臭気をマスキングした内服固形製剤
【課題】不快な臭気を呈するシステイン類のその特有な臭気をマスキングされた経口用固形製剤を提供する。
【解決手段】システイン類及びその塩類、軽質無水ケイ酸、並びにイソマルトを含有する組成物を湿式造粒することにより得られる、システイン類のその特有な臭気をマスキングされた経口用固形製剤。
【解決手段】システイン類及びその塩類、軽質無水ケイ酸、並びにイソマルトを含有する組成物を湿式造粒することにより得られる、システイン類のその特有な臭気をマスキングされた経口用固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
不快な臭気を呈するシステイン類のその特有な臭気をマスキングされた経口用固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
システイン類を配合する製剤としては、ビタミン主薬製剤、カルシウム主薬製剤、ビタミン含有保健薬などに配合される。その効果はしみ・そばかす・日やけ・かぶれなどによる色素沈着症、全身倦怠、二日酔い、にきび、湿疹、かぶれ、じんましん、肌あれ、にきび、口内炎、皮膚炎、口角炎、口唇炎、舌炎などの治療、歯茎からの出血、鼻出血などの出血予防、肉体疲労、妊娠・授乳期、病中病後の体力低下時の滋養強壮など各種の治療に多く使用されている。
【０００３】
しかし、システイン類は特有な臭気を持つ成分であり、これはシステイン類がアミノ酸の１つで、２−アミノ−３−スルファニルプロピオン酸と。側鎖にチオール基持つことによるものと考えている。この臭気はシステイン類に特有なものでありマスキングが必要なものである。このシステイン類を配合してなる固形製剤はその特有臭いより、糖衣錠あるいはフィルムコーティング錠と限定された剤形となっている。その他の剤形、顆粒剤、散剤、素錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠などでは十分なその特有な臭い対するマスキングが施せなく品質を確保する事ができなかった。そのため、糖衣錠あるいはフィルムコーティング錠内に必要摂取量のシステイン類並びにその他の有効成分、例えば、アスコルビン酸、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、ニコチン酸アミド、ニコチン酸、パンテノール、チアミン並びにチアミン誘導体、ガンマーオリザノールなどの必要摂取量を配合するためにはその剤形が大きくなる、あるいは錠数が増えて１回あたりの服用錠数が増えるなど服用に負担がかかる結果となった。
【０００４】
そこで、従来の固形製剤のシステイン類の不快な味並びに臭いをマスキングする方法として、薄層糖衣錠とする技術（特許文献１参照）、粒子径を限定する技術（特許文献２参照）、システイン類を核粒子としコーティングを施した技術（特許文献３参照）、酸味並びに甘味を施す技術（特許文献４参照）、システイン類及び水膨潤性物質を配合する技術（特許文献５参照）、フィルムコーティング錠に関する技術（特許文献６参照）などが考案されている。薄層糖衣錠にする技術並びにフィルムコーティング錠はコーティングといった工程が依然存在し、工程に時間を要する、あるいは操作とし簡便性に問題があった。また、その他の技術にはマスキング効果が十分ではないといった問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−１７９５５９号公報
【特許文献２】特開２００３−１５５２３２号公報
【特許文献３】特開２００４−１６１７０１号公報
【特許文献４】特開２００４−１６１７００号公報
【特許文献５】特開２００５−２９８５２８号公報
【特許文献６】特開２００８−２０１７１１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は不快な臭気を呈するシステイン類のその特有な臭気をマスキングされた経口用固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記の問題点を踏まえて鋭意研究を重ねた結果、システイン類を含有する経口用固形製剤において、軽質無水ケイ酸及びイソマルトを配合することにより、システイン類のその特有な臭気をマスキングする事ができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、（１）〜（６）に揚げるものである。
【０００９】
（１）システイン類及びその塩類、軽質無水ケイ酸、並びにイソマルトを含有する組成 物を湿式造粒することにより得られる、システイン類のその特有な臭気をマスキングさ れた経口用固形製剤。
【００１０】
（２）軽質無水ケイ酸の配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の０． ５倍である（１）に記載の経口用固形製剤。
【００１１】
（３）イソマルトの配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の０．３倍 以上である（１）又は（２）に記載の経口用固形製剤。
【００１２】
（４）イソマルトの配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の０．６倍 以上である（１）〜（３）に記載の経口用固形製剤。
【００１３】
（５）イソマルトの配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の１．０倍 以上である（１）〜（４）に記載の経口用固形製剤。
【００１４】
（６）イソマルトは水に溶解させ水溶液としてシステイン類及びその塩類、軽質無水ケ イ酸を含有する組成物に練合わせ、次いで湿式造粒する経口用固形製剤の製造法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、システイン類のその特有な臭気をマスキングされた経口用固形製剤を提供する事ができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明のシステイン類の特有の臭気のマスキング方法は口腔内崩壊錠、チュアブル錠、トローチ錠、素錠、カプセル剤、顆粒剤または散剤などの経口用固形製剤が挙げられるが、経口用固形製剤であれば特に限定されることなく適用できる。
【００１７】
