薬剤、軟膏基剤および可溶化剤／分散剤を含む、眼科用軟膏組成物
【課題】
眼科用薬物を含む半固体眼科用組成物、特に対応する軟膏を提供することが本発明の課題である。
【解決手段】
(１)眼科用薬剤、例えばスタウロスポリン誘導体、(２)軟膏基剤および(３)ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油、１２個から２０個の炭素原子を有するアルコールおよび該成分の２個またはそれ以上の混合物から選択される該薬剤を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬を含む、半固体眼科用組成物、特に軟膏を提供することにより上記課題を解決する。
眼科用薬物を含む半固体眼科用組成物、特に対応する軟膏を提供することが本発明の課題である。
【解決手段】
(１)眼科用薬剤、例えばスタウロスポリン誘導体、(２)軟膏基剤および(３)ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油、１２個から２０個の炭素原子を有するアルコールおよび該成分の２個またはそれ以上の混合物から選択される該薬剤を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬を含む、半固体眼科用組成物、特に軟膏を提供することにより上記課題を解決する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用薬物を含む半固体眼科用組成物、特に対応する軟膏に関する。
【背景技術】
【０００２】
半固体眼科用組成物および特に軟膏は、例えば、皮膚または目への局所投与に適した薬剤の形の一つである。しかしながら、軟膏内に疾病または疾患を有効に処置するのに十分な薬物の量を包含することが困難であることがしばしばある。同様に、軟膏製剤は、軟膏中の１個またはそれ以上の成分が眼組織にあまり耐容性でないため、しばしば眼に局所投与できない。例えば、ＥＰ−Ａ−０４７４１２６には、油性軟膏基剤中の薬物アスコマイシンと、有効量の薬物を該基剤に溶解させるための低級アルキレンカーボネートまたはアルカンジカルボン酸エステルを含む軟膏が記載されている。しかしながら、該軟膏は、目への投与には適していない。
【０００３】
本発明により、ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油(Cremophor(登録商標)ＥＬ)、１２個から２０個の炭素原子を含むアルコールまたは該成分の２個またはそれ以上の混合物が、油性で炭化水素成分を含む軟膏基剤中に、有効量の眼科用薬物、特にアスコマイシンおよびスタウロスポリン誘導体を分散および／または溶解させるのに優れた賦形剤であり、得られた軟膏が皮膚や眼組織に非常に耐容性であることが判明した。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の半固体組成物中に包含される眼科用薬物、特にスタウロスポリン誘導体は、組成物を患者の眼表面、特に鞏膜に局所投与した場合、患者の脈絡膜および／または網膜を容易に標的とできることがさらに驚くべきことに判明した。
【０００５】
したがって、本発明の第一の対象は、
(１)眼科用薬物、
(２)軟膏基剤および
(３)ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油、１２個から２０個の炭素原子を有するアルコールおよび該成分の２個またはそれ以上の混合物から選択される、該薬物を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬
を含む、半固体眼科用組成物、特に軟膏である。
【０００６】
適切な軟膏基剤は、
(ａ)天然蝋、例えば、白色および黄色蜜蝋、カルナウバ蝋、羊毛蝋(羊毛脂)、精製ラノリン、無水ラノリン、
(ｂ)石油蝋、例えば、硬パラフィン、微結晶性蝋、
(ｃ)炭化水素、例えば、液体パラフィン、白色および黄色軟パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、または
(ｄ)これらの組み合わせ
のような、眼科的に許容される油性および脂肪基剤を含む。
【０００７】
上記の油性および脂肪基剤は、例えば、英国薬局方、２００１年版、または欧州薬局方第３版により詳細に記載されている。
【０００８】
軟膏基剤は、組成物の総重量を基にして約５０から約９５、好ましくは７０から９０重量％の量で存在し得る。
【０００９】
好ましい軟膏基剤は
(ａ)上記のような１個またはそれ以上の天然蝋、好ましくは羊毛蝋(羊毛脂)、および
(ｃ)上記のような１個またはそれ以上の炭化水素、好ましくは軟パラフィンまたはワセリン(より好ましくは液体パラフィンとの併用である)
の１個またはそれ以上の組み合わせを含む。
【００１０】
上記軟膏基剤の具体的実施態様は、例えば
(ａ)５から１７重量部の羊毛脂、および
(ｃ１)５０から６５重量部の白色ワセリンならびに
(ｃ２)２０から３０重量部の液体パラフィン
を含む。
【００１１】
眼科用薬物を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬は、ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油、１２個から２０個の炭素原子を有するアルコールおよび該成分の２個またはそれ以上の混合物から選択される。試薬は好ましくは全半固体眼科用組成物の１から２０％、より好ましくは１から１０重量％の量で使用する。
【００１２】
１２個から２０個の炭素原子を有するアルコールは、特にステアリルアルコール(Ｃ１８Ｈ３７ＯＨ)、セチルアルコール(Ｃ１６Ｈ３３ＯＨ)およびこれらの混合物を含む。好ましいのは、実質的にステアリルアルコールとセチルアルコールから成る固体アルコールの混合物である、いわゆるセトステアリルアルコールであり、好ましくはステアリルアルコールが４０重量％より少なくなく、ステアリルアルコールとセチルアルコールの合計が少なくとも９０重量％となり、組成物は８０重量％より少なくないセチルステアリルアルコールと乳化剤、特にナトリウムセトステアリルスルフェートおよび／またはナトリウムラウリルスルフェートを、好ましくは乳化剤の７重量％より少なくない量で含む。
【００１３】
ポリエトキシ化ひまし油は、天然または水素化ひまし油とエチレングリコールの反応生成物である。このような生成物は既知の方法で、例えば、天然または水素化ひまし油またはそのフラクションと、酸化エチレンの、例えば、約１：３０から約１：６０のモル比での反応と、所望により生成物からのポリエチレングリコール成分の除去により、例えば、ドイツ特許１,１８２,３８８および１,５１８,８１９の記載にしたがって得られ得る。特に適しており、かつ好ましい生成物は、分子量(蒸気オスモメトリーによる)＝約１６３０、鹸化価＝約６５−７０、酸価＝約２、ヨウ素価＝約２８−３２およびｎＤ２５＝約１.４７１を有する、商品名Cremophor(登録商標)ＥＬで市販されている生成物である。この範疇での使用にまた適しているのは、例えば、以下の特性を有する水素化ひまし油と酸化エチレンの反応産物であるNikkol(登録商標)HCO-6である：酸価＝約０.３；鹸化価＝約４７.４；ヒドロキシ価＝約４２.５、ｐＨ(５％)＝約４.６；色素ＡＰＨＡ＝約４０；ｍ.ｐ.＝約３６.０℃；凝固点＝約３２.４℃.；Ｈ２Ｏ含量(％、ＫＦ)＝約０.０３。
【００１４】
ポリ(エチレン−グリコール)は、本発明にしたがい眼科用薬剤を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるためのもっとも好ましいタイプの試薬である。適切なポリ(エチレン−グリコール)は、典型的に一般式Ｈ−(ＯＣＨ２−ＣＨ２)ｎＯＨ(ここで、数字ｎは典型的に４から２３０の範囲であり、平均分子量約２００から約１００００である)の重合化合物の混合物である。好ましくはｎは約６から約２２の数字であり、平均分子量は約３００から約１０００の範囲、より好ましくはｎは約６から約１３の範囲であり、平均分子量は約３００から約６００、もっとも好ましくはｎは約８.５から約９の値であり、相対的分子量は約４００である。適切なポリ(エチレン−グリコール)は、例えば平均分子量約２００、３００、４００、６００,１０００、１５００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００および１００００の、市販されているポリ(エチレン−グリコール)である。
【００１５】
ポリ(エチレン−グリコール)、特に前段落に記載の好ましいタイプのものは、好ましくは全半固体眼科用組成物の１から１０、より好ましくは１から５重量％の量で使用する。
【００１６】
本発明の組成物のとりわけ好ましい実施態様は、ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油および好ましくは該成分の混合物から選択される、薬剤を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬を含む。
【００１７】
適切な眼科用薬物は、例えば、眼窩領域および眼の付属器官の処置のための、および網膜および脈絡膜疾患の処置のための、例えば加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)を含むがこれらに限定されないヒト網膜および／または脈絡膜(chorodial)血管新生疾患の処置および／または予防のための、緑内障、炎症、例えば、眼瞼炎の処置のための、そして、細菌、真菌またはウイルス感染の処置のための薬物である。
【００１８】
眼科用薬物は、例えば、本発明の組成物中に、組成物の総重量を基にして約０.０１から約１０、好ましくは５重量％まで、例えば、約０.１から約４重量％、例えば、０.１から２重量％、例えば、約０.３から約１重量％までの量で存在する。
【００１９】
本発明の目的のための眼科用薬物は、例えば、以下の式
【化１】
〔式中、
Ｒはメチルまたはエチルであり；
Ｒ１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
のＣＯＸ−２阻害剤、
眼科的に許容されるその塩；または
眼科的に許容されるそのプロドラッグエステル
を含む。
【００２０】
このタイプの化合物は、例えば、ＵＳ特許６,３１０,０９９に記載され、特に５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含む。
【００２１】
本発明の目的のための眼科用薬物はさらに、例えば、以下の式
【化２】
〔式中、
ｎは０から２であり、
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサまたはチアであり；
Ｙはアリールであり；そして
Ｚは非置換または置換ピリジルである。〕
の化合物または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を持つ場合、定義の化合物のＮ−オキサイド、
または眼科的に許容されるその塩
を含む。
【００２２】
