良性前立腺増殖症の処置
ロニダミンまたはロニダミンアナログの投与によって良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）を処置または予防するための方法が、提供される。そのような処置および予防のために有用な、単位投与形態のロニダミンまたはロニダミンアナログもまた、提供される。ＢＰＨの処置のために有用な薬学的組成物（徐放処方物が挙げられる）もまた提供される。１つの実施形態では、この処方物は、経口投与され、そして治療上有効な用量のこの化合物の１日に１回の投与を可能にする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／５９２，８３３号（２００４年７月２９日出願）および仮特許出願第６０／６６１，０６７号（２００５年３月１１日出願）の米国特許法第１１９条（ｅ）の下の優先権を主張し、これらの出願の内容全体が、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、良性前立腺増殖症の処置および予防に関し、そして医薬分野および関連分野（化学、医薬品化学および分子生物学が挙げられるがこれらに限定されない）に適用を有する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）は、前立腺上皮細胞が異常に増殖して尿の流れを妨げる疾患であり、米国では１０００万人を超える成人男性が罹患しており、そして世界中の他の国全体では、数百万人を超える人々が罹患している。比較的近年まで、外科的介入が、この疾患の唯一の処置であった。そして今日でさえも、手術は、最後の処置手段であり、他の処置が有効でないかまたは有効でなくなった場合にほぼ必然的に頼っている。前立腺手術およびそれからの回復は痛みを伴い、この手術自体は、有効でないかもしれず、深刻な副作用の危険をもたらす。近年の概説については、非特許文献１を参照のこと（完全な引用は以下に提供される）。
【０００４】
ＢＰＨの症状を処置するためには、ほんの２つのクラスの薬物しか現在利用可能でない。１つのクラスとしては、活性形態のテストステロン（ジヒドロテストステロン、すなわちＤＨＴ）の産生を阻害する化合物が挙げられる。このクラスの薬物の使用は、男性において性欲低下ならびに筋肉量減少および緊張低下を引き起こし得、そして高度の前立腺癌の出現増加と関連する。さらに、この治療は、この薬物の最初の投与と患者における前立腺の大きさの有意な減少との間での、非常に長い遅延（数ヶ月）によって制限される。ＢＰＨについて現在使用されている第２のクラスの薬物であるαアドレナリン作用性遮断薬は、平滑筋を弛緩させて、尿をより自由に尿道に通過させることにより作用する。このクラスの薬物は、第１のクラスの薬物よりも迅速に症状を減少させるが、これは、前立腺の大きさを低下させず、より大きく増殖するのを防止もせず、このことは、最終的な手術的介入をもたらし得る。
【非特許文献１】Ｂａｒｒｙら，「Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ」，ＢＥＮＩＧＮ ＰＲＯＳＴＡＴＩＣ ＨＹＰＥＲＰＬＡＳＩＡ（５ＴＨ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＣＯＮＳＵＬＴＡＴＩＯＮ ＯＮ ＢＰＨ），Ｈｅａｌｔｈ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｌｔｄ．，２００１年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、ＢＰＨの基礎となる疾患状態を、深刻な副作用を伴わずに処置し得る薬物についての、重大な、満たされていない必要性が存在する。本発明は、この必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ヒト被験体へのロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）またはロニダミンアナログの投与によってヒト被験体におけるＢＰＨを処置するための方法および組成物を提供する。ＢＰＨの処置のために有用な薬学的組成物（徐放処方物が挙げられる）もまた提供される。１つの実施形態では、この処方物は、経口投与され、そして治療上有効な用量のこの化合物の１日に１回の投与を可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
（１．定義）
以下の定義は、読者を助けるために提供される。他に定義されない限り、本明細書中で用いられる、技術、表示および他の科学用語または医学用語または専門用語の全ての用語は、化学分野および医薬分野の当業者によって通常理解される意味を有することが意図される。いくつかの場合には、通常理解される意味を有する用語は、明確さおよび／または容易な参照のために本明細書中で定義され、本明細書中にこのような定義を含めることは、当該分野で一般的に理解されるものとの実質的な相違を表すと解釈されるべきではない。
【０００８】
本明細書中で用いられる場合、状態または患者を「処置する」とは、臨床結果を含めて、患者についての有益な結果または所望の結果を得る工程を採ることをいう。本発明の目的のためには、有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、ＢＰＨの１以上の症状の軽減または改善、疾患の程度の低減、疾患の進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善、緩和または安定化、および以下に記載の他の有益な結果が挙げられるがこれらに限定されない。
【０００９】
本明細書中で用いられる場合、症状の「減少」（およびこの語句の文法上の等価物）は、症状の重篤度もしくは頻度の減少、または症状の除去を意味する。
【００１０】
本明細書中で用いられる場合、薬物を被験体に「投与する」または薬物の被験体への「投与」（およびこの語句の文法上の等価物）は、直接的投与（自己投与を含む）および間接的投与（薬物の処方行為を含む）の両方を包含する。例えば、本明細書中で用いられる場合、患者に薬物の自己投与を指示するか、および／または患者に薬物についての処方を提供する医師は、この薬物をこの患者に投与している。
【００１１】
本明細書中で用いられる場合、ＢＰＨの「症状発現」とは、ＢＰＨを有する被験体に特有の症状、兆候、解剖学的状態（例えば、前立腺の大きさ）、生理学的状態（例えば、ＰＳＡレベル）、または報告（例えば、ＡＵＡＳＩスコア）をいう。
【００１２】
本明細書中で用いられる場合、薬物の「治療上有効な量」は、ＢＰＨを有する被験体に投与した場合に、この被験体において意図される治療効果（例えば、ＢＰＨの１以上の症状発現の軽減、改善、緩和または除去）を有する薬物量である。完全な治療効果は、１用量の投与によっては必ずしも生じず、一連の用量の投与の後にのみ生じ得る。従って、治療上有効な量は、１回以上の投与によって投与され得る。
【００１３】
本明細書中で用いられる場合、薬物の「予防上有効な量」は、被験体に投与した場合に、意図された予防効果（例えば、疾患もしくは症状の発生（もしくは再発）を予防または遅延させるか、または疾患もしくは症状の発生（もしくは再発）の可能性を低減する）を有する薬物量である。完全な予防効果は、１用量の投与によっては必ずしも生じず、一連の用量の投与の後にのみ生じ得る。従って、予防上有効な量は、１回以上の投与によって投与され得る。
【００１４】
本明細書中で用いられる場合、「ＴＩＤ」および「ＱＤ」は、それぞれ、「１日に３回」および「１日に１回」それらの慣用的な意味を有する。
【００１５】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」とは、１〜１５個の炭素原子を含む、一価のアルカン（炭化水素）由来ラジカルをいう。これは、直鎖状、分枝鎖状または環状であり得、そして非置換であるかまたはヒドロキシル、ハライド、アルコキシルおよびニトリルを含むがこれらに限定されない置換基で置換され得る。用いられ得るアルコキシ基としては、メトオキシが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な直鎖状アルキル基または分枝鎖状アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００１６】
本明細書中で用いられる場合、「アリール」とは、１以上の単環系または縮合環芳香族系を含む部分をいう。このような部分としては、１以上の単環系または二環式縮合環芳香族系を含む任意の部分が挙げられ、これらとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられるがこれらに限定されない。アリール基は、非置換であるかまたは特定の置換されたアリールについて列挙した通りの置換基で置換され得る。
【００１７】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロアリール」とは、５もしくは６個の環原子を有する単環式芳香族基、または８〜１０個の原子を有する縮合環二環式芳香族であって、環原子がＣ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮであり、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮ）である、芳香族をいう。ヘテロアリール基は、非置換であるかまたは特定の置換されたヘテロアリールについて列挙した通りの置換基で置換され得る。単環式芳香族ヘテロアリール基の例としては、ピリジルが挙げられるがこれらに限定されない。二環式縮合環ヘテロアリール基の例としては、インダゾリル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピロロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、トリアゾトリアジニル、ピラゾロテトラジニル、ヘキサアザ−インデニル、およびヘプタアザ−インデニルが挙げられるがこれらに限定されない。他に示さない限り、環内
のヘテロ原子の配置は、構成要素の環原子の結合特性によって許容された任意の配置であり得る。
【００１８】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」とは、少なくとも一部が芳香族ではなく、環系中の炭素原子のうちの１以上が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮから選択されるヘテロ原子によって置換された、単環式環または縮合環多環式シクロアルキル基をいう。ヘテロシクリル基の例としては、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン−２−オンイル、およびピペリジン−２−オンイルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキル」とは、少なくとも一部が芳香族でなく、環原子が炭素である、単環式基または縮合環多環式基をいう。
【００２０】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロシクロアルケニル」とは、炭素環原子のうちの１以上がヘテロ原子によって置換されており、環系が、少なくとも部分的に芳香族でなく、そして環系が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、単環式基または縮合環多環式基をいう。
【００２１】
（２．良性前立腺増殖症ならびにロニダミンおよびロニダミンアナログの効果）
本発明は、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）の処置に有用な組成物および方法を提供する。特に、本発明は、ＢＰＨの処置または予防のためのロニダミン（ＬＮＤ）の使用に関する。さらに、本発明は、ＢＰＨの処置または予防のためのロニダミンアナログの使用に関する。本発明の理解を助けるために、ＢＰＨ（また良性前立腺増殖症とも称される）ならびにロニダミンおよびその生物活性なアナログの特徴の簡潔な議論が以下に提供される。
【００２２】
ＢＰＨは、前立腺における細胞の過成長（過形成）に関与し、前立腺の拡大を生じ、尿路症状および尿路疾患の低減をもたらす。前立腺は、結合組織および平滑筋の間質に分泌上皮細胞を含み（前立腺解剖学のより詳細な記述に関しては、Ｂａｒｒｙ、２００３を参照のこと）、そして、ＢＰＨは、上皮成分の過形成に関与する。正常な前立腺における分泌上皮成分は、この組織における亜鉛のレベルが他の正常な組織と比較して非常に高いという点で、顕著である。高亜鉛レベルの結果は、酵素ｍ−アコニターゼの亜鉛阻害に関する機構を通して、トリカルボン酸（ＴＣＡ）回路を介するエネルギーの産生および酸化的リン酸化が腺上皮において実質的に低減するということであり、それによってこの組織を、エネルギー源として、他の器官および組織よりかなり解糖に依存性にしている。ｍ−アコニダーゼ（ＴＣＡ回路における重要な酵素）の亜鉛阻害は、前立腺上皮細胞におけるＴＣＡ回路の少なくとも実質的な低減、そして、おそらくは、ほぼ完全な遮断を生じる。ｍ−アコニダーゼの亜鉛に基づく阻害の別の生理学的な結果は、ＴＣＡ回路からのクエン酸の流用であり、このことにより、前立腺が、精子がエネルギー源として使用する大量のクエン酸塩を精液中に分泌することを可能にしている。一般的には、Ｃｏｓｔｅｌｌｏ、１９９９；Ｃｏｓｔｅｌｌｏら、２０００；ＣｏｓｔｅｌｌｏおよびＦｒａｎｋｌｉｎ、２０００を参照のこと。
【００２３】
身体の他の正常細胞は、クエン酸塩の代謝を阻害するレベルまで亜鉛を蓄積しないので、前立腺上皮細胞は、独自に解糖（嫌気性代謝）に依存する。本発明は、一部は、これらの細胞の薬物ロニダミンに対する感受性の発見に関連し、ロニダミンが、本明細書中に記載されるとおり、ヒトにおけるＢＰＨを処置または予防するために投与されることを可能にする。ロニダミンは、一般名１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸であり、また、医学文献においては、１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、ＡＦ１８９０、ジクロンダゾリン酸（ＤＩＣＡ）およびＤｏｒｉｄａｍｉｎａＴＭ（ＡＣＲＡＦ；Ｒｏｍｅ，Ｉｔａｌｙ）とも称される。図１を参照のこと。ロニダミンは、最初は、抗精子形成剤として同定され、その後、ヨーロッパのいくつかの国において、乳癌、子宮頸部癌、肺癌および前立腺癌の処置に使用された。Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ、１９８１；Ｇａｔｔｏら、２００２を参照のこと。精子形成および癌におけるロニダミンの作用機構は、完全には理解されていない。しかし、ロニダミンの抗癌特性は、少なくとも一部は、ロニダミン仲介性のミトコンドリア膜の崩壊に起因し、これにより、ミトコンドリアに結合したヘキソキナーゼの活性を低減し、解糖経路および酸化的リン酸化によるＡＴＰ産生を妨害する。Ｆｌｏｒｉｄｉら、１９８１、Ｆａｎｃｉｕｌｌｉら、１９９６、およびその中で１５〜２２と番号付けられた参考文献；およびＧａｔｔｏ、２００２を参照のこと。また、Ｋａｐｌａｎ、２０００を参照のこと。良性前立腺過形成におけるロニダミンの効果に関する特定の機構に束縛されることを意図することなく、ロニダミンは、前立腺上皮細胞において、解糖を阻害し、そして／または既に低減したミトコンドリアの機能を阻害し、身体の正常細胞と比較して、これらの細胞のエネルギーを枯渇させると考えられる。特定の機構に束縛されることを意図することなく、エネルギー欠乏に起因して、多くの過形成の上皮細胞が破壊されるか、または、上皮細胞の大きさが減少し、その結果、前立腺の大きさが減少し、それによって状態およびその臨床経過が軽減する。
【００２４】
従って、ＢＰＨと診断されたか、またはＢＰＨの症状を示すヒト被験体に対するロニダミンの投与は、利益（例えば、一つ以上の症状の重篤度または頻度の低減、前立腺の大きさの減少または拡大速度の減少、感知される生活の質の改善、およびＢＰＨの他の症状のより正常な状態への回復）を提供する。さらに、ＢＰＨに対する予防の必要なヒト被験体に対するロニダミンの投与は、ＢＰＨもしくはＢＰＨに関連する症状が被験体内で、出現、再発または進行する可能性の低減といった利益を提供する。なおさらに、ロニダミンアナログのヒト被験体への投与は、同様に、ＢＰＨの処置および予防に効果的である。別の実施形態において、本明細書中に記載されるとおりヒト被験体に対するロニダミンまたはそのアナログの投与は、急性尿閉の処置において有効であり得る。本発明のこれらおよび他の局面は、以下により詳細に議論される。以下の３節は、ＢＰＨの処置および予防に有用な特定のロニダミンアナログを記載する。４節は、ロニダミンおよびロニダミンアナログの合成および形態に関する。５節は、患者集団に対するロニダミンおよびロニダミンアナログの投与が利益を提供することを記載する。６節は、ロニダミンの投与の方法（例えば、投与用量、投与経路、投与スケジュールおよび投与の期間）を記載する。７節は、ロニダミンまたはアナログが、別の薬物または治療と組み合わせて投与される組合せ治療を記載する。８節は、例示的な投薬形態を記載する。９節は、ロニダミンもしくはロニダミンアナログで処置された被験体におけるＰＳＡレベルのモニタリングを記載する。１０節は、ロニダミンの使用および効果の例を提供する。以下の記述は、便宜のみのために節に体系付けられ、任意の体系的な節に見出される開示は、本発明の任意の局面に適用可能である。
【００２５】
（３．ロニダミンアナログ）
上述のとおり、ロニダミンに加えて、ロニダミンに関連する種々の化合物は、ＢＰＨの処置および予防に対して有用である。有用な化合物は、以下に記載するように、一般に、構造的にロニダミンに類似しているか、ロニダミンの生物学的等価物であるか、またはロニダミンのファルマコフォアであり、そして、また以下に議論するように、ロニダミンの生物学的活性と類似した生物学的活性を有する。このような化合物は、「生物活性なロニダミンアナログ」、「ロニダミンアナログ」、または、ある場合には、単に、「アナログ」と称され得る。
【００２６】
（ロニダミンアナログの構造特性）部分的に、ロニダミン、およびロニダミンの薬学的活性と類似した薬学的活性を有することが公知である関連化合物に基づいて、ＢＰＨの処置または予防に使用するのに適した特定のロニダミンアナログ（本発明によって提供される新規のアナログを含む）は、式：
【００２７】
【化１】
により記載され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎ、および
【００２８】
【化２】
は、以下に定義される：
Ｒ１は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＨ基の誘導体または生物学的等価物を表す。Ｒ１は、通常は、式−ＣＯＯＨの酸性基；式−ＣＯＮＲ３Ｒ４のアミド（ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立にアルキルまたは水素であり得、水素が好ましい）；式−ＣＯＮＨＮＲ６Ｒ７のヒドラジド（ここで、Ｒ６およびＲ７は、一般的には、−Ｈまたは−ＣＨ３である）；式−ＣＯＯＲ５の置換エステル（ここで、Ｒ５は、投与後に被験体内で、容易に加水分解される残基であり、一般的に、一つ以上のヒドロキシル基で置換された直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、より通常には、一つ以上のヒドロキシル基で置換された直鎖または分枝鎖のメチル基、エチル基、またはプロピル基であり、さらにより通常には、一つのヒドロキシル基で置換されたエチル基、または、二つのヒドロキシル基で置換された直鎖もしくは分枝鎖のプロピル基であり、そして、最も通常には、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）２である）から選択される。Ｒ１はまた、式−ＣＯＯ−のカルボン酸アニオンであり得、この場合、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、対イオンであるＺ＋と結合し、ここで、Ｚ＋は、薬学的に受容可能なカチオンである。
【００２９】
Ｒ２は、置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基を表す。通常は、Ｒ２は、置換アリール基であり；より通常には、置換フェニル基であり；さらにより通常には、ハロおよびアルキル置換基（特に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＦ３および−ＣＨ３置換基）から独立に選択される一つ、二つ、もしくは三つの置換基によって置換されたフェニル基である。Ｒ２が置換フェニル基である場合、Ｒ２は、通常、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＦ３または−ＣＨ３、２位、３位または４位で置換された一置換フェニル；２位および３位または２位および４位で置換された、ジクロロフェニル、ジブロモフェニル、ジメチルフェニル、または、クロロおよびメチルで二置換されたフェニル；または２，４，５トリクロロフェニルである。Ｒ２が、置換フェニル基である場合、Ｒ２はより通常には、２，４−ジクロロフェニルまたは４−クロロ−２−メチルフェニルである。
【００３０】
Ｘは、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の炭化水素結合基を表す。Ｘが飽和炭化水素結合基である場合、Ｘは、通常は、直鎖結合基であり、通常は、Ｘは、式（ＣＨ２）ｐ−を有し、ここで、ｐは、１、２または３に等しい。Ｘが飽和炭化水素結合基である場合、Ｘは、最も通常には、メチレン基、−（ＣＨ２）−である。Ｘが不飽和炭化水素結合基である場合、Ｘは、通常、直鎖結合基であり、最も通常には、−（ＣＨ＝ＣＨ）−である。
【００３１】
Ｙは、式−ＣＨＲ７−の部分を表し、ここで、Ｒ７は、水素または直鎖もしくは分枝鎖のルキル基であり、より通常には、Ｒ７は、水素または直鎖アルキル基であり、なおより通常には、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、またはｎ−プロピルであり、なおより通常には、Ｒ７は、水素またはメチルであり、最も通常には、Ｒ７は、水素（すなわち、Ｙは、最も通常には、−ＣＨ２−である）である。
【００３２】
ｎは、０、または、最も通常には、１である。
【００３３】
【化３】
は、コア環系であり、一般的には、アリール環系、ヘテロアリール環系、シクロアルキル環系またはヘテロシクリル環系であり得る。Ａｒコア環系は、通常は、２つの融合環を含む。融合環は、一般的に、４員環、５員環、６員環、７員環または８員環であり得、より通常には、５員環または６員環である。コア環系は、最も通常には、融合５員環および融合６員環である。融合環原子は、一般的には、任意の原子であり得るが、通常は、炭素またはヘテロ原子であり、より通常には、炭素族原子および窒素族原子であり、そして、さらにより通常には、炭素および窒素である。コア環系における炭素原子の数は、通常７である。コア環系は、通常２個のヘテロ原子を含み、好ましいヘテロ原子は、窒素である。一般的に、一つ以上の融合環が、芳香族環であり得る。コア環系が、融合５員環および融合６員環である場合、コア環系は、両方の融合環にわたる芳香族環である。融合５員環系および融合６員環系は、最も通常には、インダゾールである。
【００３４】
より詳細には、本発明の方法に従った使用のためのロニダミンアナログ、および本発明によって提供される特定の新規アナログとしては、以下の式：
【００３５】
【化４】
のアナログが挙げられ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙおよびｎは、一般的には上記の通りであるか、好ましいバージョンにおいては、
Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−ＣＨ３、２位、３位または４位で置換された一置換フェニル；２位および３位または２位および４位で置換された、ジクロロフェニル、ジブロモフェニル、ジメチルフェニルまたはクロロおよびメチルで二置換されたフェニル；または２，４，５トリクロロフェニルであり；
Ｙは、−（ＣＨ２）−であり；そして、
ｎは、０であり、かつ、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、もしくはＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）２であるか；または
ｎは、１であり、Ｒ１は、−ＣＯＯＨであり、かつ、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３６】
一実施形態において、ロニダミンアナログは、１，３−置換インダゾール（例えば、１−ハロベンジル−１Ｈ−インダゾール）である。別の実施形態において、ロニダミンアナログは、３−置換１−ベンジル−１Ｈ−インダゾールである。別の実施形態において、ロニダミンアナログは、１−置換インダゾール−３−カルボン酸（例えば、１−ハロベンジル−１Ｈ−インダゾール−３カルボン酸）である。
【００３７】
（生物学的等価物）さらに、本発明の処置方法に使用され得るロニダミンアナログとしては、ロニダミンの生物学的等価物およびファルマコフォアならびに本明細書中に記載されるアナログが挙げられる。生物学的等価物は、類似した大きさ、形態および電子密度を有する化合物は、類似した生物学的活性を有し得るという前提に基づく、化合物の生物学的活性を予測するための周知の手段である。所定の分子の生物学的等価物を形成するために、一つ以上の原子または基をその原子または基に対する公知の生物学的に等価な置換基で、置換する。公知の生物学的に等価な置換基としては、例えば、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌおよび−ＣＨ３の互換性；−Ｂｒおよび−ｉ−Ｃ３Ｈ７の互換性；−Ｉおよび−ｔ−Ｃ４Ｈ９の互換性；−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２および−Ｓｅ−の互換性；−Ｎ＝、−ＣＨ＝および−Ｐ＝の互換性（環状部分または非環状部分において）；フェニル基およびピリジル基の互換性；−Ｃ＝Ｃ−および−Ｓ−の互換性（例えば、ベンゼンおよびチオフェン）；不飽和炭素（Ｒ１−Ｃ（＝Ｒ３）−Ｒ２）に対する芳香族窒素（Ｒ１−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ２）の互換性；ならびに−ＣＯ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−の互換性が挙げられる。これらの例は、生物学的に等価な等価物の範囲を限定するものではなく、当業者は、当該分野で公知の他の生物学的に等価な置換を同定し得る。例えば、ＰａｔａｎｉおよびＬａＶｏｉｅ、１９９６；ならびにＢｕｒｇｅｒ、１９９１を参照のこと。
