腸溶性ポリマーでコーティングされたピリミジン−Ａ−オン誘導体を含んでなる医薬製剤
本発明は、ホスホリパーゼＡ２酵素リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）インヒビターを含んでなる経口投与用の腸溶性ポリマーでコーティングされた錠製剤、このような製剤を調製するための方法、および療法、具体的にはアテローム性動脈硬化症の治療におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホリパーゼＡ２酵素リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）インヒビターを含んでなる経口投与用の錠製剤、このような製剤を調製するための方法、および療法（具体的にはアテローム性動脈硬化症の治療）におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１（スミスクライン・ビーチャムｐｌｃ（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ））は、ピリミジノン化合物（とりわけＮ１で置換され、かつ硫黄原子を含有するピリミジノン化合物）の新規のクラスを開示する。
【０００３】
特許文献１に記載されるピリミジノン化合物は、酵素リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）のインヒビターであり、それ自体は、療法（具体的には急性冠動脈疾患の発症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症をはじめとするアテローム性動脈硬化症によって生じる冠動脈疾患）の一次もしくは二次予防）に使用されることが望まれている。本発明に記載される式Ｉの化合物は、特許文献１に記載される化合物のサブセットである。
【０００４】
第Ｉ相臨床試験の期間中に、式Ｉの化合物を投与した後、臭気に関する有害事象が観察された。これらには、糞便、尿、汗および毛髪の臭いを放つ異常臭が含まれる。本発明者らは、胃の酸性環境において上記化合物が分解して、遊離のチオール基を含有する分解生成物を生成したことにより、上記の有害事象が、起こったと提案する。本発明者らは、さらに、この分解が、胃よりも弱酸性である腸環境において、起こることは少ないと確信している。本発明は、腸溶性ポリマーのコーティングで皮膜（ｃａｓｅｄ）した錠製剤において、式Ｉの化合物を提供することにより、上記の問題に取り組む。用語「腸溶性ポリマー」は、より酸性が強い胃の環境に対してそれより酸性の弱い腸の環境で、優先的に可溶性であるポリマーを意味する当技術分野での専門用語である。
【特許文献１】国際公開第０１／６０，８０５号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、第一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
［式中、
ＲａおよびＲｂは、共に、（ＣＨ２）ｎ（ｎは３もしくは４）であり、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合した５もしくは６員環の炭素環を形成し、および
Ｒ１は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ（１−３）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル部分であり、および
Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なってもよく、水素、またはＣ（１−６）アルキルから各々選択される］
の化合物である薬学的活性成分を含むコアと、
腸溶性ポリマーを含んでなる皮膜と、を含んでなる医薬製剤を提供する。
【０００６】
ＲａおよびＲｂは、共に、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合した５員環の炭素環を形成するのが好ましい。
【０００７】
Ｒ１は、パラ位において単一のハロゲンで置換されているのが好ましい。前記ハロゲンは、フルオロであるのが特に好ましい。
【０００８】
Ｒ５およびＲ６は、両方ともＣ（１−６）アルキルであるのが好ましく、それらは、両方ともエチルであるのが特に好ましい。
【０００９】
好適な一実施形態において、薬学的活性成分は、１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オンである。
【００１０】
コア中の活性物質は、任意の従来型の形態で存在してもよく、つまり、微粉状、破砕状（具体的には湿式ビーズ破砕形態）、または可溶化形態で存在してもよい。活性物質に加えて、コアは、従来型から圧縮錠剤の技術分野までの添加剤を含有してもよい。上記錠剤中の適切な添加剤は、希釈剤（賦形剤として当業者は周知である）（例、微結晶セルロース、マンニトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはそれらの混合物等）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプンもしくはアラビアゴムまたはそれらの混合物等）、崩壊剤（例、微結晶セルロース（希釈剤と崩壊剤との両方の働きを満たす）、架橋されたポリビニルピロリドン、ナトリウムスターチグリコラート、クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの混合物等）、潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸等）、滑り剤もしくは流動補助剤（例、コロイドシリカ、タルクまたはデンプン等）、および安定剤（例、ポロクサマー、粉末状非晶質シリカ等）、着色剤、香料などを含んでなりうる。上記錠剤は、希釈剤としてラクトースを含んでなるのが好ましい。結合剤が存在する場合、結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであるのが好ましい。該錠剤は、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含んでなるのが好ましい。該錠剤は、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含んでなるのが好ましい。該錠剤は、希釈剤として微結晶セルロースを含んでなるのが好ましい。
【００１１】
上記希釈剤は、コアの１０〜８０重量％の範囲で存在してもよい。上記潤滑剤は、コアの０．２５〜２重量％の範囲で存在してもよい。上記崩壊剤は、コアの１〜１０重量％の範囲で存在してもよい。微結晶セルロースは、存在するならば、コアの１０〜８０重量％の範囲で存在してもよい。
【００１２】
活性成分は、好ましくはコアの重量の１０〜５０％、さらに好ましくはコアの重量の１５〜４０％含んでなる。コアは、任意の治療上適切な用量の活性成分を含有してもよく、好ましくは、遊離塩基の活性成分として最大２００ｍｇまで含有する。コアは、遊離塩基の活性成分として、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１２０または１６０ｍｇを含有するのが特に好ましい。
【００１３】
コアは、その成分の圧縮混合物から作られうる。該成分は、直接圧縮されてもよく、圧縮の前に、粒状化されてもよい。該顆粒は、当技術分野では公知の従来型の粒状化方法によって、形成されてもよい。別の態様において、コアは、活性の湿式ビーズ破砕の懸濁液の噴霧乾燥を含んでなる方法によって、作られてもよい。代替の実施形態において、該顆粒は、腸溶性皮膜（ｅｎｔｅｒｉｃ ｃａｓｉｎｇ）で個々にコーティングされた後、標準のカプセル皮膜（ｃａｓｉｎｇ）に密閉されてもよい。
【００１４】
