血圧上昇抑制剤
【課題】心拍数の低下を抑制しつつ、好適な血圧上昇抑制作用を奏する血圧上昇抑制剤を提供することにある。
【解決手段】下記一般式（１）で表されるフタリド誘導体を有効成分として含有する血圧上昇抑制剤。
【化１】
（一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子と水酸基とアルコキシ基からなる群より選ばれる一つの基を示す。）
【解決手段】下記一般式（１）で表されるフタリド誘導体を有効成分として含有する血圧上昇抑制剤。
【化１】
（一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子と水酸基とアルコキシ基からなる群より選ばれる一つの基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血圧上昇抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
この種の血圧上昇抑制作用を奏する薬剤として、各種の作用機序を有する薬剤が知られている（図５を参照）。これら公知の薬剤は、例えば降圧剤（通常よりも高くなった血圧を下げる薬剤）や、抗高血圧剤（血圧の上昇を抑える薬剤）として使用される。
さらに特許文献１には、血管拡張作用を有するフタリド二量体が開示されており、降圧剤としての用途が期待される（特許文献１の明細書の段落［００４５］を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−９４７４７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところで上述の薬剤には、徐脈（脈の数が異常に少なくなること）などの副作用があることが知られている（図５を参照）。
この徐脈が発生する明確な原因は不明であるが、いずれの薬剤もその服用に際して心拍数が低下することがあるため、この心拍数の低下が徐脈の一因と考えられている。そして公知のフタリド二量体においても、心拍数の低下については何ら言及されておらず、同様に徐脈を引き起こすおそれがある。
本発明は上述の点に鑑みて創案されたものであり、本発明が解決しようとする課題は、心拍数の低下を抑制しつつ、好適な血圧上昇抑制作用を奏する血圧上昇抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ある種のフタリド誘導体が、心拍数の低下を防止又は抑制しつつ好適な血圧上昇抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち上記課題を解決するための手段として、第１発明は、下記一般式（１）で表されるフタリド誘導体を有効成分として含有する血圧上昇抑制剤である。
【化１】
（一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子と水酸基とアルコキシ基からなる群より選ばれる一つの基を示す。）
【０００６】
第２発明の血圧上昇抑制剤は、第１発明に記載の血圧上昇抑制剤であって、下記一般式（２）で表される第一のフタリド誘導体と、下記一般式（３）で表される第二のフタリド誘導体の少なくとも一つを有効成分として含有する。
本発明の血圧上昇抑制剤は、心拍数の低下を抑制しつつ、より実用的な抗高血圧作用（血圧の上昇を抑える作用）を奏する。
【化２】
（一般式（２）中、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【０００７】
【化３】
（一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【０００８】
第３発明の血圧上昇抑制剤は、第２発明に記載の血圧上昇抑制剤であって、上記第一のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（２）中、Ｒ５がメトキシ基である。本発明の血圧上昇抑制剤は、心拍数の低下をより確実に抑制又は防止しつつ、実用的な抗高血圧作用（血圧の上昇を抑える作用）を奏する。
【０００９】
第４発明の血圧上昇抑制剤は、第２発明に記載の血圧上昇抑制剤であって、上記第二のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７が共にメトキシ基である。本発明の血圧上昇抑制剤は、心拍数の低下を抑制しつつ、さらに実用的な抗高血圧作用（血圧の上昇を抑える作用）を奏する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の第１発明によれば、心拍数の低下を抑制しつつ、好適な血圧上昇抑制作用を奏する血圧上昇抑制剤を提供することができる。また第２発明によれば、より実用的な抗高血圧作用を奏する血圧上昇抑制剤を提供することができる。
そして第３発明によれば、心拍数の低下をより確実に抑制又は防止しつつ、実用的な抗高血圧作用を奏する血圧上昇抑制剤を提供することができる。また第４発明によれば、心拍数の低下を抑制しつつ、さらに実用的な抗高血圧作用を奏する血圧上昇抑制剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】第一のフタリド誘導体の製造工程図である。
【図２】第二のフタリド誘導体の製造工程図である。
【図３】（ａ）は、収縮期血圧を示すグラフであり、（ｂ）は、拡張期血圧を示すグラフである。
【図４】（ａ）は、平均血圧を示すグラフであり、（ｂ）は、心拍数を示すグラフである。
【図５】従来の薬剤とその副作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を実施するための形態を説明する。
本実施形態の血圧上昇抑制剤は、上記一般式（１）で表されるフタリド誘導体（その医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を含む）を有効成分として含有する。ここで一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子（Ｈ）と水酸基（ＯＨ）とアルコキシ基からなる群より選ばれる一つの基を示す。
そしてアルコキシ基（ＯＣｎＨ２ｎ+１：ｎは正の整数）の種類は、上記フタリド誘導体が所望の効果を奏する限り特に限定しないが、比較的低分子のアルコキシ基であることが好ましい。比較的低分子のアルコキシ基として、炭素数１〜３のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基又はイソプロポキシ基）を例示できる。
【００１３】
そして血圧上昇抑制剤は、第一のフタリド誘導体と第二のフタリド誘導体（いずれも後述）の少なくとも一つを有効成分として含有することが好ましい。これらフタリド誘導体を含有する血圧上昇抑制剤は、徐脈の発生を抑制しつつ、実用的な抗高血圧作用（血圧の上昇を抑える作用）を奏する。
ここで血圧上昇抑制剤中、第一のフタリド誘導体又は第二のフタリド誘導体が単独で含有されていてもよく、両者が共に含有されていてもよい。第一のフタリド誘導体と第二のフタリド誘導体の含有比率は、所望の効果を奏する限り特に限定しないが、典型的に、重量比で第一のフタリド誘導体：第二のフタリド誘導体＝１：１である。
【００１４】
（第一のフタリド誘導体）
第一のフタリド誘導体は、上記一般式（２）で表されるフタリド誘導体（その医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を含む）である。そして一般式（１）中、Ｒ５が、比較的低分子の炭素数１〜３のアルコキシ基である。
好ましい血圧上昇抑制剤は、第一のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（２）中、Ｒ５がメトキシ基（ＯＣＨ３）である。すなわち第一のフタリド誘導体が、下記化学式（４）で表わされるフタリド誘導体（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ、ＩＵＰＡＣ名：４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−１（３Ｈ）−ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｅ）である。
