍ未満の直径を有する粒子へと微粒状にされる。この粒子は、加圧された１，１，１，２−テトラフルオロエタンとともに、カートリッジへと充填される。
【００７５】
（処方例Ｊ）
注射可能な処方物は、以下のように調製される：
【００７６】
【化１０】
代表的な手順；上記成分がブレンドされ、そして０．５ＮのＨＣｌまたは０．５ＮのＮａＯＨを用いて、ｐＨが４±０．５に調整される。
【００７７】
（処方例Ｋ）
経口投与のためのカプセル剤は、以下のように調製される：
【００７８】
【化１１】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、次いで、ゼラチンカプセル（サイズ＃１、白色、不透明）へと充填される（１カプセルあたり、３００ｍｇの組成物）。
【００７９】
（処方例Ｌ）
経口投与のためのカプセル剤は、以下のように調製される：
【００８０】
【化１２】
代表的な手順：上記成分は、徹底的にブレンドされ、次いで、ゼラチンカプセル（サイズ＃１、白色、不透明）へと充填される（１カプセルあたり、２００ｍｇの組成物）。
【００８１】
（有用性）
本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用である。従って、このような塩は、ムスカリンレセプターにより媒介される医学的状態（すなわち、ムスカリンセプターアンタゴニストを用いた処置により改善される任意の医学的状態）を処置するのに有用であることが予想される。このような医学的な状態としては、例として、尿生殖器管障害（例えば、過活動膀胱または排尿筋機能亢進およびそれらの症状）；胃腸管障害（例えば、過敏性腸症候群、憩室性疾患、アカラシア、胃腸過運動性障害、および下痢）；気道障害（例えば、慢性閉塞性肺動脈疾患、喘息、および肺動脈繊維症）；心律動異常（例えば、洞性徐脈）；パーキンソン病；認知障害（例えば、アルツハイマー病）；月経困難症（ｄｉｓｍｅｎｏｒｒｈｅａ）などが挙げられる。
【００８２】
特に、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、哺乳動物（ヒトを含む）における平滑筋障害を処置するのに有用である。このような平滑筋障害としては、例として、過活動膀胱、喘息、慢性閉塞性肺動脈疾患および過敏性腸症候群が挙げられる。
【００８３】
ムスカリンセプターにより媒介される平滑筋障害または他の状態を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、一日単回用量、もしくは一日あたり複数回の用量で、経口投与、直腸投与、非経口投与されるか、または吸入により投与される。一用量あたり投与される活性成分の量または一日あたりに投与される総量は、代表的には、患者の医師により決定され、そして因子（例えば、患者の状態の性質および重篤度、処置されるべき状態、上記患者の年齢および身体全体の健康、患者の活性薬剤に対する耐性、投与経路など）に依存する。
【００８４】
代表的には、平滑筋障害またはムスカリンレセプターにより媒介される他の障害を処置するのに適切な用量は、活性薬剤の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、この範囲は、約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日；例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日を含む。平均７０ｋｇのヒトに関して、これは、１日あたり約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇの活性薬剤（１日あたり７ｍｇ〜７０ｍｇを含む）に達する。
【００８５】
一実施形態では、本発明の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、過活動膀胱を処置するために使用される。過活動膀胱を処置するために使用される場合、本発明の塩は、代表的には、単回一日用量または一日あたりの複数回用量で経口投与され；好ましくは、単回一日用量で経口投与される。好ましくは、過活動膀胱を処置するための用量は、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日（５〜１００ｍｇ／日を含む）の範囲である。
【００８６】
別の実施形態では、本発明の塩は、呼吸性障害（例えば、慢性閉塞性肺動脈疾患または喘息）を処置するために使用される。慢性閉塞性肺動脈疾患または喘息を処置するために使用される場合、本発明の塩は、代表的には、単回一日用量または一日あたりの複数回用量で、吸入により投与される。好ましくは、慢性閉塞性肺動脈疾患または喘息を処置するための用量は、約１０μｇ／日〜約１０ｍｇ／日の範囲である。
【００８７】
さらに別の実施形態では、本発明の塩は、過敏性腸症候群を処置するために使用される。過敏性腸症候群を処置するために使用される場合、本発明の塩は、代表的には、単回一日用量または一日あたりの複数回用量で、経口投与または直腸投与される。好ましくは、過敏症腸症候群を処置するための用量は、約１．０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲である。
【００８８】
望ましい場合、本発明の塩は、他の治療上の薬剤（例えば、本願の背景の節に開示される、同一人に譲渡された米国特許出願に列挙されているもの）と組み合わせて投与され得る。
【００８９】
他の特性の中でも、式Ｉの化合物およびその塩は、Ｍ２ムスカリンレセプター活性の効力あるインヒビターであることが見出されている。ムスカリンレセプター活性を実証するためのインビトロおよびインビボでの多くのアッセイが、当業者に周知である。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例；および本願の背景の節において開示される、同一人に譲渡された米国特許出願においてさらに詳細に記載される。
【実施例】
【００９０】
以下の合成の実施例および生物学的実施例は、本発明を例示する目的で提供されるのであって、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるのではない。以下の実施例において、以下の省略形は、他に示されなければ、以下の意味を有する。以下に定義されない省略形は、一般的に認められた意味を有する：
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジクロロプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄＰＢＳ＝ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を含有せず）
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ＦＴＩＲ＝フーリエ変換型赤外分光
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸
ｈＭ１＝ヒトムスカリンセプターサブタイプ１
ｈＭ２＝ヒトムスカリンセプターサブタイプ２
ｈＭ３＝ヒトムスカリンセプターサブタイプ３
ｈＭ４＝ヒトムスカリンセプターサブタイプ４
ｈＭ５＝ヒトムスカリンセプターサブタイプ５
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｋｉ＝阻害解離定数
ＭＳ＝質量分析
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
［３Ｈ］ＮＭＳ＝ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロライド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＶＩＢＣ＝容積誘導型膀胱収縮（ｖｏｌｕｍｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｌａｄｄｅｒ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）
ＶＩＢＣＡｍｐ＝容積誘導型膀胱収縮の大きさ。
【００９１】
以下の実施例において報告されているすべての温度は、他に示されなければ、摂氏（℃）である。また、他に示されなければ、試薬、出発物質および溶媒は、商業的供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ，Ｓｉｇｍａなど）から購入し、これらを、さらに精製することなく使用した。
【００９２】
ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｉｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣまたは均等の器具を用いて、以下に示されるような条件下で行った。
【００９３】
【化１３】
【００９４】
【化１４】
【００９５】
【化１５】
【００９６】
【化１６】
（実施例１ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
（工程Ａ （Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピロリジンの調製）
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール（４４．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３３．７ｇ、０．３ｍｏｌ）の攪拌された溶液に、窒素雰囲気下（０℃）で、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５２．４ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を２０分かけて一部ずつ添加した。この反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。氷浴を除去し、そして混合物を周辺温度で一晩（２０±５時間）攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を周辺温度にて１時間攪拌した。これらの層を分離し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し；飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し；飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し；次いで、硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥した。上記硫酸ナトリウムを濾過し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、そして上記溶媒を真空中で除去し、７８．２ｇの表題中間体を灰色がかった白色の固形物として得た（収率９４％；純度９５％、ＨＰＬＣ方法Ｂによる）。
【００９７】
（工程Ｂ （Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のジフェニルアセトニトリル（１２．１８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液（０℃）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．６０ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって添加した。この反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。この反応混合物（０℃）に、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−ピロリジン（２０．４８ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。上記氷浴を除去し、そして反応混合物を５〜１０分間攪拌し、その時間に反応混合物は、茶色の均質な溶液になった。次いで、この反応混合物を、一晩（２０±５時間）４０℃で加熱した。この反応混合物（淡黄色懸濁液）を室温にまで冷却し、その後、水（１５０ｍＬ）を加えた。次いで、上記ＴＨＦのほとんどを、真空中で除去し、そして酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を添加した。これらの層を分離し、そして有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し；飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し；そして次いで、硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥させた。この硫酸ナトリウムを濾過し、そして酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてこの溶媒を真空で除去し、２３．８８ｇの表題中間体を淡褐色の油状物として得た（収率＞９９％、純度７５％、ＨＰＬＣ方法Ｂによる、主として過剰のジフェニルアセトニトリルが混入されている）。
【００９８】
