蒸発亢進型ドライアイの予防又は改善用水性点眼剤
【課題】刺激が少なく安全で、べとつきがなく使用感の良い涙液の蒸発亢進に伴うドライアイ及びその諸症状の予防又は改善に有効な水性点眼剤を提供する。
【解決手段】油分及びムコ多糖を含有することを特徴とする水性点眼剤。
【解決手段】油分及びムコ多糖を含有することを特徴とする水性点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水性点眼剤に関し、さらに詳しくは、涙液の蒸発亢進に伴うドライアイの予防又は改善に有効な水性点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パソコン等が普及した現代社会においては、眼を酷使する場面が多くなり、ドライアイ（乾燥眼）に罹患する人の数が急増している。
【０００３】
ドライアイとは、一般に、涙液の分泌量の低下又は涙液の質的変化により、眼球表面の角膜若しくは結膜が障害を受けた状態のことであり、具体的な症状としては、眼の疲れ、眼のかすみ、眼のかゆみ、眼のかわき、結膜充血及びコンタクトレンズ装着時の不快感等が挙げられる。
【０００４】
正常な眼の表面において、涙は、瞬きにより薄い膜となって、乾燥、ほこり、細菌から眼を保護している。しかしながら、ドライアイになると、涙液が眼の表面を十分に保護することができなくなり、角膜や結膜に障害が生じることになる。ドライアイは単に眼が乾くだけでなく、眼の表面を傷つけることから、種々の眼病に移行する可能性があり、よって、その予防及び早期の治療が重要である。殊に、コンタクトレンズ装用者においては、角結膜障害を伴うことが多く、その治療は急務である。また、眼精疲労患者の６０％がドライアイを併発しているともいわれており、ドライアイは眼精疲労の主要因の一つでもあると考えられている。よって、ドライアイを予防又は改善することは、眼精疲労の予防又は改善にも有効であると考えられる（非特許文献１参照）。
【０００５】
眼の表面は涙液に覆われることにより、外界から保護されている。涙液は油層、水層及びムチン層の三層より構成されており、この涙液の三層構造が破綻するとドライアイが惹起される。
【０００６】
ドライアイは大きく分類すると涙液（分泌）減少型ドライアイと蒸発亢進型ドライアイの二つに分類される。近年、コンピュータの急速な普及やコンタクトレンズ装用者の増加に伴い、涙液油層の障害が原因となって生じる蒸発亢進型ドライアイの割合が急増している。従来用いられてきたドライアイ用点眼剤は、ナトリウムイオンやカリウムイオンを主成分とした、主に水分の補給を目的とした人工涙液型点眼剤、または、コンドロイチン硫酸ナトリウムやヒアルロン酸ナトリウム等のムコ多糖を含有し、主に水分の保持を目的とした点眼剤であり、水分が減少することによって生じる涙液減少型ドライアイの治療には有効であったが、油層の障害によって惹起される蒸発亢進型ドライアイの治療には十分な効果があるとはいえない。
【０００７】
蒸発亢進型ドライアイに対しては、油分の補給を目的に油性点眼剤や眼軟膏剤が用いられることもあるが、油分を直接眼に投与すると、その特有の刺激又は粘性のため、痛みや視界の曇り、べとつき等を生じ、継続して使用することは困難である。
【０００８】
そこで、刺激が少なく、使用感が良い蒸発亢進型ドライアイの予防及び改善を目的とした水性点眼剤の開発が望まれていた。
【０００９】
蒸発亢進型ドライアイの治療薬としては、人工涙液からなる点眼薬に１〜１０容量％の油を添加したドライアイ治療用の点眼薬が知られているが（特許文献１参照）、ムコ多糖の涙液油層に対する効果は知られておらず、油分及びムコ多糖を含有し、蒸発亢進型ドライアイに有効な水性点眼剤については知られていない。
【００１０】
【特許文献１】特開平１０−２１８７６０号公報
【非特許文献１】ドライアイ研究会編「ドライアイ診療ＰＰＰ」メジカルビュー社、２３０−２３１、２００２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、低刺激で使用感の良い蒸発亢進型ドライアイに有効な水性点眼剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、油分及びムコ多糖を含有する水性点眼剤が、涙液油層の形成を促進し、蒸発亢進型ドライアイの予防又は改善に有効であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち本発明は、油分及びムコ多糖を含有することを特徴とする水性点眼剤である。
【００１４】
