脳波を使用した神経障害の治療有効性の評価システムおよび評価方法
【解決課題】神経障害または精神障害の治療有効性を評価するシステムおよび方法に関わる。
【解決手段】患者の体表からＥＥＧシグナルを収集するための少なくとも２つの表面電極、ＥＥＧシグナルから患者の神経学的状態または精神状態を示す種々の特徴および指標を演算処理するためのプロセッサを使用する。これらのパラメータの変化を使用して、治療有効性を評価し、得られた患者の状態を最適化するために治療を修正することができる。
【解決手段】患者の体表からＥＥＧシグナルを収集するための少なくとも２つの表面電極、ＥＥＧシグナルから患者の神経学的状態または精神状態を示す種々の特徴および指標を演算処理するためのプロセッサを使用する。これらのパラメータの変化を使用して、治療有効性を評価し、得られた患者の状態を最適化するために治療を修正することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経学的病態または精神状態の治療有効性を評価するためのシステムおよび方法に関わる。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００３年５月６日提出の米国特許仮出願番号６０／４６８，３５０号および２００４年１月５日提出の米国特許仮出願番号６０／５３４，２４７号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
種々の手段によって治療を提供することができる神経障害および心理的障害が広範に存在する。多くの障害では、薬物投与が最も一般的な治療方法である。障害の症状が薬物療法に耐性を示す場合または薬理学的治療が存在しない場合、神経刺激を含む他の方法を使用することができる。
【０００４】
神経刺激は、一般に中枢神経経（ＣＮＳ）を直接刺激するか末梢神経系の神経を刺激するために使用される電流シグナルを得るための電気刺激装置を使用する疾患治療方法である。このような神経刺激装置およびその対応する電極を、一般に患者の体内に埋め込む。現在、中枢神経系障害には以下の２つの主な神経刺激方法が存在する：脳深部刺激（ＤＢＳ）および迷走神経刺激（ＶＮＳ）。ＤＢＳは、患者の脳に直接埋め込まれた電極を使用し、ＶＮＳは患者の迷走神経周囲を刺激する。
【０００５】
市販のＤＢＳ神経刺激装置は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｉｎｃ．ｏｆ Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡから製造販売されている（４つの円筒形の刺激電極を備えた刺激リードを有するモデル３３８６）。脳深部刺激装置は、脳内の正確に標的された領域に高周波数の脈動電気刺激を送達する心臓ペースメーカーに類似の外科的に埋め込まれた医療デバイスである。このデバイスは、脳深部構造に配置され、延長線を介して鎖骨付近の皮膚下に外科的に埋め込まれた電気パルス発生器に接続された非常に小さな電極アレイ（長さが１．５ｍｍで中心間の距離が３ｍｍの電極）からなる。Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社のＤＢＳは、パーキンソン病、本態性振戦、およびジストニーの治療の目安として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から上市許可を取得している。現在の研究では、ＤＢＳは、癲癇、精神障害、および慢性疼痛の治療として評価されている。
【０００６】
ＤＢＳ刺激装置を、患者の胸部の皮膚下に外科的に配置する。刺激ＤＢＳ電極リードを、ＤＢＳ刺激ワイヤに接続し、治療を受ける脳の領域に依存して変化し得る特定の頭蓋間領域に配置する。ＤＢＳシステムを、以下のいくつかのパラメータによって調製する：１．４つの電極リードの位置、２．刺激電極の選択、３．刺激シグナルの振幅、４．刺激シグナルの周波数（繰り返し率）、５．刺激シグナルの極性、および６．刺激シグナルのパルス幅。埋め込み後、電極の位置以外のこれらの全パラメータを、治療有効性を高め、且つ副作用を最小にするために臨床医が非浸襲性に変化させることができる。ボルトで測定した振幅は、刺激の強度または強さである。典型的な範囲は、１．５〜９ボルトである。周波数は、刺激パルスが送達された繰り返し率であり、パルス／秒（Ｈｚ）で測定され、典型的には、１００〜１８５Ｈｚの範囲である。パルス幅は、μ秒で測定される刺激パルスの持続時間である。平均パルス幅は、６０〜１２０μ秒の範囲である。
【０００７】
別の市販の神経刺激装置は、末梢神経系、特に迷走神経用にデザインされている。このシステム型の例は、Ｃｙｂｅｒｏｎｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎでデザインおよび販売されている。迷走神経刺激（ＶＮＳ）療法デバイスを、患者の鎖骨のすぐ下の胸部または腋窩付近の皮膚下に埋め込む。デバイス由来の２つの小さなワイヤが首の左側の迷走神経周囲を覆っている。この末梢神経の刺激によって脳機能に影響を与える。ＶＮＳ療法は、癲癇の治療指標としてＦＤＡによって上市許可を得ており、多数の他の中枢神経系疾患および病態（鬱病、肥満症、アルツハイマー病など）の治療が調査されている。
【０００８】
多くの表示では、治療有効性の測定の欠如がこれらのデバイスの広範な使用の障害となっている。神経刺激の有効性は、種々の刺激パラメータ（すなわち、特に、電極の選択、刺激パルスの振幅、刺激パルスの周波数、刺激の極性、および刺激パルス幅）の設定の関数である。しかし、本態性振戦または非常に頻繁な癲癇性発作を起こす患者の治療を除き、与えた刺激の効果を評価することは困難であり、それにより、可能な治療有効性を最大にするためにこれらのパラメータを調整することは困難である。
【０００９】
多数の異なるアプローチが神経刺激のフィードバックシグナルとしてＥＥＧを使用している。
【００１０】
Ｒｉｓｅに付与された米国特許第６，２６３，２３７号では、不安障害の治療のためのシグナル発生器（神経刺激装置）と組み合わせたセンサの使用を記載している。この実施形態では、センサは不安障害に由来する病態に関連するシグナルを発生する。センサシグナルに反応する制御手段は神経障害が治療されるようにシグナル発生器を制御する。１つのセンサシグナル型は、神経障害に関連する挙動の特定の局面を制御するニューロン上に記録された皮質電位であり、この場合、センサは埋め込まれた深部電極の形態をとる。このシステムでは、センサは刺激デバイスの不可欠な構成要素である。しかし、この特許には不安障害または治療有効性に関するセンサシグナルの獲得方法または計算方法の教示も示唆もない。
【００１１】
Ｊｏｈｎに付与された米国特許第６，０６６，１６３号では、外傷性脳損傷、昏睡状態、または他の脳機能障害から患者のリハビリテーションを補助する適応脳刺激（ＡＢＳ）システムを記載している。このシステムは、センサ、刺激手段、統計的比較のための比較手段、および比較結果による刺激装置の調整手段を含む。システムの目的は、特定の刺激プログラムを選択するための統計的に有意且つ医学的に有意義な基準に対する依存によって昏睡状態などの中枢神経系病態の治療を改良することである。Ｊｏｈｎのシステムは、特に、脳由来のシグナル（ＥＰおよびＥＥＧ）ならびにＥＫＧおよびＥＭＧを使用する。Ｊｏｈｎは、これらのシグナルから演算処理することができる多数の電位パラメータを記載している。統計学的方法を使用して、このパラメータを、データベース由来の一連の基準値（以前に患者から得た値、医療関係者が得た値、または適切な規範集団由来の値が含まれ得る）と比較する。次いで、ＡＢＳは、この比較に基づいて一連の刺激パラメータを選択する。正の結果は、患者の病態の改善を示す一連の基準を満たす現在の状態と定義する。Ｊｏｈｎは、一般的な意味においてしかこの方法を記載していない；この特許はいかなる特定の方法もシグナルを定量するためのいかなる特定のシグナルまたはパラメータの使用も教示しておらず、正の結果を定義する基準も教示していない。さらに、Ｊｏｈｎは、治療有効性の指標の作製を教示していない。
【００１２】
Ｓｃｈｉｆｆ ｅｔ ａｌに付与された米国特許第６，５３９，２６３号は、患者の皮質領域を介した認識機能または機能調整を改善するための意識障害患者の治療システムを記載している。患者の認識機能の改善に有効な条件下で全身性遠心模写シグナルの発生および制御に関与する皮質下構造の少なくとも一部に電気刺激を印加する。次いで、患者の内部発生運動を検出し、このような内部発生運動に反応して電気刺激の印加を制御する。Ｓｃｈｉｆｆ ｅｔ ａｌはまた、その方法を従来技術（ＥＥＧまたは脳磁気図（ＭＥＧ））によって測定した脳波の領域および脳半球内の変化のモニタリングまたは代謝活性の領域および脳半球内の変化のモニタリングによって最適化することができることを記載している。しかし、Ｓｃｈｉｆｆ ｅｔ ａｌは、認知機能を反映するパラメータを得るためのＥＥＧまたはＭＥＧシグナルの特定の処理方法を教示していない。
【００１３】
Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔによって提出された米国公開特許出願２００２／００１３６１２Ａは、気分障害および／または不安障害を治療するための脳に薬物投与および／または電気刺激印加のためのシステムを記載する。記載のシステムを頭蓋内に完全に埋め込む。所望の効果を得るために必要な電気刺激の強度および／もしくは持続時間ならびに／または刺激薬の量および／もしくは型の決定を補助するために、１つの好ましい実施形態では、治療に関する患者の反応および／または要求を感知する。Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔは、必要とされる電気刺激および／または薬物刺激の決定方法は、神経集団の電気的活性（例えば、ＥＥＧ）を測定する工程と、神経伝達レベルおよび／またはその関連分解生成物レベルを測定する工程と、投薬および／または他の薬物レベル、ホルモンレベル、および／または任意の他の血中物質レベルを測定する工程とを含むと記載している。彼は、さらに、感知した情報を使用して閉ループ様式でシステム制御ユニットの刺激パラメータを制御することが好ましいと記載している。Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔは、制御変数として使用することができるパラメータを得るためのいかなるＥＥＧシグナル処理方法も教示しておらず、頭部表面からのＥＥＧの記録も教示していない。
【００１４】
他では、ＥＥＧ非対称（すなわち、脳半球間のＥＥＧ測定基準の相違）が試験されている；「鬱病または不機嫌性障害個体における右半球の活性化と比較して左半球が減少した前頭皮領域における非対称の活性化パターンの脳波（ＥＥＧ）研究における一般的所見．．．」。すなわち、脳の半球間のＥＥＧ測定基準の相違）が試験されている」。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の主な目的は、神経刺激療法の最適化を補助するために脳波シグナルから臨床的に有意義な情報を導くことである。
【００１６】
本発明は、神経学的病態または精神状態の治療有効性を評価するためのシステムおよび方法を記載する。治療有効性を、ＥＥＧシグナルの変化の解釈によって評価する。視床の神経刺激はＥＥＧに影響を与え得ることが周知である。本発明は、脳深部刺激または迷走神経刺激処理の有効性によって特徴づけることができるかこれらに関連し得る特定のＥＥＧの変化において脳回路の興奮または阻害が現れるという概念に基づく。
【００１７】
本出願に記載の発明により、神経障害および精神障害の種々の治療方法の有効性の定量およびモニタリングが可能である。好ましい実施形態では、末梢神経系および／または中枢神経系の神経刺激の有効性を定量する。本発明を適用することができる疾患および病態の例には、鬱病、強迫性障害、癲癇、パーキンソン病、運動障害、および脳卒中が含まれる。同様に、好ましい実施形態は、神経刺激の有効性の定量化を記載するが、本発明を使用して他の治療型（薬理学的治療、電気痙攣療法（ＥＣＴ）、および経頭蓋電気刺激（ＴＭＳ）が含まれるが、これらに限定されない）の有効性も同様にモニタリングすることができる。
【００１８】
脳深部刺激または迷走神経刺激を介した脳機能阻害の場合、脳深部神経伝達シグナル経路への皮質の破壊が起こり得る。これにより、ＥＥＧシグナル電力が減少する。対照的に、神経刺激により、神経伝達経路が活性化または増強され、それによりＥＥＧシグナル電力が増加し得る。ＤＢＳ患者の所見は、内包前脚（視床付近の脳の解剖学的領域）の両側刺激による強迫障害および鬱病患者を治療するために現在使用されている神経刺激により、左耳朶および右耳朶を基準とする前頭葉ＥＥＧ電力（詳細には、α周波数帯域（８〜１２Ｈｚ）および／またはθ周波数帯域（４〜８Ｈｚ））が減少することを示す。この電力の減少は、皮質−視床神経経路によって前頭葉α電力が生成され、ＤＢＳはこの経路を妨げるという仮説と一致する。
【００１９】
本明細書中に記載の発明は、刺激された脳領域によって直接または間接的に影響をうけるＥＥＧシグナルを処理する。スペクトルおよび／または時間領域の特徴を使用してＥＥＧシグナルから神経刺激の治療有効性の指標が得られる。次いで、熟練した臨床医が、ＥＥＧの変化に基づいて神経刺激の設定または場所を調整する。好ましい実施形態は、前頭正中部分（Ｆｐｚ）を基準とした左耳朶（Ａ1）およびＦｐｚを基準とした右耳朶（Ａ2）を組み合わせた２つのＥＥＧシグナルから測定したＥＥＧを使用する。次いで、２つのＥＥＧシグナルを使用して、神経刺激治療の有効性を反映する数値指標を計算する。この方法を、他の電極の位置および他の脳治療様式（デバイスおよび薬理学的治療の両方が含まれる）から得た他のＥＥＧパラメータ（時間ベースおよび周波数ベースのＥＥＧパラメータが含まれる）に適用するように拡大することができる。
【００２０】