化学式（４）で表される第二のフタリド誘導体を単独で含有する血圧上昇抑制剤は、心拍数の低下をより確実に抑制又は防止することができる。
【化４】
【００１５】
（第二のフタリド誘導体）
また第二のフタリド誘導体は、一般式（３）で表されるフタリド誘導体（その医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を含む）である。一般式（２）中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、比較的低分子の炭素数１〜３のアルコキシ基である。これらＲ６及びＲ７は、同種のアルコキシ基であってもよく、また各々異なるアルコキシ基であってもよいが、好ましくはＲ６及びＲ７の少なくとも一の置換基がメトキシ基（ＯＣＨ３）である。
【００１６】
好ましい血圧上昇抑制剤は、第二のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７がメトキシ基である。すなわち第二のフタリド誘導体が、下記化学式（５）で表わされるフタリド誘導体（６−ｈｙｄｒｏｘｙ−５,７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ、ＩＵＰＡＣ名：５,７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｈｙｄｒｏｘｙ−１（３Ｈ）−ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｅ）である。
化学式（５）で表される第二のフタリド誘導体を単独で含有する血圧上昇抑制剤は、徐脈と頻脈（脈の数が異常に多くなること）の発生を好適に防止又は低減できる。
【化５】
【００１７】
（飲食物又は特定保健用食品）
そして本実施形態に係るフタリド誘導体は、単体又は複数組み合わせて、血圧上昇抑制剤（抗高血圧剤又は降圧剤）として各種の飲食物に添加又は混合して使用する（飲食物又は特定保健用食品として使用する）ことができる。
飲食物は、食用又は飲用に供されるものであればよくその種類は特に限定しない。例えば飲食物として、獣鳥肉類，乳類，卵類などの畜産食品、穀類，豆類，蔬菜類，果実類などの農産食品、魚介類，鯨類，海藻類などの水産食品、キノコ類，山菜類などの林産食品、調味料、香辛料、油脂類、菓子類、醸造食品、水，清涼飲料，酒類などの飲料類又は調味液類を例示することができる。なお上述の飲食物は、その製造段階の適当な工程において本実施形態のフタリド誘導体（有効成分）を所定量添加する以外は常法に準じて調製することができる。
【００１８】
また本実施形態に係るフタリド誘導体（特に一般式（２）及び（３）、化学式（４）及び（５）のフタリド誘導体）は、脂肪成分を比較的多量に含有する飲食物においても実用的な血圧上昇抑制作用を奏する。
脂肪成分の種類は特に限定しないが、例えば、ラード，牛脂，魚油，ミルク脂肪，バター，チーズ，ショートニング，マーガリン，細菌類油，菌類油などの動物性脂肪（脂質）、植物油及び微小藻類油などの植物性脂肪（脂質）を例示することができる。
なお脂肪成分は、飲食物全重量に対して３重量％〜５０重量％の範囲で含有されておればよく、好ましくは５％重量％〜４０重量％である。
【００１９】
そして本実施形態に係るフタリド誘導体の少なくとも一つを、飲食物全重量に対して０.０５重量％〜５０重量％の範囲で添加又は混合することで好適な血圧上昇抑制作用を奏する。フタリド誘導体の全含有量が０.０５重量％未満であると所望の血圧上昇抑制作用が得られない傾向にある。またフタリド誘導体の全含有量が５０重量％より多くてもよいが、血圧上昇抑制作用の極端な上昇は見込めず、含有量の増加に比例してコスト高となる。
そして本実施形態に係るフタリド誘導体の少なくとも一つを、飲食物全重量に対して０．１重量％〜１０重量％の範囲で添加する（比較的少量添加する）ことで、好適な血圧上昇抑制作用を奏することができる。特に化学式（４）又は（５）のフタリド誘導体を含有する血圧上昇抑制剤を、飲食物全重量に対して０．１〜１.０重量％の範囲で添加することで、より実用的な抗高血圧作用を奏する（［表１］を参照）。
【００２０】
そして本実施形態の血圧上昇抑制剤の食摂又は投与期間は特に限定しないが、典型的には３週間〜５週間の比較的長期にわたる食摂又は投与においても、徐脈などの副作用を極力起こさせることなく、好適な血圧上昇抑制作用を奏する。
特に化学式（４）又は（５）のフタリド誘導体を含有する血圧上昇抑制剤は、１ヵ月におよぶ摂取又は投与においても、ほとんど副作用を起こさせることなく、好適な抗高血圧作用を奏する（［表１］を参照）。
【００２１】
（医薬又は医薬部外品）
そして本実施形態に係る複数のフタリド誘導体は、単体又は複数組み合わせて、血圧上昇抑制剤としての医薬又は医薬部外品として使用することができる。
例えば医薬として使用する場合、本実施形態に係る複数のフタリド誘導体の全配合量は、医薬の種類、製品形態などに応じて適宜選択される。典型的には、一回の摂取（投与）で１ｍｇ〜１０００ｍｇ摂取（投与）すればよく、好ましくは一回の摂取で１０ｍｇ〜１００ｍｇ摂取（投与）する。
【００２２】
そして本実施形態の医薬（薬剤）は、経口摂取や注射投与などの各種投与形態を適用することができ、その投与経路や投与部位は特に限定されない。
また本実施形態の医薬の製剤形態は、その使用目的に応じて適宜決定されるものであり、例えば、錠剤，顆粒剤，粉末剤，丸剤又はカプセル錠剤などの固剤や、液剤，懸濁剤又は乳剤などの液剤を例示することができる。なお製剤化に際しては、医薬の使用形態や製剤形態に応じて、充填剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、表面活性剤、不湿剤、賦形剤及び希釈剤を担体として使用することができる。
【００２３】
ここで第一のフタリド誘導体及び第二のフタリド誘導体は、いずれも比較的低分子の化合物（ＭＷ２１０〜２８０程度）であることから、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて容易に定量することが可能である（図１及び図２を参照）。さらに本実施形態のフタリド誘導体は低分子であることから、生体内に素早く吸収される。
【００２４】
［試験例］
以下、本実施の形態を試験例に基づいて説明するが、本発明は試験例に限定されるものではない。
（１）第一のフタリド誘導体の製造方法（図１を参照）
実施例１のフタリド誘導体として、上記化学式（４）で表わされるフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１：４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ）を下記（ａ）〜（ｄ）の手順により製造した。
出発物質として、ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ（ＷＡＫＯ社製又はＡＬＤ社製）を用いた。
【００２５】
（ａ）ホルミル化反応{中間体１（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｏｒｍｙｌ−３,５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、１Ｌ３口フラスコにＤＭＦ３７．２５ｇ（５０９．６８ｍｍｏｌ）を秤量したのち−２０℃まで冷却した。滴下ロートからゆっくりと塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）４６．８８ｇ（３０５．８１ｍｍｏｌ）を反応温度が５℃を決して超えないように加えた。
そして滴下終了後、出発物質５０ｇ（２５４．８１ｍｍｏｌ）を投入し室温まで自然昇温させた。スラリー状のまま室温で１時間撹拌しつつ、８０℃まで加熱して終夜撹拌した。ＤＭＦ２０．０ｇ、ＰＯＣｌ３２３．４５ｇより調製した溶液を反応系内に投入した。５Ｌ３角フラスコ内で調製した飽和ＮａＯＡｃ水溶液５００ｍｌを−１０℃に冷却して、３０℃から４０℃の反応溶液をゆっくりと投入した。２時間激しく撹拌した後、吸引ろ過で固体を濾取したのち２Ｌのイオン交換水で洗浄した。得られた固体を４０℃の真空乾燥機で３日間乾燥し、淡緑色を呈する中間体１を５０．４２ｇ得た（収率８７．９％）。