また、本発明の他の態様は、油分及びムコ多糖を含有することを特徴とする蒸発亢進型ドライアイの予防又は改善用水性点眼剤である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、涙液油層の形成を促進し、涙液の蒸発亢進に伴うドライアイの予防又は改善に有効で、刺激が少なく、使用感のよい水性点眼剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明における「油分」は、涙液油層の形成を促進する油分であれば特に限定はないが、例えば、ヒマシ油、大豆油 、オリーブ油、小麦胚芽油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、ヤシ油、ラッカセイ油、ピーナッツ油、アーモンド油、サフラワー油、ホホバ油、ツバキ油及び菜種油等の植物性油、スクワラン等の動物性油、並びに、流動パラフィン及び軽質流動パラフィン等の鉱物性油等が挙げられるが、涙液油層形成能に優れているヒマシ油等の極性を有する油分が好ましい。
【００１７】
油分の含有（配合）量は、水性点眼剤中０．００１〜１０質量％であり、０．０１〜１質量％が好ましく、０．１〜０．５質量％がさらに好ましい。０．００１質量％未満であると涙液油層の形成が不十分であり、水分蒸散を抑制する効果が十分に得られないので好ましくない。また、１０質量％を超えると、べたつき、眼のかすみ、刺激等を惹起することがあるので好ましくない。
【００１８】
本発明における「ムコ多糖」としては、ヒアルロン酸及びコンドロイチン、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸等又はそれらの塩が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。これらの中でも、ヒアルロン酸ナトリウムまたはコンドロイチン硫酸ナトリウムが好ましい。
【００１９】
ムコ多糖の含有（配合）量は、水性点眼剤中０．００１〜１０質量％であり、０．０１〜１質量％が好ましく、０．０１〜０．１質量％がさらに好ましい。０．００１質量％未満であると十分な涙液油層形成促進効果を発揮できず、好ましくない。また、１０質量％を超えるとべたつき、眼のかすみ、刺激等を惹起することがあり、好ましくない。
【００２０】
本発明の水性点眼剤においては、点眼液中に油分を安定に保持できる方法であればどのような形態でもかまわないが、エマルション、特にＯ／Ｗ型エマルションであることが好ましく、例えば、油分をレシチン又は非イオン性界面活性剤等によって乳化し、微細な油滴として水性の点眼液中に分散させる方法などが挙げられる。
【００２１】
乳化する際に使用するレシチンとしては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸等のジアシルエステル型グリセロリン脂質、大豆や卵黄等の動植物より得られる天然物由来レシチン等、又は、これらの水素添加物が挙げられるが、酸化安定性に優れている点で、水素添加レシチンが好ましく、水素添加大豆レシチンがより好ましい。
【００２２】
レシチンの含有（配合）量は、油分の１質量部に対して、０．００１〜１０質量部であり、０．０１〜１質量部が好ましい。
【００２３】
乳化する際に使用する非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー類等が挙げられるが、ＨＬＢ値が１０以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類が好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類がさらに好ましい。
【００２４】
非イオン性界面活性剤の含有（配合）量は、油分の１質量部に対して、０．０１〜１質量部であり、０．１〜０．８質量部が好ましい。０．０１質量部未満であると、長期的に油分を製剤中で均一に分散させることが困難であり、１質量部を超えると涙液油層の油分を取り除いてしまうため、水分蒸散抑制作用が低下するからである。
【００２５】
また、レシチン及び非イオン性界面活性剤は、数種を組み合わせて使用してもよい。
【００２６】
本発明の点眼剤をＯ／Ｗ型エマルションとした場合のエマルションの平均粒子径は、点眼液の透明性、安定性を確保するため、２００ｎｍ以下であることが好ましく、５０ｎｍ〜１５０ｎｍであることがより好ましい。５０ｎｍ未満であると点眼後、涙液油層の形成効率が低下するため好ましくないからである。この粒子径は、レーザー回析・散乱式粒度分布測定装置などを用いて測定することができる。
【００２７】
本発明の水性点眼剤は、点眼時の刺激を緩和するため等張であることが好ましく、浸透圧調整剤を配合してもよい。浸透圧調整剤としては、例えば、多価アルコール又は糖が挙げられる。さらに、多価アルコールとしては、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、キシリトール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなどが挙げられる。糖としては、ブドウ糖等が挙げられる。これら多価アルコール及び糖は１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２８】