コアは、腸溶性ポリマーを含んでなる皮膜によって、包囲されている。腸溶性ポリマーの例は、セルロースアセタートフタレート、セルロースアセタートスクシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセタートフタレート、ポリビニルブチレートアセタート、ビニルアセタートと無水マレイン酸のコポリマー、スチレンとマレイン酸モノエステルのコポリマー、メチルアクリレートとメタクリル酸のコポリマーまたはメタクリレートとメタクリル酸とオクチルアクリレートのコポリマーである。これらは、単独または組み合わせで使用してもよく、或いは、上記以外の他のポリマーと一緒に使用してもよい。上記皮膜は、生体内で分解も溶解もしない不溶性物質（例、（アルキルセルロース誘導体（例、エチルセルロース等）、架橋性ポリマー（例、スチレンとジビニルベンゼンのコポリマー等）、ヒドロキシル基を有する多糖類（例、デキストラン等）、二官能性の架橋剤で処理されたセルロース誘導体（例、エピクロロヒドリン、ジクロロヒドリンまたは１，２−，３，４−ジエポキシブタン等））を含んでもよい。皮膜は、デンプンおよび／またはデキストリンも含んでもよい。
【００１５】
好適な腸溶コーティング材料は、単独もしくは可塑剤と共に使用される市販のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）腸溶性ポリマー（例、オイドラギット（登録商標）Ｌ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｓおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＮＥ等）である。上記のコーティングは、通常、液状媒質を用いて塗布され、可塑剤の性質は、媒質が水溶性か非水溶性であるかによって、決まる。水溶性媒質で使用される可塑剤として、プロピレングリコール、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレートまたはシトロフレックス（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ）（登録商標）もしくはシトロフレックス（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ）（登録商標）Ａ２が挙げられる。非水溶性の可塑剤として、さらに、ジエチルフタレート、ジブチルフタレートおよびジブチルセバケートが挙げられる。好適な可塑剤は、トリエチルシトレートである。含まれる可塑剤の量は、当業者には明らかである。
【００１６】
皮膜には、粘着防止剤（例、タルク、シリカまたはグリセリルモノステアラート等）も含まれる。該粘着防止剤は、グリセリルモノステアラートであるのが好ましい。通常、皮膜は、約５〜２５重量％の可塑剤と最大約５０重量％までの粘着防止剤、好ましくは１〜１０重量％の粘着防止剤を含んでもよい。
【００１７】
所望ならば、界面活性剤が、上記ポリマーの水溶性懸濁液を形成する一助となるように、含まれることもある。可能な界面活性剤の多くの例は、当業者に公知である。界面活性剤の好適な例は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、またはラウリル硫酸ナトリウムである。界面活性剤が存在するならば、界面活性剤は、皮膜の０．１〜１０％、好ましくは０．２〜５％、特に好ましくは０．５〜２％を形成しうる。
【００１８】
一実施形態において、コアと腸溶コーティングとの間に含まれるシールコートが存在する。シールコートは、コア中の任意のアルカリ成分による可能な化学的攻撃から腸溶性皮膜を保護するために使用しうるコーティング材料である。該シールコートは、さらに、より平滑な表面を提供し、それによって、腸溶性皮膜の結合をより容易にする。当業者は、適切なコーティングを承知しているだろう。好ましくは、該シールコートは、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）コーティングから作製され、特に好ましくは、それはオパドライ・ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ）であり、さらに特に好ましくはオパドライ・ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ）ＯＹ−Ｓ−２８８７６である。
【００１９】
本発明は、さらに、活性治療物質として使用される本明細書に記載される医薬製剤を提供する。該製剤は、アテローム性動脈硬化症の治療に使用されるのが好ましい。
【００２０】
本発明は、ここで、あくまで例示として記載されるだろう。
【実施例】
【００２１】
実施例１
錠剤は、様々な量の１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（本実施例において「活性成分」と称される）を遊離塩基として、含んでなる（表１を参照のこと）。
【００２２】
ラクトース一水和物、微結晶セルロース、上記の活性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび一部のクロスカルメロースナトリウム（式に基づいて）を１０リットルのフライダー（Ｆｉｅｌｄｅｒ）の高剪断型ブレンダー（任意の適切な高剪断型ブレンダーを使用しうる）内でスクリーニングして、チョッパーオフの状態で、３００ｒｐｍで５分間ブレンドした。次に、インペラ（３００ｒｐｍ）とチョッパー（速度ＩＩ）の両方を用いて、ブレンドを続けながら、約９００ｍＬの水を加えて混合物を粒状化した。顆粒をグラット（Ｇｌａｔｔ）の３／５流動層乾燥機内で乾燥させ、ファーマテック（Ｐｈａｒｍａｔｅｃ）の１０リットルのビンブレンダー内のコミル（Ｃｏｍｉｌ）により、スクリーニングした後、クロスカルメロースナトリウムの残りに加えて、上記の式で付与される任意の無水ラクトースと共に、１７ｒｐｍで１５分にわたってブレンドした。ステアリン酸マグネシウムをブレンダー内でスクリーニングし、混合プロセスを１７ｒｐｍで２分間続けた。１０．５ｍｍの丸型の標準凹面形パンチを取り付けたリヴァ・ピッコラ（Ｒｉｖａ Ｐｉｃｃｏｌａ）のロータリー式打錠機（任意の適切な打錠機を使用しうる）を用いて、潤滑混合物を圧縮した。コーティングポリマーの製造業者により推薦されたコーティング方法のためのパラメータを用いるマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）ＸＬ塗布機（任意の適切な塗布機を使用しうる）において、被覆成分の水溶性懸濁液を噴霧することにより、シールコートを塗布し、そして続いて腸溶コーティングを塗布した。
【００２３】
微粉化した活性を用いて、上記の通り、この技法を実行して、遊離塩基として、様々な量の微粉化活性を含有する錠剤を製造することが可能である。
【００２４】
実施例２
錠剤は、様々な量の１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（本実施例において「活性成分」と称される）を遊離塩基として、含んでなる（表２を参照のこと）。
【００２５】
バドル型攪拌機（任意の適切な攪拌機もしくはホモジナイザーを使用しうる）を用いて、上記の活性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロクサマー１８８およびマンニトールを純水中に溶かした懸濁液を調製した。次に、該懸濁液を、所望の粒度に達するまで、イットリウム／ジルコニウムビーズを含有するドライス・コスモ（Ｄｒａｉｓ Ｃｏｓｍｏ）湿式ビーズミル（任意の適切な湿式ビーズミルを使用しうる）に通過させる。ニロ・モービル・マイナー（Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ）噴霧乾燥装置（任意の適切な噴霧乾燥装置を使用しうる）を用いて、粉砕された懸濁液を噴霧乾燥した。次に、噴霧乾燥した粉末製剤をファーマテック（Ｐｈａｒｍａｔｅｃ）の５リットルのビンブレンダー内に加えた後、微結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムと共に、１７ｒｐｍで１０分間にわたってブレンドした。ステアリン酸マグネシウムをブレンダー内でスクリーニングし、混合プロセスを１７ｒｐｍで、さらに１分間続けた。９ｍｍの丸型の標準凹面形パンチを取り付けたコルシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ単発式打錠機（任意の適切な打錠機を使用しうる）を用いて、潤滑混合物を圧縮した。コーティングポリマーの製造業者により推薦されたコーティング方法のためのパラメータを用いるマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）ＸＬ塗布機（任意の適切な塗布機を使用しうる）において、被覆成分の水溶性懸濁液を噴霧することにより、シールコートを塗布し、そして続いて腸溶コーティングを塗布した。