【００２６】
（ｂ）位置選択的脱メチル化反応{中間体２（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｏｒｍｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、２L３口フラスコに、５０．４２ｇ（２２４．８８ｍｍｏｌ）の中間体１を秤量しジクロロメタン５００ｍｌに溶解した。活性の高いＡｌＣｌ３８９．９６ｇ（６７４．６４ｍｍｏｌ）を空気に触れさせることなく反応系内に−５℃で投入した。室温まで自然昇温させ、２４時間後に出発物質がなくなったので反応溶液を氷水中に投入し反応を終了させた。２時間撹拌して、得られた固体を吸引ろ過で濾取したのち、４０℃の真空乾燥機で２日間乾燥した。ジクロロメタン：酢酸エチル：ヘキサンの混合溶媒で再結晶を行ったところ、クリーム色の固体を３．７６ｇ（収率８％）で得た。ろ液の再精製を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝１００：５：５：１０〜１００：０:５:０の展開溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行った。目的物のフラクションを集め、黄土色固体状の中間体２を１３．６４ｇ得た（収率２８．９％）。
【００２７】
（ｃ）保護基導入反応{中間体３（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｏｒｍｙｌ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、２１．９５ｇ（１０４．４３ｍｍｏｌ）の中間体２を、２Ｌ３口フラスコに秤量し、ピリジン１００ｍｌに溶解した。０℃に冷却して、１２．６１ｇ（１５６．６５ｍｍｏｌ）のメトキシメチルクロライド（ＭＯＭ−Ｃｌ）をゆっくり滴下した。室温まで自然昇温させて終夜で撹拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で反応チェックを行い出発物質が残っていない事を確認し、リン酸バッファー（ｐＨ７．３）５００ｍｌ中に投入した。２時間撹拌して、得られたスラリーを吸引ろ過し、メタノールに溶解した後、５％硫酸銅水溶液２００ｍｌ中にゆっくり投入した。２時間撹拌後、スラリーを吸引ろ過し、２Ｌのイオン交換水で洗浄し、３０℃の真空乾燥機で２日間乾燥し中間体３を２６．７８ｇｑｕａｎｔで得た。
【００２８】
（ｄ）還元的縮合反応（第一のフタリド誘導体の合成）
窒素雰囲気下、２６．５５ｇ（１０４．４３ｍｍｏｌ）の中間体３を２Ｌ３口フラスコに秤量し、メタノール２００ｍｌに溶解した。０℃に冷却して水素原子化ホウ素ナトリウム１１．８５ｇ（３１３．２９ｍｍｏｌ）を投入した。室温まで自然昇温して終夜で撹拌した。反応終了後、５０ｍｌの６Ｍ−ＨＣｌを加え８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却してイオン交換水を加えスラリー化したのち、吸引ろ過して第一のフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１）を１５．０５ｇ得た（収率８０．０％）。
【００２９】
（２）第二のフタリド誘導体の製造方法（図２を参照）
実施例１のフタリド誘導体として、上記化学式（５）で表わされるフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２：６−ｈｙｄｒｏｘｙ−５,７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ）を、下記（ａ）〜（ｄ）の手順により製造した。出発物質として、シリンガアルデヒド（Ｓｙｒｉｎｇａｌｄｅｈｙｄｅ、ＷＡＫＯ社製）を用いた。
【００３０】
（ａ）還元反応{中間体１（ＩＵＰＡＣ名：３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ ｂｅｎｚｙｌａｌｃｏｈｏｌ）の合成}
窒素雰囲気下、５０．００ｇ（２７４．４７ｍｍｏｌ）の出発物質を２Ｌ３口フラスコに秤量し、メタノール１Ｌに溶解した。０℃で水素原子化ホウ素ナトリウム３１．１５ｇ（８２３．４１ｍｍｏｌ）を投入し、室温まで自然昇温させて終夜で撹拌した。反応は１００ｍｌ２Ｍ−ＨＣｌで停止させ、水素原子の発生がなくなるまで撹拌した。その後、イオン交換水を２Ｌ加えスラリーを吸引ろ過で濾取、洗浄、乾燥を経て、中間体１を４４．５５ｇ得た（収率８８%）。
【００３１】
（ｂ）保護基導入反応{中間体２（ＩＵＰＡＣ名：４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３,５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ ｂｅｎｚｙｌａｃｅｔａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、４４．５５ｇ（２４１．８７ｍｍｏｌ）の中間体１を２Ｌ３口フラスコに秤量し、ピリジン２００ｇに溶解した。０℃に冷却し、滴下ロートから無水酢酸６１．７３ｇ（６０４．６７ｍｍｏｌ）を滴下して、自然昇温しながら終夜で撹拌した。反応溶液は、０℃で１Ｌ２Ｍ−ＨＣｌに投入し２時間撹拌した。得られた固体を吸引ろ過して濾取したのち、洗浄、乾燥して中間体２を５８．０２ｇ得た（収率８１．０％）。
【００３２】
（ｃ）ホルミル化反応{中間体３（ＩＵＰＡＣ名：４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３,５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｆｏｒｍｙｌｂｅｎｚｙｌａｃｅｔａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、１Ｌ３口フラスコにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４９．６６ｇを秤量し、−２０℃まで冷却した。滴下ロートからゆっくりと塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）６３．８１ｇ（４１６．１６ｍｍｏｌ）を反応温度が５℃を決して超えないように加えた。滴下終了後、２５０ｇ（２５４．８１ｍｍｏｌ）の中間体２を投入し室温まで自然昇温させた。スラリー状のまま室温で１時間撹拌しつつ、８０℃まで加熱して終夜撹拌した。ＤＭＦ２０．０ｇ、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）２３．４５ｇより調製した溶液を反応系内に投入した。
５Ｌ３角フラスコ内で調製した飽和ＮａＯＡｃ水溶液５００ｍｌを−１０℃に冷却して、３０℃から４０℃の反応溶液をゆっくりと投入した。２時間激しく撹拌した後、吸引ろ過で固体を濾取したのち２Ｌのイオン交換水で洗浄した。得られた固体を４０℃の真空乾燥機で３日間乾燥し、淡緑色の中間体３を７６．１３ｇ得た（収率８０．８％）。
【００３３】
（ｄ）還元的縮合反応（第二のフタリド誘導体の合成）
窒素雰囲気下、７６．１３ｇ（２５６．９６ｍｍｏｌ）の中間体３を２Ｌ３口フラスコに秤量し、１，４−ジオキサン５００ｍｌに溶解した。７０℃に加熱して滴下ロートからＫＭｎＯ４５２．８８ｇ（３３４．０５ｍｍｏｌ）の水溶液１．５Ｌを加え終夜で撹拌した。反応温度を下げることなく反応溶液中に２Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性にした後、５０℃以上で吸引ろ過をし、８０℃のイオン交換水で洗浄、７０℃のジオキサンで洗浄した。ろ液は再び加熱して、８０℃に保ち、濃硫酸を加えて酸性にして3時間撹拌した。得られた赤褐色固体を吸引ろ過で濾取して、イオン交換水で洗浄した。