多価アルコール又は糖の含有（配合）量は、点眼剤中、０．０１〜４質量％であり、眼への刺激性を考慮すると点眼剤の浸透圧が２２８〜４５８ｍＯｓｍになるように配合することが好ましく、グリセリンの使用がさらに好ましい。
【００２９】
本発明の水性点眼剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、アミノ酸、粘ちょう剤、無機塩類などの有効成分、安定化剤、抗酸化剤、キレート化剤、防腐剤、緩衝剤、清涼化剤、ｐＨ調節剤及び増粘剤などの各種添加剤を必要に応じて配合することができる。
【実施例】
【００３０】
以下に、比較例、製造例、実施例、試験例を挙げ、本発明をより詳しく説明する。
【００３１】
比較例１
精製水に、塩化ナトリウム、塩化カリウム及びヒアルロン酸ナトリウムをそれぞれ０．０５質量％、０．１質量％、０．０５質量％になるように溶解し、ホウ酸、ホウ砂、グリセリンを用いて、ｐＨ７．４、浸透圧２８６ｍＯｓｍの点眼剤１００ｍＬを調製した。
【００３２】
比較例２
グリセリン（日本薬局方適合品）１０．０ｇに精製水６７．５ｇを加え均一にした後、７０℃に加温して、撹拌しながらポリソルベート８０（ニッコールＴＯ−１０Ｍ、日光ケミカルズ社製）１０．０ｇを添加し分散させた。７０℃で加温しながら、ヒマシ油（日本薬局方適合品）１２．５ｇを添加し、ホモジナイザー（ヒスコトロン（商品名）、日立製作所製）で攪拌し、予備乳化物を得た。この乳化物を高圧ホモジナイザー（ＰＡＮＤＡ ２Ｋ型、Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ Ｓ．ｐ．Ａ）を用いて、微細な乳化物を得た。得られた乳化物を精製水で１０倍に希釈する過程において、浸透圧調製のためにマンニトールを加え、浸透圧２８６ｍＯｓｍの点眼剤を１００ｍＬ調製した。
【００３３】
製造例１
グリセリン（日本薬局方適合品）２９．８ｇに精製水４３．２ｇを加え均一にした後、７０℃に加温して、撹拌しながらポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ニッコールＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ社製）７．０ｇを添加した。７０℃で加温しながら、ヒマシ油（日本薬局方適合品）２０ｇを添加し、ホモジナイザー（ヒスコトロン（商品名）、日立製作所製）で攪拌し、予備乳化物を得た。この乳化物を高圧ホモジナイザー（ＰＡＮＤＡ ２Ｋ型、Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ Ｓ．ｐ．Ａ）を用いて、微細な乳化物を得た。
【００３４】
製造例２
グリセリン（日本薬局方適合品）５８．２ｇに精製水１９．６ｇを加え均一にした後、７０℃に加温し、撹拌しながら水素添加大豆レシチン（レシノールＳ−１０Ｍ（商品名）、日光ケミカルズ社製）２．２ｇを添加し分散させた。７０℃で加温しながら、ヒマシ油（日本薬局方適合品）２０ｇを添加し、ホモジナイザー（ヒスコトロン（商品名）、日立製作所製）で攪拌し、予備乳化物を得た。この乳化物を高圧ホモジナイザー（ミニラボ８３０Ｈ（商品名）、ラニー社製）を用いて乳化し、微細な乳化物を得た。
【００３５】
比較例３及び実施例１〜５
製造例１及び２で得られた乳化物を精製水で希釈する過程において、表１に示す各成分を溶解させ、浸透圧調整のためグリセリンを加え、表１記載の点眼剤を各々１００ｍＬずつ調製した。
【００３６】
【表１】
【００３７】
実施例６、９
ヒマシ油をそれぞれ、大豆油、流動パラフィンに変更して製造例２と同様の方法で微細な乳化物を調製し、精製水で希釈する過程において、表２に示す各成分を溶解させ、浸透圧調整のためグリセリンを加え、表２記載の点眼剤を各々１００ｍＬずつ調製した。
【００３８】
実施例７
ヒマシ油をオリーブ油に変更し、さらにポリソルベート８０を加え、製造例２と同様の方法で微細な乳化物を調製し、精製水で希釈する過程において、表２に示す各成分を溶解させ、浸透圧調整のためグリセリンを加え、表２記載の点眼剤を１００ｍＬ調製した。
【００３９】
実施例８
ヒマシ油をスクワランに変更して製造例１と同様の方法で微細な乳化物を調製し、精製水で希釈する過程において、表２に示す各成分を溶解させ、浸透圧調整のためグリセリンを加え、表２記載の点眼剤を１００ｍＬ調製した。
【００４０】
【表２】
【００４１】
試験例１ 水分蒸散測定試験