本発明のこれらおよび他の特徴および目的は、いくつかの図を通して対応する参照番号が対応する部分を示す添付の図面を照らして読み取られるべき以下の詳細な説明から十分に理解される。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本明細書中に記載の本発明は、ＥＥＧで示された神経活性の変化の評価による神経障害および精神障害の治療有効性の評価方法である。本発明の特定の実施形態は、刺激電極リード７０を介して患者１０に接続された神経刺激装置６０によって提供される電気刺激の効果を評価するためのシステムを含む（図１）。システムは、その後の処理のために被験体のＥＥＧシグナルを収集するために使用されるデータ収集ユニット（ＤＡＵ）２０を内蔵している。ＤＡＵ２０は、典型的には、インテグラルアナログ−デジタル（Ａ−Ｄ）変換器２５および被験体１０の頭皮に配置された１組の電極１５を備えたコンピュータシステムからなる。Ａ−Ｄ変換器を使用して、１組の表面電極から得たアナログＥＥＧシグナルをサンプリングしたシグナル値組に変換し、その後データ演算処理ユニット（ＤＣＵ）３０のコンピュータによって分析することができる。ＤＣＵ３０は、プロセッサ３５およびＤＡＵ２０からサンプリングした値を受信する通信デバイス３６を内蔵している。この実施形態では、ＤＡＵ２０およびＤＣＵ３０のプロセッサは同一物である。しかし、別の実施形態では、ＤＡＵ２０は、ＥＥＧシグナルを収集し、サンプリングしたＥＥＧシグナルを、通信回線を介して離れたＤＣＵ３０に送信することができる。このような通信回線は、シリアルデータ回線もしくはパラレルデータ回線、ローカルエリアネットワークもしくは広域ネットワーク、電話線、インターネット、または無線回線であってよい。評価を行う臨床医は、キーボード４０およびディスプレイデバイス５０を使用してＤＣＵ３０と通信することができる。
【００２２】
ＥＥＧデータを、表面電極１５を使用して患者の体表から収集する。全電極がヘアラインの下に配置される場合、電極は、Ａｓｐｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗｔｏｎ，ＭＡ）製のＺｉｐｐｒｅｐ（登録商標）型が好ましい。電極を毛髪内に配置する場合、コロジオンまたは身体の拘束のいずれかによって適所に保持されたゴールドカップ型電極を使用することができる。種々の異なる電極の配置（すなわち、モンタージュ）を使用することができる。好ましい実施形態は、ＥＥＧシグナルの最初のチャネルが電極位置Ａ1とＦｐｚとの間（Ａ1−Ｆｐｚ）で認められた電圧であり、ＥＥＧの第２のチャネルが電極位置Ａ2とＦｐｚとの間（Ａ2−Ｆｐｚ）で認められた電圧である、前頭正中部分（Ｆｐｚ）を基準とした左耳朶（Ａ1）およびＦｐｚを基準とした右耳朶（Ａ2）を組み合わせた電極配置（モンタージュ）を使用する。別の実施形態は、第１のチャネルが電極位置Ｆ7−Ｆｐｚ間の電圧であり、ＥＥＧの第２のチャネルが電極位置Ｆ8−Ｆｐｚ間で認められた電圧である、電極モンタージュを使用する。別の実施形態はＦｐｚ−Ａｔ１、Ｆｐｚ−ＳＭ９４1の片側モンタージュを使用し、Ａｔ１が眼の側面の左側のこめかみに存在し（頬骨の０．７５インチ前方）、ＳＭ９４1がＦｐｚの２．５インチ側面に存在する、ＢＩＳセンサ（Ａｓｐｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を使用する。このモンタージュを、頭部の左側に記載するが、右側も同等であり、その場合、Ｆｐｚ−Ａｔ２、Ｆｐｚ−ＳＭ９４2と示す。あるいは、参考配置および単極配置の両方を使用したＨＨ Ｊａｓｐｅｒ の"Ｔｈｅ Ｔｅｎ− Ｔｗｅｎｔｙ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ"，Ｔｈｅ ＥＥＧ Ｊｏｕｒｎａｌ，１９５８；１０（Ａｐｐｅｎｄｉｘ），ｐｐ．３７１−５．に記載の国際１０／２０電極モンタージュシステムなどに記載の電極位置の任意の配置を使用することができる。
【００２３】
好ましくは１２８サンプル／秒のサンプリング速度でサンプリングデータセットを作製するために、電極１５から収集したＥＥＧシグナルをＤＡＵ２０のＤ／Ａ変換器２５によってサンプリングする。サンプリングしたデータセットを、好ましい実施形態での分析目的のために２秒（２５６サンプル）レコード（エポック）に分割する。ＤＣＵ３０がＤＡＵ２０からサンプリングした値を受信した後、ＤＣＵ３０は最初にサンプリングしたＥＥＧシグナルを患者の運動、瞬き、電気的雑音などのから生じる不自然な結果について試験する。検出された不自然な結果をシグナルから除去するか、不自然な結果を伴うシグナル部分をさらなる処理から除外する。ハイパスフィルタリングを使用して不適切なサンプリング周波数（エイリアシング）による低周波の出現から目的のシグナルバンドを超える周波数の電力の傾向を減少させる。
【００２４】
ＤＣＵ３０は、次に、不自然な結果のないＥＥＧデータからパラメータ組を計算する。このようなパラメータは、電力シグナルアレイ、バイスペクトルアレイ、高次スペクトルアレイ（トリスペクトルなど）、コーダンス（米国特許第５，２６９，３１５号および同第５，３０９，９２３号などに記載）、ｚ変換変数、エントロピーパラメータ、および時間領域パラメータ（テンプレート照合、ピーク検出、閾値交差、ゼロ交差、およびＨｊｏｒｔｈ記述子が含まれるが、これらに限定されない）を含み得る。このようなパラメータ、スペクトル、またはデータのいくつかの態様を定量するその他を特徴という。ＤＣＵ３０は、パラメータから患者の神経機能障害の重症度または神経学的病態レベルを示す一連の特徴および指標を計算する。どのようにして神経刺激装置６０によって提供された神経刺激に反応したこれらの特徴および指標の変化を観察するかによって、神経刺激の結果を調整するために刺激パラメータを変化させることができる。これらの特徴および指標を、ディスプレイデバイス５０上でユーザーに表示することができる。ＤＣＵ３０がＤＡＵ２０と離れている実施形態では、結果をＤＡＵ２０上のディスプレイデバイスに逆送信するか、電子メールを介して患者の主治医に送信するか、信頼できるウェブページから利用可能にすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（スペクトルアレイの計算）
好ましい実施形態では、任意の電力スペクトルアレイ、バイスペクトルアレイ、または高次スペクトルアレイ（トリスペクトルなど）として定義されたスペクトルアレイから指標の特徴を計算する。周波数領域（フーリエ変換）法および時間領域（自己回帰）法を使用して、電力スペクトルおよびバイスペクトルデータアレイを計算することができる。用語「電力スペクトルアレイ」または「電力スペクトル」には、任意または全ての電力スペクトル、クロススペクトル、およびコヒーレンスアレイが含まれる。用語「両側アレイ」または「バイスペクトル」には、オートおよびクロス公式化のための全てまたは任意の以下のアレイが含まれる：複素数三重積、実数三重積、バイスペクトル密度、２位相アレイ、およびバイコヒーレンスアレイ。バイスペクトルアレイ演算処理の中間ステップとして電力スペクトルアレイを計算し、それにより、指標中で特徴として使用すべきパラメータの導出に利用可能である。指標の計算に電力スペクトルアレイのみを使用する場合、必要なアレイの演算処理後に演算処理を終了させることができる。周波数法および時間領域法を本明細書中に例示し、当業者は、他の方法を同様に潜在的に導くことができることを認識する。本発明は、電力スペクトルアレイおよびバイスペクトルアレイを得るための全ての演算処理方法を組み込むことを意図する。
【００２６】
図２を参照して、電力スペクトルアレイ、クロススペクトルアレイ、コヒーレンスアレイ、オートバイスペクトルアレイ、またはクロスバイスペクトルアレイを得るための周波数領域ベースの手順を考察する。ステップ８０２では、システムは、実行すべき演算処理がオートスペクトル演算処理またはクロススペクトル演算処理のいずれであるかをチェックする。オートバイスペクトル分析は、クロスバイスペクトル分析の特例であるので、異なる対称則を適用する。
【００２７】
ステップ８０４では、システムは、オートバイスペクトル演算処理を使用して進行するための以下の対称を設定する。
【００２８】
【数１】
式中、ｆsは、サンプリング速度（好ましい実施形態では、０．５Ｈｚの周波数分解能が得られる１２８ ２−秒レコードを使用する１２８サンプル／秒）であり、ｆ1およびｆ2（周波数１および周波数２ともいう）は、クロススペクトル演算処理またはバイスペクトル演算処理を実行する周波数対を示す。さらに、電力スペクトルおよびオートバイスペクトル演算処理のために、以下の式を使用する：
【００２９】
【数２】
式中、Ｘi（ｔ）およびＹi（ｔ）は、電力およびバイスペクトルの演算処理で使用する各時系列レコードを示す。好ましい実施形態では、Ｘi（ｔ）およびＹi（ｔ）は、異なるチャネルから同時に得たサンプリングＥＥＧレコードである。これらはまた、同一チャネル由来の連続レコードであり得る。Ｘi（ｆ）およびＹi（ｆ）は、それぞれ時系列レコードＸi（ｔ）およびＹi（ｔ）のフーリエ変換を示し、ｉはレコード数を示す。
【００３０】
ステップ８０６では、クロスバイスペクトル分析のために以下の対称に従う：
【００３１】
【数３】
式中、全ての変数は、クロススペクトル分析のためにＸi（ｔ）およびＹi（ｔ）が個別に導出された時系列レコードを示すこと以外はオートバイスペクトル分析と同一の値を示す。
【００３２】
ステップ８０８における標準的なＩＥＥＥライブラリルーチンまたは任意の他の公的に利用可能なルーチンを使用して、選択したレコードの高速フーリエ変換（ＦＦＴ）（Ｘi（ｆ）およびＹi（ｆ））を演算処理する。
【００３３】
ステップ８１０では、選択した各レコードの電力スペクトルＰXi（ｆ）およびＰYi（ｆ）を、フーリエ変換の各要素Ｘi（ｆ）およびＹi（ｆ）の大きさの２乗によって演算処理する。
【００３４】
【数４】
クロススペクトルアレイＰXY（ｆ）およびコヒーレンスアレイγXY2（ｆ）も以下の式で計算することができる：
【００３５】
【数５】
式中、Ｘｉ*（ｆ）はＸｉ（ｆ）の複素共役であり、Ｍはレコード数（好ましい実施形態では１２８）である。
【００３６】
システムは、ｂｃi（ｆ1，ｆ2）は１つのレコード由来の各複素数三重積であり、ＢＣ（ｆ1，ｆ2）は平均複素数三重積である以下の式：
【００３７】
【数６】
（式中、Ｙi*（ｆ1＋ｆ2）はＹi（ｆ1＋ｆ2）の複素共役である）および
【００３８】
【数７】
の使用によってステップ８１２における平均複素数三重積を演算処理する。
【００３９】
ステップ８１４における平均実数三重積を、ＰXi（ｆ）およびＰYi（ｆ）は１つのレコード由来の電力スペクトルであり、ｂη（ｆ1，ｆ2）は１つのレコード由来の各平均実数三重積であり、ＢＲ（ｆ1，ｆ2）は平均実数三重積である以下の式：
【００４０】
【数８】
（ＰYiは評価された実数であるので、ＰYi＝ＰYi*であることに留意のこと）の使用によって演算処理する。
【００４１】
ステップ８１６では、バイスペクトル密度アレイＢＤ（ｆ1，ｆ2）を、以下の式：
【００４２】
【数９】
を使用して演算処理する。
【００４３】
ステップ８１８では、システムは、以下の式：
【００４４】
【数１０】
を使用して２位相アレイφ（ｆ1，ｆ2）を演算処理する。
【００４５】
ステップ８２０では、システムは、以下の式：
【００４６】
【数１１】
を使用してバイコヒーレンスアレイＲ（ｆ1，ｆ2）を演算処理する。
【００４７】
ステップ８２２では、システムは、要求したオート／クロスバイスペクトルアレイをデータ演算処理ユニット３０に戻す。
【００４８】
図３では、オート／クロスバイスペクトルアレイの計算のためのパラメータベースの方法を記載する。ステップ９０２、９０４、および９０６では、システムは、上記のステップ８０２、８０４、および８０６と同一の様式で対称および時系列レコードを設定する。Ｘi（ｔ）およびＹi（ｔ）の電力スペクトルを、ステップ９０８、９１０、および９１２で推算する。さらに、クロススペクトルアレイおよびコヒーレンスアレイを演算処理する。この推算方法は、２つの主なステージ（自己回帰（ＡＲ）モデル次数選択およびＸi（ｔ）およびＹi（ｔ）の電力スペクトル演算処理）を含む。ステップ９０８では、システムは、以下の式：
【００４９】
【数１２】
（式中、Ｍはレコード数であり、Ｎはレコードあたりのサンプル数（好ましい実施形態では、それぞれ１２８および２５６）であり、Ｌは可能なＡＲフィルタ次数よりもはるかに高い（好ましい実施形態ではＬ＝５０））を使用して自己相関の２つの配列（｛Ｒ2X（ｍ）｝および｛Ｒ2Y（ｍ）｝）を演算処理する。最終予測誤差規範ＦＰＥX（ｍ）およびＦＰＥY（ｍ）を、ＡＲフィルタの次数を見出すためのステップ９１０における各自己相関配列に対するＬｅｖｉｎｓｏｎ再帰関数の実施によって全次数（ｍ＝０，１，２，．．．Ｌ）について計算する。ＦＰＥX（ｍ）およびＦＰＥY（ｍ）の最小値の位置（それぞれＱXおよびＱY）を、それぞれＸi（ｔ）およびＹi（ｔ）の電力スペクトルのＡＲフィルタの次数であるように選択する（すなわち、以下の式：
【００５０】
【数１３】
）。
【００５１】
一旦電力スペクトルについてのＡＲフィルタの次数が選択されると、自己相関配列（｛Ｒ2X（ｍ）｝および｛Ｒ2Y（ｍ）｝）を、Ｌの代わりにそれぞれ次数ＱXおよびＱYを有するＬｅｖｉｎｓｏｎ再帰に入力する。再帰から得られた係数｛ｃiX，ｉ＝０，１，．．．，ＱX｝および｛ｃiY，ｉ＝０，１，．．．，ＱY｝は、それぞれＸi（ｔ）およびＹi（ｔ）の電力スペクトルについてのＡＲフィルタの係数である。次いで、ステップ９１２では、電力スペクトルＰX（ｆ）およびＰY（ｆ）を、予測誤差（σｚ2）を係数のフーリエ変換の大きさの平方で割るものとして演算処理する（すなわち、以下の式：
【００５２】
【数１４】
）。同様に、クロススペクトルＰxy（ｆ）を、式：
【００５３】
【数１５】
で計算することができ、コヒーレンスアレイを、上記のＰX（ｆ）、ＰY（ｆ）、およびＰxy（ｆ）から計算する。
【００５４】
システムは、ステップ９１４、９１６、および９１８において、オート／クロス実数および複素数三重積を推算する。推算プロセスは、２つの主なステージ（次数選択ならびに実数および複素数三重積の演算処理）を含む。ステップ９１４では、３次モーメントの２つの配列（｛Ｒ3X（τ）｝および｛Ｒ3Y（τ）｝）を以下の式を使用して演算処理する。
【００５５】
【数１６】
式中、ｓ1＝ｍａｘ（１，１−τ）、ｓ2＝ｍｉｎ（Ｎ，Ｎ−τ）、およびＬは可能な自己回帰フィルタ次数よりもはるかに高い（例えば、５０）。
【００５６】
ステップ９１６では、２つの超行列ＴXおよびＴYを以下のように形成する。
【００５７】
【数１７】
バイスペクトルアレイのＡＲフィルタについて得た仮定から、Ｘi（ｔ）およびＹi（ｔ）のバイスペクトルアレイのＡＲフィルタの次数ＯXおよびＯYは超行列ＴXおよびＴYの階数である。したがって、特異値分解の使用によってＯXおよびＯYを選択する。次数が見出されると、以下の式の線形システム：
【００５８】
【数１８】