ケーキ状の固体をメタノールに溶解し、ゆっくりイオン交換水を加えて細かく分散したスラリー溶液を調製し、吸引ろ過で濾取したのち、洗浄、乾燥を経て第二のフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２）を３０．２５ｇ得た（収率５６．０％）。
【００３４】
（４）摂食試験
（実施例１）
市販のＭＳ粉末（含５％ラード、オリエンタル酵母株式会社）にラード３０％を追加したものを基礎飼料として用いた。そして基礎飼料中に、実施例１のフタリド誘導体を０．１重量％の濃度で混入して実施例１の飼料とした。
そして４週令ＳＤ系雄性ラット（６匹）を１週間予備飼育したのち、実施例１の飼料を付与しつつ、２３±２℃条件下で１ヶ月飼育した。１ヶ月間の飼育後、ラット・マウス非観血自動血圧測定装置ＢＰ−９８Ａ（株式会社ソフトロン社製）にて、ラットの拡張期血圧（ＤＢＰ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を測定した。
そして拡張期血圧（ＤＢＰ）と収縮期血圧（ＳＢＰ）を平均することで、ラットの平均血圧（ＭＢＰ）を算出した。
【００３５】
（実施例２）
上述のＭＳ粉末にラード３０％を追加したものを基礎飼料として用いた。そして基礎飼料中に、実施例２のフタリド誘導体を０．１重量％の濃度で混入して実施例２の飼料とした。
そして４週令ＳＤ系雄性ラット（６匹）を１週間予備飼育したのち、実施例２の飼料を付与しつつ、２３±２℃条件下で１ヶ月飼育した。１ヶ月間の飼育後、ラット・マウス非観血自動血圧測定装置ＢＰ−９８Ａにて、ＤＢＰ、ＳＢ及びＨＲを測定した。そしてＤＢＰとＳＢＰを平均することでＭＢＰを算出した。
【００３６】
（比較例１）
４週令ＳＤ系雄性ラット（６匹）を１週間予備飼育したのち、上述の基礎飼料を付与しつつ、２３±２℃条件下で１ヶ月飼育した。１ヶ月間の飼育後、ラット・マウス非観血自動血圧測定装置ＢＰ−９８Ａにて、ＤＢＰ、ＳＢ及びＨＲを測定した。そしてＤＢＰとＳＢＰを平均することでＭＢＰを算出した。
【００３７】
（４）試験結果及び考察
各種試験の結果を［表１］に示す。なお図中の＊印は比較例１に対して有意差があったことを示す。
【表１】
【００３８】
（ａ）血圧上昇抑制作用
実施例１及び実施例２のラットの血圧上昇（収縮期血圧及び拡張期血圧）は、比較例１のラットと比較して有意に抑制された（表１及び図４、図５を参照）。このことから実施例１及び実施例２のフタリド誘導体によれば、好適な血圧上昇抑制作用（抗高血圧作用）を奏することがわかった。
また実施例１及び実施例２の血圧上昇抑制剤によれば、比較的少量の摂取で、実用的な抗高血圧作用を奏することがわかった。
【００３９】
（ｂ）心拍数低下の抑制作用
実施例１のラットの心拍数は、比較例１のラットと比較して有意に高かった（表１及び図４（ｂ）を参照）。このことから実施例１のフタリド誘導体によれば、心拍数の低下をより確実に防止できることがわかった。
また実施例２のラットの心拍数は、比較例１のラットと比較して高い傾向にあった。このことから実施例２のフタリド誘導体によれば、心拍数の低下を抑制できることがわかった。
【００４０】
（総合評価）
実施例１のフタリド誘導体は、上記（ａ）及び（ｂ）の結果より、心拍数の低下を確実に防止しつつ、実用的な血圧上昇抑制作用（抗高血圧作用）を奏することがわかった（表１及び図４を参照）。
また実施例１のラットには、１ヵ月の間、徐脈などの副作用がみられなかった。これは実施例１の血圧上昇抑制剤が、その服用に際して心拍数の低下を防止したことにより、徐脈などの副作用をラットに発生させなかったためと推測される。
また本試験では、ラットを用いて直接血圧を下げる作用を確認した。このため実施例１の血圧上昇抑制剤によれば、神経系や内分泌の影響を多大に受ける生物内において、実用的な血圧上昇抑制作用を奏することがわかった。
【００４１】
また実施例２のフタリド誘導体は、上記（ａ）及び（ｂ）の結果より、心拍数の低下を抑制しつつ、より実用的な血圧上昇抑制作用（抗高血圧作用）を奏することがわかった（図４を参照）。
また実施例２のラットには、１ヵ月の間、徐脈や頻脈などの副作用がみられなかった（さらに実用的な血圧上昇抑制作用を有することがわかった）。これは実施例２の血圧上昇抑制剤が、その服用に際して心拍数の低下を適度に抑制したことにより、徐脈や頻脈などの副作用をラットに発生させなかったためと推測される。
また本試験では、ラットを用いて直接血圧を下げる作用を確認した。このため実施例２の血圧上昇抑制剤によれば、神経系や内分泌の影響を多大に受ける生物内において、実用的な血圧上昇抑制作用を奏することがわかった。
【００４２】
そして実施例１のフタリド誘導体（化学式（４）のフタリド誘導体）が上記作用を奏することを確認できた。このことから一般式（２）のフタリド誘導体（Ｒ４が、比較的低分子のアルコキシ基であるフタリド誘導体）であれば、同様の効果を奏することが容易に推測される。
また実施例２のフタリド誘導体（化学式（５）のフタリド誘導体）が上記作用を奏することを確認できた。このことから、一般式（３）のフタリド誘導体（Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立に、比較的低分子のアルコキシ基であるフタリド誘導体）であれば、同様の効果を奏することが容易に推測される。
さらに上記結果を総合すると、一般式（１）のフタリド誘導体によれば、心拍数の低下を抑制しつつ、好適な血圧上昇抑制作用を奏することが推測される。
【００４３】
本実施形態の血圧上昇抑制剤は、上述した実施例に限定されるものではなく、その他各種の実施形態を取り得る。
（ａ）実施例１では、専ら化学式（４）で示されるフタリド誘導体の合成方法を例示したが、一般式（２）に含まれる各種の化合物も、その出発物質を適宜選択することで、化学式（４）で示されるフタリド誘導体と同様の経路により合成することができる。
（ｂ）また実施例２では、専ら化学式（５）で示されるフタリド誘導体の合成方法を例示したが、一般式（３）に含まれる各種の化合物も、その出発物質を適宜選択することで、化学式（５）で示されるフタリド誘導体と同様の経路により合成することができる。
（ｃ）また化学式（１）で示されるフタリド誘導体も、上記経路を考慮することで合成することができる。
【００４４】
（ｄ）また本実施例の血圧上昇抑制剤には、ビタミン類、ミネラル類、ホルモン類、酸化防止剤、生理活性物質、甘み料、酸味料、香料、塩分又は糖類を、必要に応じて添加することができる。
（ｅ）また本実施形態の血圧上昇抑制剤は、牛、豚及び鶏などの家畜の飼料に混合して使用することができる。
（ｆ）また本実施形態では、化学的に合成したフタリド誘導体を使用したが、定法に従い植物から単離したフタリド誘導体を使用してもよい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血圧上昇抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
この種の血圧上昇抑制作用を奏する薬剤として、各種の作用機序を有する薬剤が知られている（図５を参照）。これら公知の薬剤は、例えば降圧剤（通常よりも高くなった血圧を下げる薬剤）や、抗高血圧剤（血圧の上昇を抑える薬剤）として使用される。
さらに特許文献１には、血管拡張作用を有するフタリド二量体が開示されており、降圧剤としての用途が期待される（特許文献１の明細書の段落［００４５］を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−９４７４７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところで上述の薬剤には、徐脈（脈の数が異常に少なくなること）などの副作用があることが知られている（図５を参照）。
この徐脈が発生する明確な原因は不明であるが、いずれの薬剤もその服用に際して心拍数が低下することがあるため、この心拍数の低下が徐脈の一因と考えられている。そして公知のフタリド二量体においても、心拍数の低下については何ら言及されておらず、同様に徐脈を引き起こすおそれがある。