（工程Ｃ （Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンを、酢酸イソプロピル中に溶解し（約１ｇ／１０ｍＬ）、そしてこの溶液を等容量の１Ｎの塩酸水溶液と混合した。生じた層を分離し、そして水層を等容量の酢酸イソプロピルで抽出した。上記有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。この溶媒を、真空中で除去し、（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン塩酸塩を淡黄色の泡沫状固形物として得た。（注：この塩酸塩はまた、工程Ｂの後処理の間に調製され得る）。
【００９９】
メタノール（４４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン塩酸塩（８．５５ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液
に、炭素担持パラジウム（１．７１ｇ）および蟻酸アンモニウム（６．９３ｇ、１０９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃にまで加熱し、３時間攪拌した。この反応を、周囲温度にまで冷却し、そして水（２０ｍＬ）を添加した。生じた混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を収集し、そしてメタノールの大部分を真空中で除去した。残渣を、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）および１０％の炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と混合した。生じた層を分離し、そして水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、そして酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄した。この溶媒を、真空で除去し、５．７５ｇの表題中間体を淡黄色の油状物として得た（収率９９．７％、純度７１％、ＨＰＬＣによる）。
【０１００】
（工程Ｄ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンの調製）
磁性攪拌棒および窒素吸入口を備えた２００ｍＬのフラスコに、（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（２．５１ｇ）および８０％のＨ２ＳＯ４（１９．２ｍＬ；１６ｍＬの９６％ Ｈ２ＳＯ４および３．２ｍＬのＨ２Ｏで事前に調製した）を満たした。次いで、この反応混合物を、２４時間または出発物質が消費されるまで（これは、ＨＰＬＣにより示される）、９０℃で加熱した。この反応混合物を、室温にまで冷却し、そして氷（容積にして約５０ｍＬ）上に注いだ。５０％の水酸化ナトリウム水溶液を、ｐＨが約１２になるまで、氷浴上で攪拌しながらゆっくりとこの混合物に添加した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、上記水溶液と混合し、その際、硫酸ナトリウムが析出し、これを濾過した。濾液を収集し、そしてこれらの層を分離した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。この溶媒を、真空中で除去し、粗製生成物を淡黄色泡沫状の固形物（約２．２ｇ、純度８６％、ＨＰＬＣによる）として得た。
【０１０１】
この粗製生成物をエタノール（１８ｍＬ）中に、攪拌しながら溶解した。この溶液に、エタノール（１４ｍＬ）中のＬ−酒石酸（１．８ｇ）の暖かい溶液を添加し、そして生じた混合物を一晩（１５±５時間）攪拌した。生じた沈殿を、濾過により単離し、灰色がかった白色固形物（約３．２ｇ、純度＞９５％、ＨＰＬＣによる）を得た。メタノール（１５ｍＬ）をこの固形物に添加し、そして生じたスラリーを７０℃で一晩（１５時間）攪拌した。このスラリーを周囲温度にまで冷却し、白色固形物（約２．６ｇ、純度＞９９％、ＨＰＬＣによる）を濾過後に得た。この固形物に、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、そして１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加した。別々の２つの層が形成されるまでこの混合物を混合し、次いで、これらの層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。上記有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを、濾過により除去し、そしてこの溶媒を真空中でエバポレートし、１．５５ｇの表題中間体を、灰色がかった白色の泡沫状固形物（収率５８％；純度＞９９％、ＨＰＬＣ方法Ｃによる）として得た。
【０１０２】
（実施例２）
（４−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）の調製）
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（９０．６ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ；ペンタン中１．７Ｍ）をカニューレを介して、テトラドフラン（３８０ｍＬ）の攪拌された溶液に窒素雰囲気下で室温で添加した。この反応混合物を−７８℃にまで冷却し、その後、２−ブロモメシチレン（１１．３ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、１時間、−７８℃で攪拌した。−７８℃の反応混合物に、４−メトキシピリジン（５．７９ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を滴下し、そして生じた混合物を、−２３℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を再度−７８℃にまで冷却し、ジメチルホルムアミド（６．６２ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を１時間、−７８℃で続行した。この反応混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で、−７８℃で緩徐にクエンチし、室温にまでゆっくりと暖めた。この反応混合物に、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、そしてこれらの層を分離した。水層を、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を炭酸カリウム（２０ｇ）で乾燥した。この炭酸カリウムを濾過により除去し、そしてジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去した。生じた粗製４−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：９５ エタノール：酢酸エチル）により精製し、４．７９ｇの表題中間体を黄色固形物（収率６１％；純度＞９８％、１Ｈ ＮＭＲによる）として得た。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．８７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，ＡｒＨ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，ＡｒＨ），３．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）。
【０１０３】
（実施例３Ａ ４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノ安息香酸塩の調製）
（工程Ａ １−ベンジル−４−イソプロピルアミノピペリジンの調製）
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４５．８ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびアセトン（５３１ｍＬ）の溶液を、室温で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、真空中で約１５０ｍＬにまで減少した。この混合物に、メタノール（１００ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を、氷／水浴中で、５℃にまで冷却した。予め氷／水浴で５℃にまで冷却したメタノール（３５０ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．２ｇ、０．２９ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５℃で０．５時間攪拌した。この氷／水浴を取り除き、そしてこの反応混合物を２時間、室温で攪拌し、次いで、氷／水浴中で再度５℃にまで冷却した。この混合物に、この反応混合物のｐＨが約３になるまで、濃塩酸（７５ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次いで、真空中で、約６００ｍＬにまで濃縮し、そして１Ｎの塩酸水溶液（２００ｍＬ）を添加し、固形物を溶解した。水層を酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）で洗浄し、そしてこれらの層を分離した。１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を用いて、水層のｐＨを１２に調節し、酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）を添加した。この混合物を約１時間、室温で攪拌し、次いで、これらの層を分離し、そして有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（８０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。この溶媒を真空中で除去し、５２．０ｇの表題化合物を、黄色の油状物として得た（収率９５％）。
【０１０４】
（工程Ｂ １−ベンジル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジンの調製）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−イソプロピルアミノピペリジン（６９．７ｇ、０．３０ｍｏｌ）の溶液を、氷／水浴中で５℃にまで冷却した。この溶液に、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７２．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を添加した。温度は、添加中に５℃より高くは上昇しなかった。この反応混合物を、５℃にて０．５時間攪拌し、次いで、氷／水浴を除去した。反応混合物を、２４時間攪拌し、次いで、真空で濃縮した。生じた黄色の油状物を、真空下に２時間置き、この時間に、黄色の油状物は、ゆっくりと結晶化し、９８ｇの表題中間体を、淡黄色の針形状の結晶として得た（収率＞９９％）。
【０１０５】
（工程Ｃ ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジンの調製）
エタノール（１４０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジン（７９．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分流した。次いで、この溶液を２ＬのＰａｒｒフラスコ（エタノール（１００ｍＬ）中の１０％の炭素担持パラジウムの混合物（１５．８ｇ；約５０重量％の水）を含む）に添加し、この溶液を、窒素で１５分間流した。この反応混合物を、水素下、５０ｐｓｉで２４時間、Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ上に配置した。この反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そしてこのセライトを、エタノールで洗浄した。次いでこの濾液を、真空中で濃縮し、５７．０ｇの表題中間体を白色固形物として得た（収率＞９９％）。
【０１０６】
（工程Ｄ ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
ジクロロエタン（６００ｍＬ）中の４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピペリジン（１１８ｇ、０．４９ｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、４−メトキシピリジン−３−カルボキシレート（６３．５ｇ、０．４６ｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で２．５時間攪拌し、次いで、氷／水浴中で５℃にまで冷却した。ジクロロエタン（６００ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｇ、０．５８ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を５℃で１５分間攪拌した。次いで、氷浴を除去し、反応混合物を４時間室温で攪拌した。次いで、酢酸（３０ｍＬ）を反応混合物へと添加し、生じた混合物を０．５時間攪拌し、次いで、もとの容積の半分に濃縮した。この溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、そして１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を添加した。この混合物を、０．５時間攪拌し、次いで、有機層を分離し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、上記水層を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で３回洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム（４０ｇ）で乾燥した。この硫酸ナトリウムを濾過し、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機層を真空中で濃縮し、１７７ｇの表題中間体を、黄色の油状物として得た（収率＞９９％；純度７４％、ＧＣによる）。