（式中、歪み（βz）および係数（ｂ１ｚ，．．．，ｂOzｚ）（ｚ＝Ｘ，Ｙ）を式の線形システムを解くことによって得ることができる）を解くことによってバイスペクトルアレイのＡＲフィルタの係数が得られる。
【００５９】
ステップ９１８で、Ｘi（ｔ）およびＹi（ｔ）の平均オート／クロス複素数三重積を、歪みの三重積の立方根（βXβYβY）1/3をＡＲフィルタ係数（Ｈz（ｆ））のフーリエ変換の三重積で割ったもの、すなわち、
【００６０】
【数１９】
として演算処理し、ＢＲ（ｆ1，ｆ2）は平均オート／クロス実数三重積：
【００６１】
【数２０】
である。
【００６２】
平均オート／クロス複素数三重積および実数三重積を得た後、システムは、ステップ９２０でステップ８１６、８１８、８２０と同一の方法でバイスペクトル密度、２位相、およびバイコヒーレンスアレイを演算処理する。ステップ９２２では、システムは要求したバイスペクトルアレイをデータ演算処理ユニット３０に戻す。
【００６３】
（神経刺激有効性の指標の計算）
スペクトルアレイから計算した特徴ならびに他の周波数および時間領域法を使用して指標を構築することができる。好ましい実施形態では、このような指標を、神経刺激治療有効性に関するＥＥＧの変化を定量するようにデザインする。このような指標の作成には、記録前および記録時の神経刺激状態ならびに治療状態および治療有効性の独立した測定と共に神経刺激装置で治療することが意図される特定の病的状態を有する個体由来のＥＥＧデータのデータセットが必要である。
【００６４】
本実施例の作成では、ＤＢＳ刺激装置を埋め込んだ一連の大鬱病性障害（ＭＤＤ）または強迫性障害（ＯＣＤ）患者からＥＥＧデータを記録した。患者の眼を閉じた覚醒時にＥＥＧを記録した。ＤＢＳ刺激前（ベースラインレコーディング）およびその後の複数のオン−オフ刺激サイクル時におけるＥＥＧデータを電極対（Ａ1−Ｆｐｚ（左半球）およびＡ2−Ｆｐｚ（右半球））から記録した。各記録時に、被験体は１〜１０のスケールでの気分（すなわち、１および１０は考えられる最低および最高の気分である）および不安レベル（１は全く不安がなく、１０は考えられる最大の不安である）を自己報告した。気分および不安スコアは、ＥＥＧと無関係の患者の状態の基準であり、治療（ここで、神経刺激）での気分の変化は治療有効性とは無関係の基準である。気分評価のダイナミックレンジを増加させるために、刺激装置をオフ（典型的には、気分が低下する）およびオン（典型的には気分が改善される）にしてＥＥＧを記録した。各チャネル（Ａ1−ＦｐｚおよびＡ2−Ｆｐｚ）について、上記のように種々のスペクトルアレイを計算し、患者の各気分および不安の評価の直前について各アレイを計算した。不自然な結果を含まないＥＥＧの最初の３０秒間の２秒記録を使用して０．５Ｈｚ分解能で全周波数について平均ＥＥＧスペクトルアレイを計算した。
【００６５】
好ましい実施形態では、２つのＥＥＧチャネル（Ａ１−ＦｐｚおよびＡ２−Ｆｐｚ）を平均したα周波数範囲（８〜１２Ｈｚ）内の絶対電力として特徴を計算した。この特徴（絶対α電力）を、
【００６６】
【数２１】
で計算する。
【００６７】
絶対電力を、各ＥＥＧチャネルについて個別にα周波数領域にまとめ、２つのチャネルの平均α電力を計算する。絶対α電力と気分スコアとの相関は、体系的に負であり、その結果、被験体の気分スコアの増加につれてα電力は減少する。絶対α電力と気分スコアとの間ピアソンの線形相関は統計的に有意である（Ｒ＝−０．８２１、ｐ＝０．０１２）。
【００６８】
好ましい実施形態は、ＥＥＧデータの２つのチャネルを使用するにもかかわらず、別の実施形態は１つまたは複数のチャネル由来のデータを含み得る。さらに、生体系はいくらか変化するので、幾らか異なる周波数範囲で等価なパフォーマンスが得られる可能性が高い。同様に、他の周波数範囲を使用することができる。
【００６９】
好ましい実施形態における電力スペクトルアレイから計算した別の特徴は、左脳半球と右脳半球との間のα周波数範囲（８Ｈｚ＜ｆ＜１２Ｈｚ）における絶対電力の相違である。この特徴、絶対α非対称、または脳半球間の相違を、
【００７０】
【数２２】
で計算する。
【００７１】
分析の際、患者の絶対α非対称が気分スコアと相関することが確定された。両側相違の別の計算手段は、相対電力非対称である。目的の周波数範囲（この場合、０．５〜２０Ｈｚ）で左チャネルおよび右チャネルの絶対α電力をその各全電力で割ることにより、全ＥＥＧ電力レベルの変化および気分スコアとの相関の増加のデータを正規化する。正規化した各チャネルのα電力を、相対α電力と呼び、左側と右側の相対α電力の相違は相対α非対称である。このパラメータを、左脳半球の相対α電力（すなわち、ＥＥＧチャネルＡ1−Ｆｐｚから計算）−右脳半球の相対α電力（すなわち、ＥＥＧチャネルＡ2−Ｆｐｚから計算）で計算する。
【００７２】
【数２３】
【００７３】
相対α電力の脳半球間の相違と気分スコアとの相関は体系的に正であり、その結果、被験体の気分が良くなるほど頭部の右側の相対α電力に対して頭部の左側の相対α電力が増加する。ＭＤＤにおける相対α非対称と対応する気分スコアとの間のピアソンの線形相関（Ｒ）は、０．８３８（ｐ＜０．００１）である。ＭＤＤ患者集団とＯＣＤ患者集団との組み合わせでは、相対α非対称の変化と気分スコアとの相関はＲ＝０．７６６であり、病因と無関係である。さらなる所見は、同一時間で相対α非対称の変化が不安スコアの変化と逆に相関し（Ｒ＝−０．６０５、ｐ＜０．０２）、この関係は個体および病因（ＭＤＤおよびＯＣＤ）とも一致することである。さらに、好ましい実施形態はＥＥＧデータの２つのチャネルを使用するにもかかわらず、別の実施形態は１つまたは複数のチャネル由来のデータを含み得る。さらに、生体系はいくらか変化するので、幾らか異なる周波数範囲で等価な性能が得られる可能性が高い。同様に、他の周波数範囲を使用することができる。
【００７４】
指標をしばしば一次方程式の形態を有するように指定する。当業者は、非一次方程式または神経回路網などの他の形態を同様に使用することができることを容易に認識する。好ましい実施形態では、指標は、一般式：
【００７５】
【数２４】
（式中、Ｃｏは定数であり、｛Ｆi，ｉ＝１，２，．．．ｐ｝は特徴組であり、｛ｃi，ｉ＝１，２，．．．ｐ｝は特徴に対応する係数組であり、ｐは特徴数である）を有する。
【００７６】
気分を変化させるための神経刺激の有効性を追跡するための指標を、以下の式：
【００７７】
【数２５】
で計算することができる。
【００７８】
ここで、ｃ0およびｃ1を、ＩｎｄｅｘMood_1の範囲が特徴Ｆ1（例えば、絶対α電力）について０（最小有効状態）と１００（最大有効状態）との間であり、有効性が増加するにつれて減少する（負の相関）と定義する。この例（ｍｉｎ（Ｆ1）＝１２２．９およびｍａｘ（Ｆ1）＝１９１．９）を導き出すために使用したデータベースに基づいて、ｃ0＝２７８．１２およびｃ1＝−１．４５が得られる。α電力と気分スコアとの高度な相関（Ｒ＝−０．８２１、ｐ＝０．０１２）は、ＩｎｄｅｘMood_1が気分状態の高感度の基準であることを示す。
【００７９】
気分を変化させるための神経刺激の有効性を定量する別の指標を、相対α非対称を使用して、以下の式で計算することができる：
【００８０】
【数２６】
。
【００８１】
さらに、ｃ0およびｃ1を、ＩｎｄｅｘMood_2の範囲が特徴Ｆ1（例えば、絶対α非対称）について０（最小有効状態）と１００（最大有効状態）との間であり、有効性が増加するにつれて増加する（正の相関）と定義する。これらの結果（ｍｉｎ（Ｆ1）＝−０．０４８およびｍａｘ（Ｆ1）＝０．０６８）を導き出すために使用したデータセットでは、ｃ0＝４１．３７９およびｃ1＝８６２．０６９が得られる。相対α電力と気分スコアとの脳半球内相違の高度な相関は、ＩｎｄｅｘMood_2が気分状態の高感度の基準であることを示す。２つの実施形態における定数ｃ０およびｃ１の異なる形態はＦ1と気分スコアとの間の相関（正対負）の徴候に起因することに留意のこと。１つの特徴の場合、ｃ0およびｃ1の値は単に倍率であり、ｃ0＝０およびｃ1＝１の場合、１つの特徴からなる指標の値は単に特徴自体の値であることに留意すべきである。上記式と同一の一般的形態を使用して、複数の特徴を含む指標を同様に使用することができる。前記考察は脳半球間のＥＥＧチャネルから導出した指標に特定しているが、１つまたは複数の片側ＥＥＧチャネルならびに両側ＥＥＧチャネルの他のモンタージュから特徴を計算することができる。片側および両側の特徴の組み合わせから指標を構築することもできる。
【００８２】
異なる周波数バンドから演算処理した特徴も使用することができる。例えば、予備作成では、いずれかの脳半球から計算したθ帯域（４〜８Ｈｚ）における相対電力が患者の気分スコアと負に相関すると割り出された。したがって、Ｆ1＝相対θ電力、ｍｉｎ（Ｆ1）＝０．００５、およびｍａｘ（Ｆ1）＝０．３１０を使用して気分スコアの別の指標を演算処理して、以下を得ることができる：
【００８３】
【数２７】
【００８４】
この考察は電力スペクトルアレイから導出された指標に特定しているが、この方法に制限されない。バイスペクトルアレイ（すなわち、バイスペクトル、複素数三重積、実数三重積、２位相およびバイコヒーレンス（全てオートおよびクロス公式化のため））ならびにクロススペクトルアレイおよびコヒーレンスアレイの種々の周波数領域から特徴を計算することができる。他の方法を使用して、中央値、標準偏差および分散、パーセンタイル、特定の周波数に拘束された領域内の絶対電力、相対電力（特定の周波数で拘束された領域内での総電力の百分率としての絶対電力）、神経回路網、フラクタルスペクトル分析、エントロピーおよび複雑さなどの情報理論由来の基準、ならびに当業者に公知の他の統計的尺度などの特徴を導出することができる。パターンまたはテンプレートマッチングなどの種々の時間領域分析方法から特徴を導出することもできる。特徴により、一定時間にわたる特定の条件の有無または特定の時間で特定の条件が満たされる程度（例えば、電力アレイまたはバイスペクトルアレイの特定の周波数帯域における電力が閾値よりも低い最近の期間での時間の百分率）を定量することもできる。特定の条件またはシグナル型の検出器を、２つまたはそれ以上の異なる状態のみを有する特徴または指標として使用することもできる。
【００８５】
演算処理した指標または特徴は、患者の神経学的状態または精神状態を反映する。記載の実施形態では、種々のＩｎｄｅｘMood_i（ｉ＝１，２，３）は、気分スコアによって定量した患者の気分の基準である。したがって、本発明を使用して、ＩｎｄｅｘMood_iが最大値に増加するように治療パラメータを変更することによって特定の治療方法を最適化することができる。神経刺激の場合、治療パラメータには、刺激シグナルの振幅、周波数、極性、およびパルス幅、ならびに選択した刺激電極のサブセットが含まれる。他の治療方法のために、治療パラメータには、投薬量（薬理学的治療）、刺激電圧（ＥＣＴ）、および電界強度（ＴＭＳ）が含まれ得る。
【００８６】
本発明のシステムおよび方法は、神経刺激の治療有効性をモニタリングする。本発明は治療に起因する神経活性の変化をモニタリングするので、特定の治療方法に依存しない。したがって、本発明を使用して、他の治療型（薬理学的治療、電気痙攣療法、および経頭蓋磁気刺激が含まれるが、これらに限定されない）の有効性を同様にモニタリングすることができる。
【００８７】
（感度および特異性を改良するための試験方法）
本発明の感度および特異性を、異なる試験方法の使用によって増加することができる。異なる試験方法は、２つまたはそれ以上の連続的評価を使用し、評価間の試験測定基準の値および各評価の実際の値の変化を分析する。一般に、睡眠などの異なる条件下または精神的作業などの有害因子の影響下で評価し、これらをベースライン評価と比較する。痴呆、鬱病、ＯＣＤ、および他の神経障害を罹患した患者は、異なる試験方法において正常な被験体と異なるＥＥＧ反応を示す。この記載は、由来する指標のパフォーマンスを増加させるために使用することができるいくつかの異なる試験方法を記載する。好ましくは、試験測定基準は、ＥＥＧスペクトルアレイおよび他のパラメータから導出される指標であり、ここではＩＮＤＥＸとして示す。
【００８８】
１つの異なる試験方法は、刺激装置がオンおよびオフの場合の患者の種々の反応を活用する。電極を、眼を開けるか閉じて静かに座るように指示された被験体に最初に適用する。神経刺激装置６０がオフの状態で、ＤＡＵ２０がＥＥＧのセグメントを収集し、これを分析のためにＤＣＵ３０に送信してベースラインを評価する。一般に、数分のセグメントを使用してＩＮＤＥＸ値を計算する。ＤＣＵ３０によってＥＥＧセグメントからＩＮＤＥＸ値の第１の値（ＩＮＤＥＸsitim_offとして示す）を計算する。次いで、刺激装置６０をオンにし、ＤＡＵ２０によって第２のＥＥＧのセグメントを収集し、分析のためにＤＣＵ３０に送信する。第２の評価期間に収集したＥＥＧからＤＣＵ３０によって第２のＩＮＤＥＸ値（ＩＮＤＥＸsitim_onとして示す）を計算する。この後の評価期間は、神経刺激装置６０をオンにするか一定時間オンにした後にオフにする時間であり得る。不自然な結果について収集されたデータの試験および検出された不自然な結果の除去または分析からの収集データの不自然な結果を示す部分の排除は、ＩＮＤＥＸ値の計算の不可欠な部分である。これらの２つの評価時間から得られたＩＮＤＥＸ値間の相違（ＩＮＤＥＸsitim_on−ＩＮＤＥＸsitim_off）は、治療有効性の定量に使用することができる指標を構成する。例えば、相対α非対称と気分スコアとの相関を、刺激装置をオンにするかオンにした後にオフにした場合のベースライン（刺激装置オフ）とその後の期間由来の相対α非対称の変化の比較によって改良することができる。ＭＤＤにおける相対α非対称の変化は、同一期間にわたり気分スコアの変化と強く相関する（Ｒ＝０．８７２、ｐ＜０．００１）。この関係は、刺激モード（双極刺激、単極刺激、および刺激装置オフ）と無関係である。異なる制御設定（例えば、異なる刺激シグナル周波数（繰り返し率）、パルス幅、パルス振幅、および負荷サイクル、リードの選択、および刺激装置のシグナル極性）で神経刺激装置を使用したＩＮＤＥＸ値の比較によってこの異なる方法を拡大することができる。
【００８９】