本発明は上述の点に鑑みて創案されたものであり、本発明が解決しようとする課題は、心拍数の低下を抑制しつつ、好適な血圧上昇抑制作用を奏する血圧上昇抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ある種のフタリド誘導体が、心拍数の低下を防止又は抑制しつつ好適な血圧上昇抑制作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち上記課題を解決するための手段として、第１発明は、下記一般式（１）で表されるフタリド誘導体を有効成分として含有する血圧上昇抑制剤である。
【化１】
（一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子と水酸基とアルコキシ基からなる群より選ばれる一つの基を示す。）
【０００６】
第２発明の血圧上昇抑制剤は、第１発明に記載の血圧上昇抑制剤であって、下記一般式（２）で表される第一のフタリド誘導体と、下記一般式（３）で表される第二のフタリド誘導体の少なくとも一つを有効成分として含有する。
本発明の血圧上昇抑制剤は、心拍数の低下を抑制しつつ、より実用的な抗高血圧作用（血圧の上昇を抑える作用）を奏する。
【化２】
（一般式（２）中、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【０００７】
【化３】
（一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【０００８】
第３発明の血圧上昇抑制剤は、第２発明に記載の血圧上昇抑制剤であって、上記第一のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（２）中、Ｒ５がメトキシ基である。本発明の血圧上昇抑制剤は、心拍数の低下をより確実に抑制又は防止しつつ、実用的な抗高血圧作用（血圧の上昇を抑える作用）を奏する。
【０００９】
第４発明の血圧上昇抑制剤は、第２発明に記載の血圧上昇抑制剤であって、上記第二のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７が共にメトキシ基である。本発明の血圧上昇抑制剤は、心拍数の低下を抑制しつつ、さらに実用的な抗高血圧作用（血圧の上昇を抑える作用）を奏する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の第１発明によれば、心拍数の低下を抑制しつつ、好適な血圧上昇抑制作用を奏する血圧上昇抑制剤を提供することができる。また第２発明によれば、より実用的な抗高血圧作用を奏する血圧上昇抑制剤を提供することができる。
そして第３発明によれば、心拍数の低下をより確実に抑制又は防止しつつ、実用的な抗高血圧作用を奏する血圧上昇抑制剤を提供することができる。また第４発明によれば、心拍数の低下を抑制しつつ、さらに実用的な抗高血圧作用を奏する血圧上昇抑制剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】第一のフタリド誘導体の製造工程図である。
【図２】第二のフタリド誘導体の製造工程図である。
【図３】（ａ）は、収縮期血圧を示すグラフであり、（ｂ）は、拡張期血圧を示すグラフである。
【図４】（ａ）は、平均血圧を示すグラフであり、（ｂ）は、心拍数を示すグラフである。
【図５】従来の薬剤とその副作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を実施するための形態を説明する。
本実施形態の血圧上昇抑制剤は、上記一般式（１）で表されるフタリド誘導体（その医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を含む）を有効成分として含有する。ここで一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子（Ｈ）と水酸基（ＯＨ）とアルコキシ基からなる群より選ばれる一つの基を示す。
そしてアルコキシ基（ＯＣｎＨ２ｎ+１：ｎは正の整数）の種類は、上記フタリド誘導体が所望の効果を奏する限り特に限定しないが、比較的低分子のアルコキシ基であることが好ましい。比較的低分子のアルコキシ基として、炭素数１〜３のアルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基又はイソプロポキシ基）を例示できる。
【００１３】
そして血圧上昇抑制剤は、第一のフタリド誘導体と第二のフタリド誘導体（いずれも後述）の少なくとも一つを有効成分として含有することが好ましい。これらフタリド誘導体を含有する血圧上昇抑制剤は、徐脈の発生を抑制しつつ、実用的な抗高血圧作用（血圧の上昇を抑える作用）を奏する。
ここで血圧上昇抑制剤中、第一のフタリド誘導体又は第二のフタリド誘導体が単独で含有されていてもよく、両者が共に含有されていてもよい。第一のフタリド誘導体と第二のフタリド誘導体の含有比率は、所望の効果を奏する限り特に限定しないが、典型的に、重量比で第一のフタリド誘導体：第二のフタリド誘導体＝１：１である。
【００１４】
（第一のフタリド誘導体）
第一のフタリド誘導体は、上記一般式（２）で表されるフタリド誘導体（その医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を含む）である。そして一般式（１）中、Ｒ５が、比較的低分子の炭素数１〜３のアルコキシ基である。
好ましい血圧上昇抑制剤は、第一のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（２）中、Ｒ５がメトキシ基（ＯＣＨ３）である。すなわち第一のフタリド誘導体が、下記化学式（４）で表わされるフタリド誘導体（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ、ＩＵＰＡＣ名：４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−１（３Ｈ）−ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｅ）である。
化学式（４）で表される第二のフタリド誘導体を単独で含有する血圧上昇抑制剤は、心拍数の低下をより確実に抑制又は防止することができる。
【化４】
【００１５】
（第二のフタリド誘導体）
また第二のフタリド誘導体は、一般式（３）で表されるフタリド誘導体（その医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を含む）である。一般式（２）中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、比較的低分子の炭素数１〜３のアルコキシ基である。これらＲ６及びＲ７は、同種のアルコキシ基であってもよく、また各々異なるアルコキシ基であってもよいが、好ましくはＲ６及びＲ７の少なくとも一の置換基がメトキシ基（ＯＣＨ３）である。
【００１６】
好ましい血圧上昇抑制剤は、第二のフタリド誘導体を有効成分として含有するとともに、一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７がメトキシ基である。すなわち第二のフタリド誘導体が、下記化学式（５）で表わされるフタリド誘導体（６−ｈｙｄｒｏｘｙ−５,７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ、ＩＵＰＡＣ名：５,７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｈｙｄｒｏｘｙ−１（３Ｈ）−ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｅ）である。
化学式（５）で表される第二のフタリド誘導体を単独で含有する血圧上昇抑制剤は、徐脈と頻脈（脈の数が異常に多くなること）の発生を好適に防止又は低減できる。
【化５】
【００１７】
（飲食物又は特定保健用食品）