【００３８】
（ファルマコフォア）本明細書中に記載されるロニダミンアナログに加えて、本発明の方法に使用され得るロニダミンアナログは、一般的に、ロニダミンおよび上記ロニダミンアナログの任意のファルマコフォアであり得る。多くの場合、公知の分子の結合能力の適切な定量的予測は、分子中の少数の原子または官能基の空間的な配置に基づいてなされ得る。このような配置は、ファルマコフォアと呼ばれ、一旦分子中のファルマコフォアが同定されると、この情報は、同一または類似したファルマコフォアを含む他の分子を同定するために使用され得る。このような方法は、医化学分野の当業者には周知であり、そして、本明細書中に記載される構造情報は、ロニダミンおよびＢＰＨの処置に関連するロニダミンアナログのファルマコフォアを同定するので、当業者は、ファルマコフォアを含み、それゆえＢＰＨを処置するのに有用である他のＬＮＤアナログを同定し得る。ファルマコフォア関連検索を行なうために利用可能なプログラムの例は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐの３Ｄ ファルマコフォアサーチプログラムである（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｃｏｍｐ．ｃｏｍ／ｆｄｅｐｔ／ｐｒｏｄｉｎｆｏ．ｈｔｍを参照のこと）。
【００３９】
特に関心があるロニダミンアナログは、トルニダミン（ｔｏｌｎｉｄａｍｉｎｅ）（１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、ＡＦ１９２３）；Ａｎｓａｒｉら、１９９８；Ｃｏｒｓｉら、１９７６を参照のこと。トルニダミン（ＴＮＤ）は、ベンジル基の２位において、塩素置換基ではなく、メチル置換基が存在することによって、ロニダミンとは異なる。生物学的活性を有するロニダミンの他のアナログは、以下の刊行物に記載されている：「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １−Ｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された米国特許第３，８９５，０２６号；Ｃｏｒｓｉら，１９７６，「１−Ｈａｌｏｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ．Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｉｃ Ａｇｅｎｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ １９：７７８−８３；Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ，１９８１，「Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｎ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｄａｚｏｌｅ Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ」，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２７：９−２０；Ｌｏｂｌら，１９８１，「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ（ＡＦ １８９０） ａｎｄ ｉｔｓ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｎ ｆｏｌｌｉｃｌｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｒａｔ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ａｎｄ ｒｈｅｓｕｓ ｍｏｎｋｅｙ」，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２７：６１−７６；「３−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １−Ｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ａｓ Ａｎｔｉｆｅｒｔｉｌｉｔｙ Ａｇｅｎｔｓ」と題された米国特許第６，００１，８６５号；およびＣｈｅｎｇら，２００１，「Ｔｗｏ ｎｅｗ ｍａｌｅ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ ｅｘｅｒｔ ｔｈｅｉｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｂｙ ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌｓ ｐｒｅｍａｔｕｒｅｌｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ」，Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ．６５：４４９−６１（これは、ＡＦ−２３６４およびＡＦ−２７８５ならびに他の化合物を記載する）。ロニダミン（Ｉ、Ｒ＝Ｃｌ）、トルニダミン（Ｉ、Ｒ＝ＣＨ３）、ＡＦ−２３６４（ＩＩ）およびＡＦ−２７８５（ＩＩＩ）の構造を、以下に示す。
【００４０】
【化５】
（ロニダミンアナログの機能的特徴）本発明での使用に適切なロニダミンアナログは、ヒト、非ヒト霊長類、または他の哺乳動物に投与した場合に、前立腺上皮細胞の細胞エネルギー代謝を妨害するアナログである。薬学の分野で通常であるように、化合物（例えば、ロニダミン）の全ての構造的アナログが薬理学的に活性であるわけではない。活性な形態は、親化合物の活性についてアナログを慣用的にスクリーニングすることによって同定され得る。種々のアッセイおよび試験が、ロニダミンアナログの薬理学的活性を評価するために使用され得、これには、本明細書中において以下およびそれ以外で記載されるようなインビトロアッセイ、ヒト、非ヒト霊長類および他の哺乳動物における前立腺機能（クエン酸産生およびＡＴＰ産生を含む）のインビボアッセイ、ヒト、非ヒト霊長類および他の哺乳動物における前立腺の大きさのインビボアッセイ、ならびに／あるいは臨床的研究が挙げられる。
【００４１】
（細胞株におけるアポトーシスアッセイ）ロニダミンは、ヒト前立腺細胞由来の細胞株においてアポトーシスを誘導する。アポトーシスの誘導は、ＰＣ３細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＬＲ−１４３５）、クエン酸酸化前立腺由来の細胞株よりも、ＬＮＣａＰ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＬＲ−１７４０）、クエン酸産生前立腺由来の細胞株において有意に大きく、ロニダミンのような代謝性インヒビターに対するクエン酸産生前立腺細胞の感受性と一致する。ロニダミンアナログが、ＢＰＨまたはその症状発現の処置または予防のために使用される本発明のいくつかの実施形態において、類似のアポトーシス誘導活性を有するアナログを選択する。このように、本発明のいくつかの実施形態において、クエン酸産生前立腺細胞（例えば、ＬＮＣａＰ細胞）においてアポトーシスを誘導する（カスパーゼ３活性を増強する）ロニダミンアナログを、ＢＰＨを処置するために投与する。本発明のいくつかの実施形態において、ＰＣ３細胞におけるよりも有意に高い程度まで、ＬＮＣａＰ細胞においてアポトーシスを誘導するロニダミンアナログを、ＢＰＨを処置するために投与する。本発明のいくつかの実施形態において、ロニダミンアナログによるアポトーシスの誘導は、ＬＮＣａＰ細胞とＰＣ３細胞との２つの細胞株におけるアポトーシスのレベルのおける違いが最も大きいアナログ濃度でアッセイされる（但し、このアッセイに使用されるアナログの濃度は１ｍＭ以下である）場合に、ＰＣ３細胞におけるよりも、ＬＮＣａＰ細胞において少なくとも約２倍大きい（ときには、少なくとも、約３倍、少なくとも約４倍、または少なくとも約１０倍大きい）。
【００４２】
（初代細胞培養物中でのアポトーシスアッセイ）ロニダミンは、ヒト前立腺上皮細胞の初代培養物においてアポトーシスを誘導する。アポトーシスの誘導は、ヒト前立腺間質細胞の初代培養物におけるよりも、前立腺上皮細胞の初代培養物において有意に高く、ロニダミンのような代謝インヒビターに対するクエン酸産生前立腺細胞の感受性と一致する。ロニダミンアナログがＢＰＨまたはその症状発現の処置または予防のために投与される本発明のいくつかの実施形態において、ロニダミンと同様なアポトーシス誘導活性を有するアナログが、選択される。従って、本発明のいくつかの実施形態において、前立腺上皮細胞においてアポトーシスを誘導するロニダミンアナログは、ＢＰＨを処置するために投与される。本発明のいくつかの実施形態において、ヒト前立腺間質細胞の初代培養物におけるよりも有意に高い程度まで、前立腺上皮細胞の初代培養物においてアポトーシスを誘導するロニダミンアナログが、使用される。本発明のいくつかの実施形態において、このロニダミンアナログは、間質細胞においてアポトーシスを有意に誘導しない。本発明のいくつかの実施形態において、ロニダミンアナログによるアポトーシスの誘導は、上皮細胞および間質細胞の２つの細胞株におけるアポトーシスのレベルの違いが最も大きいアナログの濃度でアッセイされる（但し、このアッセイにおいて使用されるアナログの濃度は１ｍＭを超えない）場合、上皮細胞において、間質細胞におけるよりも少なくとも２倍大きい（ときには少なくとも４倍、ときには、少なくとも１０倍、およびときには、少なくとも２０倍大きい）。
【００４３】
（ＨＩＦ−１α発現アッセイ）ロニダミンは、低酸素の条件下で培養された細胞において、ＨＩＦ−１α発現／蓄積（核画分において測定される）を、２００マイクロモル濃度においてほぼ２分の１まで、より高いロニダミン濃度において５分の１より低く（そして１０分の１より低く）までに減少させた。従って、本発明のいくつかの実施形態において、ロニダミンアナログは、低酸素条件下で培養されたＬＮＣａＰ細胞において、このようなロニダミンアナログ非存在下の培養物と比較して、少なくとも約２分の１まで、少なくとも約５分の１まで、または少なくとも約１０分の１までにＨＩＦ−１α発現を減少させる（ＨＩＦ−１α蓄積を妨げる）。
【００４４】
前立腺細胞におけるＨＩＦ−１α発現に対するロニダミンの効果は、低酸素条件下（酸素レベル＜０．１％）で培養されたＰＣ３細胞においてよりも、ＬＮＣａＰ細胞においてより顕著であるようである。本発明に従うＢＰＨの処置に有用ないくつかのロニダミンアナログは、類似の効果を有する。
【００４５】
（ヘキソキナーゼ活性）上で考察されるように、任意の特定の機構に束縛されることを意図しないが、前立腺に対するロニダミンの効果は、分泌性上皮細胞におけるミトコンドリアおよびミトコンドリアヘキソキナーゼ活性に対するその効果によって、少なくとも一部媒介され得る。従って、本発明において有用ないくつかのロニダミンアナログは、ロニダミンと同じぐらい高いかまたはロニダミンより高いヘキソキナーゼ阻害活性を有する。ヘキソキナーゼ活性についてのアッセイは、当該分野において公知である。Ｆａｎｃｉｕｌｌｉら、１９９６、およびＦｌｏｒｉｄｉら、１９８１を参照のこと。
【００４６】
（抗精子形成活性）同様に、ロニダミンの抗精子形成活性は、少なくとも一部において、生殖細胞におけるエネルギー崩壊（エネルギー産生の阻害）効果から生じると考えられる。本発明において有用ないくつかのロニダミンアナログは、ロニダミンと同じぐらい高いかまたはロニダミンより高い抗精子形成活性を有する。抗精子形成活性についてのアッセイは、当該分野において公知である。例えば、Ｇｒｉｍａら、２００１；Ｌｏｈｉｙａら、１９９１を参照のこと。
【００４７】
インビトロアッセイに加えて、ロニダミンアナログは、本発明の方法における使用への適合性についてインビボで評価され得る。例えば、限定ではなく、適切なアッセイとしては、前立腺機能および活性の測定が挙げられる。
【００４８】
（前立腺機能のインビボ測定）前立腺機能（特に呼吸）に対する化合物の効果は、その化合物の投与に続いて、前立腺組織代謝をモニタリングすることによって評価され得る。本発明において有用ないくつかのロニダミンアナログは、動物（ヒト、非ヒト霊長類および他の哺乳動物を含む）における、前立腺による、ＡＴＰ産生、シトレート産生、および／またはラクテート産生を検出可能に減少する。ＡＴＰ、シトレート、および／またはラクテートのレベルは、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）または他の方法の技術を使用して、インビボで直接的におよび／または間接的にモニタリングされ得る。例えば、この目的のために適用され得るＭＲＳアッセイについては、ＮａｒａｙａｎおよびＫｕｒｈａｎｅｗｉｃｚ、１９９２；Ｋｕｒｈａｎｅｗｉｃｚら、１９９１；Ｔｈｏｍａｓら、１９９０を参照のこと。
【００４９】
（前立腺の大きさのインビボ測定）前立腺の大きさに対する化合物の効果は、標準的な方法（例えば、ヒトについての超音波検査または直腸内触診、ならびに動物における超音波検査および／または器官重量の比較）を使用して、化合物の投与後に評価され得る。アッセイは、ヒト、あるいはより一般的には、健常な非ヒト動物またはサル、イヌ、ラットもしくはＢＰＨの他の動物モデルにおいて実行され得る（Ｊｅｙａｒａｊら、２０００；Ｌｅｅら、１９９８；Ｍａｒｉｏｔｔｉら、１９８２を参照のこと）。本発明において有用ないくつかのロニダミンアナログは、このようなアッセイおよび動物モデルにおいて前立腺の大きさを検出可能に減少させる。
【００５０】
（臨床試験）臨床試験（例えば、以下の実施例においてロニダミンについて記載される臨床試験）を使用して、ロニダミンアナログの治療効果を評価し得る。
【００５１】
上記のアッセイ、モデルおよび試験のいずれかにおける目的のロニダミンアナログの活性は、化合物についての投薬スケジュールに関する手引きおよび他の情報を提供するために、ロニダミンの活性と比較され得る。一般的に、１ｍｇ当たりの生物学的活性においてロニダミンよりも高い活性を有するロニダミンアナログは、特に関心がある。
【００５２】
（４．ロニダミンおよびロニダミンアナログの合成および形態）
ロニダミンならびにロニダミンアナログおよびロニダミン誘導体は、周知の合成法および本開示を用いて調製され得る。ロニダミンの合成は、米国特許第３，８９５，０２６号、および独国特許第２，３１０，０３１号に記載される。例示的ロニダミンアナログ（トルニダミン（ｔｏｌｎｉｄａｍｉｎｅ（ＴＮＤ）を含む）の合成は、当該分野で記載されている（例えば、Ｃｏｒｓｉら、１９７６、「１−Ｈａｌｏｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ． Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｉｃ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９：７７８−８３；Ｃｈｅｎｇら、２００１、「Ｔｗｏ ｎｅｗ ｍａｌｅ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ ｅｘｅｒｔ ｔｈｅｉｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｂｙ ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌｓ ｐｒｅｍａｔｕｒｅｌｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ」、Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ．６５：４４９−６１；Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ、１９８１、「Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｄａｚｏｌｅ Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ」、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２７：９−２０；Ｌｏｂｌら、１９８１、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ（ＡＦ １８９０）ａｎｄ ｉｔｓ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｎ ｆｏｌｌｉｃｌｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｒａｔ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ａｎｄ ｒｈｅｓｕｓ ｍｏｎｋｅｙ」、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ２７：６１−７６；ならびに米国特許第３，８９５，０２６号および同第６，００１，８６５号を参照のこと）。当然ながら、本発明の実施において有用なロニダミンアナログが、本開示または引用される参考文献に提供された特定の構造に対するアナログに限定されないこと、そして上記の化合物が、例示のために提供され、本発明を限定しないということが、理解される。本発明の方法において有用なロニダミンアナログは、ここで本明細書において記載されるアナログまたは薬学的文献および特許文献にあるアナログに限定されない；本発明の開示によって導かれる当業者は、医化学の慣習的方法および本開示を用いて、本発明に従う用途に適切な新規アナログを合成し得る。本発明の実施において有用なロニダミンおよびロニダミンアナログ（インダゾール誘導体）の合成のための方法の例は、米国仮特許出願第６０／５７６９６８号（２００４年６月２０日出願）および米国仮特許出願第６０／５８８，６９４号（２００４年７月１５日出願）において記載され、両出願は本明細書中で参考として援用される。
【００５３】
特定の実施形態において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、薬学的に受容可能な塩の形態で提供される。薬学的に受容可能な塩としては、酸による付加塩、および塩基による塩が挙げられる。塩基による塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩）、あるいはアンモニウム塩（例えば、アンモニアまたは適切な有機アミン（例えば、ジエチルアミン、ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン）による塩）である。酸付加塩を形成するために適切な酸は、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸）、または有機酸（例えば、有機スルホン酸（ｓｕｌｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸）および有機カルボン酸（例えば、酢酸、乳酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸もしくはクエン酸））である。
【００５４】
ロニダミンおよびロニダミンアナログのエステル、アミドならびにプロドラッグ誘導体の投与もまた、多形形態、鏡像異性形態、互変異性形態、溶媒和物、水和物などの投与と同様に、本発明の実施において検討される（例えば、目的の化合物由来のこのような誘導体の調製に関する一般的な情報については、米国特許第６，１４６，６５８号を参照のこと）。ロニダミンおよびロニダミンアナログのプロドラッグ形態の例は、米国仮特許出願第６０／２５７０２６号（発明の名称「Ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｍｉｎｅ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ」；２００４年７月８日出願）に記載され、本明細書中で参考として援用される。
【００５５】
（５．ロニダミンの投与が利益をもたらす患者）
本発明は、ＢＰＨに冒されているかまたはＢＰＨに感受性の男性へのロニダミンの投与が、治療的に有効であり得るようにする。したがって、本発明の一局面において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、ＢＰＨの処置を必要とする被験体に投与される。一実施形態において、処置を必要とする被験体は、癌を有さないヒトの男性である。本明細書中で使用される場合、「ＢＰＨの処置を必要とする被験体」は、ＢＰＨと診断された男性である。ＢＰＨは、当該分野で公知の方法および基準を用いて診断され得る。最も一般的な試験は、直腸内触診であり、この試験においては、医師が、前立腺が正常の大きさおよび堅さであるか否かを決定する。他の診断アッセイとしては、尿流速試験、放尿後残尿量の決定（例えば、腹部の脈打ち、残尿のドレナージ、Ｘ線尿路造影法もしくは超音波検査による）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｕｒｏｌｏｇｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｎｄｅｘ（ＡＵＡＳＩ；Ｂａｒｒｙら、１９９２）またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃｏｒｅ（ＩＰＳＳ；Ｂａｒｒｙら、２００１）における中度もしくは重度症状の記録、および当該分野で公知の他の試験が挙げられる。
【００５６】
ＢＰＨの処置の所望される臨床結果としては、ＢＰＨの一以上の症状（以下を参照のこと）の軽減または回復、前立腺の大きさの減少（以下を参照のこと）、治療開始前の基準測定と比較したＡＵＡＳＩスコアまたはＩＰＳＳスコアの低下（例えば、３点以上（例えば、５点以上）、８未満のＡＵＡＳＩスコアまたはＩＰＳＳスコア、少なくとも約２０％まで（例えば、少なくとも約４０％まで）の血清ＰＳＡの減少（以下で考察されるように、ロニダミンもしくはロニダミンアナログの初回投与の際に、血清ＰＳＡにおける一時的な上昇が起こり得る）、４未満（例えば、２未満）の血清ＰＳＡ、尿力学パラメータの改善、および処置した医師によってその被験体のＢＰＨの重症度の減少を示すと認められる、他の所望される結果が挙げられるが、これらに限定されない。処置への反応の評価は、薬物の最初の投与後の任意の時間で行われ得る。例えば、評価は、処置開始後約３０日、約６０日または約９０日で行われる。あるいは、評価は、処置開始後約６日、約１２日、約１８日、約２４日または数ヶ月より後で行われ得る。あるいは、評価は、処置過程終了後約３０日未満、約３０日、約６０日または約９０日で行われ得る。
【００５７】
関連する局面において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、ＢＰＨに関連する症状を示すヒト被験体に投与されて、その症状の頻度または重症度を低減させる。本明細書中で使用される場合、「ＢＰＨに関連する症状」とは、以下の症状のいずれか一つまたはそれ以上を指す：（１）尿意促迫、（２）末期の尿滴下、（３）頻尿、（４）夜間多尿、（５）弱い／緩慢な尿流、（６）膀胱が完全に空でないという感覚、（７）間欠的排尿、（８）力み、（９）排尿障害、（１０）血尿、（１１）急性尿閉、（１２）尿路感染症、および（１３）失禁。さらに、ＢＰＨと勃起不全との間に、関連性が存在する。従って、本発明の一つの実施形態において、ロニダミンもしくはロニダミンアナログは、勃起不全を処置するために投与される。本発明の方法に従うロニダミンまたはロニダミンアナログの投与は、代表的に、一以上のこれらの症状の重症度の低減または除去をもたらす；通常、これらの症状全ての、重症度の低減または除去をもたらす；そしてこれらの症状全ての除去をもたらし得る。
【００５８】
別の関連する局面において、ロニダミンまたはロニダミンアナログが投与されて、前立腺の大きさの減少を必要とするヒト被験体において、前立腺の大きさが減少する。本明細書中で使用される場合、「前立腺の大きさの減少を必要とするヒト被験体」は、（１）イメージング（例えば、超音波検査、磁気共鳴画像法）または（２）指による直腸検査または（３）前立腺による尿道の圧迫から直接的もしくは間接的に生じる一以上の徴候もしくは症状（例えば、本明細書において考察されるＢＰＨの症状を含む）によって決定されるような、肥大した前立腺を有する男性である。血清ＰＳＡ（前立腺特異的抗原）の減少もまた、前立腺体積の減少の有用な代用である。個体間で変動するが、肥大した前立腺は、しばしば、大きさが３０グラム、４０グラム、または５０グラムを超える。前立腺の大きさの減少の程度は、多くの要因（治療開始時での肥大の程度が挙げられる）に起因して被験体間で変動するが、代表的に、前立腺の大きさにおける、少なくとも約１０体積％の減少、より多くの場合、少なくとも約２５％の減少、時には、少なくとも約４０％の減少、そして時には、４０％より多くの減少でさえ、観察される。この減少は、イメージングまたは他の方法によって決定され得る。血清ＰＳＡもまた、いくつかの例において、前立腺体積の有用な代用として働く。
【００５９】
関連する局面において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、２ｎｇ／ｍｌよりも多い血清ＰＳＡレベルで被験体に投与される。ＰＳＡは、前立腺の上皮細胞によってのみ分泌される。ＢＰＨを有する男性において、より高いＰＳＡレベルは、より低いＰＳＡレベルを有する男性よりも、間質細胞増殖に対する上皮細胞増殖の比が相対的に高いことを示唆する。本発明は、ロニダミンまたはロニダミンアナログによる処置に対して好適に反応するはずの患者を決定するのに使用するために適切な、多くの診断法を提供する。したがって、ロニダミン処置は、２ｎｇ／ｍｌよりも多いＰＳＡレベルを有する被験体に治療的利益を提供し得る。したがって、２ｎｇ／ｍｌよりも多い血清ＰＳＡ値を有する被験体を同定することによって、本発明に従う治療から最も顕著に利益を受けることが予期される被験体が、ＢＰＨを有する男性の集団において選択され得る。本発明の一実施形態において、被験体は、約４ｎｇ／ｍｌよりも多いＰＳＡレベルを有する。より高いＰＳＡレベルはまた、そしておそらくより密接に、ＢＰＨよりも前立腺癌と関係するので、一実施形態において、ロニダミンまたはロニダミンアナログによる治療のために選択された被験体は、約１０ｎｇ／ｍｌ未満のＰＳＡレベルを有する。