【００２６】
実施例３
錠剤は、６０ｍｇの１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（本実施例において「活性成分」と称される）を遊離塩基として、含んでなる（表３を参照のこと）。
【００２７】
無水ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび上記活性成分をブレンダー内でスクリーニングし、３０ｒｐｍで１５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムをブレンダー内でスクリーニングし、１８ｒｐｍで２分間混合プロセスを続けた。９．５ｍｍの丸型の標準凹面形パンチを取り付けたロータリー式打錠機（任意の適切な打錠機を使用しうる）を用いて、潤滑混合物を圧縮した。コーティングポリマーの製造業者により推薦されたコーティング方法のためのパラメータを用いる塗布機（任意の適切な塗布機を使用しうる）において、被覆成分の水溶性懸濁液を噴霧することにより、腸溶コーティングを塗布した。
【００２８】
比較例４
錠剤は、様々な量の１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（本実施例において「活性成分」と称される）を塩酸塩として、含んでなる（表４を参照のこと）。
【００２９】
ラクトース一水和物、微結晶セルロース、上記活性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび半量のクロスカルメロースナトリウムを１０リットルのフライダー（Ｆｉｅｌｄｅｒ）高剪断型ブレンダー（任意の適切な高剪断型ブレンダーを使用しうる）内でスクリーニングし、チョッパーオフの状態で、３００ｒｐｍで５分間ブレンドした。ブレンドを続けながら、約７５０ｍＬの水を加えて混合物を粒状化した。顆粒をグラット（Ｇｌａｔｔ）の３／５流動層乾燥機内で乾燥させ、ファーマテック（Ｐｈａｒｍａｔｅｃ）の５リットルのビンブレンダー内のコミル（Ｃｏｍｉｌ）により、スクリーニングした後、クロスカルメロースナトリウムの残りに加えて、上記の式で付与される任意の無水ラクトースと共に、２０ｒｐｍで５分にわたってブレンドした。ステアリン酸マグネシウムをブレンダー内でスクリーニングし、混合プロセスを１０ｒｐｍでさらに１分間続けた。９．５ｍｍの丸型の標準凹面形パンチを取り付けたリヴァ・ピッコラ（Ｒｉｖａ Ｐｉｃｃｏｌａ）のロータリー式打錠機（任意の適切な打錠機を使用しうる）を用いて、潤滑混合物を圧縮した。コーティングポリマーの製造業者により推薦されたコーティング方法のためのパラメータを用いるマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）１０塗布機（任意の適切な塗布機を使用しうる）において、被覆成分の水溶性懸濁液を噴霧することにより、シールコートを塗布し、そして続いての腸溶コーティングを塗布した。
【００３０】
【表１】
１．水は、プロセス中に除去される。
２．オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５。記載した量は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５中の３０％固体含有量を表す。錠剤の表面積当りおよそ６．５ｍｇ／ｃｍ２の乾燥ポリマーを付与するように計算した。
【００３１】
【表２】
１．水は、プロセス中に除去される。
２．窒素は、噴霧乾燥中に、加工助剤として使用される。
３．オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５。記載した量は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５中の３０％固体含有量を表す。錠剤の表面積当りおよそ６．５ｍｇ／ｃｍ２の乾燥ポリマーを付与するように計算した。
【００３２】
【表３】
１．水は、プロセス中に除去される。
２．オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５。記載した量は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５中の３０％固体含有量を表す。錠剤の表面積当りおよそ１０ｍｇ／ｃｍ２の乾燥ポリマーを付与するように計算した。
【００３３】
【表４】
備考：
１．各々２０、４０、６０、８０および１００ｍｇの活性に等しい。
２．水は、プロセス中に除去される。
３．オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５。記載した量は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５中の３０％固体含有量を表す。錠剤の表面積当りおよそ１０ｍｇ／ｃｍ２の乾燥ポリマーを付与するように計算した。
【００３４】
実施例５
人工胃液および人工腸液中の置換ウラシルの測定
式（Ｉ）の化合物は、特に、ｐＨがヒトの胃で最も一般的であるｐＨに一致する条件下において、加水分解して、チオールとウラシルを１：１の化学量論比で生成する。チオールは、そのクラスの化合物の臭気特性を有し、臭気の強度は、チオールの濃度が増すと共に強くなる。ウラシルの濃度は、臭気の強度に対する代用マーカーである。
【００３５】
遊離塩基として１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（本実施例において「活性」と称される）のｉｎ ｖｉｖｏで異常な臭気を引き起こす性向への腸溶コーティングの効果をｉｎ ｖｉｔｒｏでシミュレートするために、２アーム（ｔｗｏ−ａｒｍｅｄ）試験を実施した。両方のアームにおいて、６０ｍｇの活性を３７℃に保った２５０ｍＬの人工胃液に浸漬し、ＵＳＰ２溶解装置内において、５０ｒｐｍで攪拌した。一方のアームにおいて、活性は、腸溶錠として存在した。他方のアームにおいて、活性は、未処方の薬剤物質として存在し、それは、腸溶コーティングを施していない錠剤と、化学的に当量であった。
【００３６】
上記活性により生成されるウラシルは、式（ＩＩ）に示す通り、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アセトアミドである。
【化２】
（ＩＩ）
両アームにおいて、溶液中の式（ＩＩ）の濃度を、該流体のうち低分子量の試料を取り除き、マトリックス−対応外部標準（ｍａｔｒｉｘ−ｍａｔｃｈｅｄ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）（つまり合成式（ＩＩ））の濃度に対するそのＬＣ−ＭＳを比較することにより、時間経過に関してモニターした。
【００３７】
【表５】
１ＱＬ＝式（ＩＩ）を正確に定量化することが不可能である濃度より低い濃度（それは、１．７１ｎｇ／ｍＬであると実験的に推定される）。
【００３８】
上記に明白に要約された結果は、腸溶コーティングが、典型的なヒトの胃である条件下において、活性により生成した式（ＩＩ）（および化学量論による、チオール）の濃度を４桁減少させることを示す。拡大解釈すれば、データは、活性錠剤を腸溶コーティングすることは、ｉｎ ｖｉｖｏで上記活性により生成されうる異常な臭気を減少または除去するという仮説を支持する。
【００３９】
その性質により、腸溶コーティングは、ヒトの腸で一般的であるｐＨと一致したそれらのｐＨの条件下において、破壊される。
【００４０】
ヒト腸で異常な臭気を引き起こす活性錠剤の性向をｉｎ ｖｉｔｒｏでシミュレートするために、８０ｍｇに相当する活性を、３７℃に保った２５０ｍＬの人工腸液（ヒトにおいて絶食状態に相当する）に浸漬し、ＵＳＰ２溶解装置内において５０ｒｐｍで攪拌した。これは、その腸溶コーティングが破壊されて、そのコアが続いて破壊される錠剤と化学的に当量である。
【００４１】
溶液中の式（ＩＩ）の濃度を、該流体のうち低分子量の試料を取り除き、マトリックス−対応外部基準（つまり合成式（ＩＩ））の濃度に対してそのＬＣ−ＭＳを比較することにより、時間経過に関してモニターした。
【００４２】
【表６】
ＱＬ：式（ＩＩ）を正確に定量化することが不可能である濃度より低い濃度（それは、１．７１ｎｇ／ｍＬであると実験的に推定された）。
