説明

脈管形成に関連する高増殖性疾患および疾患を処置するために有用なピロロトリアジン誘導体

本発明は、ピロロトリアジン化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、並びに脈管形成に関連する高増殖性疾患および疾患の予防および/または処置のためのこれらの化合物および組成物の使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

[式中、
1はアリール、ベンジル、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により
・(C1-C4)アルキル(ここで(C1-C4)アルキルは0、1、2もしくは3個のハロゲン、0もしくは1個のヘテロシクリル、または0もしくは1個の(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよく、ここで(C1-C3)アルコキシは場合により(C1-C3)アルキルアミノで置換されていてもよい)、
・(C1-C3)アルコキシ(ここで(C1-C3)アルコキシは場合により(C1-C3)アルキルアミノで置換されていてもよい)、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・(C3-C6)シクロアルキル、
・場合により1もしくは2個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
【化2】

(ここでXはCH2、O、SまたはNR1-1であり、そしてここでR1-1は水素または(C1-C6)アルキルである)、
・ニトロ、
・シアノ、
・(C1-C3)アルキルチオ、
・トリフルオロメチルチオ、
・(C1-C3)アルキルカルボニル、
・(C1-C6)アルコキシカルボニル、および
・フェノキシ(ここでフェノキシは場合により(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される0、1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)
よりなる群から独立して選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていてもよく、
そして
ここでベンジルはハロゲン、(C1-C3)アルキル、および(C1-C3)アルコキシから選択される0、1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく、
2は水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルコキシよりなる群から選択され、
3
・カルボキシル、
・ホルミル、
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、および複素環から選択される0、1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルカルボニル、
・(C3-C6)シクロアルキルカルボニル、
・場合によりアミノ、および(C1-C6)アルコキシカルボニルから選択される0、1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい(C1-C6)アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・(C1-C6)アルキルアミノカルボニル(ここで(C1-C6)アルキルアミノカルボニルは場合により(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで(C1-C6)アルキルアミノカルボニルは場合により0もしくは1個のヘテロシクリルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクリルは場合により0もしくは1個の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく、そしてここで(C1-C6)アルキルアミノカルボニルは場合により0もしくは1個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により0もしくは1個のハロゲン、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)アルコキシで置換されていてもよい)、
・場合により0もしくは1個のアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、シクロアルキル、または(C1-C6)アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルカルボニル(ここで(C1-C6)アルキルは場合により0もしくは1個のアミノまたは(C1-C6)アルキルアミノで置換されていてもよい)、
・場合により
a)ヒドロキシル、
b)アミノ、
c)(C1-C6)アルキルアミノ(ここで(C1-C6)アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていてもよい)、
d)アリールアミノ(ここでアリールアミノは(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される0、1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい)、
e)ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは0、1もしくは2個の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく、ここで(C1-C6)アルキルは0、1もしくは2個のヒドロキシ、メトキシまたはピリジルで置換されていてもよい)、
f)イミダゾリル、
g)ピリジルアミノ、
h)場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは複素環により置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ(ここで複素環は場合により0もしくは1個の(C1-C6)アルキルにより置換されていてもよい)、
i)(C1-C3)アルコキシ(C2-C3)アルコキシ、および
j)(C1-C6)アルコキシカルボニル、
k)(C3-C6)シクロアルキル、
l)シアノ
よりなる群から独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、
・場合によりアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C6)アルコキシ(ここでヘテロシクリルは0、1、2もしくは3個の(C1-C6)アルキルで
置換されていてもよい)、
・場合により(C1-C3)アルキルで置換されていてもよい(C-C6)シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは
q)(C1-C6)アルキル(ここで(C1-C6)アルキルは0、1、2、もしくは3個のハロゲン、0もしくは1個のヘテロシクリル、0もしくは1個のアルキルアミノ、または0もしくは1個のヒドロキシもしくはメトキシよりなる群から独立して選択される0、1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよい)、
r)ハロゲン、
s)アミノ、
t)アルキルアミノ、
u)(C1-C6)アルコキシカルボニル、および
v)(C3-C6)シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される0、1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい)、
・(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される0、1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、
・ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される0、1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよい)
よりなる群から選択され、そして
4は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される]
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
1がフェニルおよび5もしくは6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールよりなる群から選択され、
ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合により
・(C1-C4)アルキル(ここで(C1-C4)アルキルは0、1、2もしくは3個のハロゲン、0もしくは1個のピロリジニル、0もしくは1個のモルホリニル、または0もしくは1個の(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよく、ここで(C1-C3)アルコキシは場合により(C1-C3)アルキルアミノで置換されていてもよい)、
・(C1-C3)アルコキシ(ここで(C1-C3)アルコキシは場合により(C1-C3)アルキルアミノで置換されていてもよい)、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・(C3-C6)シクロアルキル、
・場合により1もしくは2個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
・トリフルオロメチルチオ
よりなる群から独立して選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていてもよく、
2が水素、ハロゲン、(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルコキシよりなる群から選択され、
3
・カルボキシル、
・ホルミル、
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、および5もしくは6個
の環原子を有する単環式複素環から選択される0、1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルカルボニル、
・(C3-C6)シクロアルキルカルボニル、
・場合によりアミノ、および(C1-C6)アルコキシカルボニルから選択される0、1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい(C1-C6)アルコキシカルボニル、