そして本実施形態に係るフタリド誘導体は、単体又は複数組み合わせて、血圧上昇抑制剤（抗高血圧剤又は降圧剤）として各種の飲食物に添加又は混合して使用する（飲食物又は特定保健用食品として使用する）ことができる。
飲食物は、食用又は飲用に供されるものであればよくその種類は特に限定しない。例えば飲食物として、獣鳥肉類，乳類，卵類などの畜産食品、穀類，豆類，蔬菜類，果実類などの農産食品、魚介類，鯨類，海藻類などの水産食品、キノコ類，山菜類などの林産食品、調味料、香辛料、油脂類、菓子類、醸造食品、水，清涼飲料，酒類などの飲料類又は調味液類を例示することができる。なお上述の飲食物は、その製造段階の適当な工程において本実施形態のフタリド誘導体（有効成分）を所定量添加する以外は常法に準じて調製することができる。
【００１８】
また本実施形態に係るフタリド誘導体（特に一般式（２）及び（３）、化学式（４）及び（５）のフタリド誘導体）は、脂肪成分を比較的多量に含有する飲食物においても実用的な血圧上昇抑制作用を奏する。
脂肪成分の種類は特に限定しないが、例えば、ラード，牛脂，魚油，ミルク脂肪，バター，チーズ，ショートニング，マーガリン，細菌類油，菌類油などの動物性脂肪（脂質）、植物油及び微小藻類油などの植物性脂肪（脂質）を例示することができる。
なお脂肪成分は、飲食物全重量に対して３重量％〜５０重量％の範囲で含有されておればよく、好ましくは５％重量％〜４０重量％である。
【００１９】
そして本実施形態に係るフタリド誘導体の少なくとも一つを、飲食物全重量に対して０.０５重量％〜５０重量％の範囲で添加又は混合することで好適な血圧上昇抑制作用を奏する。フタリド誘導体の全含有量が０.０５重量％未満であると所望の血圧上昇抑制作用が得られない傾向にある。またフタリド誘導体の全含有量が５０重量％より多くてもよいが、血圧上昇抑制作用の極端な上昇は見込めず、含有量の増加に比例してコスト高となる。
そして本実施形態に係るフタリド誘導体の少なくとも一つを、飲食物全重量に対して０．１重量％〜１０重量％の範囲で添加する（比較的少量添加する）ことで、好適な血圧上昇抑制作用を奏することができる。特に化学式（４）又は（５）のフタリド誘導体を含有する血圧上昇抑制剤を、飲食物全重量に対して０．１〜１.０重量％の範囲で添加することで、より実用的な抗高血圧作用を奏する（［表１］を参照）。
【００２０】
そして本実施形態の血圧上昇抑制剤の食摂又は投与期間は特に限定しないが、典型的には３週間〜５週間の比較的長期にわたる食摂又は投与においても、徐脈などの副作用を極力起こさせることなく、好適な血圧上昇抑制作用を奏する。
特に化学式（４）又は（５）のフタリド誘導体を含有する血圧上昇抑制剤は、１ヵ月におよぶ摂取又は投与においても、ほとんど副作用を起こさせることなく、好適な抗高血圧作用を奏する（［表１］を参照）。
【００２１】
（医薬又は医薬部外品）
そして本実施形態に係る複数のフタリド誘導体は、単体又は複数組み合わせて、血圧上昇抑制剤としての医薬又は医薬部外品として使用することができる。
例えば医薬として使用する場合、本実施形態に係る複数のフタリド誘導体の全配合量は、医薬の種類、製品形態などに応じて適宜選択される。典型的には、一回の摂取（投与）で１ｍｇ〜１０００ｍｇ摂取（投与）すればよく、好ましくは一回の摂取で１０ｍｇ〜１００ｍｇ摂取（投与）する。
【００２２】
そして本実施形態の医薬（薬剤）は、経口摂取や注射投与などの各種投与形態を適用することができ、その投与経路や投与部位は特に限定されない。
また本実施形態の医薬の製剤形態は、その使用目的に応じて適宜決定されるものであり、例えば、錠剤，顆粒剤，粉末剤，丸剤又はカプセル錠剤などの固剤や、液剤，懸濁剤又は乳剤などの液剤を例示することができる。なお製剤化に際しては、医薬の使用形態や製剤形態に応じて、充填剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、表面活性剤、不湿剤、賦形剤及び希釈剤を担体として使用することができる。
【００２３】
ここで第一のフタリド誘導体及び第二のフタリド誘導体は、いずれも比較的低分子の化合物（ＭＷ２１０〜２８０程度）であることから、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて容易に定量することが可能である（図１及び図２を参照）。さらに本実施形態のフタリド誘導体は低分子であることから、生体内に素早く吸収される。
【００２４】
［試験例］
以下、本実施の形態を試験例に基づいて説明するが、本発明は試験例に限定されるものではない。
（１）第一のフタリド誘導体の製造方法（図１を参照）
実施例１のフタリド誘導体として、上記化学式（４）で表わされるフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１：４−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ）を下記（ａ）〜（ｄ）の手順により製造した。
出発物質として、ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ（ＷＡＫＯ社製又はＡＬＤ社製）を用いた。
【００２５】
（ａ）ホルミル化反応{中間体１（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｏｒｍｙｌ−３,５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、１Ｌ３口フラスコにＤＭＦ３７．２５ｇ（５０９．６８ｍｍｏｌ）を秤量したのち−２０℃まで冷却した。滴下ロートからゆっくりと塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）４６．８８ｇ（３０５．８１ｍｍｏｌ）を反応温度が５℃を決して超えないように加えた。
そして滴下終了後、出発物質５０ｇ（２５４．８１ｍｍｏｌ）を投入し室温まで自然昇温させた。スラリー状のまま室温で１時間撹拌しつつ、８０℃まで加熱して終夜撹拌した。ＤＭＦ２０．０ｇ、ＰＯＣｌ３２３．４５ｇより調製した溶液を反応系内に投入した。５Ｌ３角フラスコ内で調製した飽和ＮａＯＡｃ水溶液５００ｍｌを−１０℃に冷却して、３０℃から４０℃の反応溶液をゆっくりと投入した。２時間激しく撹拌した後、吸引ろ過で固体を濾取したのち２Ｌのイオン交換水で洗浄した。得られた固体を４０℃の真空乾燥機で３日間乾燥し、淡緑色を呈する中間体１を５０．４２ｇ得た（収率８７．９％）。
【００２６】
（ｂ）位置選択的脱メチル化反応{中間体２（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｏｒｍｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、２L３口フラスコに、５０．４２ｇ（２２４．８８ｍｍｏｌ）の中間体１を秤量しジクロロメタン５００ｍｌに溶解した。活性の高いＡｌＣｌ３８９．９６ｇ（６７４．６４ｍｍｏｌ）を空気に触れさせることなく反応系内に−５℃で投入した。室温まで自然昇温させ、２４時間後に出発物質がなくなったので反応溶液を氷水中に投入し反応を終了させた。２時間撹拌して、得られた固体を吸引ろ過で濾取したのち、４０℃の真空乾燥機で２日間乾燥した。ジクロロメタン：酢酸エチル：ヘキサンの混合溶媒で再結晶を行ったところ、クリーム色の固体を３．７６ｇ（収率８％）で得た。ろ液の再精製を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸エチル：ヘキサン＝１００：５：５：１０〜１００：０:５:０の展開溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行った。目的物のフラクションを集め、黄土色固体状の中間体２を１３．６４ｇ得た（収率２８．９％）。
【００２７】