このタイプの化合物は、例えば、ＵＳ特許６,２７１,２３３に記載され、例えば、１−(４−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−アニリノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−ベンジルアミノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)−フタラジン；１−(３−ベンジルオキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(２−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−トリフルオロメチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−アミノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３,４−ジクロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−ブロモアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロ−４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−シアノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；そして好ましくは１−(３−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、ならびに該化合物の一つの眼科的に許容される塩を含む。
【００２３】
本発明の目的のための好ましい眼科用薬物は、アスコマイシン、特にスタウロスポリン誘導体、とりわけ下記の式(Ｉ)のもの、またはその眼科的に許容される塩である。
【００２４】
本発明での使用に好ましいアスコマイシンは、ＦＫ５０６または、ＦＫ５０６の基本構造を保持し、少なくとも生物学的特性(例えば免疫学的特性)の一つが変化しているＦＫ５０６の誘導体、アンタゴニスト、アゴニストまたはアナログを含み、これは例えば、ＥＰ−Ａ−４７４１２６；ＥＰ−Ａ−４２７６８０の実施例６６ａに記載の３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシン(以後化合物Ａと呼ぶ)；ＥＰ−Ａ−５６９３３７の実施例６ｄおよび７１に記載の{[１Ｅ−(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)]１Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ,１５Ｓ,１６Ｒ,１７Ｓ,１９Ｓ,２０Ｓ}−９−エチル−６,１６,２０−トリヒドロキシ−４−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−１−メチルビニル]−１５,１７−ジメトキシ−５,１１,１３,１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザ−トリシクロ[１８.６.１.０(１,２２)]ヘプタコス−１０−エン−２,８,２１,２７−テトラオン(以後化合物Ｂと呼ぶ)；そしてＥＰ−Ａ−６２６３８５の実施例８に記載の、５,６−デヒドロ−アスコマイシンとしても既知の、{１Ｒ,５Ｚ,９Ｓ,１２Ｓ−[１Ｅ(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)],１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ}１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−１２−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−１−メチルビニル]−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[２２.３.１.０(４,９)]オクタコサ−５,１８−ジエン−２,３,１０,１６−テトラオン(以後化合物Ｃと呼ぶ)；ＷＯ９７／０８１８２の実施例１に記載であり、式Ｉの化合物である、イミダゾリルメチルオキシアスコマイシン(以後化合物Ｄと呼ぶ)；Transplantation 65(1998)10-18, 18-26。１１頁、図１に記載の、インドリル−ＡＳＣまたはＬ−７３２５３１としても既知の３２−Ｏ−(１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル)アスコマイシン(以後化合物Ｅと呼ぶ)；またはJ. Inv. Derm. 112(1999), 729-738、７３０頁、図１に記載の、ＡＢＴ−２８１としても既知である、(３２−デオキシ−３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル)アスコマイシン(以後化合物Ｆと呼ぶ)などである。
【００２５】
ＦＫ５０６、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは好ましいアスコマイシンであり、より好ましいのは化合物Ａ、ＢおよびＣ、特に化合物Ａである。特に好ましいのは化合物Ａである。
【００２６】
本発明は、より特にはスタウロスポリン誘導体、とりわけ式(Ｉ)
【化３】
〔式中、
ＲはヒドロカルビルラジカルＲ°またはアシルラジカルＡｃである。〕
のスタウロスポリン、またはその眼科的に許容されるその塩のための眼科用薬剤として有用である。
【００２７】
適切なヒドロカルビルラジカルは、炭素原子の最大合計数が好ましくは３０個、とりわけ１８個の非環式、炭素環式および炭素環式−非環式ヒドロカルビルラジカルである。さらに適切なヒドロカルビルラジカルはヘテロ環式ラジカルおよびヘテロ環式−非環式ラジカルである。ヒドロカルビルラジカル(Ｒ°)は、飽和または不飽和および置換または非置換であり得る。適切なアシルラジカルは、所望により官能基を修飾されているカルボン酸および有機スルホン酸、および所望によりエステル化されているリン酸、例えば、ピロ−またはオルト−リン酸である。
【００２８】
好ましい非環式ヒドロカルビルラジカルは、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルラジカル；ヒドロキシ基が１位以外の任意の位置である、Ｃ１−Ｃ２０−ヒドロキシアルキルラジカル；シアノ−[Ｃ１−Ｃ２０]−アルキルラジカル；カルボキシ基を有するカルボキシ−[Ｃ１−Ｃ２０]−アルキルラジカル；および遊離結合手が二重結合と同一炭素原子上にはないＣ３−Ｃ２０−アルケニルラジカルを含む。例示的に、非環式ヒドロカルビルラジカルは低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル；低級アルケニル、例えば、プロペニル、２−または３−メタリルおよび２−または３−ブテニル；低級アルカジエニル、例えば、１−ペンタ−２,４−ジニル；および低級アルキニル、例えば、プロパルギルまたは２−ブチニルのラジカルである。好ましい炭素環式ヒドロカルビルラジカルは、単、二または多環式シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２,２,２]オクチル、２−ビシクロ(bycyclo)[２,２,１]ヘプチルおよびアダマンチル；シクロアルケニル；シクロアルカンジエニル；および対応するアリールである。アリールラジカルはフェニル、ナフチル(例えば、１−または２−ナフチル)、ビフェニリル(例えば、４−ビフェニリル)、アンスリル、フルオレニル、アズレニルおよび、１個またはそれ以上の飽和環を有するそれらの芳香族性アナログのラジカルである。好ましい炭素環式−非環式ラジカルは、１個またはそれ以上の炭素環式ラジカルを持つ非環式ラジカルである。ヘテロ環式ラジカルおよびヘテロ環式−非環式ラジカルは、芳香族性特性を有する、単環式、二環式、多環式、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−(thaza-)、オシアザ−、ジアザ−、トリアザ−、およびテトラアザ−環式ラジカルを含む。
【００２９】
所望により官能基を誘導されていてもよいカルボン酸(Ａｃ１)に由来する例示的アシルラジカルは、式Ｚ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、Ｗは酸素、硫黄、またはイミノであり、Ｚは水素、ヒドロカルビルＲ°、ヒドロカルビルオキシＲ°Ｏまたはアミノである)を有する。好ましくは、Ｗは酸素または硫黄であり、Ｚは所望によりハロゲン、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル、特にＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに好ましいＺは各々非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、メチレンジオキシ、シアノで置換されているフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリルおよび／またはそれらの塩である。好ましいＡｃ１アシルラジカルは、式Ｒｂ°−ＣＯ−(式中、Ｒｂ°は水素、ベンゾイルまたはヒドロカルビルラジカル、例えば、所望により、カルボキシ基、シアノ基、エステル基、アミノ基またはハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ１９アルキルラジカルである)である。好ましいＡｃ１アシル(acryl)ラジカルの他のグループは、式Ｒ°−Ｏ−ＣＯ−を有する。好ましいＡｃ１アシル(acryl)ラジカルのさらに別のグループは、式
【化４】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素および非置換非環式Ｃ１−Ｃ７ヒドロカルビル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ７アルケニルから選択される。〕
を有する。Ｒ１およびＲ２は独立して最大１０個の炭素原子を有する単環式アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり得、各々所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロで置換されている。このグループの特に望ましいラジカルは、Ｒ１としての水素、および、Ｒ２としての所望により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７アルケニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリルである。
【００３０】
有機スルホン酸(Ａｃ２)に由来する例示的アシルラジカルは、式Ｒ°−ＳＯ２−(式中、Ｒ°はヒドロカルビルラジカルである)を有する。好ましくは、スルホン酸アシルラジカルのＲ°は、各々非置換であるかＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、メチレンジオキシ、シアノにより置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリルおよび／またはその塩である。
【００３１】
所望によりエステル化されているリン酸(Ａｃ３)に由来する例示的アシルラジカルは、式
【化５】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、非置換非環式Ｃ１−Ｃ７ヒドロカルビル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ７アルケニルから選択される。〕