【００４３】
上記に明白に要約される結果は、人工胃液におけるその挙動と対照的に、活性は、人工腸液中において式（ＩＩ）を生成する性向が低く、従って、人工胃液に関して考察した通り、ヒトの腸において異常な臭気を生じる性向は低いと思われる。
【００４４】
実施例６
腸溶コーティングを施した錠剤と腸溶コーティングを施していない錠剤とに見られる有害事象を比較する臨床試験の結果
６０ｍｇの１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オンを用いて、二重盲検、４セッション試験、交差試験、プラセボ対照試験、無作為化臨床試験、反復投与試験、相対生物学的利用能の臨床試験（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｙ）を実施した。該試験は、腸溶性遊離塩基および腸溶性塩酸塩と比較した標準の遊離塩基製剤に見られる臭気に関する有害事象を考察した。塩酸塩、腸溶性製剤に曝露された被験者の数を、遊離塩基に曝露された被験者の数と比較した。
【００４５】
【表７】
＾上記の被験者のうち１人が、同一セッションにおいて２種の異なる型の皮膚臭気疾患を報告したが、１回だけとして数える。
−−発症の報告がなかった。
【００４６】
明白に観察されるように、化合物が腸溶コーティングを施されている場合、上記化合物の遊離塩基の形態に関連した有害事象のレベルは、かなり低かった。
【００４７】
比較例７
塩酸塩の腸溶錠とプラセボとに観察される有害事象を比較する臨床試験の結果
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン、塩酸塩の腸溶性製剤の服用量範囲で報告された臭気に関する有害事象の頻度だけでなく薬物動力学も評価する、二重盲検、３セッション試験、交差試験、プラセボ対照試験、反復投与試験を、健常者において、実施した。本臨床試験において、プラセボに対して活性薬剤（塩酸塩）の、臭気に関する有害事象の頻度は、以下の表に要約されるように、より高いことが明記された。
【００４８】
【表８】
−−発症の報告なし
【００４９】
実施例８
生体増強剤（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｉｏｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）
湿式粒状化は、医薬品製造において標準的な方法である。
【００５０】
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（本明細書において「活性」と称される）は、アミンであるので、ヒトにおいて、典型的な胃のｐＨ（１〜４）よりも典型的な腸のｐＨ（ｐＨ６．８）で、溶解しにくい。従って、その効用は、錠剤が腸に到達するまでコアの溶解を遅らせる錠剤に腸溶コーティングを施すことにより、減少されると思われる。活性の粒度が削合によって、縮小されている別の製剤が、開発されている。この縮小による結果は、活性の表面積の増加であり、それは、溶解速度（腸溶コーティングの破壊後）を増加させる結果となる。活性が、腸に常在している期間にわたって、溶解速度におけるこの増加は、より高い効用を導くことを予測しうる。
【００５１】
２つの粉砕技法、すなわち、エアジェット破砕化（所謂、「微粉化」）とイットリウム−ジルコニウムビーズで活性の懸濁液を削合する方法（所謂、「湿式ビーズ破砕化」）を研究した。
【００５２】
粒子粉砕により溶解速度が増加するという仮説を試験するために、腸溶性活性の錠剤に関して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで３−アーム臨床試験を実施した。各アームにおいて、８０ｍｇと同等である活性を含有する腸溶錠を、３７℃に保った５００ｍＬの人工腸液（ＳＩＦ、ヒトの絶食状態に相当、ｐＨ６．８）に入れて、ＵＳＰ２溶解装置内で、１００ｒｐｍで攪拌した。臨床試験の３アームは、コアの性質だけが異なる。第一アームにおいて、粒子粉砕をせずに湿式粒状化方法によって、コアを製造した。第二アームにおいて、微粉化活性から湿式粒状化方法によりコアを製造した。第三アームにおいて、活性の湿式ビーズ破砕化懸濁液の噴霧乾燥を含むプロセスによりコアを製造した。
【００５３】
溶液中の活性の濃度は、その最大スペクトルに対応する波長で、その吸光度を測定し、ベールの法則を用いて、遊離した留分を算出することにより、モニターされる。
【００５４】
得られたデータ（表９および図１に示す）は、後述の仮説を確証する。
【００５５】
【表９】
【図面の簡単な説明】
【００５６】
原文に記載なし
【図１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホリパーゼＡ２酵素リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）インヒビターを含んでなる経口投与用の錠製剤、このような製剤を調製するための方法、および療法（具体的にはアテローム性動脈硬化症の治療）におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１（スミスクライン・ビーチャムｐｌｃ（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ））は、ピリミジノン化合物（とりわけＮ１で置換され、かつ硫黄原子を含有するピリミジノン化合物）の新規のクラスを開示する。
【０００３】
特許文献１に記載されるピリミジノン化合物は、酵素リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）のインヒビターであり、それ自体は、療法（具体的には急性冠動脈疾患の発症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症をはじめとするアテローム性動脈硬化症によって生じる冠動脈疾患）の一次もしくは二次予防）に使用されることが望まれている。本発明に記載される式Ｉの化合物は、特許文献１に記載される化合物のサブセットである。
【０００４】
第Ｉ相臨床試験の期間中に、式Ｉの化合物を投与した後、臭気に関する有害事象が観察された。これらには、糞便、尿、汗および毛髪の臭いを放つ異常臭が含まれる。本発明者らは、胃の酸性環境において上記化合物が分解して、遊離のチオール基を含有する分解生成物を生成したことにより、上記の有害事象が、起こったと提案する。本発明者らは、さらに、この分解が、胃よりも弱酸性である腸環境において、起こることは少ないと確信している。本発明は、腸溶性ポリマーのコーティングで皮膜（ｃａｓｅｄ）した錠製剤において、式Ｉの化合物を提供することにより、上記の問題に取り組む。用語「腸溶性ポリマー」は、より酸性が強い胃の環境に対してそれより酸性の弱い腸の環境で、優先的に可溶性であるポリマーを意味する当技術分野での専門用語である。
【特許文献１】国際公開第０１／６０，８０５号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、第一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
［式中、
ＲａおよびＲｂは、共に、（ＣＨ２）ｎ（ｎは３もしくは４）であり、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合した５もしくは６員環の炭素環を形成し、および
Ｒ１は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ（１−３）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル部分であり、および
Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なってもよく、水素、またはＣ（１−６）アルキルから各々選択される］
の化合物である薬学的活性成分を含むコアと、
腸溶性ポリマーを含んでなる皮膜と、を含んでなる医薬製剤を提供する。
【０００６】
ＲａおよびＲｂは、共に、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合した５員環の炭素環を形成するのが好ましい。
【０００７】
Ｒ１は、パラ位において単一のハロゲンで置換されているのが好ましい。前記ハロゲンは、フルオロであるのが特に好ましい。