【０１０７】
（工程Ｅ ４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
ジオキサン（９３ｍＬ）中の４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（１７．０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）の溶液を、氷／水浴中で５℃にまで冷却した。この溶液に、濃塩酸（４０ｍＬ）を添加し、そして生じた混合物を５℃で１５分間攪拌した。次いで、氷／水浴を除去し、反応混合物を１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して乾燥させ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加え（注意：非常に発熱性）、ｐＨを１４にした。この混合物を０．５時間攪拌し、次いで、有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、上記有機層を分離し、そして硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、そして有機層を真空中で濃縮し、そして７．８ｇの表題中間体を、黄色油状物として得た（収率６５％；純度８３％、ＧＣによる）。
【０１０８】
（工程Ｆ ４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノ安息香酸塩の調製）
機械的攪拌器および窒素吸入口を備えた１Ｌフラスコに、４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（４５．７ｇ、０．１７４ｍｏｌ）および２００ｍＬのＭＴＢＥを添加した。生じた混合物を、５０℃〜５５℃で加熱し、この固形物を溶解した。この溶液に、１００ｍＬのＭＴＢＥ中の安息香酸（２１．３ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液（５０℃〜５５℃）を加えた（注意：ＭＴＢＥ中に安息香酸を溶解するために、加熱が必要とされ得る）。この混合物を、５０℃〜５５℃にまで３０分間攪拌し、次いで、室温で１６時間攪拌した。生じた固形物を濾過し、そして５０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、次いで、真空下、４０℃で１６時間乾燥させ、５４．９ｇの表題中間体を白色固形物として得た（収率８２％；純度≧９９％）。
【０１０９】
（実施例３Ｂ ４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノ安息香酸塩の調製）
（工程Ａ １−ベンジル−４−イソプロピルアミノピペリジンの調製）
機械的スターラー、温度プローブ、窒素吸入口および冷却浴（ｃｏｏｌｉｎｇ ｂａｔｈ）を備えた５０Ｌの三頸丸底反応フラスコに、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２，０００ｇ、１０．５ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０Ｌ）を加えた。アセトン（６１０．５ｇ、１０．５ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、氷／メタノール浴を用いて０℃〜５℃にまで冷却し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２，６７３ｇ、１２．６ｍｏｌ）を添加し、その間、この反応混合物の温度を２５℃未満に維持した。次いで、この冷却浴を除去し、そして反応混合物を、存在する出発物質がＧＣ分析により１％未満になるまで（約３時間）、攪拌した。濃塩酸を、この反応混合物のｐＨが７になるまで（約５００ｍＬ）添加した。生じたスラリーを、ポリプロピレン濾過パッドを通して濾過し、そしてこの固形物を、ジクロロメタン（２×２Ｌ）で洗浄した。この固形物を、この濾液の濃縮後の使用のために取っておいた。この濾液を、凝縮物がもはや残存していなくなるまで、４０℃で濃縮した。４０Ｌの分離漏斗において、この固形物および蒸留残渣を、水（１５Ｌ）中に溶解し、そして濃塩酸を、この溶液のｐＨが３になるまで（約２．５Ｌ）添加した。次いで、水層をジクロロメタン（２×２Ｌ）で洗浄した。５０％水酸化ナトリウム水溶液（約４．５Ｌ）を用いて、水層のｐＨを、１１〜１２に調整し、そしてこの混合物をジクロロメタン（５×３Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、木炭（５０ｇ）で脱色し、そして無水硫酸マグネシウム（２００ｇ）で乾燥した。この固形物を、ガラス繊維フィルターのパッドを用いて濾過し、そしてこの濾液を、濃縮物が残存しなくなるまで濃縮し、表題化合物を得た（２，３３６ｇ、収率９６％）。
【０１１０】
（工程Ｂ ４−イソプロピルアミノピペリジンの調製）
工程Ａからの生成物（１８ｇ，７７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍＬ）を、５００ｍＬの丸底フラスコに添加し、そして生じた混合物を、透明な溶液が得られるまで攪拌した。次いで、メタノール（２ｍＬ）中の炭素担持パラジウム（４００ｍｇ，１０％）を添加し、そして反応混合物を、水素充填バルーン（ｈｙｄｒｏｇｅｎ−ｆｉｌｌｅｄ ｂａｌｌｏｎ）のもとに置き、そして１８時間、周辺温度で攪拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、触媒を除去し、そして濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、表題化合物を黄色油状物（１１ｇ、定量的収量）として得た。
【０１１１】
（工程Ｃ ４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
４−イソプロピルアミノピペリジン（１．３２ｇ，９．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を、冷却浴を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。４−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、メタノール／氷浴を用いて０℃〜５℃にまで冷却し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度を１０℃未満に維持するような速度で添加した。添加が完了したとき、この反応混合物を、存在する開始物資がＧＣ分析により１％未満になるまで（約３時間）周辺温度で攪拌した。次いで、１Ｎの塩酸水溶液（２０ｍＬ）を添加し、そしてこれらの層を分離した。水層のｐＨを、５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて１２に調節し、そして生じた混合物を、１時間攪拌した。次いで、水層を酢酸エチル（２×２０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を木炭（１ｇ）で脱色し、そして無水硫酸マグネシウム（５ｇ）で乾燥した。この固形物を、ガラス繊維フィルターパッドを通した濾過により除去し、そしてこの濾液を、真空下で濃縮した。この残渣を、高真空のもとで１時間、さらに乾燥し、表題化合物（２．１ｇ、収率８０％）を得た。
【０１１２】
（工程Ｄ ４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノ安息香酸塩の調製）
安息香酸（１４５１ｇ、１１．９ｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（５．８Ｌ）を、機械的スターラー、温度計、窒素吸入口および加熱マントルを備えた５０Ｌの３頸丸底フラスコに添加した。生じたスラリーを、４５℃〜５０℃に加熱し、安息香酸を溶解した。ＭＴＢＥ（１３．７Ｌ）中の４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（３１３０ｇ、１１．９ｍｏｌ）の溶液を４５℃〜５０℃で添加し、そして生じた混合物を、３０分間還流（５０℃〜５５℃）して攪拌し、次いで、周辺温度で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、氷／メタノール浴を用いて、０℃〜５℃にまで冷却し、そして３０分間攪拌し、この時間に、固形物が形成した。この固形物を、ポリプロピレンフィルターパッドを通して濾過し、そしてＭＴＢＥ（３×２Ｌ）およびエチルエーテル（３×２Ｌ）で洗浄した。次いで、この固形物を、一定の重量が得られるまで、室温で真空乾燥器でトレイの上で乾燥し、表題化合物を得た（３，８０５ｇ、収率８２％）。
（実施例４ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成（方法Ａ））
（工程Ａ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７ーヒドロキシヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
４０℃のアセトニトリル（１．１Ｌ）中の、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（４０ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（５９．６ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の７−ブロモ−１−ヘプタノール（２４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、５０℃に９時間加熱した。この反応混合物を冷却し、その後、この溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中で溶解し、そして有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、続いて、水（３００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、この溶媒を真空中で除去し、粗製生成物を得、この粗製生成物を短いカラム（ＳｉＯ２）上で精製した（この精製は、溶離液を１９：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨから３：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに変えることによる）。３１．３５ｇの表題中間体を、白色固形物として得た（収率５６％；純度＞９５％、ＨＰＬＣ方法Ａによる）。
【０１１３】
（工程Ｂ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
ジクロロメタン（７８０ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−ヒドロキシヘプタ−１−イル）ピロリジン（３１．００ｇ、７８．５７ｍｍｏｌ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．４ｍＬ、３９２．８ｍｍｏｌ）；およびメチルスルホキシド（６０．７ｍＬ、７８５．７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液（窒素雰囲気下、−１５℃）に、三酸化硫黄ピリジン複合体（３７．５ｇ、２３５．７１ｍｍｏｌ）を一部ずつ４０分かけて添加した。この反応混合物を、添加の間に−１０℃〜−２０℃の間に維持した。次いで、この反応をこの温度範囲で４０±１０分間攪拌した。脱イオン水（３００ｍＬ）を添加し、そして混合物を１０分間攪拌した。この有機層を分離し、そして脱イオン水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機層を硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、この溶媒を真空中で減らした。結果として生じたシロップを、石油エーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、残存ピリジンおよびＤＭＳＯを除去し、そして生じた白色固形物を真空中で乾燥させ、３３．０２ｇの表題中間体を得た（収率９８％；純度＞９３％、キラルＨＰＬＣ方法Ａによる）。
【０１１４】
（工程Ｃ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