別の試験方法は、眼が開いている患者から収集したＥＥＧから計算したＩＮＤＥＸの第１の値と眼が閉じている患者から収集したＥＥＧから計算したＩＮＤＥＸの第２の値との相違を計算する。神経刺激装置６０は、任意の評価においてオンまたはオフであり得る。電極１５を、眼を開けて静かに座るように指示された被験体に最初に適用する。ＤＡＵ２０によってＥＥＧのセグメントを収集し、分析のためにＤＣＵ３０に送信する。一般に、数分のセグメントを使用してＩＮＤＥＸ値を計算する。次に、被験体に眼を閉じて静かに座るように指示し、ＤＡＵ２０によって第２のＥＥＧセグメントを収集し、分析のためにＤＣＵ３０に送信する。ＤＣＵ３０は、ＩＮＤＥＸeyes_openおよびＩＮＤＥＸeyes_closedと呼ばれる収集データの第１および第２の期間についてのＩＮＤＥＸ値を計算する。不自然な結果について収集されたデータの試験および検出された不自然な結果の除去または分析からの収集データの不自然な結果を示す部分の排除は、ＩＮＤＥＸ値の計算の不可欠な部分である。ＩＮＤＥＸeyes_openとＩＮＤＥＸeyes_closedとの数字上の差は、治療有効性の定量に使用することができる指標を構成する。
【００９０】
第３の異なる試験方法は、リラックス状態の患者から収集したＥＥＧから計算したＩＮＤＥＸの第１の値と暗算を行っている患者から収集したＥＥＧから計算したＩＮＤＥＸの第２の値との相違を計算する。神経刺激装置６０は、任意の評価においてオンまたはオフであり得る。被験体に両記録の間に眼を開けているように指示することができる。あるいは、両記録期間に眼を閉じているように指示するように指示することができるが、これにより選択することができる暗算が制限され得る。暗算は適切な困難を与えるために選択された任意の単純な作業または一連の作業であり得るが、試験すべき集団で特別な訓練を必要としないほど普遍的であるか、普遍的でない教育レベルを必要とする。２つの作業の例は、小切手帳の釣り合わせまたは１００からの３つずつの逆算、および２つの日付の間の日数の計算で必要な心の中での足し算および引き算である。電極１５を、静かに座るように指示された被験体に最初に適用する。ＤＡＵ２０によってＥＥＧセグメントを収集し、分析のためにＤＣＵ３０に送信する。再度、数分間のセグメントを使用して、ＩＮＤＥＸ値を計算する。次いで、被験体に精神的作業を指示し、その後これを完了するように要求する。暗算中にＤＡＵ２０によって第２のＥＥＧセグメントを収集する。次いで、収集したデータを、分析のためにＤＣＵ３０に送信する。ＤＣＵ３０は、ＩＮＤＥＸbaselineおよびＩＮＤＥＸtaskと呼ばれる収集データの第１および第２の期間についてのＩＮＤＥＸ値を計算する。ＩＮＤＥＸtaskとＩＮＤＥＸbaselineとの数字上の差は、治療有効性の定量に使用することができる指標を構成する。
【００９１】
（最大治療有効性を得るための神経刺激装置のパラメータの自動化調整）
神経刺激装置を無効にした場合の指標の計算によってＥＥＧ状態のベースライン測定を評価することができる。この値を、種々の神経刺激装置パラメータ（設定）で計算された指標と比較することができる。最も高い治療有効性およびそれによる最適な神経刺激装置のパラメータは、対応する指標の値とベースライン指標の値との間の相違を最大にしたものに対応する。指標の値は神経刺激装置の有効性の単変量基準であるので、制御シグナルをＤＣＵ３０から神経刺激装置６０に供給することができる。この制御シグナルを使用して、種々の神経刺激装置パラメータを制御することができる。神経刺激装置の設定の種々の組み合わせを、ＤＣＵ３０によって自動的に選択し、各設定についての指標値を計算することができる。最適な神経刺激装置のパラメータを、指標が指標のベースライン（神経刺激装置オフ）値と最も相違するパラメータであるように決定する。次いで、ＤＣＵ３０は、最適であるように決定されたパラメータを使用して神経刺激装置を設定するように指令する。
【００９２】
一般に、神経刺激装置は、しばしば連続様式で調整することができる４つまたはそれ以上のパラメータを有する。したがって、パラメータの組み合わせ数は非常に多い。異なるストラテジーを使用して、試験するパラメータの組合わせ数を減少させる一方で、指標の極大値を依然として見出す（最大ＩＮＤＥＸ値を使用して最大治療有効性が得られると見なす）ことができる。例えば、全パラメータを名目値で最初に設定し、その後１つのパラメータをその範囲で調整することができる。ＤＣＵ３０は、ベースラインとの最大ＩＮＤＥＸ相違が得られるパラメータ値を記録する。全パラメータについてこのプロセスを繰り返す。プロセスの最後に、神経刺激装置６０を、各パラメータを設定するＤＣＵ３０によって最適な設定に設定する。指標の別の実施形態では、指標の極大値が得られる設定が望ましい。本明細書中に記載の発明は、治療として神経刺激を使用する。しかし、本発明を薬物の投与、電気痙攣療法、および経頭蓋磁気刺激などの他の治療に適用することができる。前者（薬剤）の場合、用量または投与計画を変化させることができ、後の２者では、ショックパラメータを変化させることができる。
【００９３】
上記発明をその好ましい実施形態を参照して記載しているが、当業者は種々の変更形態および修正形態を認識する。全てのこのような変更形態および修正形態は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】本発明のシステムのブロック図である。
【図２】本発明の電力スペクトルアレイおよびオート／クロスバイスペクトルアレイの演算処理方法のフローチャートである。
【図３】本発明の電力スペクトルアレイおよびオート／クロスバイスペクトルアレイの別の演算処理方法のフローチャートである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経学的病態または精神状態の治療有効性を評価するためのシステムおよび方法に関わる。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００３年５月６日提出の米国特許仮出願番号６０／４６８，３５０号および２００４年１月５日提出の米国特許仮出願番号６０／５３４，２４７号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
種々の手段によって治療を提供することができる神経障害および心理的障害が広範に存在する。多くの障害では、薬物投与が最も一般的な治療方法である。障害の症状が薬物療法に耐性を示す場合または薬理学的治療が存在しない場合、神経刺激を含む他の方法を使用することができる。
【０００４】
神経刺激は、一般に中枢神経経（ＣＮＳ）を直接刺激するか末梢神経系の神経を刺激するために使用される電流シグナルを得るための電気刺激装置を使用する疾患治療方法である。このような神経刺激装置およびその対応する電極を、一般に患者の体内に埋め込む。現在、中枢神経系障害には以下の２つの主な神経刺激方法が存在する：脳深部刺激（ＤＢＳ）および迷走神経刺激（ＶＮＳ）。ＤＢＳは、患者の脳に直接埋め込まれた電極を使用し、ＶＮＳは患者の迷走神経周囲を刺激する。
【０００５】
市販のＤＢＳ神経刺激装置は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｉｎｃ．ｏｆ Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡから製造販売されている（４つの円筒形の刺激電極を備えた刺激リードを有するモデル３３８６）。脳深部刺激装置は、脳内の正確に標的された領域に高周波数の脈動電気刺激を送達する心臓ペースメーカーに類似の外科的に埋め込まれた医療デバイスである。このデバイスは、脳深部構造に配置され、延長線を介して鎖骨付近の皮膚下に外科的に埋め込まれた電気パルス発生器に接続された非常に小さな電極アレイ（長さが１．５ｍｍで中心間の距離が３ｍｍの電極）からなる。Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社のＤＢＳは、パーキンソン病、本態性振戦、およびジストニーの治療の目安として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から上市許可を取得している。現在の研究では、ＤＢＳは、癲癇、精神障害、および慢性疼痛の治療として評価されている。
【０００６】
ＤＢＳ刺激装置を、患者の胸部の皮膚下に外科的に配置する。刺激ＤＢＳ電極リードを、ＤＢＳ刺激ワイヤに接続し、治療を受ける脳の領域に依存して変化し得る特定の頭蓋間領域に配置する。ＤＢＳシステムを、以下のいくつかのパラメータによって調製する：１．４つの電極リードの位置、２．刺激電極の選択、３．刺激シグナルの振幅、４．刺激シグナルの周波数（繰り返し率）、５．刺激シグナルの極性、および６．刺激シグナルのパルス幅。埋め込み後、電極の位置以外のこれらの全パラメータを、治療有効性を高め、且つ副作用を最小にするために臨床医が非浸襲性に変化させることができる。ボルトで測定した振幅は、刺激の強度または強さである。典型的な範囲は、１．５〜９ボルトである。周波数は、刺激パルスが送達された繰り返し率であり、パルス／秒（Ｈｚ）で測定され、典型的には、１００〜１８５Ｈｚの範囲である。パルス幅は、μ秒で測定される刺激パルスの持続時間である。平均パルス幅は、６０〜１２０μ秒の範囲である。
【０００７】
別の市販の神経刺激装置は、末梢神経系、特に迷走神経用にデザインされている。このシステム型の例は、Ｃｙｂｅｒｏｎｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎでデザインおよび販売されている。迷走神経刺激（ＶＮＳ）療法デバイスを、患者の鎖骨のすぐ下の胸部または腋窩付近の皮膚下に埋め込む。デバイス由来の２つの小さなワイヤが首の左側の迷走神経周囲を覆っている。この末梢神経の刺激によって脳機能に影響を与える。ＶＮＳ療法は、癲癇の治療指標としてＦＤＡによって上市許可を得ており、多数の他の中枢神経系疾患および病態（鬱病、肥満症、アルツハイマー病など）の治療が調査されている。
【０００８】
多くの表示では、治療有効性の測定の欠如がこれらのデバイスの広範な使用の障害となっている。神経刺激の有効性は、種々の刺激パラメータ（すなわち、特に、電極の選択、刺激パルスの振幅、刺激パルスの周波数、刺激の極性、および刺激パルス幅）の設定の関数である。しかし、本態性振戦または非常に頻繁な癲癇性発作を起こす患者の治療を除き、与えた刺激の効果を評価することは困難であり、それにより、可能な治療有効性を最大にするためにこれらのパラメータを調整することは困難である。
【０００９】
多数の異なるアプローチが神経刺激のフィードバックシグナルとしてＥＥＧを使用している。
【００１０】
Ｒｉｓｅに付与された米国特許第６，２６３，２３７号では、不安障害の治療のためのシグナル発生器（神経刺激装置）と組み合わせたセンサの使用を記載している。この実施形態では、センサは不安障害に由来する病態に関連するシグナルを発生する。センサシグナルに反応する制御手段は神経障害が治療されるようにシグナル発生器を制御する。１つのセンサシグナル型は、神経障害に関連する挙動の特定の局面を制御するニューロン上に記録された皮質電位であり、この場合、センサは埋め込まれた深部電極の形態をとる。このシステムでは、センサは刺激デバイスの不可欠な構成要素である。しかし、この特許には不安障害または治療有効性に関するセンサシグナルの獲得方法または計算方法の教示も示唆もない。
【００１１】
Ｊｏｈｎに付与された米国特許第６，０６６，１６３号では、外傷性脳損傷、昏睡状態、または他の脳機能障害から患者のリハビリテーションを補助する適応脳刺激（ＡＢＳ）システムを記載している。このシステムは、センサ、刺激手段、統計的比較のための比較手段、および比較結果による刺激装置の調整手段を含む。システムの目的は、特定の刺激プログラムを選択するための統計的に有意且つ医学的に有意義な基準に対する依存によって昏睡状態などの中枢神経系病態の治療を改良することである。Ｊｏｈｎのシステムは、特に、脳由来のシグナル（ＥＰおよびＥＥＧ）ならびにＥＫＧおよびＥＭＧを使用する。Ｊｏｈｎは、これらのシグナルから演算処理することができる多数の電位パラメータを記載している。統計学的方法を使用して、このパラメータを、データベース由来の一連の基準値（以前に患者から得た値、医療関係者が得た値、または適切な規範集団由来の値が含まれ得る）と比較する。次いで、ＡＢＳは、この比較に基づいて一連の刺激パラメータを選択する。正の結果は、患者の病態の改善を示す一連の基準を満たす現在の状態と定義する。Ｊｏｈｎは、一般的な意味においてしかこの方法を記載していない；この特許はいかなる特定の方法もシグナルを定量するためのいかなる特定のシグナルまたはパラメータの使用も教示しておらず、正の結果を定義する基準も教示していない。さらに、Ｊｏｈｎは、治療有効性の指標の作製を教示していない。
【００１２】
Ｓｃｈｉｆｆ ｅｔ ａｌに付与された米国特許第６，５３９，２６３号は、患者の皮質領域を介した認識機能または機能調整を改善するための意識障害患者の治療システムを記載している。患者の認識機能の改善に有効な条件下で全身性遠心模写シグナルの発生および制御に関与する皮質下構造の少なくとも一部に電気刺激を印加する。次いで、患者の内部発生運動を検出し、このような内部発生運動に反応して電気刺激の印加を制御する。Ｓｃｈｉｆｆ ｅｔ ａｌはまた、その方法を従来技術（ＥＥＧまたは脳磁気図（ＭＥＧ））によって測定した脳波の領域および脳半球内の変化のモニタリングまたは代謝活性の領域および脳半球内の変化のモニタリングによって最適化することができることを記載している。しかし、Ｓｃｈｉｆｆ ｅｔ ａｌは、認知機能を反映するパラメータを得るためのＥＥＧまたはＭＥＧシグナルの特定の処理方法を教示していない。
【００１３】
Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔによって提出された米国公開特許出願２００２／００１３６１２Ａは、気分障害および／または不安障害を治療するための脳に薬物投与および／または電気刺激印加のためのシステムを記載する。記載のシステムを頭蓋内に完全に埋め込む。所望の効果を得るために必要な電気刺激の強度および／もしくは持続時間ならびに／または刺激薬の量および／もしくは型の決定を補助するために、１つの好ましい実施形態では、治療に関する患者の反応および／または要求を感知する。Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔは、必要とされる電気刺激および／または薬物刺激の決定方法は、神経集団の電気的活性（例えば、ＥＥＧ）を測定する工程と、神経伝達レベルおよび／またはその関連分解生成物レベルを測定する工程と、投薬および／または他の薬物レベル、ホルモンレベル、および／または任意の他の血中物質レベルを測定する工程とを含むと記載している。彼は、さらに、感知した情報を使用して閉ループ様式でシステム制御ユニットの刺激パラメータを制御することが好ましいと記載している。Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔは、制御変数として使用することができるパラメータを得るためのいかなるＥＥＧシグナル処理方法も教示しておらず、頭部表面からのＥＥＧの記録も教示していない。