【０００８】
Ｒ５およびＲ６は、両方ともＣ（１−６）アルキルであるのが好ましく、それらは、両方ともエチルであるのが特に好ましい。
【０００９】
好適な一実施形態において、薬学的活性成分は、１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オンである。
【００１０】
コア中の活性物質は、任意の従来型の形態で存在してもよく、つまり、微粉状、破砕状（具体的には湿式ビーズ破砕形態）、または可溶化形態で存在してもよい。活性物質に加えて、コアは、従来型から圧縮錠剤の技術分野までの添加剤を含有してもよい。上記錠剤中の適切な添加剤は、希釈剤（賦形剤として当業者は周知である）（例、微結晶セルロース、マンニトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはそれらの混合物等）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプンもしくはアラビアゴムまたはそれらの混合物等）、崩壊剤（例、微結晶セルロース（希釈剤と崩壊剤との両方の働きを満たす）、架橋されたポリビニルピロリドン、ナトリウムスターチグリコラート、クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの混合物等）、潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸等）、滑り剤もしくは流動補助剤（例、コロイドシリカ、タルクまたはデンプン等）、および安定剤（例、ポロクサマー、粉末状非晶質シリカ等）、着色剤、香料などを含んでなりうる。上記錠剤は、希釈剤としてラクトースを含んでなるのが好ましい。結合剤が存在する場合、結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであるのが好ましい。該錠剤は、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含んでなるのが好ましい。該錠剤は、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含んでなるのが好ましい。該錠剤は、希釈剤として微結晶セルロースを含んでなるのが好ましい。
【００１１】
上記希釈剤は、コアの１０〜８０重量％の範囲で存在してもよい。上記潤滑剤は、コアの０．２５〜２重量％の範囲で存在してもよい。上記崩壊剤は、コアの１〜１０重量％の範囲で存在してもよい。微結晶セルロースは、存在するならば、コアの１０〜８０重量％の範囲で存在してもよい。
【００１２】
活性成分は、好ましくはコアの重量の１０〜５０％、さらに好ましくはコアの重量の１５〜４０％含んでなる。コアは、任意の治療上適切な用量の活性成分を含有してもよく、好ましくは、遊離塩基の活性成分として最大２００ｍｇまで含有する。コアは、遊離塩基の活性成分として、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１２０または１６０ｍｇを含有するのが特に好ましい。
【００１３】
コアは、その成分の圧縮混合物から作られうる。該成分は、直接圧縮されてもよく、圧縮の前に、粒状化されてもよい。該顆粒は、当技術分野では公知の従来型の粒状化方法によって、形成されてもよい。別の態様において、コアは、活性の湿式ビーズ破砕の懸濁液の噴霧乾燥を含んでなる方法によって、作られてもよい。代替の実施形態において、該顆粒は、腸溶性皮膜（ｅｎｔｅｒｉｃ ｃａｓｉｎｇ）で個々にコーティングされた後、標準のカプセル皮膜（ｃａｓｉｎｇ）に密閉されてもよい。
【００１４】
コアは、腸溶性ポリマーを含んでなる皮膜によって、包囲されている。腸溶性ポリマーの例は、セルロースアセタートフタレート、セルロースアセタートスクシネート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキシセルロースフタレート、ポリビニルアセタートフタレート、ポリビニルブチレートアセタート、ビニルアセタートと無水マレイン酸のコポリマー、スチレンとマレイン酸モノエステルのコポリマー、メチルアクリレートとメタクリル酸のコポリマーまたはメタクリレートとメタクリル酸とオクチルアクリレートのコポリマーである。これらは、単独または組み合わせで使用してもよく、或いは、上記以外の他のポリマーと一緒に使用してもよい。上記皮膜は、生体内で分解も溶解もしない不溶性物質（例、（アルキルセルロース誘導体（例、エチルセルロース等）、架橋性ポリマー（例、スチレンとジビニルベンゼンのコポリマー等）、ヒドロキシル基を有する多糖類（例、デキストラン等）、二官能性の架橋剤で処理されたセルロース誘導体（例、エピクロロヒドリン、ジクロロヒドリンまたは１，２−，３，４−ジエポキシブタン等））を含んでもよい。皮膜は、デンプンおよび／またはデキストリンも含んでもよい。
【００１５】
好適な腸溶コーティング材料は、単独もしくは可塑剤と共に使用される市販のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）腸溶性ポリマー（例、オイドラギット（登録商標）Ｌ、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｓおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＮＥ等）である。上記のコーティングは、通常、液状媒質を用いて塗布され、可塑剤の性質は、媒質が水溶性か非水溶性であるかによって、決まる。水溶性媒質で使用される可塑剤として、プロピレングリコール、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレートまたはシトロフレックス（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ）（登録商標）もしくはシトロフレックス（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ）（登録商標）Ａ２が挙げられる。非水溶性の可塑剤として、さらに、ジエチルフタレート、ジブチルフタレートおよびジブチルセバケートが挙げられる。好適な可塑剤は、トリエチルシトレートである。含まれる可塑剤の量は、当業者には明らかである。
【００１６】
皮膜には、粘着防止剤（例、タルク、シリカまたはグリセリルモノステアラート等）も含まれる。該粘着防止剤は、グリセリルモノステアラートであるのが好ましい。通常、皮膜は、約５〜２５重量％の可塑剤と最大約５０重量％までの粘着防止剤、好ましくは１〜１０重量％の粘着防止剤を含んでもよい。
【００１７】
所望ならば、界面活性剤が、上記ポリマーの水溶性懸濁液を形成する一助となるように、含まれることもある。可能な界面活性剤の多くの例は、当業者に公知である。界面活性剤の好適な例は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、またはラウリル硫酸ナトリウムである。界面活性剤が存在するならば、界面活性剤は、皮膜の０．１〜１０％、好ましくは０．２〜５％、特に好ましくは０．５〜２％を形成しうる。
【００１８】
一実施形態において、コアと腸溶コーティングとの間に含まれるシールコートが存在する。シールコートは、コア中の任意のアルカリ成分による可能な化学的攻撃から腸溶性皮膜を保護するために使用しうるコーティング材料である。該シールコートは、さらに、より平滑な表面を提供し、それによって、腸溶性皮膜の結合をより容易にする。当業者は、適切なコーティングを承知しているだろう。好ましくは、該シールコートは、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）コーティングから作製され、特に好ましくは、それはオパドライ・ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ）であり、さらに特に好ましくはオパドライ・ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ）ＯＹ−Ｓ−２８８７６である。
【００１９】
本発明は、さらに、活性治療物質として使用される本明細書に記載される医薬製剤を提供する。該製剤は、アテローム性動脈硬化症の治療に使用されるのが好ましい。