【００６０】
本発明の一局面において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、ＢＰＨの予防から利益を受ける被験体に投与される。一例では、「ＢＰＨの予防から利益を受ける被験体」は、以前に、外科手術、経尿道マイクロ波温熱療法、経尿道針切除、経尿道電気蒸気療法、レーザー治療、バルーン拡張、前立腺尿道ステント、薬物療法、または他の治療によってＢＰＨを処置され、そして現在では、ＢＰＨと診断されないかまたはＢＰＨの症状を示さない男性である。別の例では、ＢＰＨの予防から利益を受ける被験体は、年齢に起因してＢＰＨを発症する危険性が増加している男性（例えば、４０歳より上、５０歳より上、６０歳より上、または７０歳より上の年齢の男性）である。別の例では、ＢＰＨの予防から利益を受ける被験体は、無症候性であるかまたは十分に軽い症状を有するためにＢＰＨの明らかな診断がなされ得ないが、上昇した血清ＰＳＡレベル（例えば、ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍｌ、またはいくつかの場合、＞４ｎｇ／ｍｌ）を有する男性である。
【００６１】
したがって、いくつかの場合、本発明の方法にしたがってロニダミンが投与される被験体は、以前にＢＰＨを処置された男性であり、一方他の場合、この被験体は、以前にＢＰＨを処置されていない男性である。同様に、ロニダミンの投与に対する本明細書中の任意の参照が、生物学的に活性なロニダミンアナログの投与に対して同じようにあてはまることは、明らかである。
【００６２】
本発明の一実施形態において、ＢＰＨの処置または予防を必要とする被験体はまた、癌の処置中でもなく、または癌を有しもしない。関連する実施形態において、ＢＰＨの処置または予防を必要とする被験体は、癌を有するとして診断されていない。一実施形態において、ＢＰＨの処置または予防を必要とする被験体は、癌を有さない。一実施形態において、処置を必要とする被験体は、前立腺癌以外の癌を有するが、前立腺癌を有さない。本明細書中で使用される場合、「癌」は、その通常の医学的意味を有し、そして一般的に、クローン性、自律性、退性および転移によって特徴付けられる悪性腫瘍（頭部癌、頸部癌、前立腺癌および乳癌、白血病ならびにリンパ腫が挙げられる）に言及する（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ、１９９１を参照のこと）。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、患者にロニダミンを投与することによって、その患者においてＢＰＨを処置する方法を提供する。関連する実施形態において、本発明は、ＢＰＨを処置するための方法を提供し、この方法は、（ａ）ＢＰＨと診断された患者に、ロニダミンを投与する工程、および（ｂ）ＢＰＨの一以上の症状発現が、この患者において減少されるか否かを決定する工程、を包含する。一実施形態において、本発明は、（ａ）患者においてＢＰＨを診断する工程、（ｂ）この患者にロニダミンを投与する工程、および（ｃ）ＢＰＨの一以上の症状発現がこの患者において減少されるか否かを決定する工程によって、ＢＰＨを処置するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、患者にロニダミンアナログを投与することによって、その患者において、ＢＰＨを処置する方法を提供する。関連する実施形態において、本発明は、ＢＰＨを処置するための方法を提供し、この方法は、（ａ）ＢＰＨと診断された患者に、ロニダミンアナログを投与する工程、および（ｂ）ＢＰＨの一以上の症状発現が、この患者において減少されるか否かを決定する工程、を包含する。一実施形態において、本発明は、（ａ）患者においてＢＰＨを診断する工程、（ｂ）この患者にロニダミンアナログを投与する工程、および（ｃ）ＢＰＨの一以上の症状発現がこの患者において減少されるか否かを決定する工程によって、ＢＰＨを処置するための方法を提供する。前述の実施形態において、必要に応じて、患者は、癌と診断されていないか、または癌の処置中ではなく；必要に応じて、２ｎｇ／ｍｌ以下のＰＳＡを有し；または必要に応じて、２ｎｇ／ｍｌより多く、そして１０ｎｇ／ｍｌ未満のＰＳＡを有する。
【００６４】
別の局面において、本発明は、ロニダミンまたはロニダミンアナログの使用を宣伝する工程、およびｂ）ＢＰＨの処置における使用のために、個体にロニダミンまたはロニダミンアナログを販売する工程、を伴う方法を提供する。一実施形態において、この宣伝する工程は、ロニダミン製品（またはロニダミンアナログ製品）を同定する商標を指し、工程（ｂ）において販売されるロニダミン（またはアナログ）は、同じ商標によって同定される。ロニダミンを販売される個体が、法人（企業）などを含み、そして「ＢＰＨの処置のための使用のために、個体にＢＰＨを販売する工程」は、例えば、ＢＰＨの処置のために患者に流通させるために、医療施設に販売する工程を含むことが理解される。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、そのような処置を必要とするヒトにロニダミンまたはロニダミンアナログを投与することによって、ヒトにおける急性尿閉を処置する方法を提供する。急性尿閉は、ＢＰＨの症状であり得るので、本発明のこの実施形態は、ロニダミンまたはロニダミンアナログが最初に投与される場合、急性尿閉に罹患しているが、ＢＰＨを有すると診断されていない任意の被験体に適用可能である。
【００６６】
（６．投与の用量、経路、スケジュールおよび持続時間）
種々の経路および投薬スケジュールは、本発明に従うロニダミンおよびロニダミンアナログの投与に適している。
【００６７】
患者へのロニダミンおよびロニダミンアナログの送達の好ましい様式は、経口送達である。経口投与のための好ましい投薬形態は、丸剤、錠剤、カプセル剤、カプレットなどであり、特に、持続性放出のために処方される場合である。経口投与に適した他の形態としては、トローチ、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハ、ロゼンジなどが挙げられる。投与の他の様式もまた企図され、これらの様式としては、非経口経路、吸入スプレー、経皮経路、直腸経路、前立腺内注入（ｉｎｔｒａｐｒｏｓｔｅｔｉｃ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（例えば、ロニダミン含有微粒子の）および他の経路が挙げられる。ロニダミンおよびロニダミンアナログは、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよび投与の各経路に適したビヒクルを含有する適切な投薬単位処方物に処方され得る。一実施形態において、その投薬形態は、商標名Ｄｏｒｉｄａｍｉｎａの下で、癌の処置のためにＡＣＲＡＦによってイタリアにおいて市販されている１５０ｍｇ単位投薬形態である。Ｄｏｒｉｄａｍｉｎａは、ロニダミン１５０ｍｇ；デンプン８７ｍｇ；微粒剤セルロース５５ｍｇ；ラクトース４０ｍｇ；カルボキシメチルナトリウムデンプン１５ｍｇ；ヒドロキシプロピルメチルセルロース１１ｍｇ；沈降シリカ４．５ｍｇ；ステアリン酸マグネシウム３．５ｍｇ；二酸化チタン０．４ｍｇ；ポリエチレングリコール４００ ０．４ｍｇを含有する。別の処方物は、ロニダミン１５０ｍｇ（顆粒内）、８７ｍｇトウモロコシデンプン（顆粒内）、４０ｍｇラクトース（顆粒内）、３ｍｇコロイド状二酸化ケイ素（顆粒内）、１．５ｍｇコロイド状二酸化ケイ素（顆粒外）、５５ｍｇ微結晶性セルロース（顆粒外）、１５ｍｇグリコール酸ナトリウムデンプン（顆粒外）、３．５ｍｇステアリン酸マグネシウム（顆粒外）、９ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース（顆粒外）、１０．９ｍｇ ＯＰＡＤＲＹ ｗｈｉｔｅ（コーティング）である。
【００６８】
ロニダミンおよびロニダミンアナログの投与の用量、スケジュールおよび持続時間は、種々の要因に依存し、これらの要因としては、被験体の年齢、体重および健康状態、あるとすれば、ＢＰＨ症状の重篤性、被験体の病歴、併用処置、治療目的（例えば、治療または予防）、薬物の投与の様式、使用される処方物、薬物に対する患者応答などが挙げられる。限定ではなく、例示のために、ロニダミンおよびロニダミンアナログの投与のための投薬の３つの一般的分類が記載され得る：高用量、低用量、および中間用量。例えば、ロニダミンが欧州の数カ国において認可されている癌の処置のために使用される標準的なロニダミン用量は、約３０日間以上にわたって、経口ＴＩＤで１５０ｍｇである。
【００６９】
（低用量） 低用量は、ＢＰＨの処置および予防のために企図される。ロニダミンまたはロニダミンアナログの例示的な低用量は、１〜３００ｍｇ／日（合計一日投薬量）の範囲、より多くの場合５〜３００ｍｇ／日の範囲、またはときおり５〜７０ｍｇ／日の範囲の用量が挙げられるが、これらに限定されない。他の例示的低用量範囲は、１〜２５ｍｇ／日、２０〜４５ｍｇ／日、４０〜６５ｍｇ／日、４０〜７０ｍｇ／日、５０〜１００ｍｇ／日、８０〜１００ｍｇ／日、５０〜２００ｍｇ／日、および５０〜３００ｍｇ／日が挙げられる。一実施形態において、その低用量は、１５０ｍｇであり、１日あたり１回経口で投与される；Ｄｏｒｉｄａｍｉｎａ単位用量形態は、この実施形態において使用され得る。別の実施形態において、その低用量は、７５ｍｇであり、１日に１回または２回経口投与される。Ｄｏｒｉｄａｍｉｎａ単位用量形態は、これを２つの等しい部分に分割することによって、この実施形態において使用され得る。
【００７０】
示されるように、本明細書中で推奨されるその１日の投薬量は、例えば、１日あたり２回、３回、４回の投与のために分けられ得る。一実施形態において、その薬物は、１日あたり１回の投与のために処方される。一実施形態において、その薬物は、頻繁には、１日あたり１回より少ない投与のために処方される。別の実施形態において、薬物の改変された放出の形態が使用される。
【００７１】
ロニダミンの低用量の投与は、１日１回、隔日に１回、５日投薬で２日休み、および他のスケジュールであり得、投与する医師により本明細書中の教示に従って選択される。
【００７２】
本発明の低用量スケジュールの利点は、この用量が、ロニダミンのより高用量で報告されていた、通常軽度であるにも拘わらず、望ましくない副作用（主に筋痛症および精巣疼痛）を制限または排除すると同時に、数週間〜数ヶ月にわたって投与され続け得ることである。
【００７３】
低用量スケジュールは、治療または予防のために使用され得る。一実施形態において、低用量形態は、より高い、最初の感作用量または負荷用量の後の維持用量のために使用される。
【００７４】
（高用量） 別の実施形態において、ＢＰＨは、より高用量のロニダミンまたはロニダミンアナログをＢＰＨ患者に（通常低用量よりも短期間にわたって）投与することによって、本発明の方法に従って処置される。例示的な高用量としては、０．５ｇより多い合計の１日の用量（例えば、０．５〜５ｇ／日、０．５〜３ｇ／日、０．５〜１ｇ／日および１〜３ｇ／日、またはより高用量の範囲の用量）が挙げられるが、これらに限定されない。その１日の投薬量は、例えば、１日あたり２回、３回または４回の投与に分けられ得る。一実施形態において、その薬物は、１日あたり１回の投与、または頻繁には、１日あたり１回より少ない投与のために処方される。一実施形態において、その薬物の改変された放出の形態が使用される。あるいは、高用量が一度に、１週間に１回、２週間ごとに１回、または１ヶ月に１回のベース（例えば、０．５〜５ｇ／投与）でまたは投与する医師によって本明細書中の教示に従って選択される他のスケジュールによって投与され得る。
【００７５】
高用量スケジュールは、治療または予防のために使用され得る。一実施形態において、高用量は、ＢＰＨのための外科手術もしくは他の非薬物処置と組み合わせて、またはこれらの後に投与される。
【００７６】
（中間用量） 別の実施形態において、ＢＰＨは、ロニダミンまたはロニダミンアナログを、高用量と低用量との間の中間用量でＢＰＨ患者に投与することによって、本発明の方法に従って処置される。例示的な中間用量としては、３００ｍｇ／日より多くかつ５００ｍｇ／日より少ない用量（例えば、＞３００〜４００ｍｇ／日または４００＜５００ｍｇ／日（例えば、４５０ｍｇ／日）の範囲の用量）が挙げられるが、これらに限定されない。その１日の投薬量は、例えば、１日あたり２回、３回または４回の投与に分けられ得る。一実施形態において、その薬物は、１日あたり１回の投与、または頻繁には、１日あたり１回より少ない投与のために処方される。一実施形態において、その薬物の改変された放出の形態が使用される。あるいは、この中間用量が一度に、１週間に１回、２週間ごとに１回、または１ヶ月に１回のベースで（例えば、３００〜５００ｍｇ／投与）または投与する医師によって決定される他のスケジュールによって投与され得る。一実施形態において、その１日の投薬量は、１５０ｍｇのロニダミンまたはロニダミンアナログであり、１日に３回摂取される。一つの実施形態において、１５０ｍｇのロニダミンまたはロニダミンアナログは、１日に１回２８日間にわたって投与される。他の実施形態において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、４〜２６週間またはそれ以上にわたって、１日あたり５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇの用量で投与される。
【００７７】
中間用量スケジュールは、治療または予防のために使用され得る。一実施形態において、中間用量は、ＢＰＨのための外科手術もしくは他の非薬物処置と組み合わせて、またはこれらの後に投与される。
【００７８】
これらの投薬スケジュールが、例示であって限定でなく、かつ投薬スケジュールが、例えば、ロニダミンのものとは大きく異なる活性／用量プロフィールを有するロニダミンアナログの治療または使用に対する患者の応答に基づいて、治療の過程の間に変化し得ることは理解される。
【００７９】
（持続時間） 治療的適用および予防的適用において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、数ヶ月間〜数年ほどの期間にわたって、一度または数度に投与され得る。本発明の一実施形態において、ロニダミンまたはアナログは、症状が軽減するかまたは無くなるまでのみ徴候性の（例えば、排尿に困難を経験している）ＢＰＨ患者に投与され、次いで、処置は、症状が再発しなければ、またはその症状が再び現れるまで中止される。症状が再び現れると、ロニダミンまたはアナログの投与は再開される。別の実施形態において、処置は、症状がなくなるかまたは受容可能な目標レベルに減少した後にも、少なくとも一定期間（例えば、１週間、２週間、１ヶ月または数ヶ月）にわたって、続けられる。別の実施形態において、その薬物は、無症候性の被験体に投与されて、症状の発生または再発を予防し得る（すなわち、予防的に投与される）。
【００８０】
（７．処置の組み合わせ）
ロニダミンおよびロニダミンアナログは、ＢＰＨを処置することが意図された他の薬剤または手順と組み合わせて、ＢＰＨ患者に投与し得るか、ＢＰＨの症状を緩和し得るか、ロニダミンもしくはロニダミンアナログの効果を強化し得るか、または他の治療的利益を提供し得る。「組み合わせた」薬剤の投与としては、並行投与（一定期間にわたる患者への両方の薬剤投与（例えば、１ヶ月にわたって１日おきにロニダミンおよびタムスロシンの投与）、同時投与（ここでそれらの薬剤は、ほぼ同時に（例えば、互いに約数分〜数時間内に投与される））、および同時処方（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）（ここでそれらの薬剤は、経口投与、非経口投与または他の投与に適した単一投薬形態に合わせられるかまたは調合される）が挙げられる。ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせた投与のための例示的薬剤としては、亜鉛、α遮断薬、５−α−レダクターゼインヒビター、尿失禁についての処置、および植物抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせた投与のための他の薬剤としては、他の代謝インヒビター（他のヘキソキナーゼインヒビターおよび他の糖分解のインヒビター（２−デオキシ−Ｄ−グルコースが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない）、およびＨＩＦ−１αのインヒビター（直接または間接）が挙げられる。
【００８１】
（亜鉛） 上記で議論されるように、前立腺の分泌性上皮細胞における高濃度の亜鉛は、ｍ−アコニターゼを阻害し、エネルギー生成のための糖分解に対するその組織の依存性を増大させる。本発明の方法に従って、いくらかの患者においては、亜鉛（例えば、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、アスパラギン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、グリセリン酸亜鉛、酸化亜鉛、ピコリン酸亜鉛など）を、本発明の薬物組成物とともに同時投与して、その処置の効力を最大化することが有益であり得る。例示であって、限定ではないが、１５〜３００ｍｇ／日の亜鉛は、この目的で投与され得、代表的には、３０〜５０ｍｇ／日が投与される。
【００８２】
（α−アドレナリン作動性遮断薬） α−遮断薬は、根底にある疾患を治癒することなく、ＢＰＨのいくつかの症状を緩和する。これらの薬剤は、膀胱頚部においておよび前立腺において筋肉を弛緩させ、尿道に対する圧力を低下させることによって働く。例示的α−遮断薬としては、ドキサゾシン（Ｃａｒｄｕｒａ）、テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ）、タムスロシン（Ｆｌｏｍａｘ）、アルフゾシン（Ｘａｔｒａｌ）、およびプラゾシン（Ｈｙｐｏｖａｓｅ）が挙げられる。本発明の一実施形態において、α−遮断薬は、ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて投与されて、ＢＰＨを処置する。別の実施形態において、そのα−遮断薬は、「標準的な」投薬量（ロニダミン投与がない被験体について示される投薬量）よりも低用量（量）または低頻度（例えば、毎日ではなく、隔日）で、ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて投与される。
【００８３】
（５−α−レダクターゼインヒビター） ５−α−レダクターゼインヒビターは、ジヒドロテストステロン２（ＤＨＴ）（前立腺腫脹に寄与するアンドロゲン）へのテストステロンの変換を阻害する。例示的な５−α−レダクターゼインヒビターは、フィナステリド（Ｐｒｏｓｃａｒ）である。別の例示的な５−α−レダクターゼインヒビターは、Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）である。本発明の一実施形態において、５−α−レダクターゼインヒビターは、ロニダミンと組み合わせて投与されて、ＢＰＨを処置する。別の実施形態において、その５−α−レダクターゼインヒビターは、「標準的な」投薬量（ロニダミン投与がない被験体について示される投薬量）よりも低用量（量）または低頻度（例えば、毎日ではなく、隔日）で、ロニダミン（またはロニダミンアナログ）と組み合わせて投与される。
【００８４】
（尿失禁についての処置）尿失禁についての処置としては、α−アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｏｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）塩酸塩（Ｓｕｄａｆｅｄ）、およびフェニルプロパノールアミン）；抗コリン作用薬（例えば、塩酸ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ）、および硫酸ヒヨスチアミン（Ｌｅｖｓｉｎ ＳＬ，Ｌｅｖｓｉｎ，Ｌｅｖｓｉｎｅｘ，Ｃｙｓｔｏｓｐａｚ−Ｍ，Ｌｅｖｂｉｄ））；ならびに鎮痙薬（ダリフェナシン（ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）（Ｅｎａｂｌｅｘ）、コハク酸ソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）（ＶＥＳＩｃａｒｅ）、オキシブチニン（Ｄｉｔｒｏｐｉｎ）、トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）Ｌ−酒石酸塩（ＤｅｔｒｏｌおよびＤｅｔｒｏｌ ＬＡ）、およびトロスピウム（Ｓａｎｃｔｕｒａ）を含む）が挙げられる。
【００８５】
（解糖機能インヒビターおよびミトコンドリア機能インヒビター） 解糖インヒビター（例えば、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、およびグルコース輸送を阻害する化合物）、ミトコンドリア機能インヒビター、ミトコンドリア毒素、およびヘキソキナーゼインヒビター（例えば、３−ブロモピルベートおよびそのアナログ）はまた、ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて使用されて、ＢＰＨを処置し得る。このようなインヒビターは、当該分野で公知であり、ＰＣＴ特許公開ＷＯ０１／８２９２６（２００１年１１月８日公開）；米国特許第６，６７０，３３０号；同第６，２１８，４３５号；同第５，８２４，６６５号；同第５，６５２，２７３号；および同第５，６４３，８８３号；米国特許出願公開第２００３００７２８１４号；同第２００２００７７３００号；同第２００２００３５０７１号；および米国特許出願第１０／７５４２３９に記載されるものを含む。このようなインヒビターは、ＢＰＨの処置において治療的利益のためにロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて投与され得る。
【００８６】
（植物） Ｓａｗ Ｐａｌｍｅｔｔｏ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）もしくはその抽出物、またはＰｙｇｅｕｍ Ａｆｒｉｃａｎｕｍもしくはその抽出物は、ＢＰＨの処置において治療的利益のために、ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて投与され得る。
【００８７】
（手順） さらに、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、ＢＰＨの処置のための手順と組み合わせて、またはその前に投与され得、これらの手順としては、外科手術（前立腺の経尿道的切除；前立腺の経尿道的切開；または開放式前立腺切除）、レーザー治療、経尿道的マイクロ波温熱療法、バルーン拡張、尿道前立腺ステントの配置、経尿道的ニードルアブレーション（ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ ｎｅｅｄｌｅ ａｂｌａｔｉｏｎ）、前立腺の経尿道的電気的蒸散、または他の非薬物療法が挙げられる。
【００８８】
（８．投薬形態）
（単位投薬形態） 本発明の方法において使用される化合物は、治療的投与に適した組成物において処方される。一実施形態において、本発明の方法は、イタリアでＤｏｒｉｄａｍｉｎａとして（ＡＣＲＡＦによって）市販されている単位投薬形態のロニダミンで実施される。ロニダミンの新たな投薬形態もまた、本発明によって提供される。例えば、本発明は、経口投与に適している（錠剤、カプセル剤、カプレットおよび丸剤が挙げられる）ロニダミンの単位投薬薬学的処方物を提供し、種々の実施形態において、下限が（ｍｇ単位）１、５、１０、および５０かつ上限が１０、２０、４０、５０、７０および１００（ここで上限はｍｇ単位であり、下限より大きい）によって制限された範囲のロニダミンの量を含み、特に、特定の低用量スケジュールのために都合がよい。別の実施形態において、その単位投薬形態は、下限が（ｍｇ単位で）２００、３００、５００または１０００かつ上限が５００、１０００、３０００または５０００（ここで上限は下限より大きく、ｍｇ単位である）によって制限される範囲の薬物量を含み、特に、高用量スケジュールのために都合がよい。なお他の実施形態において、その処方物は、１００ｍｇと２００ｍｇとの間の化合物（例えば、１５０ｍｇ）、２００ｍｇと５０００ｍｇとの間、２００ｍｇと１０００ｍｇとの間、または５００ｍｇと１０００ｍｇとの間の化合物を含む。ロニダミンアナログは、同様に処方され得る。特定の目的の投薬形態は、５、２５、５０、１００もしくは１５０ｍｇのロニダミンを含む。
【００８９】
ロニダミンおよび／またはロニダミンアナログに加えて、本発明の固体単位投薬形態は、一般に、薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、固体または液体の充填剤、希釈剤、またはカプセル化物質（例えば、賦形剤、充填剤、結合剤および薬学的調製物において一般に使用される他の成分を含む）をいい、以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。薬物の処方のための方法は、一般に、当該分野で周知であり、本明細書中の記載は、例示であって限定ではない。例えば、Ａｎｓｅｌら，１９９９；Ｍａｒｓｈａｌｌ，１９７９を参照のこと。
【００９０】
本発明の処方物において使用するために適した親水性結合剤としては、コポリビドン（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）（架橋ポリビニルピロリドン）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖類（アカシア、グアール、およびアルギネートを含む）、ゼラチンおよびセルロース誘導体（ＨＰＭＣ、ＨＰＣおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）が挙げられる。
【００９１】