【００１４】
他では、ＥＥＧ非対称（すなわち、脳半球間のＥＥＧ測定基準の相違）が試験されている；「鬱病または不機嫌性障害個体における右半球の活性化と比較して左半球が減少した前頭皮領域における非対称の活性化パターンの脳波（ＥＥＧ）研究における一般的所見．．．」。すなわち、脳の半球間のＥＥＧ測定基準の相違）が試験されている」。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の主な目的は、神経刺激療法の最適化を補助するために脳波シグナルから臨床的に有意義な情報を導くことである。
【００１６】
本発明は、神経学的病態または精神状態の治療有効性を評価するためのシステムおよび方法を記載する。治療有効性を、ＥＥＧシグナルの変化の解釈によって評価する。視床の神経刺激はＥＥＧに影響を与え得ることが周知である。本発明は、脳深部刺激または迷走神経刺激処理の有効性によって特徴づけることができるかこれらに関連し得る特定のＥＥＧの変化において脳回路の興奮または阻害が現れるという概念に基づく。
【００１７】
本出願に記載の発明により、神経障害および精神障害の種々の治療方法の有効性の定量およびモニタリングが可能である。好ましい実施形態では、末梢神経系および／または中枢神経系の神経刺激の有効性を定量する。本発明を適用することができる疾患および病態の例には、鬱病、強迫性障害、癲癇、パーキンソン病、運動障害、および脳卒中が含まれる。同様に、好ましい実施形態は、神経刺激の有効性の定量化を記載するが、本発明を使用して他の治療型（薬理学的治療、電気痙攣療法（ＥＣＴ）、および経頭蓋電気刺激（ＴＭＳ）が含まれるが、これらに限定されない）の有効性も同様にモニタリングすることができる。
【００１８】
脳深部刺激または迷走神経刺激を介した脳機能阻害の場合、脳深部神経伝達シグナル経路への皮質の破壊が起こり得る。これにより、ＥＥＧシグナル電力が減少する。対照的に、神経刺激により、神経伝達経路が活性化または増強され、それによりＥＥＧシグナル電力が増加し得る。ＤＢＳ患者の所見は、内包前脚（視床付近の脳の解剖学的領域）の両側刺激による強迫障害および鬱病患者を治療するために現在使用されている神経刺激により、左耳朶および右耳朶を基準とする前頭葉ＥＥＧ電力（詳細には、α周波数帯域（８〜１２Ｈｚ）および／またはθ周波数帯域（４〜８Ｈｚ））が減少することを示す。この電力の減少は、皮質−視床神経経路によって前頭葉α電力が生成され、ＤＢＳはこの経路を妨げるという仮説と一致する。
【００１９】
本明細書中に記載の発明は、刺激された脳領域によって直接または間接的に影響をうけるＥＥＧシグナルを処理する。スペクトルおよび／または時間領域の特徴を使用してＥＥＧシグナルから神経刺激の治療有効性の指標が得られる。次いで、熟練した臨床医が、ＥＥＧの変化に基づいて神経刺激の設定または場所を調整する。好ましい実施形態は、前頭正中部分（Ｆｐｚ）を基準とした左耳朶（Ａ1）およびＦｐｚを基準とした右耳朶（Ａ2）を組み合わせた２つのＥＥＧシグナルから測定したＥＥＧを使用する。次いで、２つのＥＥＧシグナルを使用して、神経刺激治療の有効性を反映する数値指標を計算する。この方法を、他の電極の位置および他の脳治療様式（デバイスおよび薬理学的治療の両方が含まれる）から得た他のＥＥＧパラメータ（時間ベースおよび周波数ベースのＥＥＧパラメータが含まれる）に適用するように拡大することができる。
【００２０】
本発明のこれらおよび他の特徴および目的は、いくつかの図を通して対応する参照番号が対応する部分を示す添付の図面を照らして読み取られるべき以下の詳細な説明から十分に理解される。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本明細書中に記載の本発明は、ＥＥＧで示された神経活性の変化の評価による神経障害および精神障害の治療有効性の評価方法である。本発明の特定の実施形態は、刺激電極リード７０を介して患者１０に接続された神経刺激装置６０によって提供される電気刺激の効果を評価するためのシステムを含む（図１）。システムは、その後の処理のために被験体のＥＥＧシグナルを収集するために使用されるデータ収集ユニット（ＤＡＵ）２０を内蔵している。ＤＡＵ２０は、典型的には、インテグラルアナログ−デジタル（Ａ−Ｄ）変換器２５および被験体１０の頭皮に配置された１組の電極１５を備えたコンピュータシステムからなる。Ａ−Ｄ変換器を使用して、１組の表面電極から得たアナログＥＥＧシグナルをサンプリングしたシグナル値組に変換し、その後データ演算処理ユニット（ＤＣＵ）３０のコンピュータによって分析することができる。ＤＣＵ３０は、プロセッサ３５およびＤＡＵ２０からサンプリングした値を受信する通信デバイス３６を内蔵している。この実施形態では、ＤＡＵ２０およびＤＣＵ３０のプロセッサは同一物である。しかし、別の実施形態では、ＤＡＵ２０は、ＥＥＧシグナルを収集し、サンプリングしたＥＥＧシグナルを、通信回線を介して離れたＤＣＵ３０に送信することができる。このような通信回線は、シリアルデータ回線もしくはパラレルデータ回線、ローカルエリアネットワークもしくは広域ネットワーク、電話線、インターネット、または無線回線であってよい。評価を行う臨床医は、キーボード４０およびディスプレイデバイス５０を使用してＤＣＵ３０と通信することができる。
【００２２】
ＥＥＧデータを、表面電極１５を使用して患者の体表から収集する。全電極がヘアラインの下に配置される場合、電極は、Ａｓｐｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗｔｏｎ，ＭＡ）製のＺｉｐｐｒｅｐ（登録商標）型が好ましい。電極を毛髪内に配置する場合、コロジオンまたは身体の拘束のいずれかによって適所に保持されたゴールドカップ型電極を使用することができる。種々の異なる電極の配置（すなわち、モンタージュ）を使用することができる。好ましい実施形態は、ＥＥＧシグナルの最初のチャネルが電極位置Ａ1とＦｐｚとの間（Ａ1−Ｆｐｚ）で認められた電圧であり、ＥＥＧの第２のチャネルが電極位置Ａ2とＦｐｚとの間（Ａ2−Ｆｐｚ）で認められた電圧である、前頭正中部分（Ｆｐｚ）を基準とした左耳朶（Ａ1）およびＦｐｚを基準とした右耳朶（Ａ2）を組み合わせた電極配置（モンタージュ）を使用する。別の実施形態は、第１のチャネルが電極位置Ｆ7−Ｆｐｚ間の電圧であり、ＥＥＧの第２のチャネルが電極位置Ｆ8−Ｆｐｚ間で認められた電圧である、電極モンタージュを使用する。別の実施形態はＦｐｚ−Ａｔ１、Ｆｐｚ−ＳＭ９４1の片側モンタージュを使用し、Ａｔ１が眼の側面の左側のこめかみに存在し（頬骨の０．７５インチ前方）、ＳＭ９４1がＦｐｚの２．５インチ側面に存在する、ＢＩＳセンサ（Ａｓｐｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を使用する。このモンタージュを、頭部の左側に記載するが、右側も同等であり、その場合、Ｆｐｚ−Ａｔ２、Ｆｐｚ−ＳＭ９４2と示す。あるいは、参考配置および単極配置の両方を使用したＨＨ Ｊａｓｐｅｒ の"Ｔｈｅ Ｔｅｎ− Ｔｗｅｎｔｙ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ"，Ｔｈｅ ＥＥＧ Ｊｏｕｒｎａｌ，１９５８；１０（Ａｐｐｅｎｄｉｘ），ｐｐ．３７１−５．に記載の国際１０／２０電極モンタージュシステムなどに記載の電極位置の任意の配置を使用することができる。
【００２３】
好ましくは１２８サンプル／秒のサンプリング速度でサンプリングデータセットを作製するために、電極１５から収集したＥＥＧシグナルをＤＡＵ２０のＤ／Ａ変換器２５によってサンプリングする。サンプリングしたデータセットを、好ましい実施形態での分析目的のために２秒（２５６サンプル）レコード（エポック）に分割する。ＤＣＵ３０がＤＡＵ２０からサンプリングした値を受信した後、ＤＣＵ３０は最初にサンプリングしたＥＥＧシグナルを患者の運動、瞬き、電気的雑音などのから生じる不自然な結果について試験する。検出された不自然な結果をシグナルから除去するか、不自然な結果を伴うシグナル部分をさらなる処理から除外する。ハイパスフィルタリングを使用して不適切なサンプリング周波数（エイリアシング）による低周波の出現から目的のシグナルバンドを超える周波数の電力の傾向を減少させる。
【００２４】
ＤＣＵ３０は、次に、不自然な結果のないＥＥＧデータからパラメータ組を計算する。このようなパラメータは、電力シグナルアレイ、バイスペクトルアレイ、高次スペクトルアレイ（トリスペクトルなど）、コーダンス（米国特許第５，２６９，３１５号および同第５，３０９，９２３号などに記載）、ｚ変換変数、エントロピーパラメータ、および時間領域パラメータ（テンプレート照合、ピーク検出、閾値交差、ゼロ交差、およびＨｊｏｒｔｈ記述子が含まれるが、これらに限定されない）を含み得る。このようなパラメータ、スペクトル、またはデータのいくつかの態様を定量するその他を特徴という。ＤＣＵ３０は、パラメータから患者の神経機能障害の重症度または神経学的病態レベルを示す一連の特徴および指標を計算する。どのようにして神経刺激装置６０によって提供された神経刺激に反応したこれらの特徴および指標の変化を観察するかによって、神経刺激の結果を調整するために刺激パラメータを変化させることができる。これらの特徴および指標を、ディスプレイデバイス５０上でユーザーに表示することができる。ＤＣＵ３０がＤＡＵ２０と離れている実施形態では、結果をＤＡＵ２０上のディスプレイデバイスに逆送信するか、電子メールを介して患者の主治医に送信するか、信頼できるウェブページから利用可能にすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（スペクトルアレイの計算）
好ましい実施形態では、任意の電力スペクトルアレイ、バイスペクトルアレイ、または高次スペクトルアレイ（トリスペクトルなど）として定義されたスペクトルアレイから指標の特徴を計算する。周波数領域（フーリエ変換）法および時間領域（自己回帰）法を使用して、電力スペクトルおよびバイスペクトルデータアレイを計算することができる。用語「電力スペクトルアレイ」または「電力スペクトル」には、任意または全ての電力スペクトル、クロススペクトル、およびコヒーレンスアレイが含まれる。用語「両側アレイ」または「バイスペクトル」には、オートおよびクロス公式化のための全てまたは任意の以下のアレイが含まれる：複素数三重積、実数三重積、バイスペクトル密度、２位相アレイ、およびバイコヒーレンスアレイ。バイスペクトルアレイ演算処理の中間ステップとして電力スペクトルアレイを計算し、それにより、指標中で特徴として使用すべきパラメータの導出に利用可能である。指標の計算に電力スペクトルアレイのみを使用する場合、必要なアレイの演算処理後に演算処理を終了させることができる。周波数法および時間領域法を本明細書中に例示し、当業者は、他の方法を同様に潜在的に導くことができることを認識する。本発明は、電力スペクトルアレイおよびバイスペクトルアレイを得るための全ての演算処理方法を組み込むことを意図する。
【００２６】
図２を参照して、電力スペクトルアレイ、クロススペクトルアレイ、コヒーレンスアレイ、オートバイスペクトルアレイ、またはクロスバイスペクトルアレイを得るための周波数領域ベースの手順を考察する。ステップ８０２では、システムは、実行すべき演算処理がオートスペクトル演算処理またはクロススペクトル演算処理のいずれであるかをチェックする。オートバイスペクトル分析は、クロスバイスペクトル分析の特例であるので、異なる対称則を適用する。
【００２７】
ステップ８０４では、システムは、オートバイスペクトル演算処理を使用して進行するための以下の対称を設定する。
【００２８】
【数１】
式中、ｆsは、サンプリング速度（好ましい実施形態では、０．５Ｈｚの周波数分解能が得られる１２８ ２−秒レコードを使用する１２８サンプル／秒）であり、ｆ1およびｆ2（周波数１および周波数２ともいう）は、クロススペクトル演算処理またはバイスペクトル演算処理を実行する周波数対を示す。さらに、電力スペクトルおよびオートバイスペクトル演算処理のために、以下の式を使用する：
【００２９】
【数２】
式中、Ｘi（ｔ）およびＹi（ｔ）は、電力およびバイスペクトルの演算処理で使用する各時系列レコードを示す。好ましい実施形態では、Ｘi（ｔ）およびＹi（ｔ）は、異なるチャネルから同時に得たサンプリングＥＥＧレコードである。これらはまた、同一チャネル由来の連続レコードであり得る。Ｘi（ｆ）およびＹi（ｆ）は、それぞれ時系列レコードＸi（ｔ）およびＹi（ｔ）のフーリエ変換を示し、ｉはレコード数を示す。
【００３０】
ステップ８０６では、クロスバイスペクトル分析のために以下の対称に従う：
【００３１】
【数３】
式中、全ての変数は、クロススペクトル分析のためにＸi（ｔ）およびＹi（ｔ）が個別に導出された時系列レコードを示すこと以外はオートバイスペクトル分析と同一の値を示す。
【００３２】
ステップ８０８における標準的なＩＥＥＥライブラリルーチンまたは任意の他の公的に利用可能なルーチンを使用して、選択したレコードの高速フーリエ変換（ＦＦＴ）（Ｘi（ｆ）およびＹi（ｆ））を演算処理する。
【００３３】
ステップ８１０では、選択した各レコードの電力スペクトルＰXi（ｆ）およびＰYi（ｆ）を、フーリエ変換の各要素Ｘi（ｆ）およびＹi（ｆ）の大きさの２乗によって演算処理する。
【００３４】
【数４】
クロススペクトルアレイＰXY（ｆ）およびコヒーレンスアレイγXY2（ｆ）も以下の式で計算することができる：
【００３５】
【数５】
式中、Ｘｉ*（ｆ）はＸｉ（ｆ）の複素共役であり、Ｍはレコード数（好ましい実施形態では１２８）である。
【００３６】
システムは、ｂｃi（ｆ1，ｆ2）は１つのレコード由来の各複素数三重積であり、ＢＣ（ｆ1，ｆ2）は平均複素数三重積である以下の式：
【００３７】
【数６】
（式中、Ｙi*（ｆ1＋ｆ2）はＹi（ｆ1＋ｆ2）の複素共役である）および
【００３８】
【数７】
の使用によってステップ８１２における平均複素数三重積を演算処理する。
【００３９】
ステップ８１４における平均実数三重積を、ＰXi（ｆ）およびＰYi（ｆ）は１つのレコード由来の電力スペクトルであり、ｂη（ｆ1，ｆ2）は１つのレコード由来の各平均実数三重積であり、ＢＲ（ｆ1，ｆ2）は平均実数三重積である以下の式：
【００４０】