【００２０】
本発明は、ここで、あくまで例示として記載されるだろう。
【実施例】
【００２１】
実施例１
錠剤は、様々な量の１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（本実施例において「活性成分」と称される）を遊離塩基として、含んでなる（表１を参照のこと）。
【００２２】
ラクトース一水和物、微結晶セルロース、上記の活性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび一部のクロスカルメロースナトリウム（式に基づいて）を１０リットルのフライダー（Ｆｉｅｌｄｅｒ）の高剪断型ブレンダー（任意の適切な高剪断型ブレンダーを使用しうる）内でスクリーニングして、チョッパーオフの状態で、３００ｒｐｍで５分間ブレンドした。次に、インペラ（３００ｒｐｍ）とチョッパー（速度ＩＩ）の両方を用いて、ブレンドを続けながら、約９００ｍＬの水を加えて混合物を粒状化した。顆粒をグラット（Ｇｌａｔｔ）の３／５流動層乾燥機内で乾燥させ、ファーマテック（Ｐｈａｒｍａｔｅｃ）の１０リットルのビンブレンダー内のコミル（Ｃｏｍｉｌ）により、スクリーニングした後、クロスカルメロースナトリウムの残りに加えて、上記の式で付与される任意の無水ラクトースと共に、１７ｒｐｍで１５分にわたってブレンドした。ステアリン酸マグネシウムをブレンダー内でスクリーニングし、混合プロセスを１７ｒｐｍで２分間続けた。１０．５ｍｍの丸型の標準凹面形パンチを取り付けたリヴァ・ピッコラ（Ｒｉｖａ Ｐｉｃｃｏｌａ）のロータリー式打錠機（任意の適切な打錠機を使用しうる）を用いて、潤滑混合物を圧縮した。コーティングポリマーの製造業者により推薦されたコーティング方法のためのパラメータを用いるマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）ＸＬ塗布機（任意の適切な塗布機を使用しうる）において、被覆成分の水溶性懸濁液を噴霧することにより、シールコートを塗布し、そして続いて腸溶コーティングを塗布した。
【００２３】
微粉化した活性を用いて、上記の通り、この技法を実行して、遊離塩基として、様々な量の微粉化活性を含有する錠剤を製造することが可能である。
【００２４】
実施例２
錠剤は、様々な量の１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（本実施例において「活性成分」と称される）を遊離塩基として、含んでなる（表２を参照のこと）。
【００２５】
バドル型攪拌機（任意の適切な攪拌機もしくはホモジナイザーを使用しうる）を用いて、上記の活性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロクサマー１８８およびマンニトールを純水中に溶かした懸濁液を調製した。次に、該懸濁液を、所望の粒度に達するまで、イットリウム／ジルコニウムビーズを含有するドライス・コスモ（Ｄｒａｉｓ Ｃｏｓｍｏ）湿式ビーズミル（任意の適切な湿式ビーズミルを使用しうる）に通過させる。ニロ・モービル・マイナー（Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ）噴霧乾燥装置（任意の適切な噴霧乾燥装置を使用しうる）を用いて、粉砕された懸濁液を噴霧乾燥した。次に、噴霧乾燥した粉末製剤をファーマテック（Ｐｈａｒｍａｔｅｃ）の５リットルのビンブレンダー内に加えた後、微結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムと共に、１７ｒｐｍで１０分間にわたってブレンドした。ステアリン酸マグネシウムをブレンダー内でスクリーニングし、混合プロセスを１７ｒｐｍで、さらに１分間続けた。９ｍｍの丸型の標準凹面形パンチを取り付けたコルシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ単発式打錠機（任意の適切な打錠機を使用しうる）を用いて、潤滑混合物を圧縮した。コーティングポリマーの製造業者により推薦されたコーティング方法のためのパラメータを用いるマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）ＸＬ塗布機（任意の適切な塗布機を使用しうる）において、被覆成分の水溶性懸濁液を噴霧することにより、シールコートを塗布し、そして続いて腸溶コーティングを塗布した。
【００２６】
実施例３
錠剤は、６０ｍｇの１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（本実施例において「活性成分」と称される）を遊離塩基として、含んでなる（表３を参照のこと）。
【００２７】
無水ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび上記活性成分をブレンダー内でスクリーニングし、３０ｒｐｍで１５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムをブレンダー内でスクリーニングし、１８ｒｐｍで２分間混合プロセスを続けた。９．５ｍｍの丸型の標準凹面形パンチを取り付けたロータリー式打錠機（任意の適切な打錠機を使用しうる）を用いて、潤滑混合物を圧縮した。コーティングポリマーの製造業者により推薦されたコーティング方法のためのパラメータを用いる塗布機（任意の適切な塗布機を使用しうる）において、被覆成分の水溶性懸濁液を噴霧することにより、腸溶コーティングを塗布した。
【００２８】
比較例４
錠剤は、様々な量の１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（本実施例において「活性成分」と称される）を塩酸塩として、含んでなる（表４を参照のこと）。
【００２９】
ラクトース一水和物、微結晶セルロース、上記活性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび半量のクロスカルメロースナトリウムを１０リットルのフライダー（Ｆｉｅｌｄｅｒ）高剪断型ブレンダー（任意の適切な高剪断型ブレンダーを使用しうる）内でスクリーニングし、チョッパーオフの状態で、３００ｒｐｍで５分間ブレンドした。ブレンドを続けながら、約７５０ｍＬの水を加えて混合物を粒状化した。顆粒をグラット（Ｇｌａｔｔ）の３／５流動層乾燥機内で乾燥させ、ファーマテック（Ｐｈａｒｍａｔｅｃ）の５リットルのビンブレンダー内のコミル（Ｃｏｍｉｌ）により、スクリーニングした後、クロスカルメロースナトリウムの残りに加えて、上記の式で付与される任意の無水ラクトースと共に、２０ｒｐｍで５分にわたってブレンドした。ステアリン酸マグネシウムをブレンダー内でスクリーニングし、混合プロセスを１０ｒｐｍでさらに１分間続けた。９．５ｍｍの丸型の標準凹面形パンチを取り付けたリヴァ・ピッコラ（Ｒｉｖａ Ｐｉｃｃｏｌａ）のロータリー式打錠機（任意の適切な打錠機を使用しうる）を用いて、潤滑混合物を圧縮した。コーティングポリマーの製造業者により推薦されたコーティング方法のためのパラメータを用いるマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）１０塗布機（任意の適切な塗布機を使用しうる）において、被覆成分の水溶性懸濁液を噴霧することにより、シールコートを塗布し、そして続いての腸溶コーティングを塗布した。
【００３０】
【表１】
１．水は、プロセス中に除去される。
２．オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５。記載した量は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５中の３０％固体含有量を表す。錠剤の表面積当りおよそ６．５ｍｇ／ｃｍ２の乾燥ポリマーを付与するように計算した。
【００３１】
【表２】
１．水は、プロセス中に除去される。
２．窒素は、噴霧乾燥中に、加工助剤として使用される。
３．オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５。記載した量は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５中の３０％固体含有量を表す。錠剤の表面積当りおよそ６．５ｍｇ／ｃｍ２の乾燥ポリマーを付与するように計算した。
【００３２】
【表３】
１．水は、プロセス中に除去される。