本発明の処方物において使用するために適した水溶性希釈剤としては、糖類（ラクトース、スクロース、およびデキストロース）、多糖類（デキストレートおよびマルトデキストリン）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトール）、およびシクロデキストリンが挙げられる。本発明の処方物において使用するために適した非水溶性希釈剤としては、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、改変デンプン、および微結晶性セルロースが挙げられる。
【００９２】
本発明の処方物において使用するために適した界面活性剤としては、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤、または湿潤剤（例えば、エトキシル化ひまし油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド（ｎｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）またはそのエトキシル化誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、アルコール、およびリン脂質が挙げられる。
【００９３】
本発明の処方物において使用するために適した崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギネート、ガム、架橋ポリマー（ＰＶＰ、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、グリコール酸ナトリウムデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびダイズ多糖類が挙げられる。好ましい崩壊剤としては、改変セルロースガム（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）が挙げられる。
【００９４】
本発明の処方物において使用するために適した滑沢剤および流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、コロイド性二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、デンプン、鉱油、蝋、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、および水素化植物油が挙げられる。好ましい滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００９５】
錠剤またはカプセル剤のための全重量の好ましい範囲は、約４０ｍｇ〜２ｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、および約３００ｍｇ〜７５０ｍｇであり得る。
【００９６】
（徐放性形態） さらに、本発明は、ロニダミンまたはロニダミンアナログの徐放性処方物である単位投薬形態を提供して、複数日の投薬に対して患者に時折好ましい頻度で１日１回（またはそれ未満）の経口投薬を可能にする。本発明のこのような徐放性処方物（錠剤、カプセル剤、カプレットおよび丸剤を含む）は、通常、１ｍｇと３ｇとの間の活性化合物を含み、種々の代替的実施形態は、従来の経口単位用量（例えば、下限が（ｍｇ単位で）１、５、１０、および５０かつ上限が１０、２０、４０、５０、７０および１００（ここで上限は下限より大きく、ｍｇ単位である）により制限される範囲の薬物量）について上記に記載されたものを含み、特に、特定の低用量または中間用量のスケジュールについて都合がよい。別の実施形態において、その単位投薬量形態は、下限が（ｍｇ単位で）２００、３００、５００、７５０または１０００かつ上限が５００、１０００、２０００、３０００または５０００（ここで上限は下限より大きく、ｍｇ単位である）によって制限される範囲の薬物量を含む。
【００９７】
一実施形態において、徐放性処方物（「改変」放出形態または「制御」放出形態ともいわれる）中のロニダミンまたはロニダミンアナログは、投与後６時間より長い（例えば、１２時間より長い）期間にわたって放出される。一実施形態において、徐放性処方物は、１日１回の投薬で、１５０ｍｇのロニダミンを１日に３回投薬するのに治療的に匹敵する薬物動態プロフィールを達成することを可能にする。
【００９８】
本発明において有用である本明細書中の教示に従って改変され得る他の薬物の徐放性処方物の例は、当該分野で周知であり、例えば、米国特許第５，９６８，５５１号；同第５，２６６，３３１号；同第４，９７０，０７５号；同第５，５４９，９１２号；同第５，４７８，５７７号；同第５，４７２，７１２号；同第５，３５６，４６７号；同第５，２８６，４９３号；同第６，２９４，１９５号；同第６，１４３，３５３号；同第６，１４３，３２２号；同第６，１２９，９３３号；同第６，１０３，２６１号；同第６，０７７，５３３号；同第５，９５８，４５９号；および同第５，６７２，３６０号に記載される。徐放性処方物はまた、科学文献（例えば、ＯＲＡＬ ＳＵＳＴＡＩＮＥＤ ＲＥＬＥＡＳＥ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ：ＤＥＳＩＧＮ ＡＮＤ ＥＶＡＬＵＡＴＩＯＮ，Ａ．ＹａｃｏｂｉおよびＥ．Ｈａｌｐｅｒｉｎ−Ｗａｌｅｇａ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８８（この文献は、種々の型の徐放性投薬形態および薬物放出機構、例えば、一単位（例えば、マトリクス錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤）、複数単位（例えば、顆粒、ビーズ、マイクロカプセル剤）、不活性不溶性マトリクス、親水性ゲルマトリクス（例えば、生体接着性、腐蝕性、非腐蝕性）、およびイオン交換樹脂徐放性投薬形態を記載する）において議論される。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、親水性マトリクス中に約１ｍｇ〜２ｇのロニダミンの１日の治療用量を含む徐放性錠剤投薬形態をＢＰＨの処置が必要な患者に１日１回投与することによって、ＢＰＨを処置する方法を提供する。そのマトリクスは、例示であって限定ではなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（約２０重量％〜４０重量％）、ラクトース（５〜１５％）、微結晶性セルロース（４〜６％）、および１〜１０ミクロン範囲、しばしば２〜５ミクロン範囲、最も頻繁に約２〜３ミクロンの範囲の平均粒径を有する二酸化ケイ素（１〜５％）からなる群より選択され得る。
【０１００】
本発明の例示的な好ましい徐放性処方物は、表１の処方物Ａおよび処方物Ｂを含む：
（表１）
【０１０１】
【表１】
本発明の徐放性処方物は、圧縮錠剤の形態であり得、この圧縮錠剤は、ロニダミン、ならびに胃（代表的には、約２）および腸（代表的には、約５．５）におけるｐＨ範囲にまたがる水性媒体中の薬物溶解速度を制御する、部分的に中和したｐＨ依存性結合剤の密な混合物を含む。
【０１０２】
「腸溶性」結合剤および腸溶性コーティング剤として製薬業界において公知の多くの材料は、本発明の持続性処方物において使用するために適した望ましいｐＨ溶解特性を有する。これらは、フタル酸誘導体（例えば、ビニルポリマーおよびコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシアルキルセルロースアセテート、セルロースエーテル、アルキルセルロースアセテートおよびそのエステル、ならびに低級アルキルアクリル酸のポリマーおよびコポリマーならびに低級アルキルアクリレート、およびその部分的エステルのフタル酸誘導体）を含む。
【０１０３】
好ましいｐＨ依存性結合剤材料は、メタクリル酸コポリマーである。このようなコポリマーは、粉末としてのＥｕｄｒａｇｉｔＴＭ Ｌ−１００−５５として、または水中３０％分散液としてのＬ３０Ｄ−５５として、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａから市販されている。単独でまたは組み合わせて使用されうる他のｐＨ依存性結合材料としては、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドンフタレートなどが挙げられる。１種以上のｐＨ依存性結合剤は、約１〜２０重量％、または５〜１２重量％、または約１０％の範囲の量で、本発明の徐放性経口投薬形態中に存在する。
【０１０４】
本発明の徐放性処方物中に含まれるそのｐＨ非依存性結合剤または増粘剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、天然ポリ（メタ）アクリレートエステルなどのような物質が挙げられる。そのｐＨ非依存性結合剤は、１〜１０重量％または１〜３重量％の範囲、または約２％の量である。
【０１０５】
本発明の徐放性処方物はまた、いくつかの実施形態において、ロニダミンまたはロニダミンアナログとそのｐＨ依存性結合剤と密に混合された１種以上の薬学的賦形剤（例えば、ｐＨ非依存性結合剤またはフィルム形成剤、デンプン、ゼラチン、糖類、カルボキシメチルセルロースなど）ならびに他の有用な薬学的希釈剤（例えば、ラクトース、マンニトール、乾燥デンプン、微結晶性セルロースなど）および界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステルなど）；ならびに着色剤および矯味矯臭剤を含む。滑沢剤（例えば、タルクおよびステアリン酸マグネシウム）および錠剤化補助剤もまた使用され得る。
【０１０６】
本発明の徐放性処方物は、このような処方物において使用するために適切な市販のポリマーのいずれかを含み、これらのポリマーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ゼイン、アルギネート、ヒプロメロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、シリカエアロゲル、予備糊化デンプン、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、キャンデリア蝋、パラフィン蝋、カルナウバ蝋、モンタングリコール蝋、白蝋、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（ポリメタクリル酸エステル）、Ａｑｕａｃｏａｔ（エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（アクリル酸ポリアルケニル（ａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｐｏｌｙａｌｋｅｎｙ）ポリエーテルコポリマー）、およびＭａｃｒｏｇｏｌ（ポリエチレングリコール）。
【０１０７】
本発明の徐放性処方物は、拡散制御された処方物を含み、それらは、例えば、以下を採用するものである：
（ａ）レザバシステム（ここでその薬物は、ポリマー膜中にカプセル化され、水が、膜を介して拡散して、薬物を溶解し、その薬物は、次いで、デバイスの外へと拡散する）；
（ｂ）モノリシック（マトリクス）システム（ここでその薬物は、ポリマーマトリクス中に懸濁され、長い経路を介して外へ拡散する）；
（ｃ）マイクロカプセル化およびコーティング顆粒システム（ここで１ミクロン程度の薬物の粒子（または薬物およびポリマーの粒子）は、ポリマー膜にコーティングされ、異なる放出特性を有するポリマーでコーティングされた粒子がカプセル中に一緒に送達される実施形態を含む）；
（ｄ）溶媒活性化システム（（ｉ）浸透圧制御デバイス（例えば、ＯＲＯＳ）（ここで浸透圧剤および薬物は、半透性膜にカプセル化され、水が浸透圧勾配に起因してそのデバイス中に引き込まれ、増大した圧力によって薬物がレーザー穿孔を通ってデバイスの外へ出される）；（ｉｉ）ヒドロゲル膨潤システム（ここで薬物は、ポリマー中に分散され、そして／またはポリマーは、薬物粒子にコーティングされ、そのポリマーは、水と接触して膨潤し（膨潤は、いくつかの実施形態において、ｐＨ制御されるかまたは酵素により制御される）、そのデバイスの外への薬物の拡散を可能にする）；（ｉｉｉ）細孔膜システム（ここで薬物は、水と接触して溶解する成分を有する膜中にカプセル化され（いくつかの実施形態において、溶解は、ｐＨ制御されるかまたは酵素により制御される）、薬物が拡散する膜中に孔を残す）；および（ｉｖ）蝋マトリクスシステム（ここでその薬物およびさらなる可溶性成分は、蝋中に分散され、その結果、水がその成分を溶解するとき、そのシステムからのその薬物の拡散が可能にされる）が挙げられる）；ならびに
（ｅ）ポリマー分解システム（（ｉ）バルク分解（ここで薬物は、ポリマーマトリクス中に分散され、分解は、ポリマー構造全体にわたってランダムな様式で起こり、薬物放出を可能にする）；および（ｉｉ）表面浸食（ここで薬物は、ポリマーマトリクス中に分散され、ポリマーの表面が浸食されると送達される）が挙げられる）。
【０１０８】
一局面において、本発明は、有効量のロニダミンを含む徐放性処方物である（例えば、上記）、単位用量経口薬学的組成物を１日あたり１回投与することによって、ＢＰＨを処置するための方法を提供する。
【実施例】
【０１０９】
（９．実施例）
（ロニダミン処置は、前立腺体積を有意に減少し、良性前立腺増殖症において尿流を改善する）
本実施例は、症候性良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）を有する被験体における経口ロニダミン（ＬＮＤ）処置の効力および安全性を、以下の基線の変化を測定することによって評価する第ＩＩ相オープンラベル研究の結果を記載する：経直腸超音波（ＴＲＵＳ）による総前立腺体積、ウロフロメトリー（ｕｒｏｆｌｏｗｍｅｔｒｙ）における最大流速（Ｑｍａｘ）、国際前立腺症状スコア（Ｉ−ＰＳＳ）および前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）。
【０１１０】
症候性ＢＰＨを有する３０人の被験体に、１日１回、２８日間にわたって蛍光ＬＮＤを与えた（１５０ｍｇ／日）。被験体を、基線、活性治療評価訪問（１４日目、２８日目）、治療４週間後（５６日目）、治療８週間後（８４日目）、治療１２週間後（１１２日目）および治療６ヶ月後（２００日目）で、前立腺体積（ＴＲＵＳによる）、Ｑｍａｘ、Ｉ−ＰＳＳ、血清化学および有害事象について評価した。
【０１１１】
（結果）
被験体は、２８日目に前立腺体積の平均１１．２％（ｐ＜０．００１）の減少を経験し、これは５６日目まで維持された（平均１２．０％の減少；ｐ＜０．００１）。Ｑｍａｘは、２８日目に平均３．２ｍＬ／秒改善した（ｐ＝０．００２）。Ｉ−ＰＳＳスコアは、処置前の１９．５から２８日目の１２．２まで改善した（ｐ＜０．００１）。ＰＳＡは、２８日目までに基線から１７．８％減少した（ｐ＝０．００１）。ＬＮＤは、一般に、非常に耐容性を示し、中程度もしくは重度の有害事象は報告されなかった。
【０１１２】
（被験体）
２００４年の３月〜８月の間、３０人の被験体を登録し、ＬＮＤ治療を与えた。少なくとも３ヶ月間の下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を経験しており、ＴＲＵＳで測定して３０ｃｃを超える前立腺体積、ウロフロメトリーで測定して１５ｍＬ／秒未満のＱｍａｘ、１３を超えるＩ−ＰＳＳ、１．０ｎｇ／ｍＬを超えるＰＳＡを有し、そして上述の処置プロトコールおよび評価に従うことが可能である場合の５０歳〜８０歳の年齢の男性の被験体が、望ましかった。排除基準は、以下を含んだ：α遮断薬以外のＢＰＨの治療歴；前立腺の手術歴（生検を除く）；管理されていない真性糖尿病（空腹時血糖＞２００ｍｇ／ｄＬ）；および前立腺の悪性疾患の現行もしくは過去の徴候；１．８ｍｇ／ｄＬ以上のクレアチニンによって徴候が現れる活性な心疾患、腎疾患、もしくは肝疾患、２．５×（正常の上限）以上のＡＬＴもしくはＡＳＴ、研究開始前６ヶ月以内の心筋梗塞、うっ血性心不全、もしくは不安定な不整脈の病歴。α遮断薬治療は、研究の間および研究前１４日にわたって、使用できなかった。全ての被験体に、制度のガイドラインに従ってインフォームドコンセントを与えた。被験体の特徴を、表２にまとめた。
【０１１３】
（表２）
研究被験体の基線特徴（ｎ＝３０）
【０１１４】
【表２】
（評価）
処置前評価は、以下を含んだ：研究開始前２週間に服用した医薬の記録；ナトリウム、カリウム、塩素、二酸化炭素、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、ＡＳＴおよびＡＬＴを含む血清化学パネル；ホルモンプロフィール（ＦＳＨ、ＬＨ、ＰＲＬ、テストステロン、遊離テストステロン）；前立腺体積のＴＲＵＳ測定；ＰＳＡ；ウロフロメトリー；およびＩ−ＰＳＳ。１４日目および２８日目に、前立腺体積、ＰＳＡ、ウロフロメトリー、有害事象および併用医薬評価について、被験体を評価した。２８日目にはまた、指による直腸検査、体温および生命徴候；血清化学の評価；ホルモンプロフィール；およびＩ−ＰＳＳを含む身体検査を被験体に受けさせた。５６日目にはまた、被験体を、前立腺体積およびウロフロメトリーについて評価した。８４日目に、被験体を、ウロフロメトリーについて評価した。１１２日目に、患者を、ウロフロメトリーについて評価した。２００日目に、被験体を、前立腺体積、ＰＳＡ、およびウロフロメトリーについて評価した。
【０１１５】
３０人の患者を基線で評価し、２９人の患者を２８日目に評価し（１人は血尿のために脱落した）、２８人の患者を８４日目に評価し（１人はプロトコールの不服従のために脱落した）、および２８人の患者を２００日目に評価した（自主撤退、追跡不能）。
【０１１６】
（統計学的分析）
一次効力終末点は、前立腺体積、Ｑｍａｘ、Ｉ−ＰＳＳおよびＰＳＡにおける、基線から２８日目までの変化であった。効力を、前立腺体積およびＰＳＡにおける変化率（％）ならびにＱｍａｘおよびＩ−ＰＳＳの基線からの絶対変化の対応ｔ検定によって分析した。また、結果の信頼性を試験するために、非パラメトリック検定を実施した。全ての検定は、両側検定であり、そして複数の検定についての調整は行わなかった。１４日目および２８日目についての紛失したデータを、後の手順で実施した最終観察を用いて置き換えた。
【０１１７】
（結果）
経口ＬＮＤの１日１回レジメンは、非常に耐容性を示し、有意な治療関連の副作用は存在しなかった。筋肉痛、精巣疼痛、性的不全もしくは心臓血管事象の発生は報告されなかった。明らかに薬物処置とは無関係の血尿を経験した１人の被験体は、安全上の理由から、ＬＮＤ処置を止めた。１人の被験体は、１ヶ月目で追跡不能となった。１人の被験体は、２８日目に、臨床的に有意に高いＡＬＴおよびＡＳＴ値を示した。腹部超音波は陰性であった。ＡＬＴおよびＡＳＴは、正常限界内に戻った。他の臨床的に有意な血清化学データは報告されなかった。３人の被験体は、２８日目にＦＳＨにおいて正常限界を超える上昇を示し、２人の被験体は、ＬＨの上昇を示した。テストステロンレベルは、有意に変化しなかったが、遊離テストステロンレベルは低下した。しかし、２８日目に正常下限未満に低下した被験体はいなかった。
【０１１８】
（前立腺体積）
平均総前立腺体積は、処置期間の間、有意に減少した。処置の最後（２８日目）に、１６人（５３％）の被験体は総前立腺体積の１０％以上の減少を、７人（２３％）の被験体は総前立腺体積の２０％以上の減少をそれぞれ示した。前立腺体積は、被験体がＬＮＤ治療を止めた後も、４週間にわたって減少し続けた。表３、表４、表５、表６および表７を参照。
【０１１９】
（ＰＳＡ）
１４日目に、ＰＳＡレベルは、平均１．５％（９５％ ＣＩ：−１４．１％〜１１．２％）穏やかに低下したが、２８日目に、ＰＳＡレベルは、平均１７．８％（９５％ ＣＩ：−２７．２％〜−８．４％；ｐ＝０．００１）低下した。表３および表４を参照。
【０１２０】
（ウロフロメトリー）
被験体は、１４日目までに、Ｑｍａｘの有意な上昇を経験し、これは２８日目および５６日目まで続いた。処置の最後に、１２人（４０％）の被験体は、基線Ｑｍａｘから３ｍＬ／秒を超える改善、７人（２４％）は５ｍＬ／秒を超える改善を示した。残尿（ボイド後体積）は、基線における８２．１ｍＬの平均体積から１４日目に４４．０ｍＬ、２８日目に３１．６ｍＬ、および５６日目に３４．８ｍＬまで、有意に低下した。表３および表４を参照。
【０１２１】
（Ｉ−ＰＳＳ）
被験体のＩ−ＰＳＳ症状スコアは、基線における平均１９．５から２８日目に１２．２まで低下した（ｐ＜０．００１）。低下は、被験体の間で一致した。表３、表４および表８を参照。
【０１２２】
（論評）
この研究のために選ばれた被験体を、血清ＰＳＡ＞１．０ｎｇ／ｍＬに基づいて標的化し、より間質性の増殖症に対してより高い程度の上皮性増殖症もしくは腺性増殖症を有する被験体を含めることを確実にした。用量レベルを、ＬＮＤについて公表された広範な臨床文献に基づいて選択した。ＢＰＨの治療活性を維持しながら癌患者において観察された副作用が緩和されるか否かを決定するため、ならびに患者のコンプライアンスの強化を補助するために、癌患者についての１５０ｍｇ ｐ．ｏ．ＴＩＤの代表的な用量を、１日１回レジメンに下げた。興味深いことに、血清ＰＳＡレベルは、１４日目に穏やかに低下したが、次いで、平均２８日目に急激に低下した。このことは、おそらくクエン酸回路の妨害による前立腺細胞アポトーシスに関連している。前立腺体積に作用する化合物に対する反応のこの規模および速度は、ＢＰＨの医学的処置において独特である。
【０１２３】
（表３）
１４日目、２８日目、５６日目、８４日目、１１２日目および２００日目の効力終末点のまとめ
【０１２４】
【表３−１】
【０１２５】
【表３−２】
（表４）
１４日目、２８日目、５６日目、８４日目、１１２日目および２００日目の効力終末点のまとめ
【０１２６】
【表４−１】
【０１２７】
【表４−２】
（表５）
基線と比較して総前立腺体積（ＴＰＶ）における少なくとも１０％もしくは少なくとも２０％の減少を有する患者
【０１２８】
【表５】
（表６）
総前立腺体積（ＴＰＶ）における改善を示す患者の割合（％）
【０１２９】
【表６】
（表７）
前立腺の移行帯体積における変化
【０１３０】
【表７】
（表８）
研究開始２８日後のＩ−ＰＳＳにおける改善
【０１３１】
【表８】
（表９）
ホルモンプロフィールのまとめ
【０１３２】
【表９】
（中間結果）
１５人の患者について基線および１４日目に測定した中間結果を示す。１５人の被験体のうち、８人の被験体を２８日目でも測定した。８人の被験体のうち、７人の被験体を５６日目でも測定した。ここで、統計学的有意性は、ウイルコクソンの符号付き検定を用いて決定した。研究は続行中であったため、完了した研究の最終結果（上記）は、以下に示す結果からいくらか異なり得る。しかし、中間結果からの全体の傾向（前立腺の大きさの減少、尿流の増加およびＡＵＡＳＩの低下）は、維持されることが予測される。
【０１３３】
表１０は、基線と比較して、ロニダミンで処置した被験体における前立腺体積の変化を示す。
【０１３４】
尿流を、ロニダミンで処置した全ての個体について、０日目、１４日目、２８日目および５６日目に測定した。尿流の基線からの％増加は、１４日目に４０．１％（ｐ＝０．０５７；Ｎ＝１３）、２８日目に５２．２％（ｐ＝０．０１６；Ｎ＝８）および５６日目に３７．０％（ｐ＝０．２０４；Ｎ＝７）であった。
【０１３５】
表１１は、ロニダミンで処置した８人の個体由来の、基線および２８日目に測定したＡＵＡおよびＰＳＡを示す。
【０１３６】
（表１０）
【０１３７】
【表１０】
（表１１）
【０１３８】
【表１１】
これらの中間臨床試験結果は、ロニダミンのＢＰＨを有する個体への投与は、前立腺の大きさ、尿量、ＰＳＡレベルおよびＡＵＳＩスコアに顕著な変化をもたらし得ることを実証し、このことは、ＢＰＨの有意な治療効果と一致する。
【０１３９】
（１０．引用文献）
【０１４０】
【数１】
【０１４１】
【数２】
【０１４２】
【数３】
【０１４３】
【数４】
本発明を、特定の実施形態に関して詳細に記載したが、当業者は、変更および改良が随伴する特許請求の範囲に示すような本発明の範囲および精神内にあることを認識する。本明細書中に引用する全ての刊行物および特許文献（特許、公開された特許出願、および未公開の特許出願）を、そのような刊行物または文献の各々を、本明細書中に参考として援用されると詳細にかつ個々に示されるように、本明細書中に参考として援用する。刊行物および特許文献の引用は、このような文献のいずれかが、関連する先行技術であることの承認として意図されないし、その内容および日付に関するいかなる承認をも構成しない。記した詳細な説明および実施例の様式によって記載されている本発明について、当業者は、本発明が種々の実施形態で実施され得、前述の詳細な説明および実施例は例示の目的であり、随伴する特許請求の範囲を限定する目的ではないことを認識する。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／５９２，８３３号（２００４年７月２９日出願）および仮特許出願第６０／６６１，０６７号（２００５年３月１１日出願）の米国特許法第１１９条（ｅ）の下の優先権を主張し、これらの出願の内容全体が、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、良性前立腺増殖症の処置および予防に関し、そして医薬分野および関連分野（化学、医薬品化学および分子生物学が挙げられるがこれらに限定されない）に適用を有する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）は、前立腺上皮細胞が異常に増殖して尿の流れを妨げる疾患であり、米国では１０００万人を超える成人男性が罹患しており、そして世界中の他の国全体では、数百万人を超える人々が罹患している。比較的近年まで、外科的介入が、この疾患の唯一の処置であった。そして今日でさえも、手術は、最後の処置手段であり、他の処置が有効でないかまたは有効でなくなった場合にほぼ必然的に頼っている。前立腺手術およびそれからの回復は痛みを伴い、この手術自体は、有効でないかもしれず、深刻な副作用の危険をもたらす。近年の概説については、非特許文献１を参照のこと（完全な引用は以下に提供される）。
【０００４】
ＢＰＨの症状を処置するためには、ほんの２つのクラスの薬物しか現在利用可能でない。１つのクラスとしては、活性形態のテストステロン（ジヒドロテストステロン、すなわちＤＨＴ）の産生を阻害する化合物が挙げられる。このクラスの薬物の使用は、男性において性欲低下ならびに筋肉量減少および緊張低下を引き起こし得、そして高度の前立腺癌の出現増加と関連する。さらに、この治療は、この薬物の最初の投与と患者における前立腺の大きさの有意な減少との間での、非常に長い遅延（数ヶ月）によって制限される。ＢＰＨについて現在使用されている第２のクラスの薬物であるαアドレナリン作用性遮断薬は、平滑筋を弛緩させて、尿をより自由に尿道に通過させることにより作用する。このクラスの薬物は、第１のクラスの薬物よりも迅速に症状を減少させるが、これは、前立腺の大きさを低下させず、より大きく増殖するのを防止もせず、このことは、最終的な手術的介入をもたらし得る。