を有する。Ｒ１およびＲ２は、独立して、最大１０個の炭素原子を有する単環式アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり得、各々所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロで置換されている。
【００３２】
さらに適切なスタウロスポリン誘導体は、式中、Ｒがグリシン、フェニルグリシン、アラニン、フェニルアラニン、プロリン、ロイシン、セリン、バリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジンおよびアスパラギンから選択されるα−アミノ酸またはその塩である、式(Ｉ)のスタウロスポリンを含む。本発明の適切なスタウロスポリン誘導体は、さらに詳細に、Caravatti et al.の米国特許５,０９３,３３０に記載されている。該特許におけるスタウロスポリン誘導体の記載は、引用して本明細書に包含させる。
【００３３】
本発明のための、特に好ましい式(Ｉ)のスタウロスポリン誘導体は：
Ｎ−(３−カルボキシプロピオニル)−スタウロスポリン、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン、Ｎ−トリフルオロアセチル−スタウロスポリン、Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−スタウロスポリン、Ｎ−フェニルカルバモイル−スタウロスポリン、Ｎ−(３−ニトロベンゾイル)−スタウロスポリン、Ｎ−(３−フルオロベンゾイル)−スタウロスポリン、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−スタウロスポリン、Ｎ−(４−カルボキシベンゾイル)−スタウロスポリン、Ｎ−(３,５−ジニトロベンゾイル)−スタウロスポリン、Ｎ−アラニル−スタウロスポリン、Ｎ−エチル−スタウロスポリン、Ｎ−カルボキシメチル−スタウロスポリン、Ｎ−[(tert.−ブトキシカルボニルアミノ)−アセチル]−スタウロスポリン、Ｎ−(２−アミノアセチル)−スタウロスポリンおよびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００３４】
特に好ましいのは、ＰＫＣ４１２またはＣＧＰ４１２５１としても既知の、式(Ｉ)のＮ−ベンゾイル−スタウロスポリンである。
【００３５】
本発明の組成物はさらに防腐剤を含み得る。適切な防腐剤は以下のものを含む：
・例えば、ベンズアルコニウムクロライド(Ｎ−ベンジル−Ｎ(Ｃ８−Ｃ１８−アルキル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニウムクロライド)、ベンズオキソニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド、セトリミド(ヘキサデシル−トリメチルアンモニウムブロミド)、セパゾニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、ドミフェンブロミド(Bradosol(登録商標))などの４級アンモニウム化合物
・以下の式：
【化６】
〔式中、
【化７】
は、そのヒドロキシル基ｎ個をシクロデキストリン化合物から除去することにより由来するｎ価残基である；
ｎは０より大きい数であり、該化合物の分子あたり、式
【化８】
の置換基の平均数を示し；
ｈは０または１であり；
Ｒ１は、アルキレン、ヒドロキシアルキレン、ハロゲノアルキレン、単環式アラルキレン、シクロアルキレンおよびフェニレンから選択される２価基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルおよびシクロヘテリルから選択される基であり；
Ｘｍ−は、ｍ倍陰性に荷電したアニオンであり；
ｍは１より大きい整数であり；そして
ｋはｎ／ｍである。〕
を有する、例えば、米国特許３,４５３,２５７(数ｈ＝１)または米国特許５,２４１,０５９(数ｈ＝０)のような、４級化(quaternized)シクロデキストリン化合物(ＱＡＣＤ化合物)、
【００３６】
・例えば、チオメルサール(thiomersal)、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはホウ酸フェニル水銀のようなチオサリチル酸のアルキル−水銀塩、
・例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのようなパラベン、
・例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエチルアルコールのようなアルコール、
・例えば、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニドのようなビグアニド誘導体、
・過ホウ酸ナトリウム、
・既知であり、商品名Germal(登録商標)IIで市販されている、イミダゾリジニルウレア、
・ソルビン酸、
・既知であり、商品名Purite(登録商標)として市販の安定化オキシクロロ複合体、
・例えば、既知であり、商品名Polyquart(登録商標)としてHenkel KGaAから市販されているポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂、
・有効量の痕跡量の得られる過酸化水素、例えば、過ホウ酸ナトリウム四水和物を提供するための過酸化水素源から産生される安定化過酸化水素、および／または
・このような成分の２個またはそれ以上の混合物。
【００３７】
好ましい防腐剤は４級アンモニウム化合物、特にベンズアルコニウムクロライド、セトリミドおよびフェニルエチルアルコールであり、本発明の目的のための特に好ましい防腐剤である。適当な場合、十分量の防腐剤を眼科用組成物に添加し、細菌や真菌によりもたらされる使用中の二次汚染に対する防御を確実にし、例えば、ベンズアルコニウムクロライドおよび／またはセトリミドが約０.００１−０.０２％で存在し、またはフェニルエチルアルコールが約０.０５から５重量％、好ましくは０.１から２重量％、例えば０.１から約１重量％の量で存在する。
【００３８】
本発明の組成物はさらに羊毛脂以外の１個またはそれ以上の適切な界面活性剤または乳化剤を含む。
【００３９】
本発明の組成物は、さらに
・ジナトリウム−エチレンジアミンテトラアセテート、エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、
・既知であり、商品名Dequest(登録商標)として、Monsanto Company, St. Louisから市販されているものなどようなホスホン酸またはホスホネート基、好ましくは有機ホスホネート、特にアミノトリ(低級アルキレンホスホン酸)を有するキレート化剤、
・例えば、既知であり、商品名Cavamax(登録商標)またはCavasol(登録商標)として、Wacker Chemieから市販されているような、シクロデキストリン、例えば、α−、β−またはγ−シクロデキストリン、例えば、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカルボニル−アルキル化誘導体、またはモノ−またはジグリコシル−α−、β−またはγ−シクロデキストリン、モノ−またはジマルトシル−α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはパノシル−シクロデキストリン、
・これらの成分の２個またはそれ以上の混合物
のような錯化剤を含み得る。
【００４０】
本発明の組成物は、さらに、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンまたは、アルファ−トコフェロールまたはアルファ−酢酸トコフェロールのような天然または合成ビタミンＥ誘導体のような抗酸化剤を含み得る。
【００４１】
本発明の組成物は、さらに、チオウレア、チオソルビトール、ジオクチル・スルホコハク酸ナトリウムまたはモノチオグリセロールのような安定化剤を含み得る。
【００４２】
本発明の組成物はまた酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩およびＴＲＩＳ(トロメタミン)緩衝液のような緩衝液も含み得る。トロメタミンおよびホウ酸塩緩衝液が好ましい緩衝液である。添加する緩衝液の量は、例えば、生理学的に耐容性のｐＨ範囲を確実にし、かつ維持するのに必要なものである。ｐＨ範囲は典型的に５から９、好ましくは６から８.５およびより好ましくは６.５から８.２の範囲である。
【００４３】
賦形剤は、上記で特定の機能を引用して記載しており、任意の特定の賦形剤が別のまたは複数の機能を有し得、例えば、シクロデキストリンまたはシクロデキストリンの混合物は、例えば、安定化剤、錯化剤および／または可溶化剤として作用し得ることは明らかであろう。
【００４４】
賦形剤の特性、特定化および特徴付けは、例えば、Fiedler, H.P.;1996;Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete;Editio Cantor Verlag Aulendorf(Germany), and Kibbe, A.H.;2000;Handbook of Pharmaceutical Excipients, a joint publication of Pharmaceutical Press, London(UK), and American Pharmaceutical Association, Washington(US)のような標準テキストならびに製造者のパンフレットに記載され、その内容を本明細書に引用して包含させる。
【００４５】
本発明の組成物は、さらに、組成物の総重量を基にして１０重量％より少ない量の水を含み得る。
好ましくは、本発明の組成物は香料または着色剤のような成分を含まない。
【００４６】
本発明の組成物の好ましい実施態様は、
(１)眼科用薬物、特に上記式(Ｉ)のスタウロスポリン誘導体、より詳細にはＰＫＣ４１２、
(２)好ましくは
(ａ)１個またはそれ以上の天然蝋、好ましくは羊毛蝋(羊毛脂)、および
(ｃ)１個またはそれ以上の炭化水素、好ましくは軟パラフィンまたはワセリン(より好ましくは液体パラフィンとの併用である)
の組み合わせを含み軟膏基剤
(３)ポリ(エチレン−グリコール)およびポリ(エチレン−グリコール)とポリエトキシル化ひまし油の混合物から選択される薬物を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬、および所望により
(４)防腐剤、特にフェニルエチルアルコールおよびまた所望により
(５)抗酸化剤、特に天然または合成ビタミンＥ誘導体
を含み、または好ましくは本質的にこれらから成る。
【００４７】
特に好ましいのは、
(１)０.１から４、好ましくは０.４から１.５％の式(Ｉ)のスタウロスポリン誘導体、特にＰＫＣ４１２；
(２)本質的に
(ａ)５から１７％の羊毛脂、
(ｃ１)５０から６５％の白色ワセリンおよび
(ｃ２)２０から３５％の液体パラフィン
の組み合わせから成る軟膏基剤；