２．オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５。記載した量は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５中の３０％固体含有量を表す。錠剤の表面積当りおよそ１０ｍｇ／ｃｍ２の乾燥ポリマーを付与するように計算した。
【００３３】
【表４】
備考：
１．各々２０、４０、６０、８０および１００ｍｇの活性に等しい。
２．水は、プロセス中に除去される。
３．オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５。記載した量は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５中の３０％固体含有量を表す。錠剤の表面積当りおよそ１０ｍｇ／ｃｍ２の乾燥ポリマーを付与するように計算した。
【００３４】
実施例５
人工胃液および人工腸液中の置換ウラシルの測定
式（Ｉ）の化合物は、特に、ｐＨがヒトの胃で最も一般的であるｐＨに一致する条件下において、加水分解して、チオールとウラシルを１：１の化学量論比で生成する。チオールは、そのクラスの化合物の臭気特性を有し、臭気の強度は、チオールの濃度が増すと共に強くなる。ウラシルの濃度は、臭気の強度に対する代用マーカーである。
【００３５】
遊離塩基として１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（本実施例において「活性」と称される）のｉｎ ｖｉｖｏで異常な臭気を引き起こす性向への腸溶コーティングの効果をｉｎ ｖｉｔｒｏでシミュレートするために、２アーム（ｔｗｏ−ａｒｍｅｄ）試験を実施した。両方のアームにおいて、６０ｍｇの活性を３７℃に保った２５０ｍＬの人工胃液に浸漬し、ＵＳＰ２溶解装置内において、５０ｒｐｍで攪拌した。一方のアームにおいて、活性は、腸溶錠として存在した。他方のアームにおいて、活性は、未処方の薬剤物質として存在し、それは、腸溶コーティングを施していない錠剤と、化学的に当量であった。
【００３６】
上記活性により生成されるウラシルは、式（ＩＩ）に示す通り、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛［４'−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］メチル｝アセトアミドである。
【化２】
（ＩＩ）
両アームにおいて、溶液中の式（ＩＩ）の濃度を、該流体のうち低分子量の試料を取り除き、マトリックス−対応外部標準（ｍａｔｒｉｘ−ｍａｔｃｈｅｄ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ）（つまり合成式（ＩＩ））の濃度に対するそのＬＣ−ＭＳを比較することにより、時間経過に関してモニターした。
【００３７】
【表５】
１ＱＬ＝式（ＩＩ）を正確に定量化することが不可能である濃度より低い濃度（それは、１．７１ｎｇ／ｍＬであると実験的に推定される）。
【００３８】
上記に明白に要約された結果は、腸溶コーティングが、典型的なヒトの胃である条件下において、活性により生成した式（ＩＩ）（および化学量論による、チオール）の濃度を４桁減少させることを示す。拡大解釈すれば、データは、活性錠剤を腸溶コーティングすることは、ｉｎ ｖｉｖｏで上記活性により生成されうる異常な臭気を減少または除去するという仮説を支持する。
【００３９】
その性質により、腸溶コーティングは、ヒトの腸で一般的であるｐＨと一致したそれらのｐＨの条件下において、破壊される。
【００４０】
ヒト腸で異常な臭気を引き起こす活性錠剤の性向をｉｎ ｖｉｔｒｏでシミュレートするために、８０ｍｇに相当する活性を、３７℃に保った２５０ｍＬの人工腸液（ヒトにおいて絶食状態に相当する）に浸漬し、ＵＳＰ２溶解装置内において５０ｒｐｍで攪拌した。これは、その腸溶コーティングが破壊されて、そのコアが続いて破壊される錠剤と化学的に当量である。
【００４１】
溶液中の式（ＩＩ）の濃度を、該流体のうち低分子量の試料を取り除き、マトリックス−対応外部基準（つまり合成式（ＩＩ））の濃度に対してそのＬＣ−ＭＳを比較することにより、時間経過に関してモニターした。
【００４２】
【表６】
ＱＬ：式（ＩＩ）を正確に定量化することが不可能である濃度より低い濃度（それは、１．７１ｎｇ／ｍＬであると実験的に推定された）。
【００４３】
上記に明白に要約される結果は、人工胃液におけるその挙動と対照的に、活性は、人工腸液中において式（ＩＩ）を生成する性向が低く、従って、人工胃液に関して考察した通り、ヒトの腸において異常な臭気を生じる性向は低いと思われる。
【００４４】
実施例６
腸溶コーティングを施した錠剤と腸溶コーティングを施していない錠剤とに見られる有害事象を比較する臨床試験の結果
６０ｍｇの１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オンを用いて、二重盲検、４セッション試験、交差試験、プラセボ対照試験、無作為化臨床試験、反復投与試験、相対生物学的利用能の臨床試験（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｙ）を実施した。該試験は、腸溶性遊離塩基および腸溶性塩酸塩と比較した標準の遊離塩基製剤に見られる臭気に関する有害事象を考察した。塩酸塩、腸溶性製剤に曝露された被験者の数を、遊離塩基に曝露された被験者の数と比較した。
【００４５】
【表７】
＾上記の被験者のうち１人が、同一セッションにおいて２種の異なる型の皮膚臭気疾患を報告したが、１回だけとして数える。
−−発症の報告がなかった。
【００４６】
明白に観察されるように、化合物が腸溶コーティングを施されている場合、上記化合物の遊離塩基の形態に関連した有害事象のレベルは、かなり低かった。
【００４７】
比較例７
塩酸塩の腸溶錠とプラセボとに観察される有害事象を比較する臨床試験の結果
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン、塩酸塩の腸溶性製剤の服用量範囲で報告された臭気に関する有害事象の頻度だけでなく薬物動力学も評価する、二重盲検、３セッション試験、交差試験、プラセボ対照試験、反復投与試験を、健常者において、実施した。本臨床試験において、プラセボに対して活性薬剤（塩酸塩）の、臭気に関する有害事象の頻度は、以下の表に要約されるように、より高いことが明記された。
【００４８】
【表８】
−−発症の報告なし
【００４９】
実施例８
生体増強剤（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｉｏｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）
湿式粒状化は、医薬品製造において標準的な方法である。
【００５０】
１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オン（本明細書において「活性」と称される）は、アミンであるので、ヒトにおいて、典型的な胃のｐＨ（１〜４）よりも典型的な腸のｐＨ（ｐＨ６．８）で、溶解しにくい。従って、その効用は、錠剤が腸に到達するまでコアの溶解を遅らせる錠剤に腸溶コーティングを施すことにより、減少されると思われる。活性の粒度が削合によって、縮小されている別の製剤が、開発されている。この縮小による結果は、活性の表面積の増加であり、それは、溶解速度（腸溶コーティングの破壊後）を増加させる結果となる。活性が、腸に常在している期間にわたって、溶解速度におけるこの増加は、より高い効用を導くことを予測しうる。
【００５１】
２つの粉砕技法、すなわち、エアジェット破砕化（所謂、「微粉化」）とイットリウム−ジルコニウムビーズで活性の懸濁液を削合する方法（所謂、「湿式ビーズ破砕化」）を研究した。
【００５２】
粒子粉砕により溶解速度が増加するという仮説を試験するために、腸溶性活性の錠剤に関して、ｉｎ ｖｉｔｒｏで３−アーム臨床試験を実施した。各アームにおいて、８０ｍｇと同等である活性を含有する腸溶錠を、３７℃に保った５００ｍＬの人工腸液（ＳＩＦ、ヒトの絶食状態に相当、ｐＨ６．８）に入れて、ＵＳＰ２溶解装置内で、１００ｒｐｍで攪拌した。臨床試験の３アームは、コアの性質だけが異なる。第一アームにおいて、粒子粉砕をせずに湿式粒状化方法によって、コアを製造した。第二アームにおいて、微粉化活性から湿式粒状化方法によりコアを製造した。第三アームにおいて、活性の湿式ビーズ破砕化懸濁液の噴霧乾燥を含むプロセスによりコアを製造した。