窒素吸入口を供えた５０ｍＬフラスコに、（Ｓ）−３−（１−カルバモイルー１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジン（２．３６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）；４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（１．６１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１２ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温での攪拌を２０時間続行した（この時間に、本質的にすべての出発ピロリジン化合物が反応し、これをＨＰＬＣにより決定した）。次いで、この反応を６Ｎの塩酸水溶液（１２ｍＬ）の添加によりクエンチし、これらの層を分離した。水層を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）で洗浄し、そして分離後、酢酸イソプロピル（４０ｍＬ）を水層に添加した。次いで、１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（あるいは、濃水酸化アンモニウムが使用され得る）を添加することにより、この水層を塩基性〜ｐＨ１４にした。これらの層を分離し、そしてこの有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し；そして硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過し、そしてその溶媒を真空で除去し、２．４ｇの粗製生物を淡黄色の泡沫状固形物として得た（収率６３％；Ｒｆ＝０．４、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝８８：１０：２に関する）。この粗製生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（６０ｇ、ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１（３００ｍＬ）から８５：１５：１（３００ｍＬ））によりさらに精製した。適切な画分を合わせ、０．９８ｇの表題化合物を、白色の固形物（収率２６％；純度９８％、ＨＰＬＣ方法Ａによる）として得た。
【０１１５】
（実施例５ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成（方法Ｂ））
（工程Ａ ヘキサ−５−イン−１−アールの調製）
窒素雰囲気下のジクロロメタン（１Ｌ）中の、５−ヘキシン−１−オール（１０．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＤＭＳＯ（７１ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１７４ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−１５℃にまで冷却し、そして三酸化硫黄ピリジン複合体（７９．６ｇ、０．５ｍｏｌ）を、１０ｇ部分ずつ６０分間にわたって添加した。この反応混合物を−１５℃で１時間攪拌し、その後、ＴＬＣ（３０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン）により試験し、出発物質の完全な消費に関して観測した。反応混合物に、１Ｎの塩酸水溶液（１Ｌ）を添加し、この有機層を分離し、そして１Ｎの塩酸水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で減少させ、表題中間体を得た（注意：生成物は揮発性であり、冷水浴を使用し、溶媒をエバポレートする場合には冷水浴を除去すること）。
【０１１６】
（工程Ｂ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピロリジンの調製）
室温のジクロロメタン（５１１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（６４．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）および酢酸（１３ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ジクロロメタン（２５６ｍＬ）中のヘキサ−５−イン−１−アール（２６．１４ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、室温で一晩（約８時間）攪拌し、次いで、反応混合物を、濃塩酸（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして攪拌を室温で１時間続けた。次いで、この混合物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、そして１０Ｎの水酸化ナトリウム（１８ｍＬ）を用いて、塩基性〜ｐＨ５にした。これらの層を分離し、そしてこの有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥し；濾過し、次いで、真空で濃縮し、６７．６ｇの表題中間体を黄色の粘着性固形物として得た（収率８３％）。
【０１１７】
（工程Ｃ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−２−イン−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成）
５５℃の窒素下のＴＨＦ（２４７ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（ヘキサ−５−イン−１−イル）ピロリジン（１７．８ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．９３ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（１４．３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、塩化銅（Ｉ）（０．９７８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５５℃で５時間攪拌し、次いで、この溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に溶解し、そしてセライトを通して濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を５Ｎの水酸化ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。次いで、この溶媒を真空で除去し、２９．８ｇの表題中間体を、淡黄色固形物として得た（収率９５％）。
【０１１８】
（工程Ｄ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
工程Ｃからのアルキン中間体（２８．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホンヒドラジド（８７．５ｇ、４７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（７００ｍＬ）中に溶解し、そして還流した（約８５℃）。次いで、水（４７０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（７７．１ｇ、９４０ｍｍｏｌ）の溶液を、約２０ｍＬ／時間の速度で滴下し、そしてこの反応混合物を持続的に１８時間還流した。次いで、この反応混合物を室温にまで冷却し、そして１０Ｎの水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨを１２に調節した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１Ｎの塩酸（２×３５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた酸性水性抽出物を、１０Ｎの水酸化ナトリウムを用いて塩基性〜ｐＨ１２にし、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、この溶媒を真空中で除去し、表題中間体を得た。
【０１１９】
（実施例６ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの合成（方法Ｃ））
（工程Ａ ７，７−ジメトキシヘプタナールの調製）
シクロヘプテン（２０．０ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を、低水ＵＶ−グレードメタノール（ｌｏｗ ｗａｔｅｒ ＵＶ−ｇｒａｄｅ ｍｅｔｈａｎｏｌ）（濃度０．５Ｍ）を含む３頸丸底フラスコに添加した。この反応混合物を−７８℃にまで冷却し、そしてオゾンを４５分間ずっと泡立てた。過剰酸化を防止するために、この溶液を窒素でパージした。ｐ−トルエンスルホン酸（３．９６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をゆっくりと０℃に暖めた（総反応時間は２時間）。この酸を、過剰の固形炭酸水素ナトリウム（６９．９ｇ，０．８３２ｍｏｌ）を添加することにより中和し、そしてこの混合物を１５分間攪拌した後、ジメチルスルフィド（２８．６ｇ、０．４６ｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応混合物を、ロータリーエバポレーターによる溶媒除去により濃縮した。水（１０ｍＬ／ｇ）を加え、そして不均一混合物を３０分間攪拌した。この粗製生成物を、ＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ／ｇ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、真空蒸留により精製し（沸点の実測値；８０℃〜８５℃、約１．０ｍｍの圧力）、２８．９５ｇの表題中間体を得た。
【０１２０】
（工程Ｂ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７，７−ジメトキシヘプタ−１−イル）ピロリジンの調製）
機械的スターラー、窒素吸入口、冷却浴、および温度計を備えた、５００ｍＬの３頸フラスコに、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン（２５ｇ、０．０８９ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を、約０℃に冷却し、そして７，７−ジメトキシヘプタナール（１８．６ｇ、０．１０７ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加の間、この反応温度を、５℃以下に維持した。生じた混合物を、０℃〜５℃で１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４．６ｇ、０．１１６ｍｏｌ）を、３０分間かけて加えた。この添加の間、反応
温度をまた５℃以下に維持した。次いで、生じた混合物を０℃〜５℃で６時間攪拌した。次いで、この反応を、５％の炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、その間、反応温度を約２０℃未満にし、生じた混合物を１時間、室温で攪拌した。この有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで、硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥した。次いで、この有機層を真空下で、約１００ｍＬの容積に濃縮し、そしてこの混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中で１％〜１０％ｖ／ｖメタノールの勾配で溶出し精製した。この所望の生成物を含有する画分を合わせ、そして真空下で濃縮し、２８ｇの表題中間体を、油状物（収率７２％）として得た。
【０１２１】
【化１７】
あるいは、この中間体は、以下の通りに調製した：機械的スターラー、窒素吸入口、冷却浴および温度計を備えた５０Ｌの３頸フラスコに、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（２．５ｋｇ、８．９３ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０Ｌ）を加え、そしてこの混合物をこの固形物が溶解するまで攪拌した。次いで、この反応混合物を０℃にまで冷却し、そして７，７−ジメトキシ−ヘプタナール（１．７１ｋｇ、９．８２ｍｏｌ）をゆっくりと加え、その間、反応温度を５℃未満に維持した。この反応混合物を０℃〜５℃で１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．２７ｋｇ，１０．７２ｍｏｌ）を、少量ずつ、３０分にわたって添加し、その間、反応温度を５℃未満に維持した。次いで、この反応混合物を室温で６時間攪拌した。次いで、５％炭酸カリウム水溶液（２０Ｌ）を添加し、その間、反応温度を２０℃未満に維持し、次いで、反応混合物を１時間、室温で攪拌した。次いで、これらの層を分離し、そして有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で約３時間、乾燥した。この有機層を硫酸ナトリウムから分離した後、この有機層を、減圧下で約１０Ｌにまで濃縮した。次いで、この混合物を、以下の順番の溶出液：ジクロロメタン（１００Ｌ）；３％ ＭｅＯＨ、９７％ ＤＣＭ（必要な場合）；５％ ＭｅＯＨ、９５％ ＤＣＭ（必要な場合）、および１０％ ＭｅＯＨ、９０％ ＤＣＭ（必要な場合）、を使用して、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｋｇ）により精製した。次いで、所望の中間体を含有する画分を合わせ（Ｒｆ０．３；１０％ ＭｅＯＨ／９０％ ＤＣＭ）そして３０℃未満の温度にて濃縮し、３．３ｋｇの表題中間体を得た。