【非特許文献１】Ｂａｒｒｙら，「Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｂｅｎｉｇｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ」，ＢＥＮＩＧＮ ＰＲＯＳＴＡＴＩＣ ＨＹＰＥＲＰＬＡＳＩＡ（５ＴＨ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＣＯＮＳＵＬＴＡＴＩＯＮ ＯＮ ＢＰＨ），Ｈｅａｌｔｈ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｌｔｄ．，２００１年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、ＢＰＨの基礎となる疾患状態を、深刻な副作用を伴わずに処置し得る薬物についての、重大な、満たされていない必要性が存在する。本発明は、この必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ヒト被験体へのロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）またはロニダミンアナログの投与によってヒト被験体におけるＢＰＨを処置するための方法および組成物を提供する。ＢＰＨの処置のために有用な薬学的組成物（徐放処方物が挙げられる）もまた提供される。１つの実施形態では、この処方物は、経口投与され、そして治療上有効な用量のこの化合物の１日に１回の投与を可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
（１．定義）
以下の定義は、読者を助けるために提供される。他に定義されない限り、本明細書中で用いられる、技術、表示および他の科学用語または医学用語または専門用語の全ての用語は、化学分野および医薬分野の当業者によって通常理解される意味を有することが意図される。いくつかの場合には、通常理解される意味を有する用語は、明確さおよび／または容易な参照のために本明細書中で定義され、本明細書中にこのような定義を含めることは、当該分野で一般的に理解されるものとの実質的な相違を表すと解釈されるべきではない。
【０００８】
本明細書中で用いられる場合、状態または患者を「処置する」とは、臨床結果を含めて、患者についての有益な結果または所望の結果を得る工程を採ることをいう。本発明の目的のためには、有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、ＢＰＨの１以上の症状の軽減または改善、疾患の程度の低減、疾患の進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善、緩和または安定化、および以下に記載の他の有益な結果が挙げられるがこれらに限定されない。
【０００９】
本明細書中で用いられる場合、症状の「減少」（およびこの語句の文法上の等価物）は、症状の重篤度もしくは頻度の減少、または症状の除去を意味する。
【００１０】
本明細書中で用いられる場合、薬物を被験体に「投与する」または薬物の被験体への「投与」（およびこの語句の文法上の等価物）は、直接的投与（自己投与を含む）および間接的投与（薬物の処方行為を含む）の両方を包含する。例えば、本明細書中で用いられる場合、患者に薬物の自己投与を指示するか、および／または患者に薬物についての処方を提供する医師は、この薬物をこの患者に投与している。
【００１１】
本明細書中で用いられる場合、ＢＰＨの「症状発現」とは、ＢＰＨを有する被験体に特有の症状、兆候、解剖学的状態（例えば、前立腺の大きさ）、生理学的状態（例えば、ＰＳＡレベル）、または報告（例えば、ＡＵＡＳＩスコア）をいう。
【００１２】
本明細書中で用いられる場合、薬物の「治療上有効な量」は、ＢＰＨを有する被験体に投与した場合に、この被験体において意図される治療効果（例えば、ＢＰＨの１以上の症状発現の軽減、改善、緩和または除去）を有する薬物量である。完全な治療効果は、１用量の投与によっては必ずしも生じず、一連の用量の投与の後にのみ生じ得る。従って、治療上有効な量は、１回以上の投与によって投与され得る。
【００１３】
本明細書中で用いられる場合、薬物の「予防上有効な量」は、被験体に投与した場合に、意図された予防効果（例えば、疾患もしくは症状の発生（もしくは再発）を予防または遅延させるか、または疾患もしくは症状の発生（もしくは再発）の可能性を低減する）を有する薬物量である。完全な予防効果は、１用量の投与によっては必ずしも生じず、一連の用量の投与の後にのみ生じ得る。従って、予防上有効な量は、１回以上の投与によって投与され得る。
【００１４】
本明細書中で用いられる場合、「ＴＩＤ」および「ＱＤ」は、それぞれ、「１日に３回」および「１日に１回」それらの慣用的な意味を有する。
【００１５】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」とは、１〜１５個の炭素原子を含む、一価のアルカン（炭化水素）由来ラジカルをいう。これは、直鎖状、分枝鎖状または環状であり得、そして非置換であるかまたはヒドロキシル、ハライド、アルコキシルおよびニトリルを含むがこれらに限定されない置換基で置換され得る。用いられ得るアルコキシ基としては、メトオキシが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な直鎖状アルキル基または分枝鎖状アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００１６】
本明細書中で用いられる場合、「アリール」とは、１以上の単環系または縮合環芳香族系を含む部分をいう。このような部分としては、１以上の単環系または二環式縮合環芳香族系を含む任意の部分が挙げられ、これらとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられるがこれらに限定されない。アリール基は、非置換であるかまたは特定の置換されたアリールについて列挙した通りの置換基で置換され得る。
【００１７】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロアリール」とは、５もしくは６個の環原子を有する単環式芳香族基、または８〜１０個の原子を有する縮合環二環式芳香族であって、環原子がＣ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮであり、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮ）である、芳香族をいう。ヘテロアリール基は、非置換であるかまたは特定の置換されたヘテロアリールについて列挙した通りの置換基で置換され得る。単環式芳香族ヘテロアリール基の例としては、ピリジルが挙げられるがこれらに限定されない。二環式縮合環ヘテロアリール基の例としては、インダゾリル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピロロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、トリアゾトリアジニル、ピラゾロテトラジニル、ヘキサアザ−インデニル、およびヘプタアザ−インデニルが挙げられるがこれらに限定されない。他に示さない限り、環内
のヘテロ原子の配置は、構成要素の環原子の結合特性によって許容された任意の配置であり得る。
【００１８】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル」とは、少なくとも一部が芳香族ではなく、環系中の炭素原子のうちの１以上が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮから選択されるヘテロ原子によって置換された、単環式環または縮合環多環式シクロアルキル基をいう。ヘテロシクリル基の例としては、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン−２−オンイル、およびピペリジン−２−オンイルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１９】
本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキル」とは、少なくとも一部が芳香族でなく、環原子が炭素である、単環式基または縮合環多環式基をいう。
【００２０】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロシクロアルケニル」とは、炭素環原子のうちの１以上がヘテロ原子によって置換されており、環系が、少なくとも部分的に芳香族でなく、そして環系が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、単環式基または縮合環多環式基をいう。
【００２１】
（２．良性前立腺増殖症ならびにロニダミンおよびロニダミンアナログの効果）
本発明は、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）の処置に有用な組成物および方法を提供する。特に、本発明は、ＢＰＨの処置または予防のためのロニダミン（ＬＮＤ）の使用に関する。さらに、本発明は、ＢＰＨの処置または予防のためのロニダミンアナログの使用に関する。本発明の理解を助けるために、ＢＰＨ（また良性前立腺増殖症とも称される）ならびにロニダミンおよびその生物活性なアナログの特徴の簡潔な議論が以下に提供される。
【００２２】
ＢＰＨは、前立腺における細胞の過成長（過形成）に関与し、前立腺の拡大を生じ、尿路症状および尿路疾患の低減をもたらす。前立腺は、結合組織および平滑筋の間質に分泌上皮細胞を含み（前立腺解剖学のより詳細な記述に関しては、Ｂａｒｒｙ、２００３を参照のこと）、そして、ＢＰＨは、上皮成分の過形成に関与する。正常な前立腺における分泌上皮成分は、この組織における亜鉛のレベルが他の正常な組織と比較して非常に高いという点で、顕著である。高亜鉛レベルの結果は、酵素ｍ−アコニターゼの亜鉛阻害に関する機構を通して、トリカルボン酸（ＴＣＡ）回路を介するエネルギーの産生および酸化的リン酸化が腺上皮において実質的に低減するということであり、それによってこの組織を、エネルギー源として、他の器官および組織よりかなり解糖に依存性にしている。ｍ−アコニダーゼ（ＴＣＡ回路における重要な酵素）の亜鉛阻害は、前立腺上皮細胞におけるＴＣＡ回路の少なくとも実質的な低減、そして、おそらくは、ほぼ完全な遮断を生じる。ｍ−アコニダーゼの亜鉛に基づく阻害の別の生理学的な結果は、ＴＣＡ回路からのクエン酸の流用であり、このことにより、前立腺が、精子がエネルギー源として使用する大量のクエン酸塩を精液中に分泌することを可能にしている。一般的には、Ｃｏｓｔｅｌｌｏ、１９９９；Ｃｏｓｔｅｌｌｏら、２０００；ＣｏｓｔｅｌｌｏおよびＦｒａｎｋｌｉｎ、２０００を参照のこと。
【００２３】
身体の他の正常細胞は、クエン酸塩の代謝を阻害するレベルまで亜鉛を蓄積しないので、前立腺上皮細胞は、独自に解糖（嫌気性代謝）に依存する。本発明は、一部は、これらの細胞の薬物ロニダミンに対する感受性の発見に関連し、ロニダミンが、本明細書中に記載されるとおり、ヒトにおけるＢＰＨを処置または予防するために投与されることを可能にする。ロニダミンは、一般名１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸であり、また、医学文献においては、１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、ＡＦ１８９０、ジクロンダゾリン酸（ＤＩＣＡ）およびＤｏｒｉｄａｍｉｎａＴＭ（ＡＣＲＡＦ；Ｒｏｍｅ，Ｉｔａｌｙ）とも称される。図１を参照のこと。ロニダミンは、最初は、抗精子形成剤として同定され、その後、ヨーロッパのいくつかの国において、乳癌、子宮頸部癌、肺癌および前立腺癌の処置に使用された。Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ、１９８１；Ｇａｔｔｏら、２００２を参照のこと。精子形成および癌におけるロニダミンの作用機構は、完全には理解されていない。しかし、ロニダミンの抗癌特性は、少なくとも一部は、ロニダミン仲介性のミトコンドリア膜の崩壊に起因し、これにより、ミトコンドリアに結合したヘキソキナーゼの活性を低減し、解糖経路および酸化的リン酸化によるＡＴＰ産生を妨害する。Ｆｌｏｒｉｄｉら、１９８１、Ｆａｎｃｉｕｌｌｉら、１９９６、およびその中で１５〜２２と番号付けられた参考文献；およびＧａｔｔｏ、２００２を参照のこと。また、Ｋａｐｌａｎ、２０００を参照のこと。良性前立腺過形成におけるロニダミンの効果に関する特定の機構に束縛されることを意図することなく、ロニダミンは、前立腺上皮細胞において、解糖を阻害し、そして／または既に低減したミトコンドリアの機能を阻害し、身体の正常細胞と比較して、これらの細胞のエネルギーを枯渇させると考えられる。特定の機構に束縛されることを意図することなく、エネルギー欠乏に起因して、多くの過形成の上皮細胞が破壊されるか、または、上皮細胞の大きさが減少し、その結果、前立腺の大きさが減少し、それによって状態およびその臨床経過が軽減する。
【００２４】
従って、ＢＰＨと診断されたか、またはＢＰＨの症状を示すヒト被験体に対するロニダミンの投与は、利益（例えば、一つ以上の症状の重篤度または頻度の低減、前立腺の大きさの減少または拡大速度の減少、感知される生活の質の改善、およびＢＰＨの他の症状のより正常な状態への回復）を提供する。さらに、ＢＰＨに対する予防の必要なヒト被験体に対するロニダミンの投与は、ＢＰＨもしくはＢＰＨに関連する症状が被験体内で、出現、再発または進行する可能性の低減といった利益を提供する。なおさらに、ロニダミンアナログのヒト被験体への投与は、同様に、ＢＰＨの処置および予防に効果的である。別の実施形態において、本明細書中に記載されるとおりヒト被験体に対するロニダミンまたはそのアナログの投与は、急性尿閉の処置において有効であり得る。本発明のこれらおよび他の局面は、以下により詳細に議論される。以下の３節は、ＢＰＨの処置および予防に有用な特定のロニダミンアナログを記載する。４節は、ロニダミンおよびロニダミンアナログの合成および形態に関する。５節は、患者集団に対するロニダミンおよびロニダミンアナログの投与が利益を提供することを記載する。６節は、ロニダミンの投与の方法（例えば、投与用量、投与経路、投与スケジュールおよび投与の期間）を記載する。７節は、ロニダミンまたはアナログが、別の薬物または治療と組み合わせて投与される組合せ治療を記載する。８節は、例示的な投薬形態を記載する。９節は、ロニダミンもしくはロニダミンアナログで処置された被験体におけるＰＳＡレベルのモニタリングを記載する。１０節は、ロニダミンの使用および効果の例を提供する。以下の記述は、便宜のみのために節に体系付けられ、任意の体系的な節に見出される開示は、本発明の任意の局面に適用可能である。
【００２５】
（３．ロニダミンアナログ）
上述のとおり、ロニダミンに加えて、ロニダミンに関連する種々の化合物は、ＢＰＨの処置および予防に対して有用である。有用な化合物は、以下に記載するように、一般に、構造的にロニダミンに類似しているか、ロニダミンの生物学的等価物であるか、またはロニダミンのファルマコフォアであり、そして、また以下に議論するように、ロニダミンの生物学的活性と類似した生物学的活性を有する。このような化合物は、「生物活性なロニダミンアナログ」、「ロニダミンアナログ」、または、ある場合には、単に、「アナログ」と称され得る。
【００２６】
（ロニダミンアナログの構造特性）部分的に、ロニダミン、およびロニダミンの薬学的活性と類似した薬学的活性を有することが公知である関連化合物に基づいて、ＢＰＨの処置または予防に使用するのに適した特定のロニダミンアナログ（本発明によって提供される新規のアナログを含む）は、式：
【００２７】
【化１】
により記載され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎ、および
【００２８】
【化２】
は、以下に定義される：
Ｒ１は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＨ基の誘導体または生物学的等価物を表す。Ｒ１は、通常は、式−ＣＯＯＨの酸性基；式−ＣＯＮＲ３Ｒ４のアミド（ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立にアルキルまたは水素であり得、水素が好ましい）；式−ＣＯＮＨＮＲ６Ｒ７のヒドラジド（ここで、Ｒ６およびＲ７は、一般的には、−Ｈまたは−ＣＨ３である）；式−ＣＯＯＲ５の置換エステル（ここで、Ｒ５は、投与後に被験体内で、容易に加水分解される残基であり、一般的に、一つ以上のヒドロキシル基で置換された直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、より通常には、一つ以上のヒドロキシル基で置換された直鎖または分枝鎖のメチル基、エチル基、またはプロピル基であり、さらにより通常には、一つのヒドロキシル基で置換されたエチル基、または、二つのヒドロキシル基で置換された直鎖もしくは分枝鎖のプロピル基であり、そして、最も通常には、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）２である）から選択される。Ｒ１はまた、式−ＣＯＯ−のカルボン酸アニオンであり得、この場合、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、対イオンであるＺ＋と結合し、ここで、Ｚ＋は、薬学的に受容可能なカチオンである。
【００２９】
Ｒ２は、置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基を表す。通常は、Ｒ２は、置換アリール基であり；より通常には、置換フェニル基であり；さらにより通常には、ハロおよびアルキル置換基（特に、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＦ３および−ＣＨ３置換基）から独立に選択される一つ、二つ、もしくは三つの置換基によって置換されたフェニル基である。Ｒ２が置換フェニル基である場合、Ｒ２は、通常、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＦ３または−ＣＨ３、２位、３位または４位で置換された一置換フェニル；２位および３位または２位および４位で置換された、ジクロロフェニル、ジブロモフェニル、ジメチルフェニル、または、クロロおよびメチルで二置換されたフェニル；または２，４，５トリクロロフェニルである。Ｒ２が、置換フェニル基である場合、Ｒ２はより通常には、２，４−ジクロロフェニルまたは４−クロロ−２−メチルフェニルである。
【００３０】
Ｘは、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の炭化水素結合基を表す。Ｘが飽和炭化水素結合基である場合、Ｘは、通常は、直鎖結合基であり、通常は、Ｘは、式（ＣＨ２）ｐ−を有し、ここで、ｐは、１、２または３に等しい。Ｘが飽和炭化水素結合基である場合、Ｘは、最も通常には、メチレン基、−（ＣＨ２）−である。Ｘが不飽和炭化水素結合基である場合、Ｘは、通常、直鎖結合基であり、最も通常には、−（ＣＨ＝ＣＨ）−である。
【００３１】
Ｙは、式−ＣＨＲ７−の部分を表し、ここで、Ｒ７は、水素または直鎖もしくは分枝鎖のルキル基であり、より通常には、Ｒ７は、水素または直鎖アルキル基であり、なおより通常には、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、またはｎ−プロピルであり、なおより通常には、Ｒ７は、水素またはメチルであり、最も通常には、Ｒ７は、水素（すなわち、Ｙは、最も通常には、−ＣＨ２−である）である。
【００３２】
ｎは、０、または、最も通常には、１である。
【００３３】
【化３】
は、コア環系であり、一般的には、アリール環系、ヘテロアリール環系、シクロアルキル環系またはヘテロシクリル環系であり得る。Ａｒコア環系は、通常は、２つの融合環を含む。融合環は、一般的に、４員環、５員環、６員環、７員環または８員環であり得、より通常には、５員環または６員環である。コア環系は、最も通常には、融合５員環および融合６員環である。融合環原子は、一般的には、任意の原子であり得るが、通常は、炭素またはヘテロ原子であり、より通常には、炭素族原子および窒素族原子であり、そして、さらにより通常には、炭素および窒素である。コア環系における炭素原子の数は、通常７である。コア環系は、通常２個のヘテロ原子を含み、好ましいヘテロ原子は、窒素である。一般的に、一つ以上の融合環が、芳香族環であり得る。コア環系が、融合５員環および融合６員環である場合、コア環系は、両方の融合環にわたる芳香族環である。融合５員環系および融合６員環系は、最も通常には、インダゾールである。
【００３４】
より詳細には、本発明の方法に従った使用のためのロニダミンアナログ、および本発明によって提供される特定の新規アナログとしては、以下の式：
【００３５】
【化４】
のアナログが挙げられ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙおよびｎは、一般的には上記の通りであるか、好ましいバージョンにおいては、
Ｒ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−ＣＨ３、２位、３位または４位で置換された一置換フェニル；２位および３位または２位および４位で置換された、ジクロロフェニル、ジブロモフェニル、ジメチルフェニルまたはクロロおよびメチルで二置換されたフェニル；または２，４，５トリクロロフェニルであり；
Ｙは、−（ＣＨ２）−であり；そして、
ｎは、０であり、かつ、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、もしくはＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）２であるか；または
ｎは、１であり、Ｒ１は、−ＣＯＯＨであり、かつ、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３６】
一実施形態において、ロニダミンアナログは、１，３−置換インダゾール（例えば、１−ハロベンジル−１Ｈ−インダゾール）である。別の実施形態において、ロニダミンアナログは、３−置換１−ベンジル−１Ｈ−インダゾールである。別の実施形態において、ロニダミンアナログは、１−置換インダゾール−３−カルボン酸（例えば、１−ハロベンジル−１Ｈ−インダゾール−３カルボン酸）である。
【００３７】
（生物学的等価物）さらに、本発明の処置方法に使用され得るロニダミンアナログとしては、ロニダミンの生物学的等価物およびファルマコフォアならびに本明細書中に記載されるアナログが挙げられる。生物学的等価物は、類似した大きさ、形態および電子密度を有する化合物は、類似した生物学的活性を有し得るという前提に基づく、化合物の生物学的活性を予測するための周知の手段である。所定の分子の生物学的等価物を形成するために、一つ以上の原子または基をその原子または基に対する公知の生物学的に等価な置換基で、置換する。公知の生物学的に等価な置換基としては、例えば、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃｌおよび−ＣＨ３の互換性；−Ｂｒおよび−ｉ−Ｃ３Ｈ７の互換性；−Ｉおよび−ｔ−Ｃ４Ｈ９の互換性；−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２および−Ｓｅ−の互換性；−Ｎ＝、−ＣＨ＝および−Ｐ＝の互換性（環状部分または非環状部分において）；フェニル基およびピリジル基の互換性；−Ｃ＝Ｃ−および−Ｓ−の互換性（例えば、ベンゼンおよびチオフェン）；不飽和炭素（Ｒ１−Ｃ（＝Ｒ３）−Ｒ２）に対する芳香族窒素（Ｒ１−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ２）の互換性；ならびに−ＣＯ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−の互換性が挙げられる。これらの例は、生物学的に等価な等価物の範囲を限定するものではなく、当業者は、当該分野で公知の他の生物学的に等価な置換を同定し得る。例えば、ＰａｔａｎｉおよびＬａＶｏｉｅ、１９９６；ならびにＢｕｒｇｅｒ、１９９１を参照のこと。
【００３８】
（ファルマコフォア）本明細書中に記載されるロニダミンアナログに加えて、本発明の方法に使用され得るロニダミンアナログは、一般的に、ロニダミンおよび上記ロニダミンアナログの任意のファルマコフォアであり得る。多くの場合、公知の分子の結合能力の適切な定量的予測は、分子中の少数の原子または官能基の空間的な配置に基づいてなされ得る。このような配置は、ファルマコフォアと呼ばれ、一旦分子中のファルマコフォアが同定されると、この情報は、同一または類似したファルマコフォアを含む他の分子を同定するために使用され得る。このような方法は、医化学分野の当業者には周知であり、そして、本明細書中に記載される構造情報は、ロニダミンおよびＢＰＨの処置に関連するロニダミンアナログのファルマコフォアを同定するので、当業者は、ファルマコフォアを含み、それゆえＢＰＨを処置するのに有用である他のＬＮＤアナログを同定し得る。ファルマコフォア関連検索を行なうために利用可能なプログラムの例は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐの３Ｄ ファルマコフォアサーチプログラムである（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｃｏｍｐ．ｃｏｍ／ｆｄｅｐｔ／ｐｒｏｄｉｎｆｏ．ｈｔｍを参照のこと）。
【００３９】