眼表面からの水分蒸散量は、ＴＥＷＡＭＥＴＥＲ ＴＭ３００（ＣＯＵＲＡＧＥ＋ＫＨＡＺＡＫＡ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ＧｍｂＨ社製）を用いて測定した。体重約２．５ｋｇの雄性日本白色ウサギ（北山ラベス）を押田式固定器にて固定後、ベノキシール０．４質量％点眼液（商品名、参天製薬）を５０μＬ点眼し、眼表面麻酔を施した。５分後、結膜嚢内の涙液を拭き取り、被験点眼サンプルを５０μＬ点眼し、１０分後、２０分後、３０分後の眼表面からの水分蒸散量を測定した。水分蒸散量は、点眼直前の値を１００％とし、下記の計算式より、変化率を算出した。なお各群の例数は５とした。
結果を表２に示す。
【００４２】
計算式：％Ｘ＝（ｘ／ｙ）×１００
％Ｘ：水分蒸散量の変化率、ｘ：各測定時間の水分蒸散量、ｙ：点眼直前の蒸散量
【００４３】
【表３】
【００４４】
表３により、比較例１〜３で調製した点眼剤に比し、本発明にかかる実施例１で調製した点眼剤の場合には、水分蒸散量を著しく抑制することが明らかとなった。
【００４５】
試験例２ 涙液油層観察試験
涙液油層の観察には、ドライアイ観察装置ＤＲ−１（興和株式会社製）を用いた。ＤＲ−１は、角膜に白色光を照射し、その反射光をビデオカメラにより測定する装置である。涙液層は角膜表面から、粘液層、水層及び油層の三層構造からなっている。本装置は油層表面と油層裏面（水層との境界面）で反射される光の干渉像を測定している。すなわち、本装置により得られる干渉像は、涙液油層の状態を示している。一般に、本装置により得られる干渉像は、健常眼では、均一な灰色又は白色が観察され、蒸発亢進型ドライアイでは、油層が不均一になるため、赤や青の色が混ざった像が観察される。さらに重度なドライアイでは、油層が存在しないため干渉像が消失し、角膜が露出した状態になる（「あたらしい眼科」１４（１１）、１６０５−１６１２、１９９７、
Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１２２、８１８−８２４、１９９６ 参照）。
【００４６】
体重約２．５ｋｇの雄性日本白色ウサギを押田式固定器にて固定後、ベノキシール０．４質量％点眼液を５０μＬ点眼し、眼表面麻酔を施した。５分後、結膜嚢内の涙液を拭き取り、被験点眼サンプルを５０μＬ点眼し、１５分後、涙液油層の状態を観察した。
結果を図１〜図８に示す。
【００４７】
図１及び２より、比較例１及び２で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層はほとんど回復しておらず、ドライスポットが多数みられ、角膜が露出状態であり、図３より、比較例３の点眼剤を点眼したときは，ドライスポットは減少し、部分的に涙液油層の回復が認められたが、一部角膜が露出した状態であった。これに対し、図４〜図８より、油分及びムコ多糖を含有する実施例１及び実施例６〜９で調製した点眼剤を点眼したときは、ドライスポットはほとんどなく、ほぼ均一な涙液油層の回復が認められた。
【００４８】
【表４】
【００４９】
◎：均一な油層を形成し、ほぼ正常に近い状態
○：油層を形成した状態
△：一部角膜が露出した状態
×：角膜が露出した状態
【００５０】
表４より、本発明にかかる点眼剤は、涙液油層の形成を促進する作用を有することが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明により、涙液の蒸発亢進に伴うドライアイ及びその諸症状の予防又及び改善に有効なＯ／Ｗ型エマルション水性点眼剤の開発が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】比較例１で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図２】比較例２で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図３】比較例３で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図４】実施例１で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図５】実施例６で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図６】実施例７で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図７】実施例８で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図８】実施例９で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水性点眼剤に関し、さらに詳しくは、涙液の蒸発亢進に伴うドライアイの予防又は改善に有効な水性点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パソコン等が普及した現代社会においては、眼を酷使する場面が多くなり、ドライアイ（乾燥眼）に罹患する人の数が急増している。
【０００３】