(３)本質的に所望によりポリエトキシル化ひまし油と併用したポリ(エチレン−グリコール)から成る、１から１０％の薬剤を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬；
(４)０.０１から２％の防腐剤、特にフェニルエチルアルコールならびに
(５)０.０１から２％の抗酸化剤、特に天然または合成ビタミンＥ誘導体、
を含む、またはより好ましくは本質的にこれらから成る組成物である(ここで、すべてのパーセンテージは成分(１)から(５)の総重量に関し、合計で１００までであるパーセンテージの組み合わせのみ可能である)。
【００４８】
眼科用薬物は、例えば、媒体中に分散し、または溶解し、または部分的に分散しかつ部分的に溶解し得る。したがって、眼科用薬物は、例えば、媒体中の懸濁液であり、または部分的に懸濁している。しかしながら、好ましくは、眼科用薬物は、媒体中に、少なくとも部分的に溶解している。
【００４９】
薬剤が媒体中に懸濁している場合、薬剤は好ましくは微粉形で使用する。このような懸濁液は、固体眼科用薬剤、例えば、スタウロスポリン誘導体またはアスコマイシンの、直径５ミクロンから、例えば１０ミクロンから約９０ミクロンまで、好ましくは約２５ミクロンまでの粒子を含み得る。このような薬剤粒子は、慣用法で、例えば、すりつぶしや粉砕により製造し得る。活性剤が異なる多形体または偽多形体で存在する場合、懸濁タイプの製剤には熱力学的安定形を好ましくは使用する。
【００５０】
本発明の組成物は、例えば、５℃から３０℃の温度で数ヶ月、例えば、１から１２ヶ月、３０℃の温度サイクル試験のような負荷条件下の慣用試験で示されるように、安定である。
【００５１】
本発明の眼科用組成物は、慣用法で、例えば、好ましくはガンマ線照射した眼科用薬剤、例えば、スタウロスポリン誘導体またはアスコマイシンとポリ(エチレン−グリコール)および／またはポリエトキシル化ひまし油および／または１２個から２０個の炭素原子を有するアルコールを、必要に応じて加熱下および／または超音波処理下、例えば０.５時間から６時間混合し、所望により、例えば防腐剤および／または抗酸化剤のようなさらなる賦形剤を添加し、得られた組成物を融解した軟膏基剤と混合し、混合物を、例えば０.２ミクロンフィルターを通すような濾過により滅菌し、その後撹拌下に室温まで冷却することにより製造し得る。もちろん、融解した軟膏基剤と薬剤を含む部分的組成物を、軟膏とするために合わせる前に別々に滅菌することも可能である。
【００５２】
本発明の半固体組成物、特に軟膏は、皮膚、例えば眼瞼の皮膚、または目の窩(clu du
sac of the eye)中に、または目の表面に、特に角膜、鞏膜および／または結膜に、眼科用薬剤を局所投与するのに特に有用である。
【００５３】
前記のような、スタウロスポリン誘導体を含む本発明の組成物は、ヒト眼血管新生疾患の処置および／または予防に、より特にはヒト網膜および／または脈絡膜(chorodial)血管新生疾患の処置および／または予防に特に有用である。スタウロスポリン誘導体を含む本発明の半固体組成物または軟膏の使用のための特に興味深い適応は、加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)の処置および／または予防である。
【００５４】
他の態様において、本発明は、したがって、ヒト眼血管新生疾患の処置および／または予防に、より特にはヒト網膜および／または脈絡膜血管新生疾患の処置および／または予防に、もっとも好ましくは加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、および／または増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)の処置および／または予防に使用するための、上記に定義しかつ上記のようにスタウロスポリン誘導体を含む組成物を提供する。
【００５５】
他の態様において、本発明は、ヒト眼血管新生疾患を処置および／または予防する、より特にはヒト網膜および／または脈絡膜血管新生疾患を処置および／または予防する、もっとも好ましくは加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、および／または増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)を処置および／または予防する方法であり、上記に定義しかつスタウロスポリン誘導体を含む組成物を、必要とする患者の眼表面、例えば鞏膜に局所投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
より具体的に、該方法は本発明の半固体組成物中に含まれるスタウロスポリン誘導体を、患者の眼表面、特に鞏膜に局所投与し、それにより該患者の脈絡膜および／または網膜を標的とすることを含む。
【００５７】
他の態様において、本発明は、スタウロスポリン誘導体を、必要とする患者の眼表面、例えば、鞏膜に局所投与し、それにより該患者の脈絡膜および／または網膜を標的とする医薬の製造における、上記で定義しかつスタウロスポリン誘導体を含む組成物の使用を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者における、ヒト眼血管新生疾患を処置および／または予防する、より特にはヒト網膜および／または脈絡膜血管新生疾患を処置および／または予防する、もっとも好ましくは加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、および／または増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)を処置および／または予防するための医薬の製造における、上記で定義しかつスタウロスポリン誘導体を含む組成物の使用を提供する。
【００５９】
アスコマイシンを含む本発明の半固体組成物、特に対応する軟膏はまた種々の薬理学的作用を有し、例えば、炎症性疾患、とりわけ眼瞼炎、例えば、慢性眼瞼炎、例えば、脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎の処置に有用である。
【００６０】
他の態様において、本発明は、したがって、炎症性疾患、とりわけ眼瞼炎、例えば、慢性眼瞼炎、例えば、脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎の処置に使用するための、上記で定義しかつアスコマイシンを含む組成物を提供する。
【００６１】
他の態様において、本発明は、炎症性疾患、とりわけ眼瞼炎、例えば、慢性眼瞼炎、例えば、脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎を処置する方法であり、上記で定義しかつアスコマイシンを含む組成物を、必要とする患者の皮膚に局所投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、例えば、必要とする患者の眼瞼の皮膚または目の窩中、または眼表面に局所投与するための医薬の製造における、上記で定義しかつアスコマイシンを含む組成物の使用を提供する。
【００６３】
さらに別の態様において、本発明は、炎症性疾患、とりわけ眼瞼炎、例えば、慢性眼瞼炎、例えば、脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎の処置のための医薬の製造における、上記で定義しかつアスコマイシンを含む組成物の使用を提供する。
【００６４】
本発明の組成物の有用性は、下記のような標準臨床試験で観察できる。
一つの動物試験は、３匹のアルビノラットでの修飾したドレイズ試験を含み、該方法において、５０マイクロリットルの本発明の組成物を、眼瞼または眼表面に１回滴下した後の眼耐容性を、投与１５分後、その後１日、２日および７日に示す。耐容性は以下のパラメーターを考慮した目視評価を基にした：まばたきまたは目を部分的に／完全に閉じることにより評価した不快感、不快感の継続時間、分泌物、結膜の赤み(眼結膜および眼球結膜)、結膜浮腫(膨張)、角膜および関連する角膜の領域の不透明度、および刺激による病理学的影響。
【００６５】
本発明の組成物が有効であり、十分耐容性であることが判明した。
投与すべき眼科用薬剤および組成物の正確な量は、例えば、対象の標的疾患、種、年齢、体重および身体的状態、処置の所望の期間および薬理学的データ、例えば、薬剤の放出速度に依存する。大型哺乳類、例えばヒトで、処置すべき眼組織へのまたは眼表面への、０.０１から５重量％濃度の薬剤の１日１回または数回の局所投与で、特にアスコマイシンまたはスタウロスポリン誘導体を投与する場合、十分な結果がえら得る。
【００６６】
以下の実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００６７】
実施例１
本発明の典型的防腐剤非添加(unpreserved)軟膏は下記のようである：
【表１】
１)量は重量／重量％(％ｗ／ｗ)
２)式中、Ｒがベンゾイル残基である式(Ｉ)のスタウロスポリン誘導体
３)Ｈ(ＯＣＨ２−ＣＨ２)ｎＯＨ(式中、ｎが約８.５から約９の値である)のポリ(エチレン−グリコール)(平均相対的分子量約４００)。
【００６８】
製造は下記のように行い得る：
スタウロスポリン誘導体を、加熱および超音波処理下にポリ(エチレン−グリコール)に溶解し、この溶液を羊毛脂、白色ワセリン、液体パラフィンを含む融解した軟膏基剤と激しく混合する。得られた液体組成物を次いで、室温になるまで撹拌する。
【００６９】
実施例２から７(防腐剤添加(preserved)軟膏)
【表２】
【表３】
＊フェニルエチルアルコールは、例えば、０.０１％のベンズアルコニウムクロライドまたはセトリミドと容易に置換できる。
【００７０】
製造法
１. 液体パラフィンを媒体ビン（media bottle）に秤量する。液体パラフィン中の気泡を、３０分、または全気泡が除去するまで真空脱気することにより除く。
２. 白色ワセリンと羊毛脂を、約７０℃に加温した攪拌プレート上で融解する。
３. 液体パラフィン、白色ワセリン、羊毛脂を約７０℃で、１５分または成分が均一に混合するまで穏やかに混合し、パート１を作る。
４. ＰＫＣ４１２を４５℃に維持した水浴中で超音波処理することにより、ＰＫＣ４１２をＰＥＧ４００またはＰＥＧ４０００に溶解する。ＰＫＣ４１２が完全に溶解するまで、約４時間かかる。これがパート２である。
５. アルファ−トコフェロールと、フェニルエチルアルコールまたはベンズアルコニウムクロライドまたはセトリミドを、ＰＫＣ４１２含有ＰＥＧ(パート２)に添加する。これがパート３である。
６. 溶解したＰＫＣ４１２(パート３)をパート１に添加し、４５分または均一な分散が得られるまで混合する。
７. ＰＫＣ４１２軟膏は、ここでいつでも滅菌する状態になっている。
８. ＰＫＣ４１２軟膏を、融解した軟膏を０.２ミクロンフィルターを通して濾過することにより滅菌できる。
９. あるいは、濾過滅菌工程を、パート１を０.２ミクロンフィルターを通して濾過し、続いてパート２を０.２ミクロンフィルターを通して濾過し、その後滅菌パート１とパート２を併せてＰＫＣ４１２軟膏を形成することにより達成できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用薬物を含む半固体眼科用組成物、特に対応する軟膏に関する。
【背景技術】
【０００２】
