薬物および用途
本発明は、特定の臨床的障害（高血糖、２型糖尿病、関節炎、および多発性硬化症など）を処置する方法に関する。本発明はまた、生体分子に及ぼす可変の生物学的効果または治療効果の同時誘発および別の時点での生体分子の相対的標準化によって一部特徴づけられる薬物を同定および特徴づける方法を提供する。化合物には、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールまたはアンドロスタ−５−エン−３β，４β，１６α，１７β−テトラオールが含まれ、これらを、かかる候補薬物の評価および特徴づけを容易にするための参照基準として使用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病、高血糖、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、または骨喪失状態の予防または処置のための組成物であって、該組成物が１つ以上の賦形剤および以下の構造：
【化１】
（式中、
一方のＲ１は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ１は、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであり；
一方のＲ２は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ２は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであるか、両方のＲ２が一緒になって＝ＮＯＨであり；
一方のＲ３は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ３は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、Ｃ１−８エーテル、または必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであるか、両方のＲ３が一緒になって＝ＮＯＨであり；
一方のＲ４は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ４は、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＣＨ２ＯＨであり；
一方のＲ７は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ７は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであり；
Ｒ９は、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２）−であり、式中、一方のＲ１２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、または必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ２−２０エステル、Ｃ１−２０エーテル、または必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであるか、両方のＲ１２が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ、または＝ＮＯＣＨ３であり；
Ｒ１０は、−Ｈまたは−Ｆであり；
一方のＲ１１は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ１１は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、Ｃ１−８エーテル、または必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、ここで、（１）少なくとも一方のＲ２は、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであり、Ｒ７、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの１つは、独立して、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであるか、（２）一方のＲ４は、Ｃ１−８置換アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ２−８アルキニルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、独立して、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであるか、（３）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも２つは、独立して、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルである）
を有する化合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記化合物が、構造：
【化２】
（式中、
一方のＲ１は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−４アルキルであり、他方のＲ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
一方のＲ２は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−４アルキルであり、他方のＲ２は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
一方のＲ３は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−４アルキルであり、他方のＲ３は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
一方のＲ４は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−４アルキルであり、他方のＲ４は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である）
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
２型糖尿病の予防または処置のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物が、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７α，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，１１β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，１１β，１６α，１７β−テトラオール、３β，１１β，１６β，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，１１β，１６β，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−２β，３α，１６α，１７β−テトラオール、あるいはこれらの化合物のいずれかのＣ２−４モノエステルまたはＣ２−４ジエステルアナログであり、必要に応じて、該モノエステルが３位または１７位でアセテートであるか、該ジエステルが３位および１７位でアセテートである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
多発性硬化症の予防または処置のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７α，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，１１β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，１１β，１６α，１７β−テトラオール、３β，１１β，１６β，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，１１β，１６β，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−２β，３α，１６α，１７β−テトラオール、あるいはこれらの化合物のいずれかのＣ２−４モノエステルまたはＣ２−４ジエステルアナログであり、必要に応じて、該モノエステルが３位または１７位でアセテートであるか、該ジエステルが３位および１７位でアセテートである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
高血糖の予防または処置のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物が、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７α，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，１１β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，１１β，１６α，１７β−テトラオール、３β，１１β，１６β，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，１１β，１６β，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−２β，３α，１６α，１７β−テトラオール、あるいはこれらの化合物のいずれかのＣ２−４モノエステルまたはＣ２−４ジエステルアナログであり、必要に応じて、該モノエステルが３位または１７位でアセテートであるか、該ジエステルが３位および１７位でアセテートである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
変形性関節症の予防または処置のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
関節リウマチの予防または処置のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７α，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−２β，３α，１６α，１７β−テトラオール、あるいはこれらの化合物のいずれかのＣ２−４モノエステルまたはＣ２−４ジエステルアナログであり、必要に応じて、（ａ）該Ｃ２−４モノエステルが３位または１７位でアセテートであるか、（ｂ）該Ｃ２−４ジエステルが３位および１７位でアセテートである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
骨喪失状態の予防または処置のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記骨喪失状態が、骨粗鬆症、骨折、熱傷、放射線熱傷、化学熱傷、または高い天然糖質コルチコイドレベルの存在、もしくは合成糖質コルチコイド、必要に応じて、デキサメタゾンの存在である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記骨喪失状態が骨粗鬆症であり、前記化合物が、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７α，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−２β，３α，１６α，１７β−テトラオール、あるいはこれらの化合物のいずれかのＣ２−４モノエステルまたはＣ２−４ジエステルアナログであり、必要に応じて、（ａ）該Ｃ２−４モノエステルが３位または１７位でアセテートであるか、（ｂ）該Ｃ２−４ジエステルが３位および１７位でアセテートである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１】
２型糖尿病、高血糖、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、または骨喪失状態の予防または処置のための組成物であって、該組成物が１つ以上の賦形剤および以下の構造：
【化１】
（式中、
一方のＲ１は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ１は、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであり；