特に関心があるロニダミンアナログは、トルニダミン（ｔｏｌｎｉｄａｍｉｎｅ）（１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、ＡＦ１９２３）；Ａｎｓａｒｉら、１９９８；Ｃｏｒｓｉら、１９７６を参照のこと。トルニダミン（ＴＮＤ）は、ベンジル基の２位において、塩素置換基ではなく、メチル置換基が存在することによって、ロニダミンとは異なる。生物学的活性を有するロニダミンの他のアナログは、以下の刊行物に記載されている：「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １−Ｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された米国特許第３，８９５，０２６号；Ｃｏｒｓｉら，１９７６，「１−Ｈａｌｏｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ．Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｉｃ Ａｇｅｎｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ １９：７７８−８３；Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ，１９８１，「Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｎ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｄａｚｏｌｅ Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ」，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２７：９−２０；Ｌｏｂｌら，１９８１，「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ（ＡＦ １８９０） ａｎｄ ｉｔｓ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｎ ｆｏｌｌｉｃｌｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｒａｔ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ａｎｄ ｒｈｅｓｕｓ ｍｏｎｋｅｙ」，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２７：６１−７６；「３−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １−Ｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ａｓ Ａｎｔｉｆｅｒｔｉｌｉｔｙ Ａｇｅｎｔｓ」と題された米国特許第６，００１，８６５号；およびＣｈｅｎｇら，２００１，「Ｔｗｏ ｎｅｗ ｍａｌｅ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ ｅｘｅｒｔ ｔｈｅｉｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｂｙ ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌｓ ｐｒｅｍａｔｕｒｅｌｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ」，Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ．６５：４４９−６１（これは、ＡＦ−２３６４およびＡＦ−２７８５ならびに他の化合物を記載する）。ロニダミン（Ｉ、Ｒ＝Ｃｌ）、トルニダミン（Ｉ、Ｒ＝ＣＨ３）、ＡＦ−２３６４（ＩＩ）およびＡＦ−２７８５（ＩＩＩ）の構造を、以下に示す。
【００４０】
【化５】
（ロニダミンアナログの機能的特徴）本発明での使用に適切なロニダミンアナログは、ヒト、非ヒト霊長類、または他の哺乳動物に投与した場合に、前立腺上皮細胞の細胞エネルギー代謝を妨害するアナログである。薬学の分野で通常であるように、化合物（例えば、ロニダミン）の全ての構造的アナログが薬理学的に活性であるわけではない。活性な形態は、親化合物の活性についてアナログを慣用的にスクリーニングすることによって同定され得る。種々のアッセイおよび試験が、ロニダミンアナログの薬理学的活性を評価するために使用され得、これには、本明細書中において以下およびそれ以外で記載されるようなインビトロアッセイ、ヒト、非ヒト霊長類および他の哺乳動物における前立腺機能（クエン酸産生およびＡＴＰ産生を含む）のインビボアッセイ、ヒト、非ヒト霊長類および他の哺乳動物における前立腺の大きさのインビボアッセイ、ならびに／あるいは臨床的研究が挙げられる。
【００４１】
（細胞株におけるアポトーシスアッセイ）ロニダミンは、ヒト前立腺細胞由来の細胞株においてアポトーシスを誘導する。アポトーシスの誘導は、ＰＣ３細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＬＲ−１４３５）、クエン酸酸化前立腺由来の細胞株よりも、ＬＮＣａＰ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＬＲ−１７４０）、クエン酸産生前立腺由来の細胞株において有意に大きく、ロニダミンのような代謝性インヒビターに対するクエン酸産生前立腺細胞の感受性と一致する。ロニダミンアナログが、ＢＰＨまたはその症状発現の処置または予防のために使用される本発明のいくつかの実施形態において、類似のアポトーシス誘導活性を有するアナログを選択する。このように、本発明のいくつかの実施形態において、クエン酸産生前立腺細胞（例えば、ＬＮＣａＰ細胞）においてアポトーシスを誘導する（カスパーゼ３活性を増強する）ロニダミンアナログを、ＢＰＨを処置するために投与する。本発明のいくつかの実施形態において、ＰＣ３細胞におけるよりも有意に高い程度まで、ＬＮＣａＰ細胞においてアポトーシスを誘導するロニダミンアナログを、ＢＰＨを処置するために投与する。本発明のいくつかの実施形態において、ロニダミンアナログによるアポトーシスの誘導は、ＬＮＣａＰ細胞とＰＣ３細胞との２つの細胞株におけるアポトーシスのレベルのおける違いが最も大きいアナログ濃度でアッセイされる（但し、このアッセイに使用されるアナログの濃度は１ｍＭ以下である）場合に、ＰＣ３細胞におけるよりも、ＬＮＣａＰ細胞において少なくとも約２倍大きい（ときには、少なくとも、約３倍、少なくとも約４倍、または少なくとも約１０倍大きい）。
【００４２】
（初代細胞培養物中でのアポトーシスアッセイ）ロニダミンは、ヒト前立腺上皮細胞の初代培養物においてアポトーシスを誘導する。アポトーシスの誘導は、ヒト前立腺間質細胞の初代培養物におけるよりも、前立腺上皮細胞の初代培養物において有意に高く、ロニダミンのような代謝インヒビターに対するクエン酸産生前立腺細胞の感受性と一致する。ロニダミンアナログがＢＰＨまたはその症状発現の処置または予防のために投与される本発明のいくつかの実施形態において、ロニダミンと同様なアポトーシス誘導活性を有するアナログが、選択される。従って、本発明のいくつかの実施形態において、前立腺上皮細胞においてアポトーシスを誘導するロニダミンアナログは、ＢＰＨを処置するために投与される。本発明のいくつかの実施形態において、ヒト前立腺間質細胞の初代培養物におけるよりも有意に高い程度まで、前立腺上皮細胞の初代培養物においてアポトーシスを誘導するロニダミンアナログが、使用される。本発明のいくつかの実施形態において、このロニダミンアナログは、間質細胞においてアポトーシスを有意に誘導しない。本発明のいくつかの実施形態において、ロニダミンアナログによるアポトーシスの誘導は、上皮細胞および間質細胞の２つの細胞株におけるアポトーシスのレベルの違いが最も大きいアナログの濃度でアッセイされる（但し、このアッセイにおいて使用されるアナログの濃度は１ｍＭを超えない）場合、上皮細胞において、間質細胞におけるよりも少なくとも２倍大きい（ときには少なくとも４倍、ときには、少なくとも１０倍、およびときには、少なくとも２０倍大きい）。
【００４３】
（ＨＩＦ−１α発現アッセイ）ロニダミンは、低酸素の条件下で培養された細胞において、ＨＩＦ−１α発現／蓄積（核画分において測定される）を、２００マイクロモル濃度においてほぼ２分の１まで、より高いロニダミン濃度において５分の１より低く（そして１０分の１より低く）までに減少させた。従って、本発明のいくつかの実施形態において、ロニダミンアナログは、低酸素条件下で培養されたＬＮＣａＰ細胞において、このようなロニダミンアナログ非存在下の培養物と比較して、少なくとも約２分の１まで、少なくとも約５分の１まで、または少なくとも約１０分の１までにＨＩＦ−１α発現を減少させる（ＨＩＦ−１α蓄積を妨げる）。
【００４４】
前立腺細胞におけるＨＩＦ−１α発現に対するロニダミンの効果は、低酸素条件下（酸素レベル＜０．１％）で培養されたＰＣ３細胞においてよりも、ＬＮＣａＰ細胞においてより顕著であるようである。本発明に従うＢＰＨの処置に有用ないくつかのロニダミンアナログは、類似の効果を有する。
【００４５】
（ヘキソキナーゼ活性）上で考察されるように、任意の特定の機構に束縛されることを意図しないが、前立腺に対するロニダミンの効果は、分泌性上皮細胞におけるミトコンドリアおよびミトコンドリアヘキソキナーゼ活性に対するその効果によって、少なくとも一部媒介され得る。従って、本発明において有用ないくつかのロニダミンアナログは、ロニダミンと同じぐらい高いかまたはロニダミンより高いヘキソキナーゼ阻害活性を有する。ヘキソキナーゼ活性についてのアッセイは、当該分野において公知である。Ｆａｎｃｉｕｌｌｉら、１９９６、およびＦｌｏｒｉｄｉら、１９８１を参照のこと。
【００４６】
（抗精子形成活性）同様に、ロニダミンの抗精子形成活性は、少なくとも一部において、生殖細胞におけるエネルギー崩壊（エネルギー産生の阻害）効果から生じると考えられる。本発明において有用ないくつかのロニダミンアナログは、ロニダミンと同じぐらい高いかまたはロニダミンより高い抗精子形成活性を有する。抗精子形成活性についてのアッセイは、当該分野において公知である。例えば、Ｇｒｉｍａら、２００１；Ｌｏｈｉｙａら、１９９１を参照のこと。
【００４７】
インビトロアッセイに加えて、ロニダミンアナログは、本発明の方法における使用への適合性についてインビボで評価され得る。例えば、限定ではなく、適切なアッセイとしては、前立腺機能および活性の測定が挙げられる。
【００４８】
（前立腺機能のインビボ測定）前立腺機能（特に呼吸）に対する化合物の効果は、その化合物の投与に続いて、前立腺組織代謝をモニタリングすることによって評価され得る。本発明において有用ないくつかのロニダミンアナログは、動物（ヒト、非ヒト霊長類および他の哺乳動物を含む）における、前立腺による、ＡＴＰ産生、シトレート産生、および／またはラクテート産生を検出可能に減少する。ＡＴＰ、シトレート、および／またはラクテートのレベルは、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）または他の方法の技術を使用して、インビボで直接的におよび／または間接的にモニタリングされ得る。例えば、この目的のために適用され得るＭＲＳアッセイについては、ＮａｒａｙａｎおよびＫｕｒｈａｎｅｗｉｃｚ、１９９２；Ｋｕｒｈａｎｅｗｉｃｚら、１９９１；Ｔｈｏｍａｓら、１９９０を参照のこと。
【００４９】
（前立腺の大きさのインビボ測定）前立腺の大きさに対する化合物の効果は、標準的な方法（例えば、ヒトについての超音波検査または直腸内触診、ならびに動物における超音波検査および／または器官重量の比較）を使用して、化合物の投与後に評価され得る。アッセイは、ヒト、あるいはより一般的には、健常な非ヒト動物またはサル、イヌ、ラットもしくはＢＰＨの他の動物モデルにおいて実行され得る（Ｊｅｙａｒａｊら、２０００；Ｌｅｅら、１９９８；Ｍａｒｉｏｔｔｉら、１９８２を参照のこと）。本発明において有用ないくつかのロニダミンアナログは、このようなアッセイおよび動物モデルにおいて前立腺の大きさを検出可能に減少させる。
【００５０】
（臨床試験）臨床試験（例えば、以下の実施例においてロニダミンについて記載される臨床試験）を使用して、ロニダミンアナログの治療効果を評価し得る。
【００５１】
上記のアッセイ、モデルおよび試験のいずれかにおける目的のロニダミンアナログの活性は、化合物についての投薬スケジュールに関する手引きおよび他の情報を提供するために、ロニダミンの活性と比較され得る。一般的に、１ｍｇ当たりの生物学的活性においてロニダミンよりも高い活性を有するロニダミンアナログは、特に関心がある。
【００５２】
（４．ロニダミンおよびロニダミンアナログの合成および形態）
ロニダミンならびにロニダミンアナログおよびロニダミン誘導体は、周知の合成法および本開示を用いて調製され得る。ロニダミンの合成は、米国特許第３，８９５，０２６号、および独国特許第２，３１０，０３１号に記載される。例示的ロニダミンアナログ（トルニダミン（ｔｏｌｎｉｄａｍｉｎｅ（ＴＮＤ）を含む）の合成は、当該分野で記載されている（例えば、Ｃｏｒｓｉら、１９７６、「１−Ｈａｌｏｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−Ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ． Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｉｃ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９：７７８−８３；Ｃｈｅｎｇら、２００１、「Ｔｗｏ ｎｅｗ ｍａｌｅ ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅｓ ｅｘｅｒｔ ｔｈｅｉｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｂｙ ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌｓ ｐｒｅｍａｔｕｒｅｌｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ」、Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ．６５：４４９−６１；Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ、１９８１、「Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｄａｚｏｌｅ Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ」、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２７：９−２０；Ｌｏｂｌら、１９８１、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ（ＡＦ １８９０）ａｎｄ ｉｔｓ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｎ ｆｏｌｌｉｃｌｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｒａｔ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ａｎｄ ｒｈｅｓｕｓ ｍｏｎｋｅｙ」、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ２７：６１−７６；ならびに米国特許第３，８９５，０２６号および同第６，００１，８６５号を参照のこと）。当然ながら、本発明の実施において有用なロニダミンアナログが、本開示または引用される参考文献に提供された特定の構造に対するアナログに限定されないこと、そして上記の化合物が、例示のために提供され、本発明を限定しないということが、理解される。本発明の方法において有用なロニダミンアナログは、ここで本明細書において記載されるアナログまたは薬学的文献および特許文献にあるアナログに限定されない；本発明の開示によって導かれる当業者は、医化学の慣習的方法および本開示を用いて、本発明に従う用途に適切な新規アナログを合成し得る。本発明の実施において有用なロニダミンおよびロニダミンアナログ（インダゾール誘導体）の合成のための方法の例は、米国仮特許出願第６０／５７６９６８号（２００４年６月２０日出願）および米国仮特許出願第６０／５８８，６９４号（２００４年７月１５日出願）において記載され、両出願は本明細書中で参考として援用される。
【００５３】
特定の実施形態において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、薬学的に受容可能な塩の形態で提供される。薬学的に受容可能な塩としては、酸による付加塩、および塩基による塩が挙げられる。塩基による塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩）、あるいはアンモニウム塩（例えば、アンモニアまたは適切な有機アミン（例えば、ジエチルアミン、ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン）による塩）である。酸付加塩を形成するために適切な酸は、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸）、または有機酸（例えば、有機スルホン酸（ｓｕｌｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸）および有機カルボン酸（例えば、酢酸、乳酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸もしくはクエン酸））である。
【００５４】
ロニダミンおよびロニダミンアナログのエステル、アミドならびにプロドラッグ誘導体の投与もまた、多形形態、鏡像異性形態、互変異性形態、溶媒和物、水和物などの投与と同様に、本発明の実施において検討される（例えば、目的の化合物由来のこのような誘導体の調製に関する一般的な情報については、米国特許第６，１４６，６５８号を参照のこと）。ロニダミンおよびロニダミンアナログのプロドラッグ形態の例は、米国仮特許出願第６０／２５７０２６号（発明の名称「Ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｍｉｎｅ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ」；２００４年７月８日出願）に記載され、本明細書中で参考として援用される。
【００５５】
（５．ロニダミンの投与が利益をもたらす患者）
本発明は、ＢＰＨに冒されているかまたはＢＰＨに感受性の男性へのロニダミンの投与が、治療的に有効であり得るようにする。したがって、本発明の一局面において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、ＢＰＨの処置を必要とする被験体に投与される。一実施形態において、処置を必要とする被験体は、癌を有さないヒトの男性である。本明細書中で使用される場合、「ＢＰＨの処置を必要とする被験体」は、ＢＰＨと診断された男性である。ＢＰＨは、当該分野で公知の方法および基準を用いて診断され得る。最も一般的な試験は、直腸内触診であり、この試験においては、医師が、前立腺が正常の大きさおよび堅さであるか否かを決定する。他の診断アッセイとしては、尿流速試験、放尿後残尿量の決定（例えば、腹部の脈打ち、残尿のドレナージ、Ｘ線尿路造影法もしくは超音波検査による）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｕｒｏｌｏｇｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｎｄｅｘ（ＡＵＡＳＩ；Ｂａｒｒｙら、１９９２）またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃｏｒｅ（ＩＰＳＳ；Ｂａｒｒｙら、２００１）における中度もしくは重度症状の記録、および当該分野で公知の他の試験が挙げられる。
【００５６】
ＢＰＨの処置の所望される臨床結果としては、ＢＰＨの一以上の症状（以下を参照のこと）の軽減または回復、前立腺の大きさの減少（以下を参照のこと）、治療開始前の基準測定と比較したＡＵＡＳＩスコアまたはＩＰＳＳスコアの低下（例えば、３点以上（例えば、５点以上）、８未満のＡＵＡＳＩスコアまたはＩＰＳＳスコア、少なくとも約２０％まで（例えば、少なくとも約４０％まで）の血清ＰＳＡの減少（以下で考察されるように、ロニダミンもしくはロニダミンアナログの初回投与の際に、血清ＰＳＡにおける一時的な上昇が起こり得る）、４未満（例えば、２未満）の血清ＰＳＡ、尿力学パラメータの改善、および処置した医師によってその被験体のＢＰＨの重症度の減少を示すと認められる、他の所望される結果が挙げられるが、これらに限定されない。処置への反応の評価は、薬物の最初の投与後の任意の時間で行われ得る。例えば、評価は、処置開始後約３０日、約６０日または約９０日で行われる。あるいは、評価は、処置開始後約６日、約１２日、約１８日、約２４日または数ヶ月より後で行われ得る。あるいは、評価は、処置過程終了後約３０日未満、約３０日、約６０日または約９０日で行われ得る。
【００５７】
関連する局面において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、ＢＰＨに関連する症状を示すヒト被験体に投与されて、その症状の頻度または重症度を低減させる。本明細書中で使用される場合、「ＢＰＨに関連する症状」とは、以下の症状のいずれか一つまたはそれ以上を指す：（１）尿意促迫、（２）末期の尿滴下、（３）頻尿、（４）夜間多尿、（５）弱い／緩慢な尿流、（６）膀胱が完全に空でないという感覚、（７）間欠的排尿、（８）力み、（９）排尿障害、（１０）血尿、（１１）急性尿閉、（１２）尿路感染症、および（１３）失禁。さらに、ＢＰＨと勃起不全との間に、関連性が存在する。従って、本発明の一つの実施形態において、ロニダミンもしくはロニダミンアナログは、勃起不全を処置するために投与される。本発明の方法に従うロニダミンまたはロニダミンアナログの投与は、代表的に、一以上のこれらの症状の重症度の低減または除去をもたらす；通常、これらの症状全ての、重症度の低減または除去をもたらす；そしてこれらの症状全ての除去をもたらし得る。
【００５８】
別の関連する局面において、ロニダミンまたはロニダミンアナログが投与されて、前立腺の大きさの減少を必要とするヒト被験体において、前立腺の大きさが減少する。本明細書中で使用される場合、「前立腺の大きさの減少を必要とするヒト被験体」は、（１）イメージング（例えば、超音波検査、磁気共鳴画像法）または（２）指による直腸検査または（３）前立腺による尿道の圧迫から直接的もしくは間接的に生じる一以上の徴候もしくは症状（例えば、本明細書において考察されるＢＰＨの症状を含む）によって決定されるような、肥大した前立腺を有する男性である。血清ＰＳＡ（前立腺特異的抗原）の減少もまた、前立腺体積の減少の有用な代用である。個体間で変動するが、肥大した前立腺は、しばしば、大きさが３０グラム、４０グラム、または５０グラムを超える。前立腺の大きさの減少の程度は、多くの要因（治療開始時での肥大の程度が挙げられる）に起因して被験体間で変動するが、代表的に、前立腺の大きさにおける、少なくとも約１０体積％の減少、より多くの場合、少なくとも約２５％の減少、時には、少なくとも約４０％の減少、そして時には、４０％より多くの減少でさえ、観察される。この減少は、イメージングまたは他の方法によって決定され得る。血清ＰＳＡもまた、いくつかの例において、前立腺体積の有用な代用として働く。
【００５９】
関連する局面において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、２ｎｇ／ｍｌよりも多い血清ＰＳＡレベルで被験体に投与される。ＰＳＡは、前立腺の上皮細胞によってのみ分泌される。ＢＰＨを有する男性において、より高いＰＳＡレベルは、より低いＰＳＡレベルを有する男性よりも、間質細胞増殖に対する上皮細胞増殖の比が相対的に高いことを示唆する。本発明は、ロニダミンまたはロニダミンアナログによる処置に対して好適に反応するはずの患者を決定するのに使用するために適切な、多くの診断法を提供する。したがって、ロニダミン処置は、２ｎｇ／ｍｌよりも多いＰＳＡレベルを有する被験体に治療的利益を提供し得る。したがって、２ｎｇ／ｍｌよりも多い血清ＰＳＡ値を有する被験体を同定することによって、本発明に従う治療から最も顕著に利益を受けることが予期される被験体が、ＢＰＨを有する男性の集団において選択され得る。本発明の一実施形態において、被験体は、約４ｎｇ／ｍｌよりも多いＰＳＡレベルを有する。より高いＰＳＡレベルはまた、そしておそらくより密接に、ＢＰＨよりも前立腺癌と関係するので、一実施形態において、ロニダミンまたはロニダミンアナログによる治療のために選択された被験体は、約１０ｎｇ／ｍｌ未満のＰＳＡレベルを有する。
【００６０】
本発明の一局面において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、ＢＰＨの予防から利益を受ける被験体に投与される。一例では、「ＢＰＨの予防から利益を受ける被験体」は、以前に、外科手術、経尿道マイクロ波温熱療法、経尿道針切除、経尿道電気蒸気療法、レーザー治療、バルーン拡張、前立腺尿道ステント、薬物療法、または他の治療によってＢＰＨを処置され、そして現在では、ＢＰＨと診断されないかまたはＢＰＨの症状を示さない男性である。別の例では、ＢＰＨの予防から利益を受ける被験体は、年齢に起因してＢＰＨを発症する危険性が増加している男性（例えば、４０歳より上、５０歳より上、６０歳より上、または７０歳より上の年齢の男性）である。別の例では、ＢＰＨの予防から利益を受ける被験体は、無症候性であるかまたは十分に軽い症状を有するためにＢＰＨの明らかな診断がなされ得ないが、上昇した血清ＰＳＡレベル（例えば、ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍｌ、またはいくつかの場合、＞４ｎｇ／ｍｌ）を有する男性である。
【００６１】
したがって、いくつかの場合、本発明の方法にしたがってロニダミンが投与される被験体は、以前にＢＰＨを処置された男性であり、一方他の場合、この被験体は、以前にＢＰＨを処置されていない男性である。同様に、ロニダミンの投与に対する本明細書中の任意の参照が、生物学的に活性なロニダミンアナログの投与に対して同じようにあてはまることは、明らかである。
【００６２】
