血液浄化器、及びその製造方法
【課題】賦活（再湿潤化）時に短時間に水分を吸収させて湿潤状態に戻すことができ、親水化剤が患者の体内に移行することを抑制できる血液浄化器およびその製造方法を提供する。
【解決手段】吸着能を備えた疎水性高分子を主たる膜素材とした中空糸膜１３またはビーズ状などの浄化用の坦体を備えた血液浄化器で、中空糸膜またはビーズ状などの浄化用の坦体に、高い保水機能を有する糖類だけ、あるいは糖類に親水性高分子を混合したものを血液接触部に付着保持させることで、親水性高分子の使用をなくしたり、使用量を低減しながら親水性を付与し、親水性高分子が溶出し、患者の体内に移行することをなくしたり、極力減らすようにする。
【解決手段】吸着能を備えた疎水性高分子を主たる膜素材とした中空糸膜１３またはビーズ状などの浄化用の坦体を備えた血液浄化器で、中空糸膜またはビーズ状などの浄化用の坦体に、高い保水機能を有する糖類だけ、あるいは糖類に親水性高分子を混合したものを血液接触部に付着保持させることで、親水性高分子の使用をなくしたり、使用量を低減しながら親水性を付与し、親水性高分子が溶出し、患者の体内に移行することをなくしたり、極力減らすようにする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎疾患あるいは薬物中毒等の治療を目的とした血液浄化、特に血液透析療法、血液濾過透析療法、あるいは血液濾過療法に用いる血液浄化器、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、血液透析療法、血液濾過透析療法、あるいは血液濾過療法等（以下、血液浄化療法という）には半透膜や限外濾過膜が用いられている。
この血液浄化療法に用いる膜（半透膜や限外濾過膜）としては、セルロース、セルロースエステル、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリル酸メチル、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエステル、ポリエステル系ポリマーアロイ等が使用されている。
【０００３】
血液浄化療法では、一般的には、上述した膜を中空糸状に紡糸したもの（以下、中空糸膜という）を用い、５０００本〜１００００本程度の中空糸を束ねた中空糸束をケーシング内に装填して構成した血液浄化器が用いられているほか、最近では、上述した膜をビーズ状にしたものをケーシング内に装填して構成した血液浄化器も提案されてきている。
例えば、中空糸膜を用いる血液浄化器では、血液濾過療法として中空糸膜の内表面側に血液を流すことによって尿毒症物質を濾別除去したり、血液透析療法として中空糸膜の内表面側に血液を流すとともに外表面側に透析液を流し、中空糸膜を介して血液と透析液とを接触させ、拡散により尿毒症物質を除去するとともに体内の過剰な水分を除去することが行なわれる。また、血液浄化器では、血液濾過透析療法として血液濾過療法と血液透析療法の両方の特性、即ち、濾過と拡散によって尿毒症物質と体内の過剰な水分を除去することも行なわれる。
【０００４】
このような中空糸膜は、セルロースに代表される親水性膜と、ポリスルホンやポリエステルに代表される疎水性膜とに大別されるが、その機械的強度、耐熱性、耐薬品性、さらには良好な生体適合性を有していることから血液浄化療法用の中空糸膜としては、疎水性膜が広く用いられている。
【０００５】
この疎水性膜においては、疎水性であるが故に本来の透過能を直ちに発揮することができず、本来の透過能を直ちに発揮させるため、予め疎水性膜に親水性を付与するための処理を行っている。この疎水性の中空糸膜を用いる血液浄化器には、その内部に水を充填しておき湿潤状態としたウエットタイプのものと、使用する際に水を血液浄化器の内部に充填することにより賦活（再湿潤）化するドライタイプのものとがあり、いずれの場合でも親水性を付与するための処理が必要である。特にドライタイプのものでは、軽量であることや凍結の心配がないという利点があり、使用する際に生理的食塩液などによって賦活（再湿潤）化を行なって使用する。
【０００６】
この親水性を付与するための処理としては、例えば、疎水性高分子であるポリスルホン系樹脂の原液に対して親水性高分子であるポリビニルピロリドンを混入し、この液を製膜原液として紡糸する方法が提案されている（特許文献１、特許文献２）。
また、紡糸した中空糸膜を膜透過能維持剤（親水化剤）が含まれる処理液に浸漬した後に乾燥して中空糸束にすることも行われている。
【０００７】
なお、膜透過能維持処理液（親水化処理液）としては、グリセリン水溶液、ポリビニルピロリドン水溶液、ポリエチレングリコール水溶液、エタノールなどが挙げられるが、取り扱い易さや低コスト、また、中空糸型モジュールの使用時に親水化剤が血液中へ溶出し難いなどの点を重要視すると、グリセリン水溶液が用いられる。
【特許文献１】特公平５−５４３７３号公報
【特許文献２】特開平７−２８９８６３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記の親水性高分子を混入した製膜原液から紡糸またはビーズ化を行う方法では、作製した中空糸膜及びビーズの内外表面及び厚み方向の全域に亘って親水性が付与されていること、およびこの方法では、親水性高分子を紡糸原液に混入することが、膜構造及びビーズの微細構造の形成という目的をも担っているので、この親水性高分子を一定量以上混入しなければならない。
このため、紡糸後の中空糸膜から混入した親水性高分子の溶出が起こってしまい、この中空糸膜をそのまま血液浄化器に使用したのでは、患者の体内に溶出した親水性高分子が入ってしまう虞がある。
【０００９】
また、グリセリンにより親水化処理された中空糸束を用いて血液浄化器を構成する場合に、シーリング材でケーシング本体に接着固定する際、樹脂組成物の成分（ウレタン残基）が硬化していない状態でグリセリンと反応してしまうことがある。
このため、中空糸束の端部をシーリング材とともに切断除去後、洗浄液により十分に洗い流す必要があり、血液浄化器（中空糸型モジュール）の製造効率の向上に改善の余地を残している。
【００１０】
本発明は、上記の課題に鑑みてされたもので、賦活（再湿潤化）時に短時間に水分を吸収させて湿潤状態に戻すことができ、漏出した親水化剤が患者の体内へ移行することを防止できる血液浄化器およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的を達成するために、本発明の請求項１に記載のものは、吸着能を備えた疎水性高分子を主たる膜素材とした中空糸膜またはビーズ状などの浄化用の坦体を備えた血液浄化器において、前記浄化器用の坦体の血液接触部に少なくとも糖類を付着保持せしめたことを特徴とする血液浄化器である。
【００１２】
請求項２に記載のものは、請求項１に記載の血液浄化器において、前記浄化器用の坦体の血液接触部に、糖類に加えて親水性高分子を付着保持せしめたことを特徴とする。
【００１３】
請求項３に記載のものは、前記坦体に付着保持せしめる前記糖類が、単糖類または二糖類であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の血液浄化器である。
【００１４】
請求項４に記載のものは、前記糖類が、トレハロース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、スクロース、セロビオース、及びラクトースからなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の血液浄化器である。
【００１５】
請求項５に記載のものは、前記坦体に付着保持せしめる前記糖類の量が、坦体の血液接触部の１平方メートル当り１０ｍｇ〜１０ｇであることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれかに記載の血液浄化器である。
【００１６】
請求項６に記載のものは、前記疎水性高分子が、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂とを主たる素材としていることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれかに記載の血液浄化器である。
【００１７】
請求項７に記載のものは、疎水性高分子からなる中空糸膜の束を作製する工程と、
前記中空糸膜の束を筒状のケーシング内に収容し、尚且つ血液接触部と透析液接触部との間をシーリングしてモジュール化する工程と、
前記モジュールの血液接触部側に少なくとも糖類を接触させた後に乾燥させて付着保持させる工程と、からなることを特徴とする血液浄化器の製造方法である。
【００１８】
請求項８に記載のものは、前記モジュールの血液接触部側に、糖類に加えて親水性高分子を接触させ乾燥させて付着保持させる工程の後、前記親水性高分子を放射線照射により架橋して前記糖類を保持する工程を有することを特徴とする請求項７に記載の血液浄化器の製造方法である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、以下のような優れた効果を奏する。
請求項１に記載の発明によれば、吸着能を備えた疎水性高分子を主たる膜素材とした中空糸膜またはビーズ状などの浄化用の坦体を備えた血液浄化器において、前記浄化器用の坦体の血液接触部に糖類を付着保持せしめたので、中空糸膜またはビーズ状などの浄化用の坦体に、高い保水機能を有する糖類を血液接触部に付着保持させることで、親水性高分子の使用をなくしたり、使用量を低減しながら親水性を付与することができる。これにより、親水性高分子が溶出し、患者の体内に移行することをなくしたり、極力減らすことができる。また、糖類を用いることで、血液中での蛋白質の凝集（βシート化）を抑制し、透析アミロイド症の進展を抑えることができる。また、血液中のＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ：活性酸素を消去する酵素）活性を安定化させ、透析中に発生する活性酸素による問題を低減することができる。さらに、糖類のもつ水酸基（ＯＨ基）の働きで、血液中の補体（ｃ３ａ、ｃ５ａなど）を活性化することにより、自己免疫疾患の抑制効果を期待できる。
【００２０】
請求項２に記載の発明によれば、前記浄化器用の坦体の血液接触部に、糖類に加えて親水性高分子を付着保持せしめたので、親水性高分子の使用量を従来よりも少なくしても親水性を確保できる。
【００２１】
請求項３に記載の発明によれば、前記坦体に付着保持せしめる前記糖類を、単糖類または二糖類としたので、単糖類のグルコース等や二糖類のトレハロース等を用いることで、親水性高分子の使用をなくしたり、減らすことができるのに加え、トレハロースによる蛋白質の凝集（βシート化）を抑制したり、血液中のＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ：活性酸素を消去する酵素）活性を安定化させる効果が期待できる。
【００２２】
請求項４の発明によれば、前記糖類が、トレハロース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、スクロース、セロビオース、及びラクトースからなる群から選ばれたものとしたので、親水性高分子の親水化機能に依存しなくても容易に親水化処理を行うことができる。
【００２３】
請求項５の発明によれば、前記坦体に付着保持せしめる前記糖類の量が、坦体の血液接触部の１平方メートル当り１０ｍｇ〜１０ｇであるので、確実に親水性を付与できる。
【００２４】
請求項６の発明によれば、前記疎水性高分子が、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂とを主たる膜素材としているので、血液接触部側表面へ親水性高分子を吸着させながらも、血液非接触面側において人体に好ましくない物質（エンドトキシン等）に対する吸着力を高いレベルで残すことができる。これにより、血液成分の膜表面への付着防止と不良物質の体内侵入防止という、従来では相反する機能をより高いレベルで両立させることができる。
【００２５】
請求項７の発明によれば、疎水性高分子からなる中空糸膜の束を作製する工程と、前記中空糸膜の束を筒状のケーシング内に収容し、尚且つ血液接触部と透析液接触部との間をシーリングしてモジュール化する工程と、前記モジュールの血液接触部側に親水性高分子および／または糖類を接触させた後に乾燥させて付着保持させる工程と、からなる製造方法であるので、モジュールの血液接触部側に少なくとも糖類を接触させて乾燥するだけで、親水化剤を付着保持させることができ、非常に簡単に製造することができる。
また、特別な工程を別途設ける必要はなく、中空糸膜の紡糸工程、及びモジュール化する工程は、既存の設備を用いることができ、製造設備に対する投資を抑えることができ、血液浄化器を安価に提供することができる。
【００２６】
請求項８に記載の発明によれば、前記モジュールの血液接触部側に、糖類に加えて親水性高分子を接触させ乾燥させて付着保持させる工程の後、前記親水性高分子を放射線照射により架橋して前記糖類を保持する工程を有して構成したので、親水性高分子に放射線を照射することで、親水性高分子が坦体表面で架橋され、その網目構造の中に糖類を封じ込めることができ、糖類の保持率を向上し、親水性を高めた血液浄化器を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。
図１は、本発明の血液浄化器の製造方法の一実施の形態に係り、中空糸束を備える血液浄化器の概略工程を示すフローチャートである。
【００２８】
この製造工程においては、図１のフローチャートに示すように、最初に中空糸の紡糸を行う（紡糸工程、ステップＳ１）。
この紡糸工程では、まず製膜原液の調製を行う。ここでは、ポリエステル系樹脂（Ａ）とポリスルホン系樹脂（Ｂ）との混合重量比（Ａ／Ｂ）を０．１〜１０の範囲で定めると共に、両樹脂の合計量（Ａ＋Ｂ）が１０重量％〜２５重量％の割合となるように有機溶媒に溶解し、製膜原液を調製する。
【００２９】
なお、本実施形態における前記ポリエステル系樹脂は、次式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂であり、前記ポリスルホン系樹脂は、次式（２）で表される繰り返し単位及び次式（３）で表される繰り返し単位の少なくとも何れかを有するポリスルホン樹脂である。
【００３０】
【化１】
【００３１】
【化２】
【００３２】
【化３】
【００３３】
さらに、前記有機溶媒としては、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂に対して良溶媒であれば特に制限はなく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等を用いることができる。これらの中で、Ｎ−メチルピロリドンが最も好適に使用することができる。
【００３４】
この製膜原液を二重管紡糸口金を用いて芯液とともに凝固液中に吐出することにより、中空糸膜を製造することができる。
ここで、芯液及び凝固液は、製膜原液を中空糸膜に成形するためのものであるが、樹脂溶解に使用した有機溶媒を水に混合した混合溶媒の方が、水単独よりも好ましい。これは、混合溶媒を使用した方が均一なフイブリル構造を形成しやすいためである。混合する有機溶媒としては、樹脂に対する良溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等を用いることができる。これらの中で、Ｎ−メチルピロリドンが最も好適に使用することができる。
【００３５】
このようにして紡糸した中空糸膜は、その内表面に緻密層が形成されると共に、この緻密層の外側を覆うように多孔質層が形成される。緻密層は、この中空糸膜において、物質の選択透過性並びに透過速度を規定する部分で、５００オングストローム未満の平均孔径を有する孔、具体的には、孔半径３０〜１００オングストロームの孔が形成されている。また、多孔質層は緻密層を支持し膜の強度を保つ支持層として機能しており、緻密層よりもかなり粗い孔が形成されている。
【００３６】
こうして得られた中空糸膜は、図２に示す分子量分画特性を有しており、例えば、分子量３５０００の物質については、篩係数（ＳＣ）が約０．５、即ち、全体量の約５０％がこの中空糸膜を透過し、分子量７００００の物質については、篩係数が約０．０５、即ち全体量の約５％がこの中空糸膜を透過し、残りの約９５％が透過できないことが判る。同様に、分子量１０００００以上の物質については、ほぼ全量（１００％）透過できないものとなる。
【００３７】
次に、このように紡糸した中空糸膜の束ね処理を行う（束ね処理工程、ステップＳ２）。
この束ね処理工程では、１万本程度の中空糸膜を１つの束にするバンドル化がなされる。この中空糸膜の束（以下、中空糸束という）は、円筒状のケーシングの内径に応じた外