【０１２２】
（工程Ｃ （Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリドンの調製）
機械的スターラー、窒素吸入口、冷却浴、および温度計を備えた５００ｍＬの三頚フラスコに、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７，７−ジメトキシヘプタ−１−イル）ピロリジン（１６ｇ、０．０３６ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を、約１０℃に冷却し、そして１００ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液を加え、その間、この反応物の温度を２０℃以下に維持した。生じた混合物を２０±５℃で攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１×２００ｍＬおよび２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（４０ｇ）で乾燥した。次いで、有機層を真空下、約２５℃で濃縮し、約２００ｍＬの容積にまで濃縮した。この溶液（表題中間体を塩酸塩として含有する）を、さらに精製することなく、次の工程で直接的に使用した。
【０１２３】
あるいは、この中間体を以下のようにして調製した：機械的スターラー、窒素吸入口、冷却浴、および温度計を備えた５０Ｌの三頚フラスコに、工程Ｂからの中間体（３．３ｋｇ、７．２５ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５Ｌ）を添加した。この混合物を１０℃未満に冷却し、そして１Ｎの塩酸水溶液（１５Ｌ）を添加し、その間、反応温度を２０℃未満に維持した。次いで、この反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン（２０Ｌ）を添加し、そしてこの混合物を３０分攪拌し、次いで分離した。水層をジクロロメタン（２×１０Ｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（２０Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（４ｋｇ）で少なくとも３時間乾燥した。有機層を硫酸ナトリウムから分離した後、有機層を、減圧下、２５℃未満の温度で、約２０Ｌに濃縮した。この溶液（約１．５ｋｇの表題中間体を塩酸塩として含有する）を、さらに精製することなく、後の反応に使用した。あるいは、所望の場合、この溶液を、さらに濃縮し得、そして生じた残渣を、慣用的な手順で精製し得る。
【０１２４】
（工程Ｄ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
機械的スターラー、窒素吸入口、冷却浴、および温度計を備えた５００ｍＬの三頚フラスコに、上記工程Ｃからの４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンベンゾエート（１４．１ｇ、０．０３６ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−１−（７−オキソヘプタ−１−イル）ピロリジン塩酸塩の溶液（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、１０℃〜１５℃にまで冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．３ｇ，０．０４４ｍｏｌ）を、３０分かけて一部ずつ加え、そして生じた混合物を、室温で１５時間〜２０時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃〜１０℃にまで冷却し、そしてこの反応を、６Ｎの塩酸水溶液（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、その間、この反応温度を２５℃以下で維持した。水層を分離し、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃水酸化アンモニウム水溶液を添加することにより、塩基性〜ｐＨ約１２にした。生じた混合物をジクロロメタン（１×２００ｍＬおよび１×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。生じた残渣を、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、このＭＴＢＥ溶液を、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（３０ｇ）で乾燥し、そして濾過した。次いで、ＭＴＢＥ溶液を、真空下で濃縮し、１９ｇの表題化合物を、油状物として得た（収率８１．５％；純度９４．９％、ＨＰＬＣ方法Ｄによる）。
【０１２５】
この表題化合物（１ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０．５％の濃水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の３％〜１０％のｖ／ｖメタノール勾配で溶出して精製した。この表題化合物を含有する画分を合わせ、そして真空下で濃縮し、０．６ｇの表題化合物を油状物として得た（純度９８．６％、ＨＰＬＣ方法Ｄによる）。
【０１２６】
【化１８】
（実施例７ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の合成）
１００ｍＬのフラスコに、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（１０．４５ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５３ｍＬ）を加えた。この化合物が溶解した後、この溶液を約１０℃にまで冷却し、そしてナフタレン−１，５−ジスルホン酸・４水和物（４．３７ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を、一部ずつ加え、その間、反応温度を１０℃未満に維持した。この添加が完了したとき、この反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を、０℃〜５℃のイソプロパノール（５３０ｍＬ）とＭＴＢＥ（２６５ｍＬ）との混合物に、２時間かけてゆっくりと添加した。次いで、この混合物を１時間攪拌し、そして生じた固形物を濾過し、そしてＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この固形物を真空下、室温で５日間乾燥した。この期間、２日目および４日目に、この固形物を乾燥チャンバーから取り出し、そしてボールミルにかけた（４００ｒｐｍ、３×２分）。このプロセスにより、１２ｇの表題塩（収率８０％）を白色アモルファス粉末として得た（純度９８．９％、ＨＰＬＣ方法Ｄによる；参照基準に対して６５．１％遊離塩基内容物）
【０１２７】
【化１９】
この塩は、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸対４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのモル比が約０．９５〜１であるモル比（これは、１Ｈ ＮＭＲ（ナフタレン環のプロトン対ピリジン環のプロトンの比）により決定される）を有した。
【０１２８】
望ましい場合、本発明のナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩は、以下のスラリー手順を用いてさらに精製され得る：４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（８．０ｇ）に、イソプロパノール（８０ｍＬ）を添加した。生じたスラリーを室温で６時間攪拌した。次いで、この混合物を濾過し、そして固形物をＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空および窒素の下で１６時間乾燥し、７．８ｇの表題化合物を得た（９７．５重量％の回収）。
【０１２９】
（実施例８ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の合成）
（工程Ａ （７，７−ジメトキシヘプチル）イソプロピル−［１−（４−メトキシピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］アミンの調製）
ジクロロメタン（４Ｌ）を含む反応器に、４−イソプロピルアミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノ安息香酸塩（１．５ｋｇ、３．８９ｍｏｌ）を加え、その間、この混合物の温度を−５℃〜５℃に維持した。この塩を加えるために使用された容器を、ジクロロメタン（１．５Ｌ）でリンスし、このリンスに、反応混合物を加えた。次いで、反応混合物の温度を０℃〜５℃に調節し、そして７，７−ジメトキシヘプタナール（７９０ｇ、４．２５ｍｏｌ、純度９３．８％、ＧＣによる）を加え、その間、この反応混合物の温度を、０℃〜５℃に維持した。７，７−ジメトキシヘプタナールを添加するために使用した容器を、ジクロロメタン（０．８Ｌ）でリンスし、そしてこのリンスを、反応混合物に加えた。次いで、生じた反応混合物を、０℃〜５℃で、１時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｋｇ、５．０５ｍｏｌ）を、１時間かけて７等部分ずつ添加し、その間、反応混合物の温度を−５℃〜５℃に維持した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加するために使用した容器を、ジクロロメタン（０．８Ｌ）でリンスし、そしてこのリンスを、反応器に加えた。次いで、この反応混合物を０℃〜５℃で、２１時間攪拌した。次いで、脱イオン水（８．６Ｌ）中の炭酸カリウム（５００ｇ）の水溶液をその反応混合物に加え、その間、この反応混合物の温度を、０℃〜２５℃に維持した。生じた混合物を、２時間、１５℃〜２５℃の温度で攪拌した。次いで、この層を３０分かけて分離させ、そして有機層を収集した。炭酸カリウム水溶液を用いた洗浄手順を、２回反復した。次いで、有機層に、脱イオン水（１５Ｌ）中の塩化ナトリウム（５．７ｋｇ）の水溶液を加え、その間、温度を１５℃〜２５℃に維持した。生じた混合物を、３０分間、１５℃〜２５℃の間の温度で攪拌し、次いで、この層を３０分の時間をかけて分離した。有機層を収集し、そしてこの層にジクロロメタン（１．５Ｌ）を添加した。表題化合物を含有する、生じた溶液を、次の反応に使用するまで、光から保護し、０℃〜５℃で窒素雰囲気下で貯蔵した。
【０１３０】
（工程Ｂ ７−｛イソプロピル［１−（４−メトキシピリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］アミノ｝ヘプタナールの調製）
工程Ａからの溶液の温度を、５℃〜１５℃に調節し、そして塩酸水溶液（１．４Ｌの濃塩酸を１４．２Ｌの脱イオン水に加えることにより調製した）を加え、その間、反応混合物の温度を２０℃未満に維持した。生じた二相の混合物を、１５℃〜２５℃で１１時間攪拌した。この混合物を攪拌せずに３０分間静置し、そして有機層を除去した。水層にジクロロメタン（６Ｌ）を加え、そしてこの混合物を、３０分間攪拌した。次いで、この層を３０分かけて分離し、そしてこの有機層を除去した。ジクロロメタンを用いた水層の洗浄手順を、さらに２回繰り返した。生じた水溶液（表題化合物を含有する）を、次の反応に使用するまで、窒素雰囲気下で、光から保護し、０℃〜５℃で貯蔵した。
【０１３１】
（工程Ｃ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの調製）