本発明の一実施形態において、ＢＰＨの処置または予防を必要とする被験体はまた、癌の処置中でもなく、または癌を有しもしない。関連する実施形態において、ＢＰＨの処置または予防を必要とする被験体は、癌を有するとして診断されていない。一実施形態において、ＢＰＨの処置または予防を必要とする被験体は、癌を有さない。一実施形態において、処置を必要とする被験体は、前立腺癌以外の癌を有するが、前立腺癌を有さない。本明細書中で使用される場合、「癌」は、その通常の医学的意味を有し、そして一般的に、クローン性、自律性、退性および転移によって特徴付けられる悪性腫瘍（頭部癌、頸部癌、前立腺癌および乳癌、白血病ならびにリンパ腫が挙げられる）に言及する（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ、１９９１を参照のこと）。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、患者にロニダミンを投与することによって、その患者においてＢＰＨを処置する方法を提供する。関連する実施形態において、本発明は、ＢＰＨを処置するための方法を提供し、この方法は、（ａ）ＢＰＨと診断された患者に、ロニダミンを投与する工程、および（ｂ）ＢＰＨの一以上の症状発現が、この患者において減少されるか否かを決定する工程、を包含する。一実施形態において、本発明は、（ａ）患者においてＢＰＨを診断する工程、（ｂ）この患者にロニダミンを投与する工程、および（ｃ）ＢＰＨの一以上の症状発現がこの患者において減少されるか否かを決定する工程によって、ＢＰＨを処置するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、患者にロニダミンアナログを投与することによって、その患者において、ＢＰＨを処置する方法を提供する。関連する実施形態において、本発明は、ＢＰＨを処置するための方法を提供し、この方法は、（ａ）ＢＰＨと診断された患者に、ロニダミンアナログを投与する工程、および（ｂ）ＢＰＨの一以上の症状発現が、この患者において減少されるか否かを決定する工程、を包含する。一実施形態において、本発明は、（ａ）患者においてＢＰＨを診断する工程、（ｂ）この患者にロニダミンアナログを投与する工程、および（ｃ）ＢＰＨの一以上の症状発現がこの患者において減少されるか否かを決定する工程によって、ＢＰＨを処置するための方法を提供する。前述の実施形態において、必要に応じて、患者は、癌と診断されていないか、または癌の処置中ではなく；必要に応じて、２ｎｇ／ｍｌ以下のＰＳＡを有し；または必要に応じて、２ｎｇ／ｍｌより多く、そして１０ｎｇ／ｍｌ未満のＰＳＡを有する。
【００６４】
別の局面において、本発明は、ロニダミンまたはロニダミンアナログの使用を宣伝する工程、およびｂ）ＢＰＨの処置における使用のために、個体にロニダミンまたはロニダミンアナログを販売する工程、を伴う方法を提供する。一実施形態において、この宣伝する工程は、ロニダミン製品（またはロニダミンアナログ製品）を同定する商標を指し、工程（ｂ）において販売されるロニダミン（またはアナログ）は、同じ商標によって同定される。ロニダミンを販売される個体が、法人（企業）などを含み、そして「ＢＰＨの処置のための使用のために、個体にＢＰＨを販売する工程」は、例えば、ＢＰＨの処置のために患者に流通させるために、医療施設に販売する工程を含むことが理解される。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、そのような処置を必要とするヒトにロニダミンまたはロニダミンアナログを投与することによって、ヒトにおける急性尿閉を処置する方法を提供する。急性尿閉は、ＢＰＨの症状であり得るので、本発明のこの実施形態は、ロニダミンまたはロニダミンアナログが最初に投与される場合、急性尿閉に罹患しているが、ＢＰＨを有すると診断されていない任意の被験体に適用可能である。
【００６６】
（６．投与の用量、経路、スケジュールおよび持続時間）
種々の経路および投薬スケジュールは、本発明に従うロニダミンおよびロニダミンアナログの投与に適している。
【００６７】
患者へのロニダミンおよびロニダミンアナログの送達の好ましい様式は、経口送達である。経口投与のための好ましい投薬形態は、丸剤、錠剤、カプセル剤、カプレットなどであり、特に、持続性放出のために処方される場合である。経口投与に適した他の形態としては、トローチ、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハ、ロゼンジなどが挙げられる。投与の他の様式もまた企図され、これらの様式としては、非経口経路、吸入スプレー、経皮経路、直腸経路、前立腺内注入（ｉｎｔｒａｐｒｏｓｔｅｔｉｃ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（例えば、ロニダミン含有微粒子の）および他の経路が挙げられる。ロニダミンおよびロニダミンアナログは、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよび投与の各経路に適したビヒクルを含有する適切な投薬単位処方物に処方され得る。一実施形態において、その投薬形態は、商標名Ｄｏｒｉｄａｍｉｎａの下で、癌の処置のためにＡＣＲＡＦによってイタリアにおいて市販されている１５０ｍｇ単位投薬形態である。Ｄｏｒｉｄａｍｉｎａは、ロニダミン１５０ｍｇ；デンプン８７ｍｇ；微粒剤セルロース５５ｍｇ；ラクトース４０ｍｇ；カルボキシメチルナトリウムデンプン１５ｍｇ；ヒドロキシプロピルメチルセルロース１１ｍｇ；沈降シリカ４．５ｍｇ；ステアリン酸マグネシウム３．５ｍｇ；二酸化チタン０．４ｍｇ；ポリエチレングリコール４００ ０．４ｍｇを含有する。別の処方物は、ロニダミン１５０ｍｇ（顆粒内）、８７ｍｇトウモロコシデンプン（顆粒内）、４０ｍｇラクトース（顆粒内）、３ｍｇコロイド状二酸化ケイ素（顆粒内）、１．５ｍｇコロイド状二酸化ケイ素（顆粒外）、５５ｍｇ微結晶性セルロース（顆粒外）、１５ｍｇグリコール酸ナトリウムデンプン（顆粒外）、３．５ｍｇステアリン酸マグネシウム（顆粒外）、９ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース（顆粒外）、１０．９ｍｇ ＯＰＡＤＲＹ ｗｈｉｔｅ（コーティング）である。
【００６８】
ロニダミンおよびロニダミンアナログの投与の用量、スケジュールおよび持続時間は、種々の要因に依存し、これらの要因としては、被験体の年齢、体重および健康状態、あるとすれば、ＢＰＨ症状の重篤性、被験体の病歴、併用処置、治療目的（例えば、治療または予防）、薬物の投与の様式、使用される処方物、薬物に対する患者応答などが挙げられる。限定ではなく、例示のために、ロニダミンおよびロニダミンアナログの投与のための投薬の３つの一般的分類が記載され得る：高用量、低用量、および中間用量。例えば、ロニダミンが欧州の数カ国において認可されている癌の処置のために使用される標準的なロニダミン用量は、約３０日間以上にわたって、経口ＴＩＤで１５０ｍｇである。
【００６９】
（低用量） 低用量は、ＢＰＨの処置および予防のために企図される。ロニダミンまたはロニダミンアナログの例示的な低用量は、１〜３００ｍｇ／日（合計一日投薬量）の範囲、より多くの場合５〜３００ｍｇ／日の範囲、またはときおり５〜７０ｍｇ／日の範囲の用量が挙げられるが、これらに限定されない。他の例示的低用量範囲は、１〜２５ｍｇ／日、２０〜４５ｍｇ／日、４０〜６５ｍｇ／日、４０〜７０ｍｇ／日、５０〜１００ｍｇ／日、８０〜１００ｍｇ／日、５０〜２００ｍｇ／日、および５０〜３００ｍｇ／日が挙げられる。一実施形態において、その低用量は、１５０ｍｇであり、１日あたり１回経口で投与される；Ｄｏｒｉｄａｍｉｎａ単位用量形態は、この実施形態において使用され得る。別の実施形態において、その低用量は、７５ｍｇであり、１日に１回または２回経口投与される。Ｄｏｒｉｄａｍｉｎａ単位用量形態は、これを２つの等しい部分に分割することによって、この実施形態において使用され得る。
【００７０】
示されるように、本明細書中で推奨されるその１日の投薬量は、例えば、１日あたり２回、３回、４回の投与のために分けられ得る。一実施形態において、その薬物は、１日あたり１回の投与のために処方される。一実施形態において、その薬物は、頻繁には、１日あたり１回より少ない投与のために処方される。別の実施形態において、薬物の改変された放出の形態が使用される。
【００７１】
ロニダミンの低用量の投与は、１日１回、隔日に１回、５日投薬で２日休み、および他のスケジュールであり得、投与する医師により本明細書中の教示に従って選択される。
【００７２】
本発明の低用量スケジュールの利点は、この用量が、ロニダミンのより高用量で報告されていた、通常軽度であるにも拘わらず、望ましくない副作用（主に筋痛症および精巣疼痛）を制限または排除すると同時に、数週間〜数ヶ月にわたって投与され続け得ることである。
【００７３】
低用量スケジュールは、治療または予防のために使用され得る。一実施形態において、低用量形態は、より高い、最初の感作用量または負荷用量の後の維持用量のために使用される。
【００７４】
（高用量） 別の実施形態において、ＢＰＨは、より高用量のロニダミンまたはロニダミンアナログをＢＰＨ患者に（通常低用量よりも短期間にわたって）投与することによって、本発明の方法に従って処置される。例示的な高用量としては、０．５ｇより多い合計の１日の用量（例えば、０．５〜５ｇ／日、０．５〜３ｇ／日、０．５〜１ｇ／日および１〜３ｇ／日、またはより高用量の範囲の用量）が挙げられるが、これらに限定されない。その１日の投薬量は、例えば、１日あたり２回、３回または４回の投与に分けられ得る。一実施形態において、その薬物は、１日あたり１回の投与、または頻繁には、１日あたり１回より少ない投与のために処方される。一実施形態において、その薬物の改変された放出の形態が使用される。あるいは、高用量が一度に、１週間に１回、２週間ごとに１回、または１ヶ月に１回のベース（例えば、０．５〜５ｇ／投与）でまたは投与する医師によって本明細書中の教示に従って選択される他のスケジュールによって投与され得る。
【００７５】
高用量スケジュールは、治療または予防のために使用され得る。一実施形態において、高用量は、ＢＰＨのための外科手術もしくは他の非薬物処置と組み合わせて、またはこれらの後に投与される。
【００７６】
（中間用量） 別の実施形態において、ＢＰＨは、ロニダミンまたはロニダミンアナログを、高用量と低用量との間の中間用量でＢＰＨ患者に投与することによって、本発明の方法に従って処置される。例示的な中間用量としては、３００ｍｇ／日より多くかつ５００ｍｇ／日より少ない用量（例えば、＞３００〜４００ｍｇ／日または４００＜５００ｍｇ／日（例えば、４５０ｍｇ／日）の範囲の用量）が挙げられるが、これらに限定されない。その１日の投薬量は、例えば、１日あたり２回、３回または４回の投与に分けられ得る。一実施形態において、その薬物は、１日あたり１回の投与、または頻繁には、１日あたり１回より少ない投与のために処方される。一実施形態において、その薬物の改変された放出の形態が使用される。あるいは、この中間用量が一度に、１週間に１回、２週間ごとに１回、または１ヶ月に１回のベースで（例えば、３００〜５００ｍｇ／投与）または投与する医師によって決定される他のスケジュールによって投与され得る。一実施形態において、その１日の投薬量は、１５０ｍｇのロニダミンまたはロニダミンアナログであり、１日に３回摂取される。一つの実施形態において、１５０ｍｇのロニダミンまたはロニダミンアナログは、１日に１回２８日間にわたって投与される。他の実施形態において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、４〜２６週間またはそれ以上にわたって、１日あたり５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇの用量で投与される。
【００７７】
中間用量スケジュールは、治療または予防のために使用され得る。一実施形態において、中間用量は、ＢＰＨのための外科手術もしくは他の非薬物処置と組み合わせて、またはこれらの後に投与される。
【００７８】
これらの投薬スケジュールが、例示であって限定でなく、かつ投薬スケジュールが、例えば、ロニダミンのものとは大きく異なる活性／用量プロフィールを有するロニダミンアナログの治療または使用に対する患者の応答に基づいて、治療の過程の間に変化し得ることは理解される。
【００７９】
（持続時間） 治療的適用および予防的適用において、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、数ヶ月間〜数年ほどの期間にわたって、一度または数度に投与され得る。本発明の一実施形態において、ロニダミンまたはアナログは、症状が軽減するかまたは無くなるまでのみ徴候性の（例えば、排尿に困難を経験している）ＢＰＨ患者に投与され、次いで、処置は、症状が再発しなければ、またはその症状が再び現れるまで中止される。症状が再び現れると、ロニダミンまたはアナログの投与は再開される。別の実施形態において、処置は、症状がなくなるかまたは受容可能な目標レベルに減少した後にも、少なくとも一定期間（例えば、１週間、２週間、１ヶ月または数ヶ月）にわたって、続けられる。別の実施形態において、その薬物は、無症候性の被験体に投与されて、症状の発生または再発を予防し得る（すなわち、予防的に投与される）。
【００８０】
（７．処置の組み合わせ）
ロニダミンおよびロニダミンアナログは、ＢＰＨを処置することが意図された他の薬剤または手順と組み合わせて、ＢＰＨ患者に投与し得るか、ＢＰＨの症状を緩和し得るか、ロニダミンもしくはロニダミンアナログの効果を強化し得るか、または他の治療的利益を提供し得る。「組み合わせた」薬剤の投与としては、並行投与（一定期間にわたる患者への両方の薬剤投与（例えば、１ヶ月にわたって１日おきにロニダミンおよびタムスロシンの投与）、同時投与（ここでそれらの薬剤は、ほぼ同時に（例えば、互いに約数分〜数時間内に投与される））、および同時処方（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）（ここでそれらの薬剤は、経口投与、非経口投与または他の投与に適した単一投薬形態に合わせられるかまたは調合される）が挙げられる。ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせた投与のための例示的薬剤としては、亜鉛、α遮断薬、５−α−レダクターゼインヒビター、尿失禁についての処置、および植物抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせた投与のための他の薬剤としては、他の代謝インヒビター（他のヘキソキナーゼインヒビターおよび他の糖分解のインヒビター（２−デオキシ−Ｄ−グルコースが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない）、およびＨＩＦ−１αのインヒビター（直接または間接）が挙げられる。
【００８１】
（亜鉛） 上記で議論されるように、前立腺の分泌性上皮細胞における高濃度の亜鉛は、ｍ−アコニターゼを阻害し、エネルギー生成のための糖分解に対するその組織の依存性を増大させる。本発明の方法に従って、いくらかの患者においては、亜鉛（例えば、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、アスパラギン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、グリセリン酸亜鉛、酸化亜鉛、ピコリン酸亜鉛など）を、本発明の薬物組成物とともに同時投与して、その処置の効力を最大化することが有益であり得る。例示であって、限定ではないが、１５〜３００ｍｇ／日の亜鉛は、この目的で投与され得、代表的には、３０〜５０ｍｇ／日が投与される。
【００８２】
（α−アドレナリン作動性遮断薬） α−遮断薬は、根底にある疾患を治癒することなく、ＢＰＨのいくつかの症状を緩和する。これらの薬剤は、膀胱頚部においておよび前立腺において筋肉を弛緩させ、尿道に対する圧力を低下させることによって働く。例示的α−遮断薬としては、ドキサゾシン（Ｃａｒｄｕｒａ）、テラゾシン（Ｈｙｔｒｉｎ）、タムスロシン（Ｆｌｏｍａｘ）、アルフゾシン（Ｘａｔｒａｌ）、およびプラゾシン（Ｈｙｐｏｖａｓｅ）が挙げられる。本発明の一実施形態において、α−遮断薬は、ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて投与されて、ＢＰＨを処置する。別の実施形態において、そのα−遮断薬は、「標準的な」投薬量（ロニダミン投与がない被験体について示される投薬量）よりも低用量（量）または低頻度（例えば、毎日ではなく、隔日）で、ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて投与される。
【００８３】
（５−α−レダクターゼインヒビター） ５−α−レダクターゼインヒビターは、ジヒドロテストステロン２（ＤＨＴ）（前立腺腫脹に寄与するアンドロゲン）へのテストステロンの変換を阻害する。例示的な５−α−レダクターゼインヒビターは、フィナステリド（Ｐｒｏｓｃａｒ）である。別の例示的な５−α−レダクターゼインヒビターは、Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標）（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）である。本発明の一実施形態において、５−α−レダクターゼインヒビターは、ロニダミンと組み合わせて投与されて、ＢＰＨを処置する。別の実施形態において、その５−α−レダクターゼインヒビターは、「標準的な」投薬量（ロニダミン投与がない被験体について示される投薬量）よりも低用量（量）または低頻度（例えば、毎日ではなく、隔日）で、ロニダミン（またはロニダミンアナログ）と組み合わせて投与される。
【００８４】
（尿失禁についての処置）尿失禁についての処置としては、α−アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｏｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）塩酸塩（Ｓｕｄａｆｅｄ）、およびフェニルプロパノールアミン）；抗コリン作用薬（例えば、塩酸ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ）、および硫酸ヒヨスチアミン（Ｌｅｖｓｉｎ ＳＬ，Ｌｅｖｓｉｎ，Ｌｅｖｓｉｎｅｘ，Ｃｙｓｔｏｓｐａｚ−Ｍ，Ｌｅｖｂｉｄ））；ならびに鎮痙薬（ダリフェナシン（ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）（Ｅｎａｂｌｅｘ）、コハク酸ソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）（ＶＥＳＩｃａｒｅ）、オキシブチニン（Ｄｉｔｒｏｐｉｎ）、トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）Ｌ−酒石酸塩（ＤｅｔｒｏｌおよびＤｅｔｒｏｌ ＬＡ）、およびトロスピウム（Ｓａｎｃｔｕｒａ）を含む）が挙げられる。
【００８５】
（解糖機能インヒビターおよびミトコンドリア機能インヒビター） 解糖インヒビター（例えば、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、およびグルコース輸送を阻害する化合物）、ミトコンドリア機能インヒビター、ミトコンドリア毒素、およびヘキソキナーゼインヒビター（例えば、３−ブロモピルベートおよびそのアナログ）はまた、ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて使用されて、ＢＰＨを処置し得る。このようなインヒビターは、当該分野で公知であり、ＰＣＴ特許公開ＷＯ０１／８２９２６（２００１年１１月８日公開）；米国特許第６，６７０，３３０号；同第６，２１８，４３５号；同第５，８２４，６６５号；同第５，６５２，２７３号；および同第５，６４３，８８３号；米国特許出願公開第２００３００７２８１４号；同第２００２００７７３００号；同第２００２００３５０７１号；および米国特許出願第１０／７５４２３９に記載されるものを含む。このようなインヒビターは、ＢＰＨの処置において治療的利益のためにロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて投与され得る。
【００８６】
（植物） Ｓａｗ Ｐａｌｍｅｔｔｏ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）もしくはその抽出物、またはＰｙｇｅｕｍ Ａｆｒｉｃａｎｕｍもしくはその抽出物は、ＢＰＨの処置において治療的利益のために、ロニダミンまたはロニダミンアナログと組み合わせて投与され得る。
【００８７】
（手順） さらに、ロニダミンまたはロニダミンアナログは、ＢＰＨの処置のための手順と組み合わせて、またはその前に投与され得、これらの手順としては、外科手術（前立腺の経尿道的切除；前立腺の経尿道的切開；または開放式前立腺切除）、レーザー治療、経尿道的マイクロ波温熱療法、バルーン拡張、尿道前立腺ステントの配置、経尿道的ニードルアブレーション（ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ ｎｅｅｄｌｅ ａｂｌａｔｉｏｎ）、前立腺の経尿道的電気的蒸散、または他の非薬物療法が挙げられる。
【００８８】
（８．投薬形態）
（単位投薬形態） 本発明の方法において使用される化合物は、治療的投与に適した組成物において処方される。一実施形態において、本発明の方法は、イタリアでＤｏｒｉｄａｍｉｎａとして（ＡＣＲＡＦによって）市販されている単位投薬形態のロニダミンで実施される。ロニダミンの新たな投薬形態もまた、本発明によって提供される。例えば、本発明は、経口投与に適している（錠剤、カプセル剤、カプレットおよび丸剤が挙げられる）ロニダミンの単位投薬薬学的処方物を提供し、種々の実施形態において、下限が（ｍｇ単位）１、５、１０、および５０かつ上限が１０、２０、４０、５０、７０および１００（ここで上限はｍｇ単位であり、下限より大きい）によって制限された範囲のロニダミンの量を含み、特に、特定の低用量スケジュールのために都合がよい。別の実施形態において、その単位投薬形態は、下限が（ｍｇ単位で）２００、３００、５００または１０００かつ上限が５００、１０００、３０００または５０００（ここで上限は下限より大きく、ｍｇ単位である）によって制限される範囲の薬物量を含み、特に、高用量スケジュールのために都合がよい。なお他の実施形態において、その処方物は、１００ｍｇと２００ｍｇとの間の化合物（例えば、１５０ｍｇ）、２００ｍｇと５０００ｍｇとの間、２００ｍｇと１０００ｍｇとの間、または５００ｍｇと１０００ｍｇとの間の化合物を含む。ロニダミンアナログは、同様に処方され得る。特定の目的の投薬形態は、５、２５、５０、１００もしくは１５０ｍｇのロニダミンを含む。
【００８９】
ロニダミンおよび／またはロニダミンアナログに加えて、本発明の固体単位投薬形態は、一般に、薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、固体または液体の充填剤、希釈剤、またはカプセル化物質（例えば、賦形剤、充填剤、結合剤および薬学的調製物において一般に使用される他の成分を含む）をいい、以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。薬物の処方のための方法は、一般に、当該分野で周知であり、本明細書中の記載は、例示であって限定ではない。例えば、Ａｎｓｅｌら，１９９９；Ｍａｒｓｈａｌｌ，１９７９を参照のこと。
【００９０】
本発明の処方物において使用するために適した親水性結合剤としては、コポリビドン（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）（架橋ポリビニルピロリドン）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖類（アカシア、グアール、およびアルギネートを含む）、ゼラチンおよびセルロース誘導体（ＨＰＭＣ、ＨＰＣおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）が挙げられる。
【００９１】
本発明の処方物において使用するために適した水溶性希釈剤としては、糖類（ラクトース、スクロース、およびデキストロース）、多糖類（デキストレートおよびマルトデキストリン）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトール）、およびシクロデキストリンが挙げられる。本発明の処方物において使用するために適した非水溶性希釈剤としては、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デンプン、改変デンプン、および微結晶性セルロースが挙げられる。
【００９２】
本発明の処方物において使用するために適した界面活性剤としては、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤、または湿潤剤（例えば、エトキシル化ひまし油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド（ｎｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）またはそのエトキシル化誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、アルコール、およびリン脂質が挙げられる。
【００９３】
本発明の処方物において使用するために適した崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギネート、ガム、架橋ポリマー（ＰＶＰ、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、グリコール酸ナトリウムデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびダイズ多糖類が挙げられる。好ましい崩壊剤としては、改変セルロースガム（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）が挙げられる。
【００９４】
本発明の処方物において使用するために適した滑沢剤および流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、コロイド性二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、デンプン、鉱油、蝋、グリセリルベヘネート、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、および水素化植物油が挙げられる。好ましい滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００９５】