本発明の製剤にはシステイン類に加えて他の薬効成分を適宜配合する事ができる。他の薬効成分の具体例としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムなどのビタミンＣ群、チアミン塩類、ピリドキシン塩類、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、ニコチン酸アミド、ニコチン酸、パンテノール、ビオチン、シアノコバラミン、葉酸などのビタミンＢ群、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールコハク酸エステルなどのビタミンＥ群、タウリン、アスパラギン酸塩類、グリシン、アルギニン塩類などのアミノ酸、ニンジンエキス、ヨクイニンエキス、シャクヤクエキス、トウキエキスなどの生薬類を適宜配合する事ができる。
【００１８】
さらに、本発明の効果を損なわない範囲で、乳糖水和物、デンプン、結晶セルロース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、プルラン、部分アルファー化デンプン、などの結合剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、嬌味剤、香料及び色素などを適宜配合する事ができる。
【００１９】
本発明の経口用固形製剤の調製方法は特に制限されず、通常の経口用固形製剤を調製するのに必要な各種製法を適宜選択して、常法により調製する事ができる。
【実施例】
【００２０】
以下に実施例及び、比較例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２１】
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこにイソマルト１１８．２ｇを精製水に溶解させ１９７．１ｇに溶解させた溶解液を加えて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【実施例２】
【００２２】
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこにイソマルト５９．１ｇを精製水に溶解させ９８．６ｇに溶解させた溶解液を加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【実施例３】
【００２３】
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこにイソマルト２９．６ｇを精製水に溶解させ４９．３ｇに溶解させた溶解液を加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【００２４】
（比較例１）
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこに精製水１２５．５ｇを加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【００２５】
（比較例２）
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこに白糖１８０ｇを精製水に溶解させ３００ｇに溶解させた溶解液を加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【００２６】
（比較例３）
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこにエリスリトール１２６ｇを精製水に溶解させ２１０ｇに溶解させた溶解液を加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【００２７】
（比較例４）
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこにヒプロメロース１５ｇを精製水に溶解させ１５０ｇに溶解させた溶解液を加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【００２８】
（比較例５）
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこにマクロゴール６０００ ８０ｇを精製水に溶解させ１６０ｇに溶解させた溶解液を加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【００２９】
（試験例）
前記実施例１〜３及び比較例１〜５の試験用検体について、それぞれ５名の専門パネラーにより官能試験を実施し、システイン特有の臭気について評価した。服用性の評価としては下記評価基準によるものとし、０から５点の６段階の点数評価によって評価した。評価点数の平均値を配合成分とともに表１に示した。
−臭いの評価−
５点：強烈な臭い
４点：強い臭い
３点：楽に感知できる臭い
２点：何の臭気であるか分かる程の弱い臭気
１点：やっと感知できる臭い
【００３０】
（試験結果）
表１及び表２からも明らかなように、官能試験の結果、本発明のシステインはその特有な臭気が改善されていることが判明した。
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
不快な臭気を呈するシステイン類のその特有な臭気をマスキングされた経口用固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
システイン類を配合する製剤としては、ビタミン主薬製剤、カルシウム主薬製剤、ビタミン含有保健薬などに配合される。その効果はしみ・そばかす・日やけ・かぶれなどによる色素沈着症、全身倦怠、二日酔い、にきび、湿疹、かぶれ、じんましん、肌あれ、にきび、口内炎、皮膚炎、口角炎、口唇炎、舌炎などの治療、歯茎からの出血、鼻出血などの出血予防、肉体疲労、妊娠・授乳期、病中病後の体力低下時の滋養強壮など各種の治療に多く使用されている。
【０００３】