【数８】
（ＰYiは評価された実数であるので、ＰYi＝ＰYi*であることに留意のこと）の使用によって演算処理する。
【００４１】
ステップ８１６では、バイスペクトル密度アレイＢＤ（ｆ1，ｆ2）を、以下の式：
【００４２】
【数９】
を使用して演算処理する。
【００４３】
ステップ８１８では、システムは、以下の式：
【００４４】
【数１０】
を使用して２位相アレイφ（ｆ1，ｆ2）を演算処理する。
【００４５】
ステップ８２０では、システムは、以下の式：
【００４６】
【数１１】
を使用してバイコヒーレンスアレイＲ（ｆ1，ｆ2）を演算処理する。
【００４７】
ステップ８２２では、システムは、要求したオート／クロスバイスペクトルアレイをデータ演算処理ユニット３０に戻す。
【００４８】
図３では、オート／クロスバイスペクトルアレイの計算のためのパラメータベースの方法を記載する。ステップ９０２、９０４、および９０６では、システムは、上記のステップ８０２、８０４、および８０６と同一の様式で対称および時系列レコードを設定する。Ｘi（ｔ）およびＹi（ｔ）の電力スペクトルを、ステップ９０８、９１０、および９１２で推算する。さらに、クロススペクトルアレイおよびコヒーレンスアレイを演算処理する。この推算方法は、２つの主なステージ（自己回帰（ＡＲ）モデル次数選択およびＸi（ｔ）およびＹi（ｔ）の電力スペクトル演算処理）を含む。ステップ９０８では、システムは、以下の式：
【００４９】
【数１２】
（式中、Ｍはレコード数であり、Ｎはレコードあたりのサンプル数（好ましい実施形態では、それぞれ１２８および２５６）であり、Ｌは可能なＡＲフィルタ次数よりもはるかに高い（好ましい実施形態ではＬ＝５０））を使用して自己相関の２つの配列（｛Ｒ2X（ｍ）｝および｛Ｒ2Y（ｍ）｝）を演算処理する。最終予測誤差規範ＦＰＥX（ｍ）およびＦＰＥY（ｍ）を、ＡＲフィルタの次数を見出すためのステップ９１０における各自己相関配列に対するＬｅｖｉｎｓｏｎ再帰関数の実施によって全次数（ｍ＝０，１，２，．．．Ｌ）について計算する。ＦＰＥX（ｍ）およびＦＰＥY（ｍ）の最小値の位置（それぞれＱXおよびＱY）を、それぞれＸi（ｔ）およびＹi（ｔ）の電力スペクトルのＡＲフィルタの次数であるように選択する（すなわち、以下の式：
【００５０】
【数１３】
）。
【００５１】
一旦電力スペクトルについてのＡＲフィルタの次数が選択されると、自己相関配列（｛Ｒ2X（ｍ）｝および｛Ｒ2Y（ｍ）｝）を、Ｌの代わりにそれぞれ次数ＱXおよびＱYを有するＬｅｖｉｎｓｏｎ再帰に入力する。再帰から得られた係数｛ｃiX，ｉ＝０，１，．．．，ＱX｝および｛ｃiY，ｉ＝０，１，．．．，ＱY｝は、それぞれＸi（ｔ）およびＹi（ｔ）の電力スペクトルについてのＡＲフィルタの係数である。次いで、ステップ９１２では、電力スペクトルＰX（ｆ）およびＰY（ｆ）を、予測誤差（σｚ2）を係数のフーリエ変換の大きさの平方で割るものとして演算処理する（すなわち、以下の式：
【００５２】
【数１４】
）。同様に、クロススペクトルＰxy（ｆ）を、式：
【００５３】
【数１５】
で計算することができ、コヒーレンスアレイを、上記のＰX（ｆ）、ＰY（ｆ）、およびＰxy（ｆ）から計算する。
【００５４】
システムは、ステップ９１４、９１６、および９１８において、オート／クロス実数および複素数三重積を推算する。推算プロセスは、２つの主なステージ（次数選択ならびに実数および複素数三重積の演算処理）を含む。ステップ９１４では、３次モーメントの２つの配列（｛Ｒ3X（τ）｝および｛Ｒ3Y（τ）｝）を以下の式を使用して演算処理する。
【００５５】
【数１６】
式中、ｓ1＝ｍａｘ（１，１−τ）、ｓ2＝ｍｉｎ（Ｎ，Ｎ−τ）、およびＬは可能な自己回帰フィルタ次数よりもはるかに高い（例えば、５０）。
【００５６】
ステップ９１６では、２つの超行列ＴXおよびＴYを以下のように形成する。
【００５７】
【数１７】
バイスペクトルアレイのＡＲフィルタについて得た仮定から、Ｘi（ｔ）およびＹi（ｔ）のバイスペクトルアレイのＡＲフィルタの次数ＯXおよびＯYは超行列ＴXおよびＴYの階数である。したがって、特異値分解の使用によってＯXおよびＯYを選択する。次数が見出されると、以下の式の線形システム：
【００５８】
【数１８】
（式中、歪み（βz）および係数（ｂ１ｚ，．．．，ｂOzｚ）（ｚ＝Ｘ，Ｙ）を式の線形システムを解くことによって得ることができる）を解くことによってバイスペクトルアレイのＡＲフィルタの係数が得られる。
【００５９】
ステップ９１８で、Ｘi（ｔ）およびＹi（ｔ）の平均オート／クロス複素数三重積を、歪みの三重積の立方根（βXβYβY）1/3をＡＲフィルタ係数（Ｈz（ｆ））のフーリエ変換の三重積で割ったもの、すなわち、
【００６０】
【数１９】
として演算処理し、ＢＲ（ｆ1，ｆ2）は平均オート／クロス実数三重積：
【００６１】
【数２０】
である。
【００６２】
平均オート／クロス複素数三重積および実数三重積を得た後、システムは、ステップ９２０でステップ８１６、８１８、８２０と同一の方法でバイスペクトル密度、２位相、およびバイコヒーレンスアレイを演算処理する。ステップ９２２では、システムは要求したバイスペクトルアレイをデータ演算処理ユニット３０に戻す。
【００６３】
（神経刺激有効性の指標の計算）
スペクトルアレイから計算した特徴ならびに他の周波数および時間領域法を使用して指標を構築することができる。好ましい実施形態では、このような指標を、神経刺激治療有効性に関するＥＥＧの変化を定量するようにデザインする。このような指標の作成には、記録前および記録時の神経刺激状態ならびに治療状態および治療有効性の独立した測定と共に神経刺激装置で治療することが意図される特定の病的状態を有する個体由来のＥＥＧデータのデータセットが必要である。
【００６４】
本実施例の作成では、ＤＢＳ刺激装置を埋め込んだ一連の大鬱病性障害（ＭＤＤ）または強迫性障害（ＯＣＤ）患者からＥＥＧデータを記録した。患者の眼を閉じた覚醒時にＥＥＧを記録した。ＤＢＳ刺激前（ベースラインレコーディング）およびその後の複数のオン−オフ刺激サイクル時におけるＥＥＧデータを電極対（Ａ1−Ｆｐｚ（左半球）およびＡ2−Ｆｐｚ（右半球））から記録した。各記録時に、被験体は１〜１０のスケールでの気分（すなわち、１および１０は考えられる最低および最高の気分である）および不安レベル（１は全く不安がなく、１０は考えられる最大の不安である）を自己報告した。気分および不安スコアは、ＥＥＧと無関係の患者の状態の基準であり、治療（ここで、神経刺激）での気分の変化は治療有効性とは無関係の基準である。気分評価のダイナミックレンジを増加させるために、刺激装置をオフ（典型的には、気分が低下する）およびオン（典型的には気分が改善される）にしてＥＥＧを記録した。各チャネル（Ａ1−ＦｐｚおよびＡ2−Ｆｐｚ）について、上記のように種々のスペクトルアレイを計算し、患者の各気分および不安の評価の直前について各アレイを計算した。不自然な結果を含まないＥＥＧの最初の３０秒間の２秒記録を使用して０．５Ｈｚ分解能で全周波数について平均ＥＥＧスペクトルアレイを計算した。
【００６５】
好ましい実施形態では、２つのＥＥＧチャネル（Ａ１−ＦｐｚおよびＡ２−Ｆｐｚ）を平均したα周波数範囲（８〜１２Ｈｚ）内の絶対電力として特徴を計算した。この特徴（絶対α電力）を、
【００６６】
【数２１】
で計算する。
【００６７】
絶対電力を、各ＥＥＧチャネルについて個別にα周波数領域にまとめ、２つのチャネルの平均α電力を計算する。絶対α電力と気分スコアとの相関は、体系的に負であり、その結果、被験体の気分スコアの増加につれてα電力は減少する。絶対α電力と気分スコアとの間ピアソンの線形相関は統計的に有意である（Ｒ＝−０．８２１、ｐ＝０．０１２）。
【００６８】
好ましい実施形態は、ＥＥＧデータの２つのチャネルを使用するにもかかわらず、別の実施形態は１つまたは複数のチャネル由来のデータを含み得る。さらに、生体系はいくらか変化するので、幾らか異なる周波数範囲で等価なパフォーマンスが得られる可能性が高い。同様に、他の周波数範囲を使用することができる。
【００６９】
好ましい実施形態における電力スペクトルアレイから計算した別の特徴は、左脳半球と右脳半球との間のα周波数範囲（８Ｈｚ＜ｆ＜１２Ｈｚ）における絶対電力の相違である。この特徴、絶対α非対称、または脳半球間の相違を、
【００７０】
【数２２】
で計算する。
【００７１】
分析の際、患者の絶対α非対称が気分スコアと相関することが確定された。両側相違の別の計算手段は、相対電力非対称である。目的の周波数範囲（この場合、０．５〜２０Ｈｚ）で左チャネルおよび右チャネルの絶対α電力をその各全電力で割ることにより、全ＥＥＧ電力レベルの変化および気分スコアとの相関の増加のデータを正規化する。正規化した各チャネルのα電力を、相対α電力と呼び、左側と右側の相対α電力の相違は相対α非対称である。このパラメータを、左脳半球の相対α電力（すなわち、ＥＥＧチャネルＡ1−Ｆｐｚから計算）−右脳半球の相対α電力（すなわち、ＥＥＧチャネルＡ2−Ｆｐｚから計算）で計算する。
【００７２】
【数２３】
【００７３】
相対α電力の脳半球間の相違と気分スコアとの相関は体系的に正であり、その結果、被験体の気分が良くなるほど頭部の右側の相対α電力に対して頭部の左側の相対α電力が増加する。ＭＤＤにおける相対α非対称と対応する気分スコアとの間のピアソンの線形相関（Ｒ）は、０．８３８（ｐ＜０．００１）である。ＭＤＤ患者集団とＯＣＤ患者集団との組み合わせでは、相対α非対称の変化と気分スコアとの相関はＲ＝０．７６６であり、病因と無関係である。さらなる所見は、同一時間で相対α非対称の変化が不安スコアの変化と逆に相関し（Ｒ＝−０．６０５、ｐ＜０．０２）、この関係は個体および病因（ＭＤＤおよびＯＣＤ）とも一致することである。さらに、好ましい実施形態はＥＥＧデータの２つのチャネルを使用するにもかかわらず、別の実施形態は１つまたは複数のチャネル由来のデータを含み得る。さらに、生体系はいくらか変化するので、幾らか異なる周波数範囲で等価な性能が得られる可能性が高い。同様に、他の周波数範囲を使用することができる。
【００７４】
指標をしばしば一次方程式の形態を有するように指定する。当業者は、非一次方程式または神経回路網などの他の形態を同様に使用することができることを容易に認識する。好ましい実施形態では、指標は、一般式：
【００７５】
【数２４】
（式中、Ｃｏは定数であり、｛Ｆi，ｉ＝１，２，．．．ｐ｝は特徴組であり、｛ｃi，ｉ＝１，２，．．．ｐ｝は特徴に対応する係数組であり、ｐは特徴数である）を有する。
【００７６】
気分を変化させるための神経刺激の有効性を追跡するための指標を、以下の式：
【００７７】
【数２５】
で計算することができる。
【００７８】
ここで、ｃ0およびｃ1を、ＩｎｄｅｘMood_1の範囲が特徴Ｆ1（例えば、絶対α電力）について０（最小有効状態）と１００（最大有効状態）との間であり、有効性が増加するにつれて減少する（負の相関）と定義する。この例（ｍｉｎ（Ｆ1）＝１２２．９およびｍａｘ（Ｆ1）＝１９１．９）を導き出すために使用したデータベースに基づいて、ｃ0＝２７８．１２およびｃ1＝−１．４５が得られる。α電力と気分スコアとの高度な相関（Ｒ＝−０．８２１、ｐ＝０．０１２）は、ＩｎｄｅｘMood_1が気分状態の高感度の基準であることを示す。
【００７９】
気分を変化させるための神経刺激の有効性を定量する別の指標を、相対α非対称を使用して、以下の式で計算することができる：
【００８０】
【数２６】
。
【００８１】
さらに、ｃ0およびｃ1を、ＩｎｄｅｘMood_2の範囲が特徴Ｆ1（例えば、絶対α非対称）について０（最小有効状態）と１００（最大有効状態）との間であり、有効性が増加するにつれて増加する（正の相関）と定義する。これらの結果（ｍｉｎ（Ｆ1）＝−０．０４８およびｍａｘ（Ｆ1）＝０．０６８）を導き出すために使用したデータセットでは、ｃ0＝４１．３７９およびｃ1＝８６２．０６９が得られる。相対α電力と気分スコアとの脳半球内相違の高度な相関は、ＩｎｄｅｘMood_2が気分状態の高感度の基準であることを示す。２つの実施形態における定数ｃ０およびｃ１の異なる形態はＦ1と気分スコアとの間の相関（正対負）の徴候に起因することに留意のこと。１つの特徴の場合、ｃ0およびｃ1の値は単に倍率であり、ｃ0＝０およびｃ1＝１の場合、１つの特徴からなる指標の値は単に特徴自体の値であることに留意すべきである。上記式と同一の一般的形態を使用して、複数の特徴を含む指標を同様に使用することができる。前記考察は脳半球間のＥＥＧチャネルから導出した指標に特定しているが、１つまたは複数の片側ＥＥＧチャネルならびに両側ＥＥＧチャネルの他のモンタージュから特徴を計算することができる。片側および両側の特徴の組み合わせから指標を構築することもできる。
【００８２】
異なる周波数バンドから演算処理した特徴も使用することができる。例えば、予備作成では、いずれかの脳半球から計算したθ帯域（４〜８Ｈｚ）における相対電力が患者の気分スコアと負に相関すると割り出された。したがって、Ｆ1＝相対θ電力、ｍｉｎ（Ｆ1）＝０．００５、およびｍａｘ（Ｆ1）＝０．３１０を使用して気分スコアの別の指標を演算処理して、以下を得ることができる：
【００８３】
【数２７】
【００８４】
この考察は電力スペクトルアレイから導出された指標に特定しているが、この方法に制限されない。バイスペクトルアレイ（すなわち、バイスペクトル、複素数三重積、実数三重積、２位相およびバイコヒーレンス（全てオートおよびクロス公式化のため））ならびにクロススペクトルアレイおよびコヒーレンスアレイの種々の周波数領域から特徴を計算することができる。他の方法を使用して、中央値、標準偏差および分散、パーセンタイル、特定の周波数に拘束された領域内の絶対電力、相対電力（特定の周波数で拘束された領域内での総電力の百分率としての絶対電力）、神経回路網、フラクタルスペクトル分析、エントロピーおよび複雑さなどの情報理論由来の基準、ならびに当業者に公知の他の統計的尺度などの特徴を導出することができる。パターンまたはテンプレートマッチングなどの種々の時間領域分析方法から特徴を導出することもできる。特徴により、一定時間にわたる特定の条件の有無または特定の時間で特定の条件が満たされる程度（例えば、電力アレイまたはバイスペクトルアレイの特定の周波数帯域における電力が閾値よりも低い最近の期間での時間の百分率）を定量することもできる。特定の条件またはシグナル型の検出器を、２つまたはそれ以上の異なる状態のみを有する特徴または指標として使用することもできる。
【００８５】