工程Ｂからの溶液の温度を、−５℃〜５℃に調節し、そして水酸化ナトリウム水溶液（２３０ｇの水酸化ナトリウムを２．９Ｌの脱イオン水中に溶解することにより調製した）を加え、その間、反応混合物の温度を、−５℃〜５℃の範囲に維持した。次いで、アセトニトリル（９．３Ｌ）を加え、その間、反応混合物の温度を、−５℃〜５℃の範囲に維持した。次いで、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（９８８ｇ、３．５２ｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を、−５℃〜５℃で１時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５３ｇ、４．０２ｍｏｌ）を７等部分ずつ１時間かけて加え、その間、反応混合物の温度を、−５℃〜５℃に維持した。次いで、この反応混合物を、０℃〜５℃で、４．２５時間攪拌した。次いで、濃塩酸（８．２Ｌ）を、ｐＨが２〜３の範囲になるまで、反応混合物に添加し、その間、温度を２０℃未満に維持した。次いで、ＭＴＢＥ（９．８Ｌ）を加え、そして生じた混合物を、４５分間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を、攪拌せずに３０分間静置し、そして水層を分離した。ＭＴＢＥを用いた水層の洗浄手順を反復し、次いで、ＭＴＢＥ（１９．４Ｌ）を、水層に加えた。水酸化ナトリウム水溶液（９１０ｇの水酸化ナトリウムを５．７Ｌの脱イオン水中に溶解することより調製した）を、この水層のｐＨが１１〜１２になるまで添加し、その間、温度を２０℃未満に維持した。この混合物を、３０分間、１５℃〜２５℃で攪拌した。次いで、これらの層を３０分かけて分離させ、そして上記層を分離した。この有機層に、炭酸カリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液（９７０ｇの炭酸カリウムおよび９７０ｇのメタ重硫酸ナトリウムを１９．４Ｌの脱イオン水に溶解することにより調製した）を加え、生じた混合物を３時間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を、さらに攪拌することなく３０分間静置し、そしてこれらの層を分離した。有機層に重炭酸ナトリウムの水溶液（１．４ｋｇの重炭酸ナトリウムを、１５Ｌの脱イオン水に溶解することにより調製した）を加え、そして生じた混合物を３０分間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を攪拌することなく３０分間静置し、次いで、これらの層を分離した。この有機層に、脱イオン水（１５Ｌ）を加え、そして生じた混合物を３０分間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を攪拌せずに３０分間静置し、次いで、これらの層を分離した。この有機層にリン酸緩衝化水溶液（７．５Ｌ）（６７．５Ｌの脱イオン水に溶解した２．３９６ｋｇのリン酸水素ナトリウムと２２．５Ｌの脱イオン水に溶解した６７５ｇのリン酸二水素ナトリウムの水溶液とを混合することにより調製した）を加え、生じた混合物を３０分間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を１０分間静置し、次いで、これらの層を分離した。この手順を１１回反復し、次いで、水層を合わせた。この合わせた水層に、ＭＴＢＥ（１９．４Ｌ）を加え、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２９０ｇの水酸化ナトリウムを、１．８Ｌの脱イオン水に溶解することにより調製した）を上記水層のｐＨが１１〜１２になるまで加え、その間、温度を２０℃未満に維持した。この混合物を３０分間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を攪拌せずに３０分間静置し、そしてこれらの層を分離した。上記有機層に、脱イオン水（１５Ｌ）を加え、そして生じた混合物を、１．５時間、１５℃〜２５℃で攪拌した。この混合物を、攪拌せずに１時間静置し、次いで、これらの層を分離した。この有機層に、無水硫酸マグネシウム（３ｋｇ）を加え、そして生じた混合物を、２．２５時間、１５℃〜３０℃で攪拌した。次いで、この混合物を濾過し、そして濾過ケークを、ＭＴＢＥ（４．５Ｌ）で洗浄した。生じた溶液（表題化合物を含有する）を、窒素雰囲気下で、光から保護し、０℃〜５℃で、次の反応で使用するまで貯蔵した。
【０１３２】
（工程Ｄ ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩の調製）
メタノール（６Ｌ）に、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（６４１．３３ｇ、２．２２ｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸が完全に溶解するまで攪拌した。この溶液に、イソプロパノール（６Ｌ）を加え、そして生じた混合物の温度を、１５℃〜２５℃にまで調節した。ＭＴＢＥ（１１４Ｌ）を工程Ｃからの溶液に加え、次いで、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸の溶液を、２時間かけて加え、その間、この反応混合物の温度を１５℃〜２５℃に維持した。次いで、イソプロパノール（６Ｌ）を加え、その間、この反応混合物の温度を１５℃〜２５℃に維持し、そして生じた混合物を１２時間、１５℃〜２５℃の範囲の温度で攪拌した。次いで、この混合物を、０℃〜５℃の温度に冷却し、２時間攪拌した。次いで、形成した沈殿物を、窒素下での濾過により収集し、この濾過ケークを、０℃〜５℃に冷却されたＭＴＢＥ（６Ｌ）で３回洗浄した。次いで、この沈殿を真空下、周辺温度で乾燥し、表題化合物を得た（１，４５２．６ｇ、収率全部で４０％、純度９９．６％、ＨＰＬＣによる）。
【０１３３】
（実施例９（比較） ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのジメタンスルホン酸塩の合成）
５Ｌのフラスコに、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（５９３ｇ、０．９３ｍｏｌ）および１．４４Ｌの無水エタノールを加え、そしてこの混合物を攪拌し、上記油状物を溶解した。次いで、この混合物を０℃〜５℃に冷却し、そして９８ｍＬの無水エタノール中の１４２．５ｇのメタンスルホン酸（１４２．５ｇ，１．４８ｍｏｌ）の溶液を、５℃で加えた。この混合物を５℃〜１０℃で１時間攪拌し、次いで、３７．５ＬのＭＴＢＥにゆっくりと加え、そしてこの混合物を３０分間、１０℃〜１５℃で攪拌した。生じた固形物を濾過し、そして５Ｌの蒸留水に溶解した。この水溶液を活性炭（７０ｇ）で処理し、そして濾過した。濾液を−４０℃で凍結し、そして７２時間、凍結乾燥し、４８１ｇのジ（メタンスルホン酸）を得た（収率７９％、純度９９．１％、ＨＰＬＣによる）。
【０１３４】
（実施例１０（比較） ４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのトリメタンスルホン酸塩の合成）
１００ｍＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジン（３．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３２ｍＬ）を満たし、そして溶解の際、水（２５ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１．２９ｍＬ、１．９１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨを約５にした。次いで、この溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で凍結し、そして４８時間凍結乾燥し、５．５ｇのトリ（メタンスルホン酸）塩を灰色がかった白色固形物として得た（収率１００％；純度９７．４％、ＨＰＬＣによる）。
分析データ：ＭＳ ｍ／ｚ ６４０．５（ＭＨ＋）。
【０１３５】
（実施例１１ 他の比較上の塩形態を調製するための一般的な手順）
（方法Ａ：）
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのアルコール溶液（メタノール、エタノール、またはイソプロパノール）に、１モル当量、２モル当量、または３モル当量のいずれかの酸を、アルコール溶液または固体のいずれかとして加えた。生じた混合物を、均一になるまで攪拌した（必要な場合、この混合物を、＜５０℃に加熱した）。次いで、この混合物を、激しく攪拌したＭＴＢＥに滴下し、沈殿物（代表的には、白色固形物）を生成させた。この沈殿を、濾過により単離し、ＭＴＢＥで洗浄し（×３）、そして真空中で窒素下で、比較上の塩を得た。
【０１３６】
この手順を用いて、以下の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの比較上の塩を調製した：
実施例１１Ａ：モノ硫酸塩；
実施例１１Ｂ：モノ酒石酸塩；および
実施例１１Ｃ：ジオロチン酸塩。
【０１３７】
（方法Ｂ：）
約２２℃〜５０℃の範囲の温度の、イソプロパノール、イソブタノールまたは酢酸エチル中の、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの、激しく攪拌した均一な溶液に、（同一溶媒中の）１モル当量、２モル当量または３モル当量のいずれかの酸の溶液を添加し、白色の沈殿物を得た。生じた混合物を、ゆっくりと０℃〜２０℃に冷却し、そして沈殿物を濾過により単離した。次いで、この沈殿物を、溶媒、ＭＴＢＥまたはその両方のいずれかで洗浄し（×３）、次いで、窒素下で真空乾燥し、比較上の塩を得た。
【０１３８】
この手順を用いて、以下の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの比較上の塩を調製した：
実施例１１Ｄ：ジサリチル酸塩；
実施例１１Ｅ：トリサリチル酸塩；および
実施例１１Ｆ：ジゲンチシン酸塩。
【０１３９】
（方法Ｃ：）
実施例９の手順（すなわち、凍結乾燥）を用いて、以下の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンの比較上の塩を調製した：
実施例１１Ｇ：二塩酸塩。
【０１４０】
（実施例１２ 塩形態の化学的安定性を決定するための方法）
各塩形態の化学的安定性を、塩形態を４０℃で貯蔵する際のサンプルの純度の変化を決定することにより評価した。
【０１４１】
貯蔵に先立ち、各塩形態をＨＰＬＣ（方法Ｄ）により分析し、サンプル純度を決定し、そして特に、上記サンプル中に存在する、以下の不純物の量を決定した：
Ａ．３−［４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−１−メチルピリジニウム塩（不純物Ａ）；
Ｂ．４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド−３−イルメチル）ピペリジン（不純物Ｂ）
次いで、約５０−１００ｍｇの塩形態を、２個の加熱封入した低密度ポリエチレンバッグの中に置いた。次いで、このバッグを、４０℃かつ７５％の相対湿度に前もって設定した安定チャンバー中に置いた。７日後、このバッグを取り出し、そしてこの内容物をＨＰＬＣにより分析した。結果を、表Ｉに示す。
【０１４２】
【表１】
表Ｉのデータは、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩が、優れた化学的安定性を有することを実証する。対照的に、試験された他の塩形態は、純度においてより大きな変化を有し、そして／または不純物Ａもしくは不純物Ｂまたはこれら両方を大量に生成した。
【０１４３】
（実施例１３ 塩形態の物理的安定性を決定するための方法）
特定の塩形態の物理的安定性を、３０℃、相対湿度６０％での塩形態の貯蔵の際に、サンプルの外見におけるいずれの変化を決定することにより評価した。
【０１４４】
開いたバイアルに、５０ｍｇ〜１００ｍｇの各塩形態を加えた。この開いたバイアルを、３０℃、相対湿度６０％に予め設定した安定チャンバー中に置いた。定期的な間隔で、各塩形態の外見を、開始時の外見と比較し、どのような差異をも記録した。結果を、表ＩＩに示す。
【０１４５】
【表２】
表２のデータは、試験された塩形態のうち、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩のみが、１５日後も、３０℃、相対湿度６０％で流動性粉末のままであることを示す。対照的に、試験された他の塩形態は、潮解性であるか、または流動性のままでないかのいずれかであった。
【０１４６】
（実施例１４ 薬学的処方物の物理的安定性を決定するための方法）
カプセル化された薬学的処方物（特定の塩形態を含有する）の物理的安定性を、貯蔵の際の薬学的処方物の外見のいずれの差異を決定することにより評価した。
【０１４７】
この塩形態と微晶質セルロース（Ａｖｅｃｉｌ）との１：１（ｗｔ／ｗｔ）の混合物を含有するカプセル剤を、以下の条件下で貯蔵した：
（１）カプセル剤を、２５℃、相対湿度６０％に予め設定した安全チャンバー中の開いた容器の内部に置くか；または
（２）カプセル剤を、温度計および湿度計と一緒に、ベンチトップ上の開いた容器の内側に置いた。
【０１４８】
定期的な間隔で、各処方物の外見を、開始時の外見と比較し、そしてどの差異をも記録した。この結果を表ＩＩＩに示す。
【０１４９】
【表３】
表ＩＩＩのデータは、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を含有する薬学的処方物が、２５℃、相対湿度６０％および周囲温度、相対湿度の両方で、流動性粉末のままであることを示す。対照的に、モノ酒石酸塩を含有する薬学的処方物は、非流動性の顆粒ケークを、同一の条件下で形成した。
【０１５０】
（実施例１５ 放射性リガンド結合アッセイ）
（Ａ． ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリンレセプターサブタイプを発現する細胞からの膜の調製）