・アミノカルボニル、
・(C1-C6)アルキルアミノカルボニル(ここで(C1-C6)アルキルアミノカルボニルは場合により(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで(C1-C6)アルキルアミノカルボニルは場合により0もしくは1個のヒドロキシルまたは0もしくは1個の5もしくは6個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルで置換されていてもよく、ここでヘテロシクリルは場合により0もしくは1個の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく、そしてここで(C1-C6)アルキルアミノカルボニルは場合により0もしくは1個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により0もしくは1個のハロゲンまたは(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく、
・場合により0もしくは1個のアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C3-C6)シクロアルキル、または(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい5もしくは6個の環原子を有する単環式ヘテロシクリルカルボニル(ここで(C1-C6)アルキルは場合により0もしくは1個のアミノまたは(C1-C6)アルキルアミノで置換されていてもよい)、
・場合により
a)ヒドロキシル、
b)アミノ、
c)(C1-C6)アルキルアミノ(ここで(C1-C6)アルキルアミノはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていてもよい)、
e)5もしくは6個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは0、1もしくは2個の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく、ここで(C1-C6)アルキルは0、1もしくは2個のヒドロキシ、メトキシまたはピリジルで置換されていてもよい)、
f)イミダゾリル、
h)場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは5もしくは6個の環原子を有する単環式複素環により置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ(ここで複素環は場合により0もしくは1個の(C1-C6)アルキルにより置換されていてもよい)、
i)(C1-C3)アルコキシ(C2-C3)アルコキシ、および
j)(C1-C6)アルコキシカルボニル、
k)(C3-C6)シクロアルキル、
l)シアノ
よりなる群から独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、
・場合により(C1-C3)アルキルで置換されていてもよい(C3-C6)シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは
a)(C1-C6)アルキル(ここで(C1-C6)アルキルは0、1、2もしくは3個のハロゲン、0もしくは1個の5もしくは6個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル、0もしくは1個のアルキルアミノ、または0もしくは1個のヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい)、
b)ハロゲン、
e)(C1-C6)アルコキシカルボニル、および
f)(C3-C6)シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される0、1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい)、
・5もしくは6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールカルボニル、
・5もしくは6個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される0、1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい)
よりなる群から選択され、そして
4が水素およびハロゲンよりなる群から選択される、
請求項1の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項3】
1がフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択され、
ここでフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルは場合により
・(C1-C4)アルキル(ここで(C1-C4)アルキルは0、1、2もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、
・(C1-C3)アルコキシ(ここで(C1-C3)アルコキシは(C1-C3)アルキルアミノで置換されていてもよい)、
・ハロゲン、
・トリフルオロメチル、
・トリフルオロメトキシ、
・シクロプロピル、
・場合により1もしくは2個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル
よりなる群から独立して選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていてもよく、
2が水素、フルオロおよびクロロよりなる群から選択され、
3
・場合により弗素、塩素、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択される0、1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルカルボニル、
・シクロプロピルカルボニル、
・アミノカルボニル、
・(C1-C6)アルキルアミノカルボニル(ここで(C1-C6)アルキルアミノカルボニルは場合により(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルコキシカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルよりなる群から独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで(C1-C6)アルキルアミノカルボニルは場合により0もしくは1個のヒドロキシル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルで置換されていてもよく、ここでピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルは場合により0もしくは1個の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく、そしてここで(C1-C6)アルキルアミノカルボニルは場合により0もしくは1個のフェニルで置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により0もしくは1個のハロゲンまたは(C1-C6)アルキルで置換されていてもよい)、
・場合により0もしくは1個のアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、(C-C3)シクロアルキル、または(C1-C6)アルキル(ここで(C1-C6)アルキルは場合により0もしくは1個のアミノまたは(C1-C6)アルキルアミノで置換されていてもよい)で置換
されていてもよい、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたはピペリジニルカルボニルから選択されるヘテロシクリルカルボニル、
・場合により
a)ヒドロキシル、
c)(C1-C6)アルキルアミノ(ここで(C1-C6)アルキルアミノはハロゲン、アルキルアミノ、およびメトキシよりなる群から独立して選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていてもよい)、
e)ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニル(ここでピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルは0、1もしくは2個の(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく、ここで(C1-C6)アルキルは0、1もしくは2個のヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよい)、
f)イミダゾリル、
h)場合によりペルフルオロ水準までのフルオロによりまたは5もしくは6個の環原子を有する単環式複素環により置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ(ここで複素環は場合により0もしくは1個の(C1-C6)アルキルにより置換されていてもよい)、
i)(C1-C3)アルコキシ(C2-C3)アルコキシ、および
j)(C1-C6)アルコキシカルボニル、
k)(C3-C6)シクロアルキル、
l)シアノ
よりなる群から独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、
・場合により(C1-C3)アルキルで置換されていてもよい(C3-C6)シクロアルキルアミノカルボニル、
・シアノ、
・ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、イミダゾリルまたはピリミジニル(ここでピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、イミダゾリルまたはピリミジニルは
a)(C1-C6)アルキル(ここで(C1-C6)アルキルは0、1、2、もしくは3個のハロゲン、0もしくは1個のアルキルアミノ、または0もしくは1個のメトキシで置換されていてもよい)、
b)ハロゲン、および
f)(C3-C6)シクロアルキル
よりなる群から独立して選択される0、1、2、もしくは3個の基で置換されていてもよい)、
・ピラゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピリジニルカルボニルまたはピリミジニルカルボニル
よりなる群から選択され、そして
4が水素およびフルオロよりなる群から選択される、
請求項1の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
【請求項4】
式(II)
【化3】