錠剤またはカプセル剤のための全重量の好ましい範囲は、約４０ｍｇ〜２ｇ、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、および約３００ｍｇ〜７５０ｍｇであり得る。
【００９６】
（徐放性形態） さらに、本発明は、ロニダミンまたはロニダミンアナログの徐放性処方物である単位投薬形態を提供して、複数日の投薬に対して患者に時折好ましい頻度で１日１回（またはそれ未満）の経口投薬を可能にする。本発明のこのような徐放性処方物（錠剤、カプセル剤、カプレットおよび丸剤を含む）は、通常、１ｍｇと３ｇとの間の活性化合物を含み、種々の代替的実施形態は、従来の経口単位用量（例えば、下限が（ｍｇ単位で）１、５、１０、および５０かつ上限が１０、２０、４０、５０、７０および１００（ここで上限は下限より大きく、ｍｇ単位である）により制限される範囲の薬物量）について上記に記載されたものを含み、特に、特定の低用量または中間用量のスケジュールについて都合がよい。別の実施形態において、その単位投薬量形態は、下限が（ｍｇ単位で）２００、３００、５００、７５０または１０００かつ上限が５００、１０００、２０００、３０００または５０００（ここで上限は下限より大きく、ｍｇ単位である）によって制限される範囲の薬物量を含む。
【００９７】
一実施形態において、徐放性処方物（「改変」放出形態または「制御」放出形態ともいわれる）中のロニダミンまたはロニダミンアナログは、投与後６時間より長い（例えば、１２時間より長い）期間にわたって放出される。一実施形態において、徐放性処方物は、１日１回の投薬で、１５０ｍｇのロニダミンを１日に３回投薬するのに治療的に匹敵する薬物動態プロフィールを達成することを可能にする。
【００９８】
本発明において有用である本明細書中の教示に従って改変され得る他の薬物の徐放性処方物の例は、当該分野で周知であり、例えば、米国特許第５，９６８，５５１号；同第５，２６６，３３１号；同第４，９７０，０７５号；同第５，５４９，９１２号；同第５，４７８，５７７号；同第５，４７２，７１２号；同第５，３５６，４６７号；同第５，２８６，４９３号；同第６，２９４，１９５号；同第６，１４３，３５３号；同第６，１４３，３２２号；同第６，１２９，９３３号；同第６，１０３，２６１号；同第６，０７７，５３３号；同第５，９５８，４５９号；および同第５，６７２，３６０号に記載される。徐放性処方物はまた、科学文献（例えば、ＯＲＡＬ ＳＵＳＴＡＩＮＥＤ ＲＥＬＥＡＳＥ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ：ＤＥＳＩＧＮ ＡＮＤ ＥＶＡＬＵＡＴＩＯＮ，Ａ．ＹａｃｏｂｉおよびＥ．Ｈａｌｐｅｒｉｎ−Ｗａｌｅｇａ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８８（この文献は、種々の型の徐放性投薬形態および薬物放出機構、例えば、一単位（例えば、マトリクス錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤）、複数単位（例えば、顆粒、ビーズ、マイクロカプセル剤）、不活性不溶性マトリクス、親水性ゲルマトリクス（例えば、生体接着性、腐蝕性、非腐蝕性）、およびイオン交換樹脂徐放性投薬形態を記載する）において議論される。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、親水性マトリクス中に約１ｍｇ〜２ｇのロニダミンの１日の治療用量を含む徐放性錠剤投薬形態をＢＰＨの処置が必要な患者に１日１回投与することによって、ＢＰＨを処置する方法を提供する。そのマトリクスは、例示であって限定ではなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（約２０重量％〜４０重量％）、ラクトース（５〜１５％）、微結晶性セルロース（４〜６％）、および１〜１０ミクロン範囲、しばしば２〜５ミクロン範囲、最も頻繁に約２〜３ミクロンの範囲の平均粒径を有する二酸化ケイ素（１〜５％）からなる群より選択され得る。
【０１００】
本発明の例示的な好ましい徐放性処方物は、表１の処方物Ａおよび処方物Ｂを含む：
（表１）
【０１０１】
【表１】
本発明の徐放性処方物は、圧縮錠剤の形態であり得、この圧縮錠剤は、ロニダミン、ならびに胃（代表的には、約２）および腸（代表的には、約５．５）におけるｐＨ範囲にまたがる水性媒体中の薬物溶解速度を制御する、部分的に中和したｐＨ依存性結合剤の密な混合物を含む。
【０１０２】
「腸溶性」結合剤および腸溶性コーティング剤として製薬業界において公知の多くの材料は、本発明の持続性処方物において使用するために適した望ましいｐＨ溶解特性を有する。これらは、フタル酸誘導体（例えば、ビニルポリマーおよびコポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシアルキルセルロースアセテート、セルロースエーテル、アルキルセルロースアセテートおよびそのエステル、ならびに低級アルキルアクリル酸のポリマーおよびコポリマーならびに低級アルキルアクリレート、およびその部分的エステルのフタル酸誘導体）を含む。
【０１０３】
好ましいｐＨ依存性結合剤材料は、メタクリル酸コポリマーである。このようなコポリマーは、粉末としてのＥｕｄｒａｇｉｔＴＭ Ｌ−１００−５５として、または水中３０％分散液としてのＬ３０Ｄ−５５として、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａから市販されている。単独でまたは組み合わせて使用されうる他のｐＨ依存性結合材料としては、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドンフタレートなどが挙げられる。１種以上のｐＨ依存性結合剤は、約１〜２０重量％、または５〜１２重量％、または約１０％の範囲の量で、本発明の徐放性経口投薬形態中に存在する。
【０１０４】
本発明の徐放性処方物中に含まれるそのｐＨ非依存性結合剤または増粘剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、天然ポリ（メタ）アクリレートエステルなどのような物質が挙げられる。そのｐＨ非依存性結合剤は、１〜１０重量％または１〜３重量％の範囲、または約２％の量である。
【０１０５】
本発明の徐放性処方物はまた、いくつかの実施形態において、ロニダミンまたはロニダミンアナログとそのｐＨ依存性結合剤と密に混合された１種以上の薬学的賦形剤（例えば、ｐＨ非依存性結合剤またはフィルム形成剤、デンプン、ゼラチン、糖類、カルボキシメチルセルロースなど）ならびに他の有用な薬学的希釈剤（例えば、ラクトース、マンニトール、乾燥デンプン、微結晶性セルロースなど）および界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステルなど）；ならびに着色剤および矯味矯臭剤を含む。滑沢剤（例えば、タルクおよびステアリン酸マグネシウム）および錠剤化補助剤もまた使用され得る。
【０１０６】
本発明の徐放性処方物は、このような処方物において使用するために適切な市販のポリマーのいずれかを含み、これらのポリマーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ゼイン、アルギネート、ヒプロメロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、シリカエアロゲル、予備糊化デンプン、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、キャンデリア蝋、パラフィン蝋、カルナウバ蝋、モンタングリコール蝋、白蝋、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（ポリメタクリル酸エステル）、Ａｑｕａｃｏａｔ（エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（アクリル酸ポリアルケニル（ａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｐｏｌｙａｌｋｅｎｙ）ポリエーテルコポリマー）、およびＭａｃｒｏｇｏｌ（ポリエチレングリコール）。
【０１０７】
本発明の徐放性処方物は、拡散制御された処方物を含み、それらは、例えば、以下を採用するものである：
（ａ）レザバシステム（ここでその薬物は、ポリマー膜中にカプセル化され、水が、膜を介して拡散して、薬物を溶解し、その薬物は、次いで、デバイスの外へと拡散する）；
（ｂ）モノリシック（マトリクス）システム（ここでその薬物は、ポリマーマトリクス中に懸濁され、長い経路を介して外へ拡散する）；
（ｃ）マイクロカプセル化およびコーティング顆粒システム（ここで１ミクロン程度の薬物の粒子（または薬物およびポリマーの粒子）は、ポリマー膜にコーティングされ、異なる放出特性を有するポリマーでコーティングされた粒子がカプセル中に一緒に送達される実施形態を含む）；
（ｄ）溶媒活性化システム（（ｉ）浸透圧制御デバイス（例えば、ＯＲＯＳ）（ここで浸透圧剤および薬物は、半透性膜にカプセル化され、水が浸透圧勾配に起因してそのデバイス中に引き込まれ、増大した圧力によって薬物がレーザー穿孔を通ってデバイスの外へ出される）；（ｉｉ）ヒドロゲル膨潤システム（ここで薬物は、ポリマー中に分散され、そして／またはポリマーは、薬物粒子にコーティングされ、そのポリマーは、水と接触して膨潤し（膨潤は、いくつかの実施形態において、ｐＨ制御されるかまたは酵素により制御される）、そのデバイスの外への薬物の拡散を可能にする）；（ｉｉｉ）細孔膜システム（ここで薬物は、水と接触して溶解する成分を有する膜中にカプセル化され（いくつかの実施形態において、溶解は、ｐＨ制御されるかまたは酵素により制御される）、薬物が拡散する膜中に孔を残す）；および（ｉｖ）蝋マトリクスシステム（ここでその薬物およびさらなる可溶性成分は、蝋中に分散され、その結果、水がその成分を溶解するとき、そのシステムからのその薬物の拡散が可能にされる）が挙げられる）；ならびに
（ｅ）ポリマー分解システム（（ｉ）バルク分解（ここで薬物は、ポリマーマトリクス中に分散され、分解は、ポリマー構造全体にわたってランダムな様式で起こり、薬物放出を可能にする）；および（ｉｉ）表面浸食（ここで薬物は、ポリマーマトリクス中に分散され、ポリマーの表面が浸食されると送達される）が挙げられる）。
【０１０８】
一局面において、本発明は、有効量のロニダミンを含む徐放性処方物である（例えば、上記）、単位用量経口薬学的組成物を１日あたり１回投与することによって、ＢＰＨを処置するための方法を提供する。
【実施例】
【０１０９】
（９．実施例）
（ロニダミン処置は、前立腺体積を有意に減少し、良性前立腺増殖症において尿流を改善する）
本実施例は、症候性良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）を有する被験体における経口ロニダミン（ＬＮＤ）処置の効力および安全性を、以下の基線の変化を測定することによって評価する第ＩＩ相オープンラベル研究の結果を記載する：経直腸超音波（ＴＲＵＳ）による総前立腺体積、ウロフロメトリー（ｕｒｏｆｌｏｗｍｅｔｒｙ）における最大流速（Ｑｍａｘ）、国際前立腺症状スコア（Ｉ−ＰＳＳ）および前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）。
【０１１０】
症候性ＢＰＨを有する３０人の被験体に、１日１回、２８日間にわたって蛍光ＬＮＤを与えた（１５０ｍｇ／日）。被験体を、基線、活性治療評価訪問（１４日目、２８日目）、治療４週間後（５６日目）、治療８週間後（８４日目）、治療１２週間後（１１２日目）および治療６ヶ月後（２００日目）で、前立腺体積（ＴＲＵＳによる）、Ｑｍａｘ、Ｉ−ＰＳＳ、血清化学および有害事象について評価した。
【０１１１】
（結果）
被験体は、２８日目に前立腺体積の平均１１．２％（ｐ＜０．００１）の減少を経験し、これは５６日目まで維持された（平均１２．０％の減少；ｐ＜０．００１）。Ｑｍａｘは、２８日目に平均３．２ｍＬ／秒改善した（ｐ＝０．００２）。Ｉ−ＰＳＳスコアは、処置前の１９．５から２８日目の１２．２まで改善した（ｐ＜０．００１）。ＰＳＡは、２８日目までに基線から１７．８％減少した（ｐ＝０．００１）。ＬＮＤは、一般に、非常に耐容性を示し、中程度もしくは重度の有害事象は報告されなかった。
【０１１２】
（被験体）
２００４年の３月〜８月の間、３０人の被験体を登録し、ＬＮＤ治療を与えた。少なくとも３ヶ月間の下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を経験しており、ＴＲＵＳで測定して３０ｃｃを超える前立腺体積、ウロフロメトリーで測定して１５ｍＬ／秒未満のＱｍａｘ、１３を超えるＩ−ＰＳＳ、１．０ｎｇ／ｍＬを超えるＰＳＡを有し、そして上述の処置プロトコールおよび評価に従うことが可能である場合の５０歳〜８０歳の年齢の男性の被験体が、望ましかった。排除基準は、以下を含んだ：α遮断薬以外のＢＰＨの治療歴；前立腺の手術歴（生検を除く）；管理されていない真性糖尿病（空腹時血糖＞２００ｍｇ／ｄＬ）；および前立腺の悪性疾患の現行もしくは過去の徴候；１．８ｍｇ／ｄＬ以上のクレアチニンによって徴候が現れる活性な心疾患、腎疾患、もしくは肝疾患、２．５×（正常の上限）以上のＡＬＴもしくはＡＳＴ、研究開始前６ヶ月以内の心筋梗塞、うっ血性心不全、もしくは不安定な不整脈の病歴。α遮断薬治療は、研究の間および研究前１４日にわたって、使用できなかった。全ての被験体に、制度のガイドラインに従ってインフォームドコンセントを与えた。被験体の特徴を、表２にまとめた。
【０１１３】
（表２）
研究被験体の基線特徴（ｎ＝３０）
【０１１４】
【表２】
（評価）
処置前評価は、以下を含んだ：研究開始前２週間に服用した医薬の記録；ナトリウム、カリウム、塩素、二酸化炭素、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、ＡＳＴおよびＡＬＴを含む血清化学パネル；ホルモンプロフィール（ＦＳＨ、ＬＨ、ＰＲＬ、テストステロン、遊離テストステロン）；前立腺体積のＴＲＵＳ測定；ＰＳＡ；ウロフロメトリー；およびＩ−ＰＳＳ。１４日目および２８日目に、前立腺体積、ＰＳＡ、ウロフロメトリー、有害事象および併用医薬評価について、被験体を評価した。２８日目にはまた、指による直腸検査、体温および生命徴候；血清化学の評価；ホルモンプロフィール；およびＩ−ＰＳＳを含む身体検査を被験体に受けさせた。５６日目にはまた、被験体を、前立腺体積およびウロフロメトリーについて評価した。８４日目に、被験体を、ウロフロメトリーについて評価した。１１２日目に、患者を、ウロフロメトリーについて評価した。２００日目に、被験体を、前立腺体積、ＰＳＡ、およびウロフロメトリーについて評価した。
【０１１５】
３０人の患者を基線で評価し、２９人の患者を２８日目に評価し（１人は血尿のために脱落した）、２８人の患者を８４日目に評価し（１人はプロトコールの不服従のために脱落した）、および２８人の患者を２００日目に評価した（自主撤退、追跡不能）。
【０１１６】
（統計学的分析）
一次効力終末点は、前立腺体積、Ｑｍａｘ、Ｉ−ＰＳＳおよびＰＳＡにおける、基線から２８日目までの変化であった。効力を、前立腺体積およびＰＳＡにおける変化率（％）ならびにＱｍａｘおよびＩ−ＰＳＳの基線からの絶対変化の対応ｔ検定によって分析した。また、結果の信頼性を試験するために、非パラメトリック検定を実施した。全ての検定は、両側検定であり、そして複数の検定についての調整は行わなかった。１４日目および２８日目についての紛失したデータを、後の手順で実施した最終観察を用いて置き換えた。
【０１１７】
（結果）
経口ＬＮＤの１日１回レジメンは、非常に耐容性を示し、有意な治療関連の副作用は存在しなかった。筋肉痛、精巣疼痛、性的不全もしくは心臓血管事象の発生は報告されなかった。明らかに薬物処置とは無関係の血尿を経験した１人の被験体は、安全上の理由から、ＬＮＤ処置を止めた。１人の被験体は、１ヶ月目で追跡不能となった。１人の被験体は、２８日目に、臨床的に有意に高いＡＬＴおよびＡＳＴ値を示した。腹部超音波は陰性であった。ＡＬＴおよびＡＳＴは、正常限界内に戻った。他の臨床的に有意な血清化学データは報告されなかった。３人の被験体は、２８日目にＦＳＨにおいて正常限界を超える上昇を示し、２人の被験体は、ＬＨの上昇を示した。テストステロンレベルは、有意に変化しなかったが、遊離テストステロンレベルは低下した。しかし、２８日目に正常下限未満に低下した被験体はいなかった。
【０１１８】
（前立腺体積）
平均総前立腺体積は、処置期間の間、有意に減少した。処置の最後（２８日目）に、１６人（５３％）の被験体は総前立腺体積の１０％以上の減少を、７人（２３％）の被験体は総前立腺体積の２０％以上の減少をそれぞれ示した。前立腺体積は、被験体がＬＮＤ治療を止めた後も、４週間にわたって減少し続けた。表３、表４、表５、表６および表７を参照。
【０１１９】
（ＰＳＡ）
１４日目に、ＰＳＡレベルは、平均１．５％（９５％ ＣＩ：−１４．１％〜１１．２％）穏やかに低下したが、２８日目に、ＰＳＡレベルは、平均１７．８％（９５％ ＣＩ：−２７．２％〜−８．４％；ｐ＝０．００１）低下した。表３および表４を参照。
【０１２０】
（ウロフロメトリー）
被験体は、１４日目までに、Ｑｍａｘの有意な上昇を経験し、これは２８日目および５６日目まで続いた。処置の最後に、１２人（４０％）の被験体は、基線Ｑｍａｘから３ｍＬ／秒を超える改善、７人（２４％）は５ｍＬ／秒を超える改善を示した。残尿（ボイド後体積）は、基線における８２．１ｍＬの平均体積から１４日目に４４．０ｍＬ、２８日目に３１．６ｍＬ、および５６日目に３４．８ｍＬまで、有意に低下した。表３および表４を参照。
【０１２１】
（Ｉ−ＰＳＳ）
被験体のＩ−ＰＳＳ症状スコアは、基線における平均１９．５から２８日目に１２．２まで低下した（ｐ＜０．００１）。低下は、被験体の間で一致した。表３、表４および表８を参照。
【０１２２】
（論評）
この研究のために選ばれた被験体を、血清ＰＳＡ＞１．０ｎｇ／ｍＬに基づいて標的化し、より間質性の増殖症に対してより高い程度の上皮性増殖症もしくは腺性増殖症を有する被験体を含めることを確実にした。用量レベルを、ＬＮＤについて公表された広範な臨床文献に基づいて選択した。ＢＰＨの治療活性を維持しながら癌患者において観察された副作用が緩和されるか否かを決定するため、ならびに患者のコンプライアンスの強化を補助するために、癌患者についての１５０ｍｇ ｐ．ｏ．ＴＩＤの代表的な用量を、１日１回レジメンに下げた。興味深いことに、血清ＰＳＡレベルは、１４日目に穏やかに低下したが、次いで、平均２８日目に急激に低下した。このことは、おそらくクエン酸回路の妨害による前立腺細胞アポトーシスに関連している。前立腺体積に作用する化合物に対する反応のこの規模および速度は、ＢＰＨの医学的処置において独特である。
【０１２３】
（表３）
１４日目、２８日目、５６日目、８４日目、１１２日目および２００日目の効力終末点のまとめ
【０１２４】
【表３−１】
【０１２５】
【表３−２】
（表４）
１４日目、２８日目、５６日目、８４日目、１１２日目および２００日目の効力終末点のまとめ
【０１２６】
【表４−１】
【０１２７】
【表４−２】
（表５）
基線と比較して総前立腺体積（ＴＰＶ）における少なくとも１０％もしくは少なくとも２０％の減少を有する患者
【０１２８】
【表５】
（表６）
総前立腺体積（ＴＰＶ）における改善を示す患者の割合（％）
【０１２９】
【表６】
（表７）
前立腺の移行帯体積における変化
【０１３０】
【表７】
（表８）
研究開始２８日後のＩ−ＰＳＳにおける改善
【０１３１】
【表８】
（表９）
ホルモンプロフィールのまとめ
【０１３２】
【表９】
（中間結果）
１５人の患者について基線および１４日目に測定した中間結果を示す。１５人の被験体のうち、８人の被験体を２８日目でも測定した。８人の被験体のうち、７人の被験体を５６日目でも測定した。ここで、統計学的有意性は、ウイルコクソンの符号付き検定を用いて決定した。研究は続行中であったため、完了した研究の最終結果（上記）は、以下に示す結果からいくらか異なり得る。しかし、中間結果からの全体の傾向（前立腺の大きさの減少、尿流の増加およびＡＵＡＳＩの低下）は、維持されることが予測される。
【０１３３】
表１０は、基線と比較して、ロニダミンで処置した被験体における前立腺体積の変化を示す。
【０１３４】
尿流を、ロニダミンで処置した全ての個体について、０日目、１４日目、２８日目および５６日目に測定した。尿流の基線からの％増加は、１４日目に４０．１％（ｐ＝０．０５７；Ｎ＝１３）、２８日目に５２．２％（ｐ＝０．０１６；Ｎ＝８）および５６日目に３７．０％（ｐ＝０．２０４；Ｎ＝７）であった。
【０１３５】
表１１は、ロニダミンで処置した８人の個体由来の、基線および２８日目に測定したＡＵＡおよびＰＳＡを示す。
【０１３６】
（表１０）
【０１３７】
【表１０】
（表１１）
【０１３８】
【表１１】
これらの中間臨床試験結果は、ロニダミンのＢＰＨを有する個体への投与は、前立腺の大きさ、尿量、ＰＳＡレベルおよびＡＵＳＩスコアに顕著な変化をもたらし得ることを実証し、このことは、ＢＰＨの有意な治療効果と一致する。
【０１３９】
（１０．引用文献）
【０１４０】
【数１】
【０１４１】
【数２】
【０１４２】
【数３】
【０１４３】
【数４】
本発明を、特定の実施形態に関して詳細に記載したが、当業者は、変更および改良が随伴する特許請求の範囲に示すような本発明の範囲および精神内にあることを認識する。本明細書中に引用する全ての刊行物および特許文献（特許、公開された特許出願、および未公開の特許出願）を、そのような刊行物または文献の各々を、本明細書中に参考として援用されると詳細にかつ個々に示されるように、本明細書中に参考として援用する。刊行物および特許文献の引用は、このような文献のいずれかが、関連する先行技術であることの承認として意図されないし、その内容および日付に関するいかなる承認をも構成しない。記した詳細な説明および実施例の様式によって記載されている本発明について、当業者は、本発明が種々の実施形態で実施され得、前述の詳細な説明および実施例は例示の目的であり、随伴する特許請求の範囲を限定する目的ではないことを認識する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）を処置するための方法であって、治療上有効な量のロニダミンまたはロニダミンアナログを、そのような処置を必要とするヒト被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
ヒト被験体において前立腺の大きさを減少するための方法であって、治療上有効な量のロニダミンまたはロニダミンアナログを、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３】
ＢＰＨの予防のための方法であって、予防上有効な量のロニダミンまたはロニダミンアナログを、ヒト被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４】
ＢＰＨを処置するための方法であって、（ａ）患者においてＢＰＨを診断する工程；（ｂ）該患者にロニダミンまたはロニダミンアナログを投与する工程；および（ｃ）ＢＰＨの１つ以上の症状発現が該患者において減少されるか否かを決定する工程を包含する、方法。
【請求項５】
ＢＰＨを処置するための方法であって、（ａ）ＢＰＨと診断された患者に、ロニダミンまたはロニダミンアナログを投与する工程；および（ｂ）ＢＰＨの１つ以上の症状発現が該患者において減少されるか否かを決定する工程を包含する、方法。
【請求項１】
良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）を処置するための方法であって、治療上有効な量のロニダミンまたはロニダミンアナログを、そのような処置を必要とするヒト被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
ヒト被験体において前立腺の大きさを減少するための方法であって、治療上有効な量のロニダミンまたはロニダミンアナログを、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３】
ＢＰＨの予防のための方法であって、予防上有効な量のロニダミンまたはロニダミンアナログを、ヒト被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４】
ＢＰＨを処置するための方法であって、（ａ）患者においてＢＰＨを診断する工程；（ｂ）該患者にロニダミンまたはロニダミンアナログを投与する工程；および（ｃ）ＢＰＨの１つ以上の症状発現が該患者において減少されるか否かを決定する工程を包含する、方法。
【請求項５】
ＢＰＨを処置するための方法であって、（ａ）ＢＰＨと診断された患者に、ロニダミンまたはロニダミンアナログを投与する工程；および（ｂ）ＢＰＨの１つ以上の症状発現が該患者において減少されるか否かを決定する工程を包含する、方法。
【公表番号】特表２００８−５０８３１６（Ｐ２００８−５０８３１６Ａ）
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２３８７０（Ｐ２００７−５２３８７０）
【出願日】平成１７年７月２９日（２００５．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２７１３３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１５２８３
【国際公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（５０５３６１４０６）スレッシュホールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２９日（２００５．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２７１３３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１５２８３
【国際公開日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【出願人】（５０５３６１４０６）スレッシュホールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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