ドライアイとは、一般に、涙液の分泌量の低下又は涙液の質的変化により、眼球表面の角膜若しくは結膜が障害を受けた状態のことであり、具体的な症状としては、眼の疲れ、眼のかすみ、眼のかゆみ、眼のかわき、結膜充血及びコンタクトレンズ装着時の不快感等が挙げられる。
【０００４】
正常な眼の表面において、涙は、瞬きにより薄い膜となって、乾燥、ほこり、細菌から眼を保護している。しかしながら、ドライアイになると、涙液が眼の表面を十分に保護することができなくなり、角膜や結膜に障害が生じることになる。ドライアイは単に眼が乾くだけでなく、眼の表面を傷つけることから、種々の眼病に移行する可能性があり、よって、その予防及び早期の治療が重要である。殊に、コンタクトレンズ装用者においては、角結膜障害を伴うことが多く、その治療は急務である。また、眼精疲労患者の６０％がドライアイを併発しているともいわれており、ドライアイは眼精疲労の主要因の一つでもあると考えられている。よって、ドライアイを予防又は改善することは、眼精疲労の予防又は改善にも有効であると考えられる（非特許文献１参照）。
【０００５】
眼の表面は涙液に覆われることにより、外界から保護されている。涙液は油層、水層及びムチン層の三層より構成されており、この涙液の三層構造が破綻するとドライアイが惹起される。
【０００６】
ドライアイは大きく分類すると涙液（分泌）減少型ドライアイと蒸発亢進型ドライアイの二つに分類される。近年、コンピュータの急速な普及やコンタクトレンズ装用者の増加に伴い、涙液油層の障害が原因となって生じる蒸発亢進型ドライアイの割合が急増している。従来用いられてきたドライアイ用点眼剤は、ナトリウムイオンやカリウムイオンを主成分とした、主に水分の補給を目的とした人工涙液型点眼剤、または、コンドロイチン硫酸ナトリウムやヒアルロン酸ナトリウム等のムコ多糖を含有し、主に水分の保持を目的とした点眼剤であり、水分が減少することによって生じる涙液減少型ドライアイの治療には有効であったが、油層の障害によって惹起される蒸発亢進型ドライアイの治療には十分な効果があるとはいえない。
【０００７】
蒸発亢進型ドライアイに対しては、油分の補給を目的に油性点眼剤や眼軟膏剤が用いられることもあるが、油分を直接眼に投与すると、その特有の刺激又は粘性のため、痛みや視界の曇り、べとつき等を生じ、継続して使用することは困難である。
【０００８】
そこで、刺激が少なく、使用感が良い蒸発亢進型ドライアイの予防及び改善を目的とした水性点眼剤の開発が望まれていた。
【０００９】
蒸発亢進型ドライアイの治療薬としては、人工涙液からなる点眼薬に１〜１０容量％の油を添加したドライアイ治療用の点眼薬が知られているが（特許文献１参照）、ムコ多糖の涙液油層に対する効果は知られておらず、油分及びムコ多糖を含有し、蒸発亢進型ドライアイに有効な水性点眼剤については知られていない。
【００１０】
【特許文献１】特開平１０−２１８７６０号公報
【非特許文献１】ドライアイ研究会編「ドライアイ診療ＰＰＰ」メジカルビュー社、２３０−２３１、２００２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、低刺激で使用感の良い蒸発亢進型ドライアイに有効な水性点眼剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、油分及びムコ多糖を含有する水性点眼剤が、涙液油層の形成を促進し、蒸発亢進型ドライアイの予防又は改善に有効であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち本発明は、油分及びムコ多糖を含有することを特徴とする水性点眼剤である。
【００１４】
また、本発明の他の態様は、油分及びムコ多糖を含有することを特徴とする蒸発亢進型ドライアイの予防又は改善用水性点眼剤である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、涙液油層の形成を促進し、涙液の蒸発亢進に伴うドライアイの予防又は改善に有効で、刺激が少なく、使用感のよい水性点眼剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明における「油分」は、涙液油層の形成を促進する油分であれば特に限定はないが、例えば、ヒマシ油、大豆油 、オリーブ油、小麦胚芽油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、ヤシ油、ラッカセイ油、ピーナッツ油、アーモンド油、サフラワー油、ホホバ油、ツバキ油及び菜種油等の植物性油、スクワラン等の動物性油、並びに、流動パラフィン及び軽質流動パラフィン等の鉱物性油等が挙げられるが、涙液油層形成能に優れているヒマシ油等の極性を有する油分が好ましい。
【００１７】