半固体眼科用組成物および特に軟膏は、例えば、皮膚または目への局所投与に適した薬剤の形の一つである。しかしながら、軟膏内に疾病または疾患を有効に処置するのに十分な薬物の量を包含することが困難であることがしばしばある。同様に、軟膏製剤は、軟膏中の１個またはそれ以上の成分が眼組織にあまり耐容性でないため、しばしば眼に局所投与できない。例えば、ＥＰ−Ａ−０４７４１２６には、油性軟膏基剤中の薬物アスコマイシンと、有効量の薬物を該基剤に溶解させるための低級アルキレンカーボネートまたはアルカンジカルボン酸エステルを含む軟膏が記載されている。しかしながら、該軟膏は、目への投与には適していない。
【０００３】
本発明により、ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油(Cremophor(登録商標)ＥＬ)、１２個から２０個の炭素原子を含むアルコールまたは該成分の２個またはそれ以上の混合物が、油性で炭化水素成分を含む軟膏基剤中に、有効量の眼科用薬物、特にアスコマイシンおよびスタウロスポリン誘導体を分散および／または溶解させるのに優れた賦形剤であり、得られた軟膏が皮膚や眼組織に非常に耐容性であることが判明した。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の半固体組成物中に包含される眼科用薬物、特にスタウロスポリン誘導体は、組成物を患者の眼表面、特に鞏膜に局所投与した場合、患者の脈絡膜および／または網膜を容易に標的とできることがさらに驚くべきことに判明した。
【０００５】
したがって、本発明の第一の対象は、
(１)眼科用薬物、
(２)軟膏基剤および
(３)ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油、１２個から２０個の炭素原子を有するアルコールおよび該成分の２個またはそれ以上の混合物から選択される、該薬物を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬
を含む、半固体眼科用組成物、特に軟膏である。
【０００６】
適切な軟膏基剤は、
(ａ)天然蝋、例えば、白色および黄色蜜蝋、カルナウバ蝋、羊毛蝋(羊毛脂)、精製ラノリン、無水ラノリン、
(ｂ)石油蝋、例えば、硬パラフィン、微結晶性蝋、
(ｃ)炭化水素、例えば、液体パラフィン、白色および黄色軟パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、または
(ｄ)これらの組み合わせ
のような、眼科的に許容される油性および脂肪基剤を含む。
【０００７】
上記の油性および脂肪基剤は、例えば、英国薬局方、２００１年版、または欧州薬局方第３版により詳細に記載されている。
【０００８】
軟膏基剤は、組成物の総重量を基にして約５０から約９５、好ましくは７０から９０重量％の量で存在し得る。
【０００９】
好ましい軟膏基剤は
(ａ)上記のような１個またはそれ以上の天然蝋、好ましくは羊毛蝋(羊毛脂)、および
(ｃ)上記のような１個またはそれ以上の炭化水素、好ましくは軟パラフィンまたはワセリン(より好ましくは液体パラフィンとの併用である)
の１個またはそれ以上の組み合わせを含む。
【００１０】
上記軟膏基剤の具体的実施態様は、例えば
(ａ)５から１７重量部の羊毛脂、および
(ｃ１)５０から６５重量部の白色ワセリンならびに
(ｃ２)２０から３０重量部の液体パラフィン
を含む。
【００１１】
眼科用薬物を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬は、ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油、１２個から２０個の炭素原子を有するアルコールおよび該成分の２個またはそれ以上の混合物から選択される。試薬は好ましくは全半固体眼科用組成物の１から２０％、より好ましくは１から１０重量％の量で使用する。
【００１２】
１２個から２０個の炭素原子を有するアルコールは、特にステアリルアルコール(Ｃ１８Ｈ３７ＯＨ)、セチルアルコール(Ｃ１６Ｈ３３ＯＨ)およびこれらの混合物を含む。好ましいのは、実質的にステアリルアルコールとセチルアルコールから成る固体アルコールの混合物である、いわゆるセトステアリルアルコールであり、好ましくはステアリルアルコールが４０重量％より少なくなく、ステアリルアルコールとセチルアルコールの合計が少なくとも９０重量％となり、組成物は８０重量％より少なくないセチルステアリルアルコールと乳化剤、特にナトリウムセトステアリルスルフェートおよび／またはナトリウムラウリルスルフェートを、好ましくは乳化剤の７重量％より少なくない量で含む。
【００１３】
ポリエトキシ化ひまし油は、天然または水素化ひまし油とエチレングリコールの反応生成物である。このような生成物は既知の方法で、例えば、天然または水素化ひまし油またはそのフラクションと、酸化エチレンの、例えば、約１：３０から約１：６０のモル比での反応と、所望により生成物からのポリエチレングリコール成分の除去により、例えば、ドイツ特許１,１８２,３８８および１,５１８,８１９の記載にしたがって得られ得る。特に適しており、かつ好ましい生成物は、分子量(蒸気オスモメトリーによる)＝約１６３０、鹸化価＝約６５−７０、酸価＝約２、ヨウ素価＝約２８−３２およびｎＤ２５＝約１.４７１を有する、商品名Cremophor(登録商標)ＥＬで市販されている生成物である。この範疇での使用にまた適しているのは、例えば、以下の特性を有する水素化ひまし油と酸化エチレンの反応産物であるNikkol(登録商標)HCO-6である：酸価＝約０.３；鹸化価＝約４７.４；ヒドロキシ価＝約４２.５、ｐＨ(５％)＝約４.６；色素ＡＰＨＡ＝約４０；ｍ.ｐ.＝約３６.０℃；凝固点＝約３２.４℃.；Ｈ２Ｏ含量(％、ＫＦ)＝約０.０３。
【００１４】
ポリ(エチレン−グリコール)は、本発明にしたがい眼科用薬剤を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるためのもっとも好ましいタイプの試薬である。適切なポリ(エチレン−グリコール)は、典型的に一般式Ｈ−(ＯＣＨ２−ＣＨ２)ｎＯＨ(ここで、数字ｎは典型的に４から２３０の範囲であり、平均分子量約２００から約１００００である)の重合化合物の混合物である。好ましくはｎは約６から約２２の数字であり、平均分子量は約３００から約１０００の範囲、より好ましくはｎは約６から約１３の範囲であり、平均分子量は約３００から約６００、もっとも好ましくはｎは約８.５から約９の値であり、相対的分子量は約４００である。適切なポリ(エチレン−グリコール)は、例えば平均分子量約２００、３００、４００、６００,１０００、１５００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００および１００００の、市販されているポリ(エチレン−グリコール)である。
【００１５】
ポリ(エチレン−グリコール)、特に前段落に記載の好ましいタイプのものは、好ましくは全半固体眼科用組成物の１から１０、より好ましくは１から５重量％の量で使用する。
【００１６】
本発明の組成物のとりわけ好ましい実施態様は、ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油および好ましくは該成分の混合物から選択される、薬剤を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬を含む。
【００１７】
適切な眼科用薬物は、例えば、眼窩領域および眼の付属器官の処置のための、および網膜および脈絡膜疾患の処置のための、例えば加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)を含むがこれらに限定されないヒト網膜および／または脈絡膜(chorodial)血管新生疾患の処置および／または予防のための、緑内障、炎症、例えば、眼瞼炎の処置のための、そして、細菌、真菌またはウイルス感染の処置のための薬物である。
【００１８】
眼科用薬物は、例えば、本発明の組成物中に、組成物の総重量を基にして約０.０１から約１０、好ましくは５重量％まで、例えば、約０.１から約４重量％、例えば、０.１から２重量％、例えば、約０.３から約１重量％までの量で存在する。
【００１９】
本発明の目的のための眼科用薬物は、例えば、以下の式
【化１】
〔式中、
Ｒはメチルまたはエチルであり；
Ｒ１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
のＣＯＸ−２阻害剤、
眼科的に許容されるその塩；または
眼科的に許容されるそのプロドラッグエステル
を含む。
【００２０】
このタイプの化合物は、例えば、ＵＳ特許６,３１０,０９９に記載され、特に５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸を含む。
【００２１】
本発明の目的のための眼科用薬物はさらに、例えば、以下の式
【化２】
〔式中、
ｎは０から２であり、
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサまたはチアであり；
Ｙはアリールであり；そして
Ｚは非置換または置換ピリジルである。〕
の化合物または１個またはそれ以上のＮ原子が酸素原子を持つ場合、定義の化合物のＮ−オキサイド、
または眼科的に許容されるその塩
を含む。
【００２２】
このタイプの化合物は、例えば、ＵＳ特許６,２７１,２３３に記載され、例えば、１−(４−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−アニリノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−ベンジルアミノ−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)−フタラジン；１−(３−ベンジルオキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(２−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−トリフルオロメチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−ヒドロキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−アミノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３,４−ジクロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−ブロモアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロ−４−メトキシアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(４−シアノアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−クロロ−４−フルオロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；１−(３−メチルアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン；そして好ましくは１−(３−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジン、ならびに該化合物の一つの眼科的に許容される塩を含む。