演算処理した指標または特徴は、患者の神経学的状態または精神状態を反映する。記載の実施形態では、種々のＩｎｄｅｘMood_i（ｉ＝１，２，３）は、気分スコアによって定量した患者の気分の基準である。したがって、本発明を使用して、ＩｎｄｅｘMood_iが最大値に増加するように治療パラメータを変更することによって特定の治療方法を最適化することができる。神経刺激の場合、治療パラメータには、刺激シグナルの振幅、周波数、極性、およびパルス幅、ならびに選択した刺激電極のサブセットが含まれる。他の治療方法のために、治療パラメータには、投薬量（薬理学的治療）、刺激電圧（ＥＣＴ）、および電界強度（ＴＭＳ）が含まれ得る。
【００８６】
本発明のシステムおよび方法は、神経刺激の治療有効性をモニタリングする。本発明は治療に起因する神経活性の変化をモニタリングするので、特定の治療方法に依存しない。したがって、本発明を使用して、他の治療型（薬理学的治療、電気痙攣療法、および経頭蓋磁気刺激が含まれるが、これらに限定されない）の有効性を同様にモニタリングすることができる。
【００８７】
（感度および特異性を改良するための試験方法）
本発明の感度および特異性を、異なる試験方法の使用によって増加することができる。異なる試験方法は、２つまたはそれ以上の連続的評価を使用し、評価間の試験測定基準の値および各評価の実際の値の変化を分析する。一般に、睡眠などの異なる条件下または精神的作業などの有害因子の影響下で評価し、これらをベースライン評価と比較する。痴呆、鬱病、ＯＣＤ、および他の神経障害を罹患した患者は、異なる試験方法において正常な被験体と異なるＥＥＧ反応を示す。この記載は、由来する指標のパフォーマンスを増加させるために使用することができるいくつかの異なる試験方法を記載する。好ましくは、試験測定基準は、ＥＥＧスペクトルアレイおよび他のパラメータから導出される指標であり、ここではＩＮＤＥＸとして示す。
【００８８】
１つの異なる試験方法は、刺激装置がオンおよびオフの場合の患者の種々の反応を活用する。電極を、眼を開けるか閉じて静かに座るように指示された被験体に最初に適用する。神経刺激装置６０がオフの状態で、ＤＡＵ２０がＥＥＧのセグメントを収集し、これを分析のためにＤＣＵ３０に送信してベースラインを評価する。一般に、数分のセグメントを使用してＩＮＤＥＸ値を計算する。ＤＣＵ３０によってＥＥＧセグメントからＩＮＤＥＸ値の第１の値（ＩＮＤＥＸsitim_offとして示す）を計算する。次いで、刺激装置６０をオンにし、ＤＡＵ２０によって第２のＥＥＧのセグメントを収集し、分析のためにＤＣＵ３０に送信する。第２の評価期間に収集したＥＥＧからＤＣＵ３０によって第２のＩＮＤＥＸ値（ＩＮＤＥＸsitim_onとして示す）を計算する。この後の評価期間は、神経刺激装置６０をオンにするか一定時間オンにした後にオフにする時間であり得る。不自然な結果について収集されたデータの試験および検出された不自然な結果の除去または分析からの収集データの不自然な結果を示す部分の排除は、ＩＮＤＥＸ値の計算の不可欠な部分である。これらの２つの評価時間から得られたＩＮＤＥＸ値間の相違（ＩＮＤＥＸsitim_on−ＩＮＤＥＸsitim_off）は、治療有効性の定量に使用することができる指標を構成する。例えば、相対α非対称と気分スコアとの相関を、刺激装置をオンにするかオンにした後にオフにした場合のベースライン（刺激装置オフ）とその後の期間由来の相対α非対称の変化の比較によって改良することができる。ＭＤＤにおける相対α非対称の変化は、同一期間にわたり気分スコアの変化と強く相関する（Ｒ＝０．８７２、ｐ＜０．００１）。この関係は、刺激モード（双極刺激、単極刺激、および刺激装置オフ）と無関係である。異なる制御設定（例えば、異なる刺激シグナル周波数（繰り返し率）、パルス幅、パルス振幅、および負荷サイクル、リードの選択、および刺激装置のシグナル極性）で神経刺激装置を使用したＩＮＤＥＸ値の比較によってこの異なる方法を拡大することができる。
【００８９】
別の試験方法は、眼が開いている患者から収集したＥＥＧから計算したＩＮＤＥＸの第１の値と眼が閉じている患者から収集したＥＥＧから計算したＩＮＤＥＸの第２の値との相違を計算する。神経刺激装置６０は、任意の評価においてオンまたはオフであり得る。電極１５を、眼を開けて静かに座るように指示された被験体に最初に適用する。ＤＡＵ２０によってＥＥＧのセグメントを収集し、分析のためにＤＣＵ３０に送信する。一般に、数分のセグメントを使用してＩＮＤＥＸ値を計算する。次に、被験体に眼を閉じて静かに座るように指示し、ＤＡＵ２０によって第２のＥＥＧセグメントを収集し、分析のためにＤＣＵ３０に送信する。ＤＣＵ３０は、ＩＮＤＥＸeyes_openおよびＩＮＤＥＸeyes_closedと呼ばれる収集データの第１および第２の期間についてのＩＮＤＥＸ値を計算する。不自然な結果について収集されたデータの試験および検出された不自然な結果の除去または分析からの収集データの不自然な結果を示す部分の排除は、ＩＮＤＥＸ値の計算の不可欠な部分である。ＩＮＤＥＸeyes_openとＩＮＤＥＸeyes_closedとの数字上の差は、治療有効性の定量に使用することができる指標を構成する。
【００９０】
第３の異なる試験方法は、リラックス状態の患者から収集したＥＥＧから計算したＩＮＤＥＸの第１の値と暗算を行っている患者から収集したＥＥＧから計算したＩＮＤＥＸの第２の値との相違を計算する。神経刺激装置６０は、任意の評価においてオンまたはオフであり得る。被験体に両記録の間に眼を開けているように指示することができる。あるいは、両記録期間に眼を閉じているように指示するように指示することができるが、これにより選択することができる暗算が制限され得る。暗算は適切な困難を与えるために選択された任意の単純な作業または一連の作業であり得るが、試験すべき集団で特別な訓練を必要としないほど普遍的であるか、普遍的でない教育レベルを必要とする。２つの作業の例は、小切手帳の釣り合わせまたは１００からの３つずつの逆算、および２つの日付の間の日数の計算で必要な心の中での足し算および引き算である。電極１５を、静かに座るように指示された被験体に最初に適用する。ＤＡＵ２０によってＥＥＧセグメントを収集し、分析のためにＤＣＵ３０に送信する。再度、数分間のセグメントを使用して、ＩＮＤＥＸ値を計算する。次いで、被験体に精神的作業を指示し、その後これを完了するように要求する。暗算中にＤＡＵ２０によって第２のＥＥＧセグメントを収集する。次いで、収集したデータを、分析のためにＤＣＵ３０に送信する。ＤＣＵ３０は、ＩＮＤＥＸbaselineおよびＩＮＤＥＸtaskと呼ばれる収集データの第１および第２の期間についてのＩＮＤＥＸ値を計算する。ＩＮＤＥＸtaskとＩＮＤＥＸbaselineとの数字上の差は、治療有効性の定量に使用することができる指標を構成する。
【００９１】
（最大治療有効性を得るための神経刺激装置のパラメータの自動化調整）
神経刺激装置を無効にした場合の指標の計算によってＥＥＧ状態のベースライン測定を評価することができる。この値を、種々の神経刺激装置パラメータ（設定）で計算された指標と比較することができる。最も高い治療有効性およびそれによる最適な神経刺激装置のパラメータは、対応する指標の値とベースライン指標の値との間の相違を最大にしたものに対応する。指標の値は神経刺激装置の有効性の単変量基準であるので、制御シグナルをＤＣＵ３０から神経刺激装置６０に供給することができる。この制御シグナルを使用して、種々の神経刺激装置パラメータを制御することができる。神経刺激装置の設定の種々の組み合わせを、ＤＣＵ３０によって自動的に選択し、各設定についての指標値を計算することができる。最適な神経刺激装置のパラメータを、指標が指標のベースライン（神経刺激装置オフ）値と最も相違するパラメータであるように決定する。次いで、ＤＣＵ３０は、最適であるように決定されたパラメータを使用して神経刺激装置を設定するように指令する。
【００９２】
一般に、神経刺激装置は、しばしば連続様式で調整することができる４つまたはそれ以上のパラメータを有する。したがって、パラメータの組み合わせ数は非常に多い。異なるストラテジーを使用して、試験するパラメータの組合わせ数を減少させる一方で、指標の極大値を依然として見出す（最大ＩＮＤＥＸ値を使用して最大治療有効性が得られると見なす）ことができる。例えば、全パラメータを名目値で最初に設定し、その後１つのパラメータをその範囲で調整することができる。ＤＣＵ３０は、ベースラインとの最大ＩＮＤＥＸ相違が得られるパラメータ値を記録する。全パラメータについてこのプロセスを繰り返す。プロセスの最後に、神経刺激装置６０を、各パラメータを設定するＤＣＵ３０によって最適な設定に設定する。指標の別の実施形態では、指標の極大値が得られる設定が望ましい。本明細書中に記載の発明は、治療として神経刺激を使用する。しかし、本発明を薬物の投与、電気痙攣療法、および経頭蓋磁気刺激などの他の治療に適用することができる。前者（薬剤）の場合、用量または投与計画を変化させることができ、後の２者では、ショックパラメータを変化させることができる。
【００９３】
上記発明をその好ましい実施形態を参照して記載しているが、当業者は種々の変更形態および修正形態を認識する。全てのこのような変更形態および修正形態は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】本発明のシステムのブロック図である。
【図２】本発明の電力スペクトルアレイおよびオート／クロスバイスペクトルアレイの演算処理方法のフローチャートである。
【図３】本発明の電力スペクトルアレイおよびオート／クロスバイスペクトルアレイの別の演算処理方法のフローチャートである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体からの電気生理学的シグナルを収集するための少なくとも２つの電極と、
前記電気生理学的シグナルから治療有効性に関する少なくとも１つの特徴を計算するためのプロセッサとを含む、神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項２】
前記治療が神経刺激であることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項３】
前記神経刺激が脳深部刺激であるあることを特徴とする請求項２に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項４】
前記神経刺激が迷走神経刺激であることを特徴とする請求項２に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項５】
前記治療が薬物投与であることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項６】
前記治療が電気痙攣療法であることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項７】
前記治療が経頭蓋電気刺激であることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項８】
前記プロセッサが少なくとも２つの特徴を計算し、前記少なくとも２つの特徴を指標と組み合わせることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項９】
前記プロセッサがスペクトルアレイから少なくとも１つの特徴を計算することを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１０】
前記プロセッサが電力スペクトルアレイから少なくとも１つの特徴を計算することを特徴とする請求項８に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１１】
前記プロセッサがバイスペクトルアレイから少なくとも１つの特徴を計算することを特徴とする請求項８に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの特徴が時間領域の特徴であることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１３】
前記少なくとも２つの電極を両側モンタージュに配置することを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１４】
前記少なくとも２つの電極を片側モンタージュに配置することを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１５】
前記特徴が各電気生理学的シグナルから計算した測定基準の脳半球間の相違であることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１６】
前記測定基準がスペクトルの特徴であることを特徴とする請求項１５に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１７】
前記測定基準が時間領域の特徴であることを特徴とする請求項１５に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１８】
身体からの電気生理学的シグナルを収集するための少なくとも２つの電極と、
前記電極からベースライン条件を示す第１の電気生理学的シグナルおよびその後の条件を示す第２の電気生理学的シグナルを収集するためのデータ収集回路と、
前記データ収集回路から受信した前記電気生理学的シグナルから、
（ａ）ベースライン条件時の患者の状態に関する少なくとも１つの特徴と、
（ｂ）その後の条件時の患者の状態に関する少なくとも１つの特徴と、
（ｃ）前記ベースライン条件および前記その後の条件に関する特徴の相違を計算するためのプロセッサとを含み、前記相違が治療有効性に関する、神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１９】
身体からの電気生理学的シグナルを収集するための少なくとも２つの電極と、
前記電気生理学的シグナルから治療有効性に関する少なくとも１つの特徴を計算するためのプロセッサと、
前記電極から前記電気生理学的シグナルを収集し、前記電気生理学的シグナルを前記プロセッサが使用可能な形式に変換するためのデータ収集回路と、
計算された治療有効性を最大にするための神経刺激装置の治療パラメータを変化させるためのプロセッサとを含む、神経障害の治療有効性を最適化するためのシステム。
【請求項２０】
身体に配置した電極を介して身体からの電気生理学的シグナルを収集する工程と、