油分の含有（配合）量は、水性点眼剤中０．００１〜１０質量％であり、０．０１〜１質量％が好ましく、０．１〜０．５質量％がさらに好ましい。０．００１質量％未満であると涙液油層の形成が不十分であり、水分蒸散を抑制する効果が十分に得られないので好ましくない。また、１０質量％を超えると、べたつき、眼のかすみ、刺激等を惹起することがあるので好ましくない。
【００１８】
本発明における「ムコ多糖」としては、ヒアルロン酸及びコンドロイチン、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸等又はそれらの塩が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。これらの中でも、ヒアルロン酸ナトリウムまたはコンドロイチン硫酸ナトリウムが好ましい。
【００１９】
ムコ多糖の含有（配合）量は、水性点眼剤中０．００１〜１０質量％であり、０．０１〜１質量％が好ましく、０．０１〜０．１質量％がさらに好ましい。０．００１質量％未満であると十分な涙液油層形成促進効果を発揮できず、好ましくない。また、１０質量％を超えるとべたつき、眼のかすみ、刺激等を惹起することがあり、好ましくない。
【００２０】
本発明の水性点眼剤においては、点眼液中に油分を安定に保持できる方法であればどのような形態でもかまわないが、エマルション、特にＯ／Ｗ型エマルションであることが好ましく、例えば、油分をレシチン又は非イオン性界面活性剤等によって乳化し、微細な油滴として水性の点眼液中に分散させる方法などが挙げられる。
【００２１】
乳化する際に使用するレシチンとしては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸等のジアシルエステル型グリセロリン脂質、大豆や卵黄等の動植物より得られる天然物由来レシチン等、又は、これらの水素添加物が挙げられるが、酸化安定性に優れている点で、水素添加レシチンが好ましく、水素添加大豆レシチンがより好ましい。
【００２２】
レシチンの含有（配合）量は、油分の１質量部に対して、０．００１〜１０質量部であり、０．０１〜１質量部が好ましい。
【００２３】
乳化する際に使用する非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー類等が挙げられるが、ＨＬＢ値が１０以上のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類が好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類がさらに好ましい。
【００２４】
非イオン性界面活性剤の含有（配合）量は、油分の１質量部に対して、０．０１〜１質量部であり、０．１〜０．８質量部が好ましい。０．０１質量部未満であると、長期的に油分を製剤中で均一に分散させることが困難であり、１質量部を超えると涙液油層の油分を取り除いてしまうため、水分蒸散抑制作用が低下するからである。
【００２５】
また、レシチン及び非イオン性界面活性剤は、数種を組み合わせて使用してもよい。
【００２６】
本発明の点眼剤をＯ／Ｗ型エマルションとした場合のエマルションの平均粒子径は、点眼液の透明性、安定性を確保するため、２００ｎｍ以下であることが好ましく、５０ｎｍ〜１５０ｎｍであることがより好ましい。５０ｎｍ未満であると点眼後、涙液油層の形成効率が低下するため好ましくないからである。この粒子径は、レーザー回析・散乱式粒度分布測定装置などを用いて測定することができる。
【００２７】
本発明の水性点眼剤は、点眼時の刺激を緩和するため等張であることが好ましく、浸透圧調整剤を配合してもよい。浸透圧調整剤としては、例えば、多価アルコール又は糖が挙げられる。さらに、多価アルコールとしては、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、キシリトール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなどが挙げられる。糖としては、ブドウ糖等が挙げられる。これら多価アルコール及び糖は１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２８】
多価アルコール又は糖の含有（配合）量は、点眼剤中、０．０１〜４質量％であり、眼への刺激性を考慮すると点眼剤の浸透圧が２２８〜４５８ｍＯｓｍになるように配合することが好ましく、グリセリンの使用がさらに好ましい。
【００２９】
本発明の水性点眼剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、アミノ酸、粘ちょう剤、無機塩類などの有効成分、安定化剤、抗酸化剤、キレート化剤、防腐剤、緩衝剤、清涼化剤、ｐＨ調節剤及び増粘剤などの各種添加剤を必要に応じて配合することができる。
【実施例】
【００３０】
以下に、比較例、製造例、実施例、試験例を挙げ、本発明をより詳しく説明する。
【００３１】