しかし、システイン類は特有な臭気を持つ成分であり、これはシステイン類がアミノ酸の１つで、２−アミノ−３−スルファニルプロピオン酸と。側鎖にチオール基持つことによるものと考えている。この臭気はシステイン類に特有なものでありマスキングが必要なものである。このシステイン類を配合してなる固形製剤はその特有臭いより、糖衣錠あるいはフィルムコーティング錠と限定された剤形となっている。その他の剤形、顆粒剤、散剤、素錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠などでは十分なその特有な臭い対するマスキングが施せなく品質を確保する事ができなかった。そのため、糖衣錠あるいはフィルムコーティング錠内に必要摂取量のシステイン類並びにその他の有効成分、例えば、アスコルビン酸、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、ニコチン酸アミド、ニコチン酸、パンテノール、チアミン並びにチアミン誘導体、ガンマーオリザノールなどの必要摂取量を配合するためにはその剤形が大きくなる、あるいは錠数が増えて１回あたりの服用錠数が増えるなど服用に負担がかかる結果となった。
【０００４】
そこで、従来の固形製剤のシステイン類の不快な味並びに臭いをマスキングする方法として、薄層糖衣錠とする技術（特許文献１参照）、粒子径を限定する技術（特許文献２参照）、システイン類を核粒子としコーティングを施した技術（特許文献３参照）、酸味並びに甘味を施す技術（特許文献４参照）、システイン類及び水膨潤性物質を配合する技術（特許文献５参照）、フィルムコーティング錠に関する技術（特許文献６参照）などが考案されている。薄層糖衣錠にする技術並びにフィルムコーティング錠はコーティングといった工程が依然存在し、工程に時間を要する、あるいは操作とし簡便性に問題があった。また、その他の技術にはマスキング効果が十分ではないといった問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−１７９５５９号公報
【特許文献２】特開２００３−１５５２３２号公報
【特許文献３】特開２００４−１６１７０１号公報
【特許文献４】特開２００４−１６１７００号公報
【特許文献５】特開２００５−２９８５２８号公報
【特許文献６】特開２００８−２０１７１１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は不快な臭気を呈するシステイン類のその特有な臭気をマスキングされた経口用固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記の問題点を踏まえて鋭意研究を重ねた結果、システイン類を含有する経口用固形製剤において、軽質無水ケイ酸及びイソマルトを配合することにより、システイン類のその特有な臭気をマスキングする事ができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、（１）〜（６）に揚げるものである。
【０００９】
（１）システイン類及びその塩類、軽質無水ケイ酸、並びにイソマルトを含有する組成 物を湿式造粒することにより得られる、システイン類のその特有な臭気をマスキングさ れた経口用固形製剤。
【００１０】
（２）軽質無水ケイ酸の配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の０． ５倍である（１）に記載の経口用固形製剤。
【００１１】
（３）イソマルトの配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の０．３倍 以上である（１）又は（２）に記載の経口用固形製剤。
【００１２】
（４）イソマルトの配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の０．６倍 以上である（１）〜（３）に記載の経口用固形製剤。
【００１３】
（５）イソマルトの配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の１．０倍 以上である（１）〜（４）に記載の経口用固形製剤。
【００１４】
（６）イソマルトは水に溶解させ水溶液としてシステイン類及びその塩類、軽質無水ケ イ酸を含有する組成物に練合わせ、次いで湿式造粒する経口用固形製剤の製造法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、システイン類のその特有な臭気をマスキングされた経口用固形製剤を提供する事ができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明のシステイン類の特有の臭気のマスキング方法は口腔内崩壊錠、チュアブル錠、トローチ錠、素錠、カプセル剤、顆粒剤または散剤などの経口用固形製剤が挙げられるが、経口用固形製剤であれば特に限定されることなく適用できる。
【００１７】
本発明の製剤にはシステイン類に加えて他の薬効成分を適宜配合する事ができる。他の薬効成分の具体例としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムなどのビタミンＣ群、チアミン塩類、ピリドキシン塩類、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、ニコチン酸アミド、ニコチン酸、パンテノール、ビオチン、シアノコバラミン、葉酸などのビタミンＢ群、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールコハク酸エステルなどのビタミンＥ群、タウリン、アスパラギン酸塩類、グリシン、アルギニン塩類などのアミノ酸、ニンジンエキス、ヨクイニンエキス、シャクヤクエキス、トウキエキスなどの生薬類を適宜配合する事ができる。
【００１８】
さらに、本発明の効果を損なわない範囲で、乳糖水和物、デンプン、結晶セルロース、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、プルラン、部分アルファー化デンプン、などの結合剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、嬌味剤、香料及び色素などを適宜配合する事ができる。
【００１９】
本発明の経口用固形製剤の調製方法は特に制限されず、通常の経口用固形製剤を調製するのに必要な各種製法を適宜選択して、常法により調製する事ができる。
【実施例】
【００２０】
以下に実施例及び、比較例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２１】
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこにイソマルト１１８．２ｇを精製水に溶解させ１９７．１ｇに溶解させた溶解液を加えて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【実施例２】