【００２３】
本発明の目的のための好ましい眼科用薬物は、アスコマイシン、特にスタウロスポリン誘導体、とりわけ下記の式(Ｉ)のもの、またはその眼科的に許容される塩である。
【００２４】
本発明での使用に好ましいアスコマイシンは、ＦＫ５０６または、ＦＫ５０６の基本構造を保持し、少なくとも生物学的特性(例えば免疫学的特性)の一つが変化しているＦＫ５０６の誘導体、アンタゴニスト、アゴニストまたはアナログを含み、これは例えば、ＥＰ−Ａ−４７４１２６；ＥＰ−Ａ−４２７６８０の実施例６６ａに記載の３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシン(以後化合物Ａと呼ぶ)；ＥＰ−Ａ−５６９３３７の実施例６ｄおよび７１に記載の{[１Ｅ−(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)]１Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ,１５Ｓ,１６Ｒ,１７Ｓ,１９Ｓ,２０Ｓ}−９−エチル−６,１６,２０−トリヒドロキシ−４−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−１−メチルビニル]−１５,１７−ジメトキシ−５,１１,１３,１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザ−トリシクロ[１８.６.１.０(１,２２)]ヘプタコス−１０−エン−２,８,２１,２７−テトラオン(以後化合物Ｂと呼ぶ)；そしてＥＰ−Ａ−６２６３８５の実施例８に記載の、５,６−デヒドロ−アスコマイシンとしても既知の、{１Ｒ,５Ｚ,９Ｓ,１２Ｓ−[１Ｅ(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)],１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ}１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−１２−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−１−メチルビニル]−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[２２.３.１.０(４,９)]オクタコサ−５,１８−ジエン−２,３,１０,１６−テトラオン(以後化合物Ｃと呼ぶ)；ＷＯ９７／０８１８２の実施例１に記載であり、式Ｉの化合物である、イミダゾリルメチルオキシアスコマイシン(以後化合物Ｄと呼ぶ)；Transplantation 65(1998)10-18, 18-26。１１頁、図１に記載の、インドリル−ＡＳＣまたはＬ−７３２５３１としても既知の３２−Ｏ−(１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル)アスコマイシン(以後化合物Ｅと呼ぶ)；またはJ. Inv. Derm. 112(1999), 729-738、７３０頁、図１に記載の、ＡＢＴ−２８１としても既知である、(３２−デオキシ−３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル)アスコマイシン(以後化合物Ｆと呼ぶ)などである。
【００２５】
ＦＫ５０６、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは好ましいアスコマイシンであり、より好ましいのは化合物Ａ、ＢおよびＣ、特に化合物Ａである。特に好ましいのは化合物Ａである。
【００２６】
本発明は、より特にはスタウロスポリン誘導体、とりわけ式(Ｉ)
【化３】
〔式中、
ＲはヒドロカルビルラジカルＲ°またはアシルラジカルＡｃである。〕
のスタウロスポリン、またはその眼科的に許容されるその塩のための眼科用薬剤として有用である。
【００２７】
適切なヒドロカルビルラジカルは、炭素原子の最大合計数が好ましくは３０個、とりわけ１８個の非環式、炭素環式および炭素環式−非環式ヒドロカルビルラジカルである。さらに適切なヒドロカルビルラジカルはヘテロ環式ラジカルおよびヘテロ環式−非環式ラジカルである。ヒドロカルビルラジカル(Ｒ°)は、飽和または不飽和および置換または非置換であり得る。適切なアシルラジカルは、所望により官能基を修飾されているカルボン酸および有機スルホン酸、および所望によりエステル化されているリン酸、例えば、ピロ−またはオルト−リン酸である。
【００２８】
好ましい非環式ヒドロカルビルラジカルは、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルラジカル；ヒドロキシ基が１位以外の任意の位置である、Ｃ１−Ｃ２０−ヒドロキシアルキルラジカル；シアノ−[Ｃ１−Ｃ２０]−アルキルラジカル；カルボキシ基を有するカルボキシ−[Ｃ１−Ｃ２０]−アルキルラジカル；および遊離結合手が二重結合と同一炭素原子上にはないＣ３−Ｃ２０−アルケニルラジカルを含む。例示的に、非環式ヒドロカルビルラジカルは低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル；低級アルケニル、例えば、プロペニル、２−または３−メタリルおよび２−または３−ブテニル；低級アルカジエニル、例えば、１−ペンタ−２,４−ジニル；および低級アルキニル、例えば、プロパルギルまたは２−ブチニルのラジカルである。好ましい炭素環式ヒドロカルビルラジカルは、単、二または多環式シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２,２,２]オクチル、２−ビシクロ(bycyclo)[２,２,１]ヘプチルおよびアダマンチル；シクロアルケニル；シクロアルカンジエニル；および対応するアリールである。アリールラジカルはフェニル、ナフチル(例えば、１−または２−ナフチル)、ビフェニリル(例えば、４−ビフェニリル)、アンスリル、フルオレニル、アズレニルおよび、１個またはそれ以上の飽和環を有するそれらの芳香族性アナログのラジカルである。好ましい炭素環式−非環式ラジカルは、１個またはそれ以上の炭素環式ラジカルを持つ非環式ラジカルである。ヘテロ環式ラジカルおよびヘテロ環式−非環式ラジカルは、芳香族性特性を有する、単環式、二環式、多環式、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−(thaza-)、オシアザ−、ジアザ−、トリアザ−、およびテトラアザ−環式ラジカルを含む。
【００２９】
所望により官能基を誘導されていてもよいカルボン酸(Ａｃ１)に由来する例示的アシルラジカルは、式Ｚ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、Ｗは酸素、硫黄、またはイミノであり、Ｚは水素、ヒドロカルビルＲ°、ヒドロカルビルオキシＲ°Ｏまたはアミノである)を有する。好ましくは、Ｗは酸素または硫黄であり、Ｚは所望によりハロゲン、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル、特にＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに好ましいＺは各々非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、メチレンジオキシ、シアノで置換されているフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリルおよび／またはそれらの塩である。好ましいＡｃ１アシルラジカルは、式Ｒｂ°−ＣＯ−(式中、Ｒｂ°は水素、ベンゾイルまたはヒドロカルビルラジカル、例えば、所望により、カルボキシ基、シアノ基、エステル基、アミノ基またはハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ１９アルキルラジカルである)である。好ましいＡｃ１アシル(acryl)ラジカルの他のグループは、式Ｒ°−Ｏ−ＣＯ−を有する。好ましいＡｃ１アシル(acryl)ラジカルのさらに別のグループは、式
【化４】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素および非置換非環式Ｃ１−Ｃ７ヒドロカルビル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ７アルケニルから選択される。〕
を有する。Ｒ１およびＲ２は独立して最大１０個の炭素原子を有する単環式アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり得、各々所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロで置換されている。このグループの特に望ましいラジカルは、Ｒ１としての水素、および、Ｒ２としての所望により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７アルケニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリルである。
【００３０】
有機スルホン酸(Ａｃ２)に由来する例示的アシルラジカルは、式Ｒ°−ＳＯ２−(式中、Ｒ°はヒドロカルビルラジカルである)を有する。好ましくは、スルホン酸アシルラジカルのＲ°は、各々非置換であるかＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、メチレンジオキシ、シアノにより置換されているＣ１−Ｃ７アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリルおよび／またはその塩である。
【００３１】
所望によりエステル化されているリン酸(Ａｃ３)に由来する例示的アシルラジカルは、式
【化５】
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、非置換非環式Ｃ１−Ｃ７ヒドロカルビル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ７アルケニルから選択される。〕
を有する。Ｒ１およびＲ２は、独立して、最大１０個の炭素原子を有する単環式アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり得、各々所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロで置換されている。
【００３２】
さらに適切なスタウロスポリン誘導体は、式中、Ｒがグリシン、フェニルグリシン、アラニン、フェニルアラニン、プロリン、ロイシン、セリン、バリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジンおよびアスパラギンから選択されるα−アミノ酸またはその塩である、式(Ｉ)のスタウロスポリンを含む。本発明の適切なスタウロスポリン誘導体は、さらに詳細に、Caravatti et al.の米国特許５,０９３,３３０に記載されている。該特許におけるスタウロスポリン誘導体の記載は、引用して本明細書に包含させる。
【００３３】
本発明のための、特に好ましい式(Ｉ)のスタウロスポリン誘導体は：