比較例１
精製水に、塩化ナトリウム、塩化カリウム及びヒアルロン酸ナトリウムをそれぞれ０．０５質量％、０．１質量％、０．０５質量％になるように溶解し、ホウ酸、ホウ砂、グリセリンを用いて、ｐＨ７．４、浸透圧２８６ｍＯｓｍの点眼剤１００ｍＬを調製した。
【００３２】
比較例２
グリセリン（日本薬局方適合品）１０．０ｇに精製水６７．５ｇを加え均一にした後、７０℃に加温して、撹拌しながらポリソルベート８０（ニッコールＴＯ−１０Ｍ、日光ケミカルズ社製）１０．０ｇを添加し分散させた。７０℃で加温しながら、ヒマシ油（日本薬局方適合品）１２．５ｇを添加し、ホモジナイザー（ヒスコトロン（商品名）、日立製作所製）で攪拌し、予備乳化物を得た。この乳化物を高圧ホモジナイザー（ＰＡＮＤＡ ２Ｋ型、Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ Ｓ．ｐ．Ａ）を用いて、微細な乳化物を得た。得られた乳化物を精製水で１０倍に希釈する過程において、浸透圧調製のためにマンニトールを加え、浸透圧２８６ｍＯｓｍの点眼剤を１００ｍＬ調製した。
【００３３】
製造例１
グリセリン（日本薬局方適合品）２９．８ｇに精製水４３．２ｇを加え均一にした後、７０℃に加温して、撹拌しながらポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ニッコールＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ社製）７．０ｇを添加した。７０℃で加温しながら、ヒマシ油（日本薬局方適合品）２０ｇを添加し、ホモジナイザー（ヒスコトロン（商品名）、日立製作所製）で攪拌し、予備乳化物を得た。この乳化物を高圧ホモジナイザー（ＰＡＮＤＡ ２Ｋ型、Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ Ｓ．ｐ．Ａ）を用いて、微細な乳化物を得た。
【００３４】
製造例２
グリセリン（日本薬局方適合品）５８．２ｇに精製水１９．６ｇを加え均一にした後、７０℃に加温し、撹拌しながら水素添加大豆レシチン（レシノールＳ−１０Ｍ（商品名）、日光ケミカルズ社製）２．２ｇを添加し分散させた。７０℃で加温しながら、ヒマシ油（日本薬局方適合品）２０ｇを添加し、ホモジナイザー（ヒスコトロン（商品名）、日立製作所製）で攪拌し、予備乳化物を得た。この乳化物を高圧ホモジナイザー（ミニラボ８３０Ｈ（商品名）、ラニー社製）を用いて乳化し、微細な乳化物を得た。
【００３５】
比較例３及び実施例１〜５
製造例１及び２で得られた乳化物を精製水で希釈する過程において、表１に示す各成分を溶解させ、浸透圧調整のためグリセリンを加え、表１記載の点眼剤を各々１００ｍＬずつ調製した。
【００３６】
【表１】
【００３７】
実施例６、９
ヒマシ油をそれぞれ、大豆油、流動パラフィンに変更して製造例２と同様の方法で微細な乳化物を調製し、精製水で希釈する過程において、表２に示す各成分を溶解させ、浸透圧調整のためグリセリンを加え、表２記載の点眼剤を各々１００ｍＬずつ調製した。
【００３８】
実施例７
ヒマシ油をオリーブ油に変更し、さらにポリソルベート８０を加え、製造例２と同様の方法で微細な乳化物を調製し、精製水で希釈する過程において、表２に示す各成分を溶解させ、浸透圧調整のためグリセリンを加え、表２記載の点眼剤を１００ｍＬ調製した。
【００３９】
実施例８
ヒマシ油をスクワランに変更して製造例１と同様の方法で微細な乳化物を調製し、精製水で希釈する過程において、表２に示す各成分を溶解させ、浸透圧調整のためグリセリンを加え、表２記載の点眼剤を１００ｍＬ調製した。
【００４０】
【表２】
【００４１】
試験例１ 水分蒸散測定試験
眼表面からの水分蒸散量は、ＴＥＷＡＭＥＴＥＲ ＴＭ３００（ＣＯＵＲＡＧＥ＋ＫＨＡＺＡＫＡ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ＧｍｂＨ社製）を用いて測定した。体重約２．５ｋｇの雄性日本白色ウサギ（北山ラベス）を押田式固定器にて固定後、ベノキシール０．４質量％点眼液（商品名、参天製薬）を５０μＬ点眼し、眼表面麻酔を施した。５分後、結膜嚢内の涙液を拭き取り、被験点眼サンプルを５０μＬ点眼し、１０分後、２０分後、３０分後の眼表面からの水分蒸散量を測定した。水分蒸散量は、点眼直前の値を１００％とし、下記の計算式より、変化率を算出した。なお各群の例数は５とした。
結果を表２に示す。
【００４２】
計算式：％Ｘ＝（ｘ／ｙ）×１００
％Ｘ：水分蒸散量の変化率、ｘ：各測定時間の水分蒸散量、ｙ：点眼直前の蒸散量
【００４３】
【表３】
【００４４】
表３により、比較例１〜３で調製した点眼剤に比し、本発明にかかる実施例１で調製した点眼剤の場合には、水分蒸散量を著しく抑制することが明らかとなった。
【００４５】
試験例２ 涙液油層観察試験