【００２２】
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこにイソマルト５９．１ｇを精製水に溶解させ９８．６ｇに溶解させた溶解液を加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【実施例３】
【００２３】
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこにイソマルト２９．６ｇを精製水に溶解させ４９．３ｇに溶解させた溶解液を加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【００２４】
（比較例１）
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこに精製水１２５．５ｇを加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【００２５】
（比較例２）
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこに白糖１８０ｇを精製水に溶解させ３００ｇに溶解させた溶解液を加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【００２６】
（比較例３）
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこにエリスリトール１２６ｇを精製水に溶解させ２１０ｇに溶解させた溶解液を加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【００２７】
（比較例４）
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこにヒプロメロース１５ｇを精製水に溶解させ１５０ｇに溶解させた溶解液を加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【００２８】
（比較例５）
システイン１００ｇ及び軽質無水ケイ酸５０ｇを万能型混合機にて均一に混合し、そこにマクロゴール６０００ ８０ｇを精製水に溶解させ１６０ｇに溶解させた溶解液を加えて、万能型混合機にて練合し、乾燥した。この練合物を４号規格瓶に入れ栓をして密閉して臭いを試験用の検体とした。
【００２９】
（試験例）
前記実施例１〜３及び比較例１〜５の試験用検体について、それぞれ５名の専門パネラーにより官能試験を実施し、システイン特有の臭気について評価した。服用性の評価としては下記評価基準によるものとし、０から５点の６段階の点数評価によって評価した。評価点数の平均値を配合成分とともに表１に示した。
−臭いの評価−
５点：強烈な臭い
４点：強い臭い
３点：楽に感知できる臭い
２点：何の臭気であるか分かる程の弱い臭気
１点：やっと感知できる臭い
【００３０】
（試験結果）
表１及び表２からも明らかなように、官能試験の結果、本発明のシステインはその特有な臭気が改善されていることが判明した。
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
システイン類及びその塩類、軽質無水ケイ酸、並びにイソマルトを含有する組成物を湿式造粒することにより得られる、システイン類のその特有な臭気をマスキングされた経口用固形製剤。
【請求項２】
軽質無水ケイ酸の配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の０．５倍である請求項１に記載の経口用固形製剤。
【請求項３】
イソマルトの配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の０．３倍以上である請求項１又は２に記載の経口用固形製剤。
【請求項４】
イソマルトの配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の０．６倍以上である請求項１〜３に記載の経口用固形製剤。
【請求項５】
イソマルトの配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の１．０倍以上である請求項１〜４に記載の経口用固形製剤。
【請求項６】
イソマルトは水に溶解させ水溶液としてシステイン類及びその塩類、軽質無水ケイ酸を含有する混合物に練合わせ、次いで湿式造粒する経口用固形製剤の製造法。
【請求項１】
システイン類及びその塩類、軽質無水ケイ酸、並びにイソマルトを含有する組成物を湿式造粒することにより得られる、システイン類のその特有な臭気をマスキングされた経口用固形製剤。
【請求項２】
軽質無水ケイ酸の配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の０．５倍である請求項１に記載の経口用固形製剤。
【請求項３】
イソマルトの配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の０．３倍以上である請求項１又は２に記載の経口用固形製剤。
【請求項４】
イソマルトの配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の０．６倍以上である請求項１〜３に記載の経口用固形製剤。
【請求項５】
イソマルトの配合量が、重量比でシステイン類及びその塩類の配合量の１．０倍以上である請求項１〜４に記載の経口用固形製剤。
【請求項６】
イソマルトは水に溶解させ水溶液としてシステイン類及びその塩類、軽質無水ケイ酸を含有する混合物に練合わせ、次いで湿式造粒する経口用固形製剤の製造法。
【公開番号】特開２０１２−１３６４９３（Ｐ２０１２−１３６４９３Ａ）
【公開日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２９４８３８（Ｐ２０１０−２９４８３８）
【出願日】平成２２年１２月２５日（２０１０．１２．２５）
【出願人】（５９６１７８４０８）滋賀縣製薬株式会社 (5)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２５日（２０１０．１２．２５）
【出願人】（５９６１７８４０８）滋賀縣製薬株式会社 (5)
【Ｆターム（参考）】
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