Ｎ−(３−カルボキシプロピオニル)−スタウロスポリン、Ｎ−ベンゾイル−スタウロスポリン、Ｎ−トリフルオロアセチル−スタウロスポリン、Ｎ−メチルアミノチオカルボニル−スタウロスポリン、Ｎ−フェニルカルバモイル−スタウロスポリン、Ｎ−(３−ニトロベンゾイル)−スタウロスポリン、Ｎ−(３−フルオロベンゾイル)−スタウロスポリン、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−スタウロスポリン、Ｎ−(４−カルボキシベンゾイル)−スタウロスポリン、Ｎ−(３,５−ジニトロベンゾイル)−スタウロスポリン、Ｎ−アラニル−スタウロスポリン、Ｎ−エチル−スタウロスポリン、Ｎ−カルボキシメチル−スタウロスポリン、Ｎ−[(tert.−ブトキシカルボニルアミノ)−アセチル]−スタウロスポリン、Ｎ−(２−アミノアセチル)−スタウロスポリンおよびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００３４】
特に好ましいのは、ＰＫＣ４１２またはＣＧＰ４１２５１としても既知の、式(Ｉ)のＮ−ベンゾイル−スタウロスポリンである。
【００３５】
本発明の組成物はさらに防腐剤を含み得る。適切な防腐剤は以下のものを含む：
・例えば、ベンズアルコニウムクロライド(Ｎ−ベンジル−Ｎ(Ｃ８−Ｃ１８−アルキル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニウムクロライド)、ベンズオキソニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド、セトリミド(ヘキサデシル−トリメチルアンモニウムブロミド)、セパゾニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、ドミフェンブロミド(Bradosol(登録商標))などの４級アンモニウム化合物
・以下の式：
【化６】
〔式中、
【化７】
は、そのヒドロキシル基ｎ個をシクロデキストリン化合物から除去することにより由来するｎ価残基である；
ｎは０より大きい数であり、該化合物の分子あたり、式
【化８】
の置換基の平均数を示し；
ｈは０または１であり；
Ｒ１は、アルキレン、ヒドロキシアルキレン、ハロゲノアルキレン、単環式アラルキレン、シクロアルキレンおよびフェニレンから選択される２価基であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルおよびシクロヘテリルから選択される基であり；
Ｘｍ−は、ｍ倍陰性に荷電したアニオンであり；
ｍは１より大きい整数であり；そして
ｋはｎ／ｍである。〕
を有する、例えば、米国特許３,４５３,２５７(数ｈ＝１)または米国特許５,２４１,０５９(数ｈ＝０)のような、４級化(quaternized)シクロデキストリン化合物(ＱＡＣＤ化合物)、
【００３６】
・例えば、チオメルサール(thiomersal)、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはホウ酸フェニル水銀のようなチオサリチル酸のアルキル−水銀塩、
・例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのようなパラベン、
・例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエチルアルコールのようなアルコール、
・例えば、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニドのようなビグアニド誘導体、
・過ホウ酸ナトリウム、
・既知であり、商品名Germal(登録商標)IIで市販されている、イミダゾリジニルウレア、
・ソルビン酸、
・既知であり、商品名Purite(登録商標)として市販の安定化オキシクロロ複合体、
・例えば、既知であり、商品名Polyquart(登録商標)としてHenkel KGaAから市販されているポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂、
・有効量の痕跡量の得られる過酸化水素、例えば、過ホウ酸ナトリウム四水和物を提供するための過酸化水素源から産生される安定化過酸化水素、および／または
・このような成分の２個またはそれ以上の混合物。
【００３７】
好ましい防腐剤は４級アンモニウム化合物、特にベンズアルコニウムクロライド、セトリミドおよびフェニルエチルアルコールであり、本発明の目的のための特に好ましい防腐剤である。適当な場合、十分量の防腐剤を眼科用組成物に添加し、細菌や真菌によりもたらされる使用中の二次汚染に対する防御を確実にし、例えば、ベンズアルコニウムクロライドおよび／またはセトリミドが約０.００１−０.０２％で存在し、またはフェニルエチルアルコールが約０.０５から５重量％、好ましくは０.１から２重量％、例えば０.１から約１重量％の量で存在する。
【００３８】
本発明の組成物はさらに羊毛脂以外の１個またはそれ以上の適切な界面活性剤または乳化剤を含む。
【００３９】
本発明の組成物は、さらに
・ジナトリウム−エチレンジアミンテトラアセテート、エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、
・既知であり、商品名Dequest(登録商標)として、Monsanto Company, St. Louisから市販されているものなどようなホスホン酸またはホスホネート基、好ましくは有機ホスホネート、特にアミノトリ(低級アルキレンホスホン酸)を有するキレート化剤、
・例えば、既知であり、商品名Cavamax(登録商標)またはCavasol(登録商標)として、Wacker Chemieから市販されているような、シクロデキストリン、例えば、α−、β−またはγ−シクロデキストリン、例えば、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカルボニル−アルキル化誘導体、またはモノ−またはジグリコシル−α−、β−またはγ−シクロデキストリン、モノ−またはジマルトシル−α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはパノシル−シクロデキストリン、
・これらの成分の２個またはそれ以上の混合物
のような錯化剤を含み得る。
【００４０】
本発明の組成物は、さらに、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンまたは、アルファ−トコフェロールまたはアルファ−酢酸トコフェロールのような天然または合成ビタミンＥ誘導体のような抗酸化剤を含み得る。
【００４１】
本発明の組成物は、さらに、チオウレア、チオソルビトール、ジオクチル・スルホコハク酸ナトリウムまたはモノチオグリセロールのような安定化剤を含み得る。
【００４２】
本発明の組成物はまた酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩およびＴＲＩＳ(トロメタミン)緩衝液のような緩衝液も含み得る。トロメタミンおよびホウ酸塩緩衝液が好ましい緩衝液である。添加する緩衝液の量は、例えば、生理学的に耐容性のｐＨ範囲を確実にし、かつ維持するのに必要なものである。ｐＨ範囲は典型的に５から９、好ましくは６から８.５およびより好ましくは６.５から８.２の範囲である。
【００４３】
賦形剤は、上記で特定の機能を引用して記載しており、任意の特定の賦形剤が別のまたは複数の機能を有し得、例えば、シクロデキストリンまたはシクロデキストリンの混合物は、例えば、安定化剤、錯化剤および／または可溶化剤として作用し得ることは明らかであろう。
【００４４】
賦形剤の特性、特定化および特徴付けは、例えば、Fiedler, H.P.;1996;Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete;Editio Cantor Verlag Aulendorf(Germany), and Kibbe, A.H.;2000;Handbook of Pharmaceutical Excipients, a joint publication of Pharmaceutical Press, London(UK), and American Pharmaceutical Association, Washington(US)のような標準テキストならびに製造者のパンフレットに記載され、その内容を本明細書に引用して包含させる。
【００４５】
本発明の組成物は、さらに、組成物の総重量を基にして１０重量％より少ない量の水を含み得る。
好ましくは、本発明の組成物は香料または着色剤のような成分を含まない。
【００４６】
本発明の組成物の好ましい実施態様は、
(１)眼科用薬物、特に上記式(Ｉ)のスタウロスポリン誘導体、より詳細にはＰＫＣ４１２、
(２)好ましくは
(ａ)１個またはそれ以上の天然蝋、好ましくは羊毛蝋(羊毛脂)、および
(ｃ)１個またはそれ以上の炭化水素、好ましくは軟パラフィンまたはワセリン(より好ましくは液体パラフィンとの併用である)
の組み合わせを含み軟膏基剤
(３)ポリ(エチレン−グリコール)およびポリ(エチレン−グリコール)とポリエトキシル化ひまし油の混合物から選択される薬物を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬、および所望により
(４)防腐剤、特にフェニルエチルアルコールおよびまた所望により
(５)抗酸化剤、特に天然または合成ビタミンＥ誘導体
を含み、または好ましくは本質的にこれらから成る。
【００４７】
特に好ましいのは、
(１)０.１から４、好ましくは０.４から１.５％の式(Ｉ)のスタウロスポリン誘導体、特にＰＫＣ４１２；
(２)本質的に
(ａ)５から１７％の羊毛脂、
(ｃ１)５０から６５％の白色ワセリンおよび
(ｃ２)２０から３５％の液体パラフィン
の組み合わせから成る軟膏基剤；
(３)本質的に所望によりポリエトキシル化ひまし油と併用したポリ(エチレン−グリコール)から成る、１から１０％の薬剤を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬；
(４)０.０１から２％の防腐剤、特にフェニルエチルアルコールならびに
(５)０.０１から２％の抗酸化剤、特に天然または合成ビタミンＥ誘導体、
を含む、またはより好ましくは本質的にこれらから成る組成物である(ここで、すべてのパーセンテージは成分(１)から(５)の総重量に関し、合計で１００までであるパーセンテージの組み合わせのみ可能である)。
【００４８】
眼科用薬物は、例えば、媒体中に分散し、または溶解し、または部分的に分散しかつ部分的に溶解し得る。したがって、眼科用薬物は、例えば、媒体中の懸濁液であり、または部分的に懸濁している。しかしながら、好ましくは、眼科用薬物は、媒体中に、少なくとも部分的に溶解している。
【００４９】
薬剤が媒体中に懸濁している場合、薬剤は好ましくは微粉形で使用する。このような懸濁液は、固体眼科用薬剤、例えば、スタウロスポリン誘導体またはアスコマイシンの、直径５ミクロンから、例えば１０ミクロンから約９０ミクロンまで、好ましくは約２５ミクロンまでの粒子を含み得る。このような薬剤粒子は、慣用法で、例えば、すりつぶしや粉砕により製造し得る。活性剤が異なる多形体または偽多形体で存在する場合、懸濁タイプの製剤には熱力学的安定形を好ましくは使用する。
【００５０】
本発明の組成物は、例えば、５℃から３０℃の温度で数ヶ月、例えば、１から１２ヶ月、３０℃の温度サイクル試験のような負荷条件下の慣用試験で示されるように、安定である。