【００５３】
溶液中の活性の濃度は、その最大スペクトルに対応する波長で、その吸光度を測定し、ベールの法則を用いて、遊離した留分を算出することにより、モニターされる。
【００５４】
得られたデータ（表９および図１に示す）は、後述の仮説を確証する。
【００５５】
【表９】
【図面の簡単な説明】
【００５６】
原文に記載なし
【図１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬製剤であって、式（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
［式中、
ＲａおよびＲｂは、共に、（ＣＨ２）ｎ（ｎは３もしくは４）であり、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合した５もしくは６員環の炭素環を形成し、および
Ｒ１は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ（１−３）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル部分であり、および
Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なってもよく、水素、またはＣ（１−６）アルキルから各々選択される］
の化合物である薬学的活性物質を含むコアと、
腸溶性ポリマーを含んでなる皮膜と、を含んでなる医薬製剤。
【請求項２】
前記活性成分が、１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オンである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記コアが、さらに、崩壊剤を含んでなる、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記コアが、さらに、希釈剤を含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記希釈剤が、ラクトースである、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記コアが、さらに、結合剤を含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記コアが、さらに、微結晶セルロースを含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記腸溶性ポリマーが、オイドラギット（登録商標）腸溶性ポリマーである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記皮膜が、さらに、粘着防止剤を含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記皮膜が、さらに、界面活性剤を含んでなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記活性剤が、微粉化されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
湿式ビーズを破砕することを含んでなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤を製造する方法。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症の治療に使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１】
医薬製剤であって、式（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
［式中、
ＲａおよびＲｂは、共に、（ＣＨ２）ｎ（ｎは３もしくは４）であり、それらが結合するピリミジン環炭素原子と一緒になって縮合した５もしくは６員環の炭素環を形成し、および
Ｒ１は、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６で置換されたＣ（１−３）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル部分であり、および
Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なってもよく、水素、またはＣ（１−６）アルキルから各々選択される］
の化合物である薬学的活性物質を含むコアと、
腸溶性ポリマーを含んでなる皮膜と、を含んでなる医薬製剤。
【請求項２】
前記活性成分が、１−（Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アミノカルボニルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）チオ−５，６−トリメチレンピリミジン−４−オンである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記コアが、さらに、崩壊剤を含んでなる、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記コアが、さらに、希釈剤を含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記希釈剤が、ラクトースである、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記コアが、さらに、結合剤を含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記コアが、さらに、微結晶セルロースを含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記腸溶性ポリマーが、オイドラギット（登録商標）腸溶性ポリマーである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記皮膜が、さらに、粘着防止剤を含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記皮膜が、さらに、界面活性剤を含んでなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記活性剤が、微粉化されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
湿式ビーズを破砕することを含んでなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤を製造する方法。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症の治療に使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【公表番号】特表２００７−５０４１９５（Ｐ２００７−５０４１９５Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２５０９８（Ｐ２００６−５２５０９８）
【出願日】平成１６年８月３１日（２００４．８．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９７２６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２１００２
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月３１日（２００４．８．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９７２６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２１００２
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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