クローン化したヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４のムスカリンレセプターサブタイプをそれぞれ安定に発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を、培地（１０％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清）および２５０μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを補充したＨａｍ’ｓ Ｆ−１２からなる）中で、ほぼ集密するまで増殖させた。この細胞を、５％ ＣＯ２、３７℃のインキュベーター中で増殖させ、そしてｄＰＢＳ＋２ｍＭ ＥＤＴＡで取り出した。細胞を、遠心分離（５分間、６５０×ｇ）により収集し、そして細胞のペレットを−８０℃で凍結保存するか、または膜をすぐに調製した。膜の調製に関しては、細胞のペレットを、溶解緩衝液中に再度懸濁し、そしてＰｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織粉砕機でホモジェナイズした（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ；２０秒×２バースト）。粗膜を、４０，０００×ｇで１５分、４℃で遠心分離した。次いで、この膜のペレットを再懸濁緩衝液で再度懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織粉砕機で再びホモジェナイズした。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙ，Ｏら、（１９５１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：１９３，２６５の方法により決定した。膜を、アリコートで−８０℃で凍結保存した。
【０１５１】
調製したｈＭ５レセプター膜のアリコートを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから直接購入し、そして使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０１５２】
（Ｂ．ムスカリンレセプターサブタイプｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５についての放射リガンド結合アッセイ）
放射リガンド結合アッセイを、９６−ウェルマイクロタイタープレートにおいて、アッセイ容積を全部で１００μＬにして行った。各々のムスカリンサブタイプを含む膜を、アッセイ緩衝液で、以下の特定の標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）になるように希釈した：ｈＭ１に関しては、１０μｇ、ｈＭ２に関しては、１０〜１５μｇ、ｈＭ３に関しては、１０〜２０μｇ、ｈＭ４に関しては、１８〜２０μｇ、そしてｈＭ５に関しては、１０〜１２μｇ。この膜を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織粉砕機を用いて、短時間（１０秒）ホモジェナイズし、その後、アッセイプレートに加えた。放射リガンドのＫＤ値を決定するための飽和結合研究を、ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロライド（［３Ｈ］ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６、８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を０．００１ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の濃度で用いて、行った。試験化合物のＫｉ値を決定するための置換アッセイを、［３Ｈ］ＮＭＳを１ｎＭおよび試験化合物の濃度を１１の異なる試験化合物濃度で用いて行った。この試験化合物を、最初は４００μＭの濃度の希釈緩衝液中に溶解し、次いで、希釈緩衝液を用いて、最終濃度が１０ｐＭ〜１００μＭの範囲になるまで、５倍で段階希釈した。アッセイプレートに対する添加の順番および容積は、以下の通りである：２５μＬの放射リガンド、２５μＬの希釈された試験化合物、および５０μＬの膜。アッセイプレートを、６０分間、３７℃でインキュベートした。結合反応を、１％のＢＳＡで予め処理したＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）による迅速な濾過により終結した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ）で３回リンスし、未結合の放射活性を除去した。プレートを風乾し、そして５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）を、各ウェルに添加した。次いで、このプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で計測した。結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で１部位競合モデルを用いて非線形回帰分析により分析した。試験化合物についてのＫｉ値を、ＩＣ５０の実測値および放射リガンドのＫＤ値より、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ．（１９７３） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２（２３）：３０９９−１０８）を用いて計算した。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、幾何平均および９５％の信頼区間を決定した。次いで、データの報告のために、これらの要約統計量をＫｉ値に逆変換した。
【０１５３】
このアッセイにおいてより低いＫｉ値を有する試験化合物は、ムスカリンレセプターに対して高い結合親和性を有する。式Ｉの化合物は、このアッセイにおいて、ｈＭ２に対しては、１ｎＭ未満のＫｉ値を有し、そしてｈＭ３／ｈＭ２比は、４０より大きかった。従って、式Ｉの化合物は、このアッセイにおいて強力にｈＭ２レセプターサブタイプに結合し、そしてｈＭ２レセプターサブタイプに対して、ｈＭ３レセプターサブタイプと比較して、より高い結合親和性を有することを見出された。
【０１５４】
（実施例１６ インビボでのラット膀胱アッセイ）
体重２００ｇ〜３００ｇの、メスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を、ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ、皮下、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で麻酔し、必要に応じて、追加のウレタン（０．２５ｇ／ｋｇ、皮下）で麻酔した。ウレタンを、０．２５ｇ／ｍＬの濃度で投与した。
【０１５５】
手術のために、頚部および腹部を剃毛し、そしてエタノールワイプで洗浄することにより、ラットを準備した。まず、腹面切開を行った。静脈内カテーテルを、大腿静脈を分離させ、そして連結することにより設置した。結紮の近位静脈を小さく切開し、この結紮を通して、Ｄ５Ｗで満たしたカテーテル（ミクロ−Ｒｅｎａｔｈａｎｅチューブ、０．３０ｍｍ ＩＤ×０．６４ｍｍＯＤ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を適切に挿入し、そして４．０絹縫合糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）で締め付けた。同様に、心臓パラメーターの測定のために、カテーテルを大腿動脈へと挿入した。気管を分離し、そして２本の気管輪の間に小さな円孔を設置することにより、気管切開を行った。ＰＥ２０５ 管（１．５７ｍｍ ＩＤ×２．０８ｍｍ ＯＤ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を、気管中に肺に向かって挿入した。この頚部切開を、９ｍｍ創傷クリップで閉じ、カテーテルおよび気管チューブの遠位端を露出したままにした。
【０１５６】
後に、下腹部の皮膚層および筋肉層における３ｃｍの正中矢状切開を行った。組織鉗子により、膀胱および尿管を引き離し、そして露出させた。上記尿管を結紮し、そして膀胱から遠位を切断した。この膀胱に、尿道を介して、ＰＥ５０チューブ（０．５８ ｍｍ ＩＤ×０．９６５ｍｍ ＯＤ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）とともにカニューレ挿入した。このカニューレを、マイクロ注入ポンプに連結し、圧力トランスデューサー（Ａｒｇｏｎ，Ａｔｈｅｎ，ＴＸ）を介した生理食塩水の膀胱への注入を可能にした。このカニューレを、巾着縫合（４．０絹縫合）を用いて適切に締め付けた。密着したシール（ｔｉｇｈｔ ｓｅａｌ）を確保するため、このカニューレを、２．０綿縫合糸で外部尿道開口部の周囲で適切に結んだ。この膀胱を腹膜腔へと戻した後、手動で排尿させて、膀胱が空になるまで内容物を流出させた。切開部分を、９ｍｍの創傷クリップで閉じた。
【０１５７】
手術の準備後、膀胱を、２００μＬ／分の一定の速度で５分間または平均膀胱圧が３０ｍｍＨｇを超えるまで、生理食塩水で満たした。その後、５μＬ／分の注入を維持して、この膀胱を満たした。律動性の容積誘導型膀胱収縮（ＶＩＢＣ）を観測した場合、維持注入を、２μＬ／分〜５μＬ／分に調節した。同様のピーク高さの、律動性の膀胱収縮を示すラットのみを、実験に使用した。６０分以内にこの概要を示さない動物を、ＣＯ２窒息により安楽死させた。
【０１５８】
一度安定な律動性ＶＩＢＣを維持注入の間に少なくとも３０分観測すると、ビヒクル（Ｄ５Ｗ）を静脈内に注入し（１ｍＬ／ｋｇ）、そしてＶＩＢＣ大きさの変化を、１５分間記録した。その後、この試験化合物の静脈内用量を投与し、そしてＶＩＢＣ大きさの変化を、１５分間記録した。次いで、アトロピン（０．１ｍｇ／ｋｇ）を、ポジティブコントロールとして静脈内に投与し（１ｍＬ／ｋｇ）、そしてさらに１５分間、ＶＩＢＣ大きさおよびデータを記録した。各試験化合物の少なくとも４用量（半対数の増分（ｈａｌｆ ｌｏｇ ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ））を、このモデルで試験した。
【０１５９】
あるいは、ビヒクルの後に、増加する蓄積的な試験化合物の静脈内用量を、１５分間隔で投与し（１ｍＬ／ｋｇ）、そしてＶＩＢＣ大きさの変化を、１５分間記録した。試験化合物の少なくとも４用量（半対数の増分）を投与した。
【０１６０】
試験化合物およびアトロピンを投与した後の５分間〜１５分間の平均ＶＩＢＣ大きさを決定し、そしてこの平均ＶＩＢＣ大きさを、上記５分〜１５分のビヒクル後の期間の平均ＶＩＢＣ大きさから引き算し、ＶＩＢＣ大きさにおける試験化合物誘導型の変化またはアトロピン誘導型の変化を得た。この試験化合物の抑制性の作用を、アトロピン応答に対して基準化し、そしてできた用量応答曲線を、４パラメーターロジスティック式にフィットさせ、ＩＤ５０（最大応答の５０％を生み出すのに必要とされる用量）の推定値を得た。
【０１６１】
このアッセイにおいてより低いＩＤ５０値を有する試験化合物は、ピーク膀胱収縮圧力を低減するのにより有効である。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ以下のＩＤ５０値を有した。
【０１６２】
本発明は、特定の実施形態に関して記載されるが、本発明の真正の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ、そして均等物が置換され得ることが当業者によって理解されるべきである。さらに、特定の状況、物質、物体の構成、プロセス、またはプロセスの工程を、本発明の目的、精神および範囲に適応するために、多くの修飾がなされ得る。このような修飾はすべて、添付の請求の範囲内であることが意図される。さらに、適用可能な程度に、本明細書中に引用されるすべての刊行物、特許、および特許文書は、これらが個々に参考として援用されているのと同程度に、本明細書中にその全体が、参考として援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒和物であって；ここで、該塩は、約０．７〜約１．１の範囲のナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比を有する、塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の塩であって、ここで、前記ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比が、約０．８〜約１．０５の範囲である、塩。
【請求項３】
請求項１に記載の塩であって、ここで、前記ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比が、約０．９〜約１の範囲である、塩。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の塩であって、ここで、該塩が、アモルファス粉末である、塩。
【請求項５】
請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の塩であって、ここで、該塩は、約１６７１．７ｃｍ−１、約１５９３．５ｃｍ−１、約１４９７．６ｃｍ−１、約１２９１．２ｃｍ−１、約１２２０．９ｃｍ−１、約１１８０．３ｃｍ−１、および約１０３０．１ｃｍ−１にてピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、塩。
【請求項６】
請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の塩であって、ここで、該塩の純度は、約９８重量％よりも大きい、塩。
【請求項７】