（ｃ）保護基導入反応{中間体３（ＩＵＰＡＣ名：Ｍｅｔｈｙｌ ２−ｆｏｒｍｙｌ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、２１．９５ｇ（１０４．４３ｍｍｏｌ）の中間体２を、２Ｌ３口フラスコに秤量し、ピリジン１００ｍｌに溶解した。０℃に冷却して、１２．６１ｇ（１５６．６５ｍｍｏｌ）のメトキシメチルクロライド（ＭＯＭ−Ｃｌ）をゆっくり滴下した。室温まで自然昇温させて終夜で撹拌した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で反応チェックを行い出発物質が残っていない事を確認し、リン酸バッファー（ｐＨ７．３）５００ｍｌ中に投入した。２時間撹拌して、得られたスラリーを吸引ろ過し、メタノールに溶解した後、５％硫酸銅水溶液２００ｍｌ中にゆっくり投入した。２時間撹拌後、スラリーを吸引ろ過し、２Ｌのイオン交換水で洗浄し、３０℃の真空乾燥機で２日間乾燥し中間体３を２６．７８ｇｑｕａｎｔで得た。
【００２８】
（ｄ）還元的縮合反応（第一のフタリド誘導体の合成）
窒素雰囲気下、２６．５５ｇ（１０４．４３ｍｍｏｌ）の中間体３を２Ｌ３口フラスコに秤量し、メタノール２００ｍｌに溶解した。０℃に冷却して水素原子化ホウ素ナトリウム１１．８５ｇ（３１３．２９ｍｍｏｌ）を投入した。室温まで自然昇温して終夜で撹拌した。反応終了後、５０ｍｌの６Ｍ−ＨＣｌを加え８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却してイオン交換水を加えスラリー化したのち、吸引ろ過して第一のフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１）を１５．０５ｇ得た（収率８０．０％）。
【００２９】
（２）第二のフタリド誘導体の製造方法（図２を参照）
実施例１のフタリド誘導体として、上記化学式（５）で表わされるフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２：６−ｈｙｄｒｏｘｙ−５,７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｔｈａｌｉｄｅ）を、下記（ａ）〜（ｄ）の手順により製造した。出発物質として、シリンガアルデヒド（Ｓｙｒｉｎｇａｌｄｅｈｙｄｅ、ＷＡＫＯ社製）を用いた。
【００３０】
（ａ）還元反応{中間体１（ＩＵＰＡＣ名：３，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ ｂｅｎｚｙｌａｌｃｏｈｏｌ）の合成}
窒素雰囲気下、５０．００ｇ（２７４．４７ｍｍｏｌ）の出発物質を２Ｌ３口フラスコに秤量し、メタノール１Ｌに溶解した。０℃で水素原子化ホウ素ナトリウム３１．１５ｇ（８２３．４１ｍｍｏｌ）を投入し、室温まで自然昇温させて終夜で撹拌した。反応は１００ｍｌ２Ｍ−ＨＣｌで停止させ、水素原子の発生がなくなるまで撹拌した。その後、イオン交換水を２Ｌ加えスラリーを吸引ろ過で濾取、洗浄、乾燥を経て、中間体１を４４．５５ｇ得た（収率８８%）。
【００３１】
（ｂ）保護基導入反応{中間体２（ＩＵＰＡＣ名：４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３,５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ ｂｅｎｚｙｌａｃｅｔａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、４４．５５ｇ（２４１．８７ｍｍｏｌ）の中間体１を２Ｌ３口フラスコに秤量し、ピリジン２００ｇに溶解した。０℃に冷却し、滴下ロートから無水酢酸６１．７３ｇ（６０４．６７ｍｍｏｌ）を滴下して、自然昇温しながら終夜で撹拌した。反応溶液は、０℃で１Ｌ２Ｍ−ＨＣｌに投入し２時間撹拌した。得られた固体を吸引ろ過して濾取したのち、洗浄、乾燥して中間体２を５８．０２ｇ得た（収率８１．０％）。
【００３２】
（ｃ）ホルミル化反応{中間体３（ＩＵＰＡＣ名：４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３,５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｆｏｒｍｙｌｂｅｎｚｙｌａｃｅｔａｔｅ）の合成}
窒素雰囲気下、１Ｌ３口フラスコにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４９．６６ｇを秤量し、−２０℃まで冷却した。滴下ロートからゆっくりと塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）６３．８１ｇ（４１６．１６ｍｍｏｌ）を反応温度が５℃を決して超えないように加えた。滴下終了後、２５０ｇ（２５４．８１ｍｍｏｌ）の中間体２を投入し室温まで自然昇温させた。スラリー状のまま室温で１時間撹拌しつつ、８０℃まで加熱して終夜撹拌した。ＤＭＦ２０．０ｇ、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）２３．４５ｇより調製した溶液を反応系内に投入した。
５Ｌ３角フラスコ内で調製した飽和ＮａＯＡｃ水溶液５００ｍｌを−１０℃に冷却して、３０℃から４０℃の反応溶液をゆっくりと投入した。２時間激しく撹拌した後、吸引ろ過で固体を濾取したのち２Ｌのイオン交換水で洗浄した。得られた固体を４０℃の真空乾燥機で３日間乾燥し、淡緑色の中間体３を７６．１３ｇ得た（収率８０．８％）。
【００３３】
（ｄ）還元的縮合反応（第二のフタリド誘導体の合成）
窒素雰囲気下、７６．１３ｇ（２５６．９６ｍｍｏｌ）の中間体３を２Ｌ３口フラスコに秤量し、１，４−ジオキサン５００ｍｌに溶解した。７０℃に加熱して滴下ロートからＫＭｎＯ４５２．８８ｇ（３３４．０５ｍｍｏｌ）の水溶液１．５Ｌを加え終夜で撹拌した。反応温度を下げることなく反応溶液中に２Ｍ−ＮａＯＨ水溶液を加えアルカリ性にした後、５０℃以上で吸引ろ過をし、８０℃のイオン交換水で洗浄、７０℃のジオキサンで洗浄した。ろ液は再び加熱して、８０℃に保ち、濃硫酸を加えて酸性にして3時間撹拌した。得られた赤褐色固体を吸引ろ過で濾取して、イオン交換水で洗浄した。
ケーキ状の固体をメタノールに溶解し、ゆっくりイオン交換水を加えて細かく分散したスラリー溶液を調製し、吸引ろ過で濾取したのち、洗浄、乾燥を経て第二のフタリド誘導体（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２）を３０．２５ｇ得た（収率５６．０％）。
【００３４】
（４）摂食試験
（実施例１）
市販のＭＳ粉末（含５％ラード、オリエンタル酵母株式会社）にラード３０％を追加したものを基礎飼料として用いた。そして基礎飼料中に、実施例１のフタリド誘導体を０．１重量％の濃度で混入して実施例１の飼料とした。
そして４週令ＳＤ系雄性ラット（６匹）を１週間予備飼育したのち、実施例１の飼料を付与しつつ、２３±２℃条件下で１ヶ月飼育した。１ヶ月間の飼育後、ラット・マウス非観血自動血圧測定装置ＢＰ−９８Ａ（株式会社ソフトロン社製）にて、ラットの拡張期血圧（ＤＢＰ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を測定した。
そして拡張期血圧（ＤＢＰ）と収縮期血圧（ＳＢＰ）を平均することで、ラットの平均血圧（ＭＢＰ）を算出した。
【００３５】
（実施例２）
上述のＭＳ粉末にラード３０％を追加したものを基礎飼料として用いた。そして基礎飼料中に、実施例２のフタリド誘導体を０．１重量％の濃度で混入して実施例２の飼料とした。
そして４週令ＳＤ系雄性ラット（６匹）を１週間予備飼育したのち、実施例２の飼料を付与しつつ、２３±２℃条件下で１ヶ月飼育した。１ヶ月間の飼育後、ラット・マウス非観血自動血圧測定装置ＢＰ−９８Ａにて、ＤＢＰ、ＳＢ及びＨＲを測定した。そしてＤＢＰとＳＢＰを平均することでＭＢＰを算出した。
【００３６】
（比較例１）
４週令ＳＤ系雄性ラット（６匹）を１週間予備飼育したのち、上述の基礎飼料を付与しつつ、２３±２℃条件下で１ヶ月飼育した。１ヶ月間の飼育後、ラット・マウス非観血自動血圧測定装置ＢＰ−９８Ａにて、ＤＢＰ、ＳＢ及びＨＲを測定した。そしてＤＢＰとＳＢＰを平均することでＭＢＰを算出した。
【００３７】
（４）試験結果及び考察
各種試験の結果を［表１］に示す。なお図中の＊印は比較例１に対して有意差があったことを示す。
【表１】
【００３８】
（ａ）血圧上昇抑制作用