前記電気生理学的シグナルから治療有効性に関する少なくとも１つの特徴を計算する工程とを含む、神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２１】
前記治療が神経刺激であることを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２２】
前記神経刺激が脳深部刺激であることを特徴とする請求項２１に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２３】
前記神経刺激が迷走神経刺激であることを特徴とする請求項２１に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２４】
前記治療が薬物投与であることを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２５】
前記治療が電気痙攣療法であることを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２６】
前記治療が経頭蓋電気刺激であることを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２７】
前記特徴を指標と組み合わせる工程をさらに含むことを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの特徴をスペクトルアレイから計算することを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの特徴を電力スペクトルアレイから計算することを特徴とする請求項２７に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの特徴をバイスペクトルアレイから計算することを特徴とする請求項２７に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの特徴が時間領域の特徴であることを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３２】
前記少なくとも２つの電極を両側モンタージュに配置することを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３３】
前記少なくとも２つの電極を片側モンタージュに配置することを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３４】
前記特徴が各電気生理学的シグナルから計算した測定基準の脳半球間の相違であることを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３５】
前記測定基準がスペクトルの特徴であることを特徴とする請求項３４に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３６】
前記測定基準が時間領域の特徴であることを特徴とする請求項３４に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３７】
治療を受ける身体に少なくとも２つの電極を位置づける工程と、
ベースライン条件で前記身体からの第１の電気生理学的シグナルを収集する工程と、
その後の条件時に身体から第２の電気生理学的シグナルを収集する工程と、
前記ベースライン条件時の患者の状態に関する少なくとも１つの特徴を計算する工程と、
前記その後の条件時の患者の状態に関する少なくとも１つの特徴を計算する工程と、
前記ベースライン条件時および前記その後の条件時に計算した特徴の相違を計算する工程と、前記相違が治療有効性に関することとを含む、神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３８】
治療を受ける身体に少なくとも２つの電極を位置づける工程と、
前記身体から電気生理学的シグナルを収集する工程と、
治療有効性に関する少なくとも１つの特徴を計算する工程と、
計算された治療有効性を最大にするために治療パラメータを変化させる工程とを含む、神経障害の治療有効性を最適化する方法。
【請求項１】
身体からの電気生理学的シグナルを収集するための少なくとも２つの電極と、
前記電気生理学的シグナルから治療有効性に関する少なくとも１つの特徴を計算するためのプロセッサとを含む、神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項２】
前記治療が神経刺激であることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項３】
前記神経刺激が脳深部刺激であるあることを特徴とする請求項２に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項４】
前記神経刺激が迷走神経刺激であることを特徴とする請求項２に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項５】
前記治療が薬物投与であることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項６】
前記治療が電気痙攣療法であることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項７】
前記治療が経頭蓋電気刺激であることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項８】
前記プロセッサが少なくとも２つの特徴を計算し、前記少なくとも２つの特徴を指標と組み合わせることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項９】
前記プロセッサがスペクトルアレイから少なくとも１つの特徴を計算することを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１０】
前記プロセッサが電力スペクトルアレイから少なくとも１つの特徴を計算することを特徴とする請求項８に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１１】
前記プロセッサがバイスペクトルアレイから少なくとも１つの特徴を計算することを特徴とする請求項８に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの特徴が時間領域の特徴であることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１３】
前記少なくとも２つの電極を両側モンタージュに配置することを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１４】
前記少なくとも２つの電極を片側モンタージュに配置することを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１５】
前記特徴が各電気生理学的シグナルから計算した測定基準の脳半球間の相違であることを特徴とする請求項１に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１６】
前記測定基準がスペクトルの特徴であることを特徴とする請求項１５に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１７】
前記測定基準が時間領域の特徴であることを特徴とする請求項１５に記載の神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１８】
身体からの電気生理学的シグナルを収集するための少なくとも２つの電極と、
前記電極からベースライン条件を示す第１の電気生理学的シグナルおよびその後の条件を示す第２の電気生理学的シグナルを収集するためのデータ収集回路と、
前記データ収集回路から受信した前記電気生理学的シグナルから、
（ａ）ベースライン条件時の患者の状態に関する少なくとも１つの特徴と、
（ｂ）その後の条件時の患者の状態に関する少なくとも１つの特徴と、
（ｃ）前記ベースライン条件および前記その後の条件に関する特徴の相違を計算するためのプロセッサとを含み、前記相違が治療有効性に関する、神経障害の治療有効性を評価するためのシステム。
【請求項１９】
身体からの電気生理学的シグナルを収集するための少なくとも２つの電極と、
前記電気生理学的シグナルから治療有効性に関する少なくとも１つの特徴を計算するためのプロセッサと、
前記電極から前記電気生理学的シグナルを収集し、前記電気生理学的シグナルを前記プロセッサが使用可能な形式に変換するためのデータ収集回路と、
計算された治療有効性を最大にするための神経刺激装置の治療パラメータを変化させるためのプロセッサとを含む、神経障害の治療有効性を最適化するためのシステム。
【請求項２０】
身体に配置した電極を介して身体からの電気生理学的シグナルを収集する工程と、
前記電気生理学的シグナルから治療有効性に関する少なくとも１つの特徴を計算する工程とを含む、神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２１】
前記治療が神経刺激であることを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２２】
前記神経刺激が脳深部刺激であることを特徴とする請求項２１に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２３】
前記神経刺激が迷走神経刺激であることを特徴とする請求項２１に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２４】
前記治療が薬物投与であることを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２５】
前記治療が電気痙攣療法であることを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２６】
前記治療が経頭蓋電気刺激であることを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２７】
前記特徴を指標と組み合わせる工程をさらに含むことを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの特徴をスペクトルアレイから計算することを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの特徴を電力スペクトルアレイから計算することを特徴とする請求項２７に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの特徴をバイスペクトルアレイから計算することを特徴とする請求項２７に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの特徴が時間領域の特徴であることを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３２】
前記少なくとも２つの電極を両側モンタージュに配置することを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３３】
前記少なくとも２つの電極を片側モンタージュに配置することを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３４】
前記特徴が各電気生理学的シグナルから計算した測定基準の脳半球間の相違であることを特徴とする請求項２０に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３５】
前記測定基準がスペクトルの特徴であることを特徴とする請求項３４に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３６】
前記測定基準が時間領域の特徴であることを特徴とする請求項３４に記載の神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３７】
治療を受ける身体に少なくとも２つの電極を位置づける工程と、
ベースライン条件で前記身体からの第１の電気生理学的シグナルを収集する工程と、
その後の条件時に身体から第２の電気生理学的シグナルを収集する工程と、
前記ベースライン条件時の患者の状態に関する少なくとも１つの特徴を計算する工程と、
前記その後の条件時の患者の状態に関する少なくとも１つの特徴を計算する工程と、
前記ベースライン条件時および前記その後の条件時に計算した特徴の相違を計算する工程と、前記相違が治療有効性に関することとを含む、神経障害の治療有効性を評価する方法。
【請求項３８】
治療を受ける身体に少なくとも２つの電極を位置づける工程と、
前記身体から電気生理学的シグナルを収集する工程と、
治療有効性に関する少なくとも１つの特徴を計算する工程と、
計算された治療有効性を最大にするために治療パラメータを変化させる工程とを含む、神経障害の治療有効性を最適化する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００７−５１５２００（Ｐ２００７−５１５２００Ａ）
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３２７９８（Ｐ２００６−５３２７９８）
【出願日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１４０３９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１００７６５
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（５００５６８２４０）アスペクト メディカル システムズ，インク． (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１４０３９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１００７６５
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（５００５６８２４０）アスペクト メディカル システムズ，インク． (8)
【Ｆターム（参考）】
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