請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の塩であって、ここで、該塩は、３−［４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−１−メチルピリジニウム塩を実質的に含まない、塩。
【請求項８】
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩。
【請求項９】
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療上有効な量の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒和物を含有し；ここで、該塩は、約０．７〜約１．１の範囲の、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比を有する、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の薬学的組成物であって、ここで、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比は、約０．８〜約１．０５の範囲である、薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載の薬学的組成物であって、ここで、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比は、約０．９〜約１の範囲である、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項９〜請求項１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、ここで、該組成物は、単位投薬形態である、薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の薬学的組成物であって、ここで、該組成物は、錠剤、カプセル剤または丸剤である、薬学的組成物。
【請求項１４】
哺乳動物においてムスカリンレセプターアンタゴニストを用いた処置により緩和された医学的状態を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒和物を含有し；ここで、該塩は、約０．７〜約１．１の範囲である、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比を有する、方法。
【請求項１５】
哺乳動物における過活動膀胱を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒和物を含有し；ここで、該塩は、約０．７〜約１．１の範囲の、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比を有する、方法。
【請求項１６】
請求項１４または請求項１５に記載の方法であって、ここで、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比が約０．８〜約１．０５の範囲のモル比を有する、方法。
【請求項１７】
請求項１４または請求項１５に記載の方法であって、ここで、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比が約０．９〜約１の範囲である、方法。
【請求項１８】
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって；ここで、該塩は、約０．７〜約１．１の範囲のナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比を有し；該プロセスは、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンを、約０．７〜約１．１モル当量の１，５−ナフタレンジスルホン酸またはその水和物と接触させる工程を包含する、プロセス。
【請求項１９】
請求項１８に記載のプロセスであって、ここで、該プロセスは、前記４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒物の、アモルファス粉末を形成する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項２０】
請求項１８または請求項１９に記載のプロセスにより調製される生成物。
【請求項２１】
請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の、治療における使用のための塩。
【請求項２２】
請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の、医薬の製造のための塩の使用。
【請求項２３】
請求項２２に記載の使用であって、ここで、前記医薬は、ムスカリンレセプターアンタゴニストにより緩和される医学的状態の処置のための医薬である、使用。
【請求項２４】
請求項２３に記載の使用であって、ここで、前記医薬は、過活動膀胱の処置のための医薬である、使用。
【請求項１】
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒和物であって；ここで、該塩は、約０．７〜約１．１の範囲のナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比を有する、塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の塩であって、ここで、前記ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比が、約０．８〜約１．０５の範囲である、塩。
【請求項３】
請求項１に記載の塩であって、ここで、前記ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比が、約０．９〜約１の範囲である、塩。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の塩であって、ここで、該塩が、アモルファス粉末である、塩。
【請求項５】
請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の塩であって、ここで、該塩は、約１６７１．７ｃｍ−１、約１５９３．５ｃｍ−１、約１４９７．６ｃｍ−１、約１２９１．２ｃｍ−１、約１２２０．９ｃｍ−１、約１１８０．３ｃｍ−１、および約１０３０．１ｃｍ−１にてピークを有するＦＴＩＲスペクトルにより特徴付けられる、塩。
【請求項６】
請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の塩であって、ここで、該塩の純度は、約９８重量％よりも大きい、塩。
【請求項７】
請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の塩であって、ここで、該塩は、３−［４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝ピペリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−１−メチルピリジニウム塩を実質的に含まない、塩。
【請求項８】
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンモノナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩。
【請求項９】
薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療上有効な量の４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒和物を含有し；ここで、該塩は、約０．７〜約１．１の範囲の、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比を有する、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の薬学的組成物であって、ここで、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比は、約０．８〜約１．０５の範囲である、薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載の薬学的組成物であって、ここで、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比は、約０．９〜約１の範囲である、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項９〜請求項１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、ここで、該組成物は、単位投薬形態である、薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の薬学的組成物であって、ここで、該組成物は、錠剤、カプセル剤または丸剤である、薬学的組成物。
【請求項１４】
哺乳動物においてムスカリンレセプターアンタゴニストを用いた処置により緩和された医学的状態を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒和物を含有し；ここで、該塩は、約０．７〜約１．１の範囲である、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比を有する、方法。
【請求項１５】
哺乳動物における過活動膀胱を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒和物を含有し；ここで、該塩は、約０．７〜約１．１の範囲の、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比を有する、方法。
【請求項１６】
請求項１４または請求項１５に記載の方法であって、ここで、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比が約０．８〜約１．０５の範囲のモル比を有する、方法。
【請求項１７】
請求項１４または請求項１５に記載の方法であって、ここで、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比が約０．９〜約１の範囲である、方法。
【請求項１８】
４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって；ここで、該塩は、約０．７〜約１．１の範囲のナフタレン−１，５−ジスルホン酸と４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンとのモル比を有し；該プロセスは、４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）へプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンを、約０．７〜約１．１モル当量の１，５−ナフタレンジスルホン酸またはその水和物と接触させる工程を包含する、プロセス。
【請求項１９】
請求項１８に記載のプロセスであって、ここで、該プロセスは、前記４−｛Ｎ−［７−（３−（Ｓ）−１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン−１−イル）ヘプタ−１−イル］−Ｎ−（イソプロピル）アミノ｝−１−（４−メトキシピリド−３−イルメチル）ピペリジンのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩またはその溶媒物の、アモルファス粉末を形成する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項２０】
請求項１８または請求項１９に記載のプロセスにより調製される生成物。
【請求項２１】
請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の、治療における使用のための塩。
【請求項２２】
請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の、医薬の製造のための塩の使用。
【請求項２３】
請求項２２に記載の使用であって、ここで、前記医薬は、ムスカリンレセプターアンタゴニストにより緩和される医学的状態の処置のための医薬である、使用。
【請求項２４】
請求項２３に記載の使用であって、ここで、前記医薬は、過活動膀胱の処置のための医薬である、使用。
【公表番号】特表２００７−５０９９６７（Ｐ２００７−５０９９６７Ａ）
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８２９１（Ｐ２００６−５３８２９１）
【出願日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３５９４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４２５１４
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３５９４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４２５１４
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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