[式中、R2、R3およびRは請求項1に示された意味を有する]
の化合物を式(III)
1-NCO (III)
のイソシアネート化合物と、または式(VI)
1-NH-C(O)-OPh (VI)
[式中、R1は請求項1に示された意味を有する]
のカルバメートと反応させるか、或いは
式(IV)
【化4】

[式中、R1、R2、R3およびRは請求項1に示された意味を有する]
の化合物を式(V)
1-NH2 (V)
[式中、R1は請求項1に示された意味を有する]
のアミンと反応させる、
請求項1の化合物の製造方法。
【請求項5】
疾患の処置または予防のための請求項1の化合物。
【請求項6】
請求項1の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項7】
少なくとも1種の製薬学的に許容可能な、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わされた請求項6の製薬学的組成物。
【請求項8】
少なくとも1種の請求項1の化合物を少なくとも1種の製薬学的に許容可能な、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合し、そして組み合わせ物を適当な投与形態にすることを含んでなる、請求項7の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項9】
増殖性疾患の処置用の製薬学的組成物の製造のための請求項1の化合物の使用。
【請求項10】
増殖性疾患の処置または予防のための請求項6または7の製薬学的組成物。
【請求項11】
処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、哺乳動物における疾患または症状の処置方法。
【請求項12】
疾患または症状が癌である請求項11の方法。
【請求項13】
該治療的に有効な量の式(I)の化合物が脈管形成に対する影響を示す請求項11の方法。

【公表番号】特表2008−501703(P2008−501703A)
【公表日】平成20年1月24日(2008.1.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−515588(P2007−515588)
【出願日】平成17年6月3日(2005.6.3)
【国際出願番号】PCT/US2005/019472
【国際公開番号】WO2005/121147
【国際公開日】平成17年12月22日(2005.12.22)
【出願人】(503211596)バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン (46)
【Fターム(参考)】