実施例１及び実施例２のラットの血圧上昇（収縮期血圧及び拡張期血圧）は、比較例１のラットと比較して有意に抑制された（表１及び図４、図５を参照）。このことから実施例１及び実施例２のフタリド誘導体によれば、好適な血圧上昇抑制作用（抗高血圧作用）を奏することがわかった。
また実施例１及び実施例２の血圧上昇抑制剤によれば、比較的少量の摂取で、実用的な抗高血圧作用を奏することがわかった。
【００３９】
（ｂ）心拍数低下の抑制作用
実施例１のラットの心拍数は、比較例１のラットと比較して有意に高かった（表１及び図４（ｂ）を参照）。このことから実施例１のフタリド誘導体によれば、心拍数の低下をより確実に防止できることがわかった。
また実施例２のラットの心拍数は、比較例１のラットと比較して高い傾向にあった。このことから実施例２のフタリド誘導体によれば、心拍数の低下を抑制できることがわかった。
【００４０】
（総合評価）
実施例１のフタリド誘導体は、上記（ａ）及び（ｂ）の結果より、心拍数の低下を確実に防止しつつ、実用的な血圧上昇抑制作用（抗高血圧作用）を奏することがわかった（表１及び図４を参照）。
また実施例１のラットには、１ヵ月の間、徐脈などの副作用がみられなかった。これは実施例１の血圧上昇抑制剤が、その服用に際して心拍数の低下を防止したことにより、徐脈などの副作用をラットに発生させなかったためと推測される。
また本試験では、ラットを用いて直接血圧を下げる作用を確認した。このため実施例１の血圧上昇抑制剤によれば、神経系や内分泌の影響を多大に受ける生物内において、実用的な血圧上昇抑制作用を奏することがわかった。
【００４１】
また実施例２のフタリド誘導体は、上記（ａ）及び（ｂ）の結果より、心拍数の低下を抑制しつつ、より実用的な血圧上昇抑制作用（抗高血圧作用）を奏することがわかった（図４を参照）。
また実施例２のラットには、１ヵ月の間、徐脈や頻脈などの副作用がみられなかった（さらに実用的な血圧上昇抑制作用を有することがわかった）。これは実施例２の血圧上昇抑制剤が、その服用に際して心拍数の低下を適度に抑制したことにより、徐脈や頻脈などの副作用をラットに発生させなかったためと推測される。
また本試験では、ラットを用いて直接血圧を下げる作用を確認した。このため実施例２の血圧上昇抑制剤によれば、神経系や内分泌の影響を多大に受ける生物内において、実用的な血圧上昇抑制作用を奏することがわかった。
【００４２】
そして実施例１のフタリド誘導体（化学式（４）のフタリド誘導体）が上記作用を奏することを確認できた。このことから一般式（２）のフタリド誘導体（Ｒ４が、比較的低分子のアルコキシ基であるフタリド誘導体）であれば、同様の効果を奏することが容易に推測される。
また実施例２のフタリド誘導体（化学式（５）のフタリド誘導体）が上記作用を奏することを確認できた。このことから、一般式（３）のフタリド誘導体（Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立に、比較的低分子のアルコキシ基であるフタリド誘導体）であれば、同様の効果を奏することが容易に推測される。
さらに上記結果を総合すると、一般式（１）のフタリド誘導体によれば、心拍数の低下を抑制しつつ、好適な血圧上昇抑制作用を奏することが推測される。
【００４３】
本実施形態の血圧上昇抑制剤は、上述した実施例に限定されるものではなく、その他各種の実施形態を取り得る。
（ａ）実施例１では、専ら化学式（４）で示されるフタリド誘導体の合成方法を例示したが、一般式（２）に含まれる各種の化合物も、その出発物質を適宜選択することで、化学式（４）で示されるフタリド誘導体と同様の経路により合成することができる。
（ｂ）また実施例２では、専ら化学式（５）で示されるフタリド誘導体の合成方法を例示したが、一般式（３）に含まれる各種の化合物も、その出発物質を適宜選択することで、化学式（５）で示されるフタリド誘導体と同様の経路により合成することができる。
（ｃ）また化学式（１）で示されるフタリド誘導体も、上記経路を考慮することで合成することができる。
【００４４】
（ｄ）また本実施例の血圧上昇抑制剤には、ビタミン類、ミネラル類、ホルモン類、酸化防止剤、生理活性物質、甘み料、酸味料、香料、塩分又は糖類を、必要に応じて添加することができる。
（ｅ）また本実施形態の血圧上昇抑制剤は、牛、豚及び鶏などの家畜の飼料に混合して使用することができる。
（ｆ）また本実施形態では、化学的に合成したフタリド誘導体を使用したが、定法に従い植物から単離したフタリド誘導体を使用してもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるフタリド誘導体を有効成分として含有する血圧上昇抑制剤。
【化１】
（一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子と水酸基とアルコキシ基からなる群より選ばれる一つの基を示す。）
【請求項２】
下記一般式（２）で表される第一のフタリド誘導体と、下記一般式（３）で表される第二のフタリド誘導体の少なくとも一つを有効成分として含有する請求項１に記載の血圧上昇抑制剤。
【化２】
（一般式（２）中、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【化３】
（一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【請求項３】
前記第一のフタリド誘導体を有効成分として含有する請求項２に記載の血圧上昇抑制剤であって、一般式（２）中、Ｒ５がメトキシ基である血圧上昇抑制剤。
【請求項４】
前記第二のフタリド誘導体を有効成分として含有する請求項２に記載の血圧上昇抑制剤であって、一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７が共にメトキシ基である血圧上昇抑制剤。
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるフタリド誘導体を有効成分として含有する血圧上昇抑制剤。
【化１】
（一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、水素原子と水酸基とアルコキシ基からなる群より選ばれる一つの基を示す。）
【請求項２】
下記一般式（２）で表される第一のフタリド誘導体と、下記一般式（３）で表される第二のフタリド誘導体の少なくとも一つを有効成分として含有する請求項１に記載の血圧上昇抑制剤。
【化２】
（一般式（２）中、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【化３】
（一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。）
【請求項３】
前記第一のフタリド誘導体を有効成分として含有する請求項２に記載の血圧上昇抑制剤であって、一般式（２）中、Ｒ５がメトキシ基である血圧上昇抑制剤。
【請求項４】
前記第二のフタリド誘導体を有効成分として含有する請求項２に記載の血圧上昇抑制剤であって、一般式（３）中、Ｒ６及びＲ７が共にメトキシ基である血圧上昇抑制剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１０−２８５３５８（Ｐ２０１０−２８５３５８Ａ）
【公開日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１３８２０９（Ｐ２００９−１３８２０９）
【出願日】平成２１年６月９日（２００９．６．９）
【出願人】（３０４０２６６９６）国立大学法人三重大学 (270)
【出願人】（０００２１３２９７）中部電力株式会社 (811)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月９日（２００９．６．９）
【出願人】（３０４０２６６９６）国立大学法人三重大学 (270)
【出願人】（０００２１３２９７）中部電力株式会社 (811)
【Ｆターム（参考）】
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