一方のＲ２は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ２は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであるか、両方のＲ２が一緒になって＝ＮＯＨであり；
一方のＲ３は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ３は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、Ｃ１−８エーテル、または必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであるか、両方のＲ３が一緒になって＝ＮＯＨであり；
一方のＲ４は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ４は、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＣＨ２ＯＨであり；
一方のＲ７は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ７は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであり；
Ｒ９は、−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１２）−であり、式中、一方のＲ１２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、または必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ２−２０エステル、Ｃ１−２０エーテル、または必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであるか、両方のＲ１２が一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＨ、または＝ＮＯＣＨ３であり；
Ｒ１０は、−Ｈまたは−Ｆであり；
一方のＲ１１は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、他方のＲ１１は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、Ｃ１−８エーテル、または必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルであり、ここで、（１）少なくとも一方のＲ２は、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであり、Ｒ７、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの１つは、独立して、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであるか、（２）一方のＲ４は、Ｃ１−８置換アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ２−８アルキニルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも１つは、独立して、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルであるか、（３）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１、およびＲ１２のうちの少なくとも２つは、独立して、−ＯＨ、Ｃ２−８エステル、またはＣ１−８エーテルである）
を有する化合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記化合物が、構造：
【化２】
（式中、
一方のＲ１は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−４アルキルであり、他方のＲ１は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
一方のＲ２は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−４アルキルであり、他方のＲ２は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
一方のＲ３は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−４アルキルであり、他方のＲ３は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり；
一方のＲ４は、−Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１−４アルキルであり、他方のＲ４は、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である）
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
２型糖尿病の予防または処置のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物が、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７α，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，１１β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，１１β，１６α，１７β−テトラオール、３β，１１β，１６β，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，１１β，１６β，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−２β，３α，１６α，１７β−テトラオール、あるいはこれらの化合物のいずれかのＣ２−４モノエステルまたはＣ２−４ジエステルアナログであり、必要に応じて、該モノエステルが３位または１７位でアセテートであるか、該ジエステルが３位および１７位でアセテートである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
多発性硬化症の予防または処置のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７α，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，１１β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，１１β，１６α，１７β−テトラオール、３β，１１β，１６β，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，１１β，１６β，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−２β，３α，１６α，１７β−テトラオール、あるいはこれらの化合物のいずれかのＣ２−４モノエステルまたはＣ２−４ジエステルアナログであり、必要に応じて、該モノエステルが３位または１７位でアセテートであるか、該ジエステルが３位および１７位でアセテートである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
高血糖の予防または処置のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物が、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７α，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，１１β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，１１β，１６α，１７β−テトラオール、３β，１１β，１６β，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，１１β，１６β，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−２β，３α，１６α，１７β−テトラオール、あるいはこれらの化合物のいずれかのＣ２−４モノエステルまたはＣ２−４ジエステルアナログであり、必要に応じて、該モノエステルが３位または１７位でアセテートであるか、該ジエステルが３位および１７位でアセテートである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
変形性関節症の予防または処置のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
関節リウマチの予防または処置のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７α，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−２β，３α，１６α，１７β−テトラオール、あるいはこれらの化合物のいずれかのＣ２−４モノエステルまたはＣ２−４ジエステルアナログであり、必要に応じて、（ａ）該Ｃ２−４モノエステルが３位または１７位でアセテートであるか、（ｂ）該Ｃ２−４ジエステルが３位および１７位でアセテートである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
骨喪失状態の予防または処置のための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記骨喪失状態が、骨粗鬆症、骨折、熱傷、放射線熱傷、化学熱傷、または高い天然糖質コルチコイドレベルの存在、もしくは合成糖質コルチコイド、必要に応じて、デキサメタゾンの存在である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記骨喪失状態が骨粗鬆症であり、前記化合物が、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，７α，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３β，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−３α，４β，１６α，１７β−テトラオール、アンドロスタ−５−エン−２β，３α，１６α，１７β−テトラオール、あるいはこれらの化合物のいずれかのＣ２−４モノエステルまたはＣ２−４ジエステルアナログであり、必要に応じて、（ａ）該Ｃ２−４モノエステルが３位または１７位でアセテートであるか、（ｂ）該Ｃ２−４ジエステルが３位および１７位でアセテートである、請求項１３に記載の組成物。
【公表番号】特表２００９−５３４４２７（Ｐ２００９−５３４４２７Ａ）
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０６８１４（Ｐ２００９−５０６８１４）
【出願日】平成１９年４月２３日（２００７．４．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６７２３５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３９５６６
【国際公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【出願人】（５０３３１４６８０）ホリス−イーデン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２３日（２００７．４．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６７２３５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３９５６６
【国際公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【出願人】（５０３３１４６８０）ホリス−イーデン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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