【００５１】
本発明の眼科用組成物は、慣用法で、例えば、好ましくはガンマ線照射した眼科用薬剤、例えば、スタウロスポリン誘導体またはアスコマイシンとポリ(エチレン−グリコール)および／またはポリエトキシル化ひまし油および／または１２個から２０個の炭素原子を有するアルコールを、必要に応じて加熱下および／または超音波処理下、例えば０.５時間から６時間混合し、所望により、例えば防腐剤および／または抗酸化剤のようなさらなる賦形剤を添加し、得られた組成物を融解した軟膏基剤と混合し、混合物を、例えば０.２ミクロンフィルターを通すような濾過により滅菌し、その後撹拌下に室温まで冷却することにより製造し得る。もちろん、融解した軟膏基剤と薬剤を含む部分的組成物を、軟膏とするために合わせる前に別々に滅菌することも可能である。
【００５２】
本発明の半固体組成物、特に軟膏は、皮膚、例えば眼瞼の皮膚、または目の窩(clu du
sac of the eye)中に、または目の表面に、特に角膜、鞏膜および／または結膜に、眼科用薬剤を局所投与するのに特に有用である。
【００５３】
前記のような、スタウロスポリン誘導体を含む本発明の組成物は、ヒト眼血管新生疾患の処置および／または予防に、より特にはヒト網膜および／または脈絡膜(chorodial)血管新生疾患の処置および／または予防に特に有用である。スタウロスポリン誘導体を含む本発明の半固体組成物または軟膏の使用のための特に興味深い適応は、加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)の処置および／または予防である。
【００５４】
他の態様において、本発明は、したがって、ヒト眼血管新生疾患の処置および／または予防に、より特にはヒト網膜および／または脈絡膜血管新生疾患の処置および／または予防に、もっとも好ましくは加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、および／または増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)の処置および／または予防に使用するための、上記に定義しかつ上記のようにスタウロスポリン誘導体を含む組成物を提供する。
【００５５】
他の態様において、本発明は、ヒト眼血管新生疾患を処置および／または予防する、より特にはヒト網膜および／または脈絡膜血管新生疾患を処置および／または予防する、もっとも好ましくは加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、および／または増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)を処置および／または予防する方法であり、上記に定義しかつスタウロスポリン誘導体を含む組成物を、必要とする患者の眼表面、例えば鞏膜に局所投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
より具体的に、該方法は本発明の半固体組成物中に含まれるスタウロスポリン誘導体を、患者の眼表面、特に鞏膜に局所投与し、それにより該患者の脈絡膜および／または網膜を標的とすることを含む。
【００５７】
他の態様において、本発明は、スタウロスポリン誘導体を、必要とする患者の眼表面、例えば、鞏膜に局所投与し、それにより該患者の脈絡膜および／または網膜を標的とする医薬の製造における、上記で定義しかつスタウロスポリン誘導体を含む組成物の使用を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者における、ヒト眼血管新生疾患を処置および／または予防する、より特にはヒト網膜および／または脈絡膜血管新生疾患を処置および／または予防する、もっとも好ましくは加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)、および／または増殖性糖尿病性網膜症(ＰＤＲ)を処置および／または予防するための医薬の製造における、上記で定義しかつスタウロスポリン誘導体を含む組成物の使用を提供する。
【００５９】
アスコマイシンを含む本発明の半固体組成物、特に対応する軟膏はまた種々の薬理学的作用を有し、例えば、炎症性疾患、とりわけ眼瞼炎、例えば、慢性眼瞼炎、例えば、脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎の処置に有用である。
【００６０】
他の態様において、本発明は、したがって、炎症性疾患、とりわけ眼瞼炎、例えば、慢性眼瞼炎、例えば、脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎の処置に使用するための、上記で定義しかつアスコマイシンを含む組成物を提供する。
【００６１】
他の態様において、本発明は、炎症性疾患、とりわけ眼瞼炎、例えば、慢性眼瞼炎、例えば、脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎を処置する方法であり、上記で定義しかつアスコマイシンを含む組成物を、必要とする患者の皮膚に局所投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、例えば、必要とする患者の眼瞼の皮膚または目の窩中、または眼表面に局所投与するための医薬の製造における、上記で定義しかつアスコマイシンを含む組成物の使用を提供する。
【００６３】
さらに別の態様において、本発明は、炎症性疾患、とりわけ眼瞼炎、例えば、慢性眼瞼炎、例えば、脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎の処置のための医薬の製造における、上記で定義しかつアスコマイシンを含む組成物の使用を提供する。
【００６４】
本発明の組成物の有用性は、下記のような標準臨床試験で観察できる。
一つの動物試験は、３匹のアルビノラットでの修飾したドレイズ試験を含み、該方法において、５０マイクロリットルの本発明の組成物を、眼瞼または眼表面に１回滴下した後の眼耐容性を、投与１５分後、その後１日、２日および７日に示す。耐容性は以下のパラメーターを考慮した目視評価を基にした：まばたきまたは目を部分的に／完全に閉じることにより評価した不快感、不快感の継続時間、分泌物、結膜の赤み(眼結膜および眼球結膜)、結膜浮腫(膨張)、角膜および関連する角膜の領域の不透明度、および刺激による病理学的影響。
【００６５】
本発明の組成物が有効であり、十分耐容性であることが判明した。
投与すべき眼科用薬剤および組成物の正確な量は、例えば、対象の標的疾患、種、年齢、体重および身体的状態、処置の所望の期間および薬理学的データ、例えば、薬剤の放出速度に依存する。大型哺乳類、例えばヒトで、処置すべき眼組織へのまたは眼表面への、０.０１から５重量％濃度の薬剤の１日１回または数回の局所投与で、特にアスコマイシンまたはスタウロスポリン誘導体を投与する場合、十分な結果がえら得る。
【００６６】
以下の実施例は本発明を説明する。
【実施例】
【００６７】
実施例１
本発明の典型的防腐剤非添加(unpreserved)軟膏は下記のようである：
【表１】
１)量は重量／重量％(％ｗ／ｗ)
２)式中、Ｒがベンゾイル残基である式(Ｉ)のスタウロスポリン誘導体
３)Ｈ(ＯＣＨ２−ＣＨ２)ｎＯＨ(式中、ｎが約８.５から約９の値である)のポリ(エチレン−グリコール)(平均相対的分子量約４００)。
【００６８】
製造は下記のように行い得る：
スタウロスポリン誘導体を、加熱および超音波処理下にポリ(エチレン−グリコール)に溶解し、この溶液を羊毛脂、白色ワセリン、液体パラフィンを含む融解した軟膏基剤と激しく混合する。得られた液体組成物を次いで、室温になるまで撹拌する。
【００６９】
実施例２から７(防腐剤添加(preserved)軟膏)
【表２】
【表３】
＊フェニルエチルアルコールは、例えば、０.０１％のベンズアルコニウムクロライドまたはセトリミドと容易に置換できる。
【００７０】
製造法
１. 液体パラフィンを媒体ビン（media bottle）に秤量する。液体パラフィン中の気泡を、３０分、または全気泡が除去するまで真空脱気することにより除く。
２. 白色ワセリンと羊毛脂を、約７０℃に加温した攪拌プレート上で融解する。
３. 液体パラフィン、白色ワセリン、羊毛脂を約７０℃で、１５分または成分が均一に混合するまで穏やかに混合し、パート１を作る。
４. ＰＫＣ４１２を４５℃に維持した水浴中で超音波処理することにより、ＰＫＣ４１２をＰＥＧ４００またはＰＥＧ４０００に溶解する。ＰＫＣ４１２が完全に溶解するまで、約４時間かかる。これがパート２である。
５. アルファ−トコフェロールと、フェニルエチルアルコールまたはベンズアルコニウムクロライドまたはセトリミドを、ＰＫＣ４１２含有ＰＥＧ(パート２)に添加する。これがパート３である。
６. 溶解したＰＫＣ４１２(パート３)をパート１に添加し、４５分または均一な分散が得られるまで混合する。
７. ＰＫＣ４１２軟膏は、ここでいつでも滅菌する状態になっている。
８. ＰＫＣ４１２軟膏を、融解した軟膏を０.２ミクロンフィルターを通して濾過することにより滅菌できる。
９. あるいは、濾過滅菌工程を、パート１を０.２ミクロンフィルターを通して濾過し、続いてパート２を０.２ミクロンフィルターを通して濾過し、その後滅菌パート１とパート２を併せてＰＫＣ４１２軟膏を形成することにより達成できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(１)眼科用薬剤、
(２)軟膏基剤、および
(３)ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油、１２個から２０個の炭素原子を有するアルコールおよび該成分の２個またはそれ以上の混合物から選択される、該薬剤を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬
を含む、半固体眼科用組成物、特に軟膏。
【請求項１】
(１)眼科用薬剤、
(２)軟膏基剤、および
(３)ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油、１２個から２０個の炭素原子を有するアルコールおよび該成分の２個またはそれ以上の混合物から選択される、該薬剤を軟膏基剤中に分散および／または溶解させるための試薬
を含む、半固体眼科用組成物、特に軟膏。
【公開番号】特開２０１２−８７１４６（Ｐ２０１２−８７１４６Ａ）
【公開日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１４２９７（Ｐ２０１２−１４２９７）
【出願日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【分割の表示】特願２００４−５２２５５５（Ｐ２００４−５２２５５５）の分割
【原出願日】平成１５年７月２２日（２００３．７．２２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１月２６日（２０１２．１．２６）
【分割の表示】特願２００４−５２２５５５（Ｐ２００４−５２２５５５）の分割
【原出願日】平成１５年７月２２日（２００３．７．２２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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