涙液油層の観察には、ドライアイ観察装置ＤＲ−１（興和株式会社製）を用いた。ＤＲ−１は、角膜に白色光を照射し、その反射光をビデオカメラにより測定する装置である。涙液層は角膜表面から、粘液層、水層及び油層の三層構造からなっている。本装置は油層表面と油層裏面（水層との境界面）で反射される光の干渉像を測定している。すなわち、本装置により得られる干渉像は、涙液油層の状態を示している。一般に、本装置により得られる干渉像は、健常眼では、均一な灰色又は白色が観察され、蒸発亢進型ドライアイでは、油層が不均一になるため、赤や青の色が混ざった像が観察される。さらに重度なドライアイでは、油層が存在しないため干渉像が消失し、角膜が露出した状態になる（「あたらしい眼科」１４（１１）、１６０５−１６１２、１９９７、
Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１２２、８１８−８２４、１９９６ 参照）。
【００４６】
体重約２．５ｋｇの雄性日本白色ウサギを押田式固定器にて固定後、ベノキシール０．４質量％点眼液を５０μＬ点眼し、眼表面麻酔を施した。５分後、結膜嚢内の涙液を拭き取り、被験点眼サンプルを５０μＬ点眼し、１５分後、涙液油層の状態を観察した。
結果を図１〜図８に示す。
【００４７】
図１及び２より、比較例１及び２で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層はほとんど回復しておらず、ドライスポットが多数みられ、角膜が露出状態であり、図３より、比較例３の点眼剤を点眼したときは，ドライスポットは減少し、部分的に涙液油層の回復が認められたが、一部角膜が露出した状態であった。これに対し、図４〜図８より、油分及びムコ多糖を含有する実施例１及び実施例６〜９で調製した点眼剤を点眼したときは、ドライスポットはほとんどなく、ほぼ均一な涙液油層の回復が認められた。
【００４８】
【表４】
【００４９】
◎：均一な油層を形成し、ほぼ正常に近い状態
○：油層を形成した状態
△：一部角膜が露出した状態
×：角膜が露出した状態
【００５０】
表４より、本発明にかかる点眼剤は、涙液油層の形成を促進する作用を有することが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明により、涙液の蒸発亢進に伴うドライアイ及びその諸症状の予防又及び改善に有効なＯ／Ｗ型エマルション水性点眼剤の開発が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】比較例１で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図２】比較例２で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図３】比較例３で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図４】実施例１で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図５】実施例６で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図６】実施例７で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図７】実施例８で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【図８】実施例９で調製した点眼剤を点眼したときの涙液油層の状態を示す写真である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
油分及びムコ多糖を含有することを特徴とする水性点眼剤。
【請求項２】
油分及びムコ多糖を含有することを特徴とする蒸発亢進型ドライアイの予防又は改善用水性点眼剤。
【請求項１】
油分及びムコ多糖を含有することを特徴とする水性点眼剤。
【請求項２】
油分及びムコ多糖を含有することを特徴とする蒸発亢進型ドライアイの予防又は改善用水性点眼剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２００７−２１１００８（Ｐ２００７−２１１００８Ａ）
【公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−４９５４（Ｐ２００７−４９５４）
【出願日】平成１９年１月１２日（２００７．１．１２）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１２日（２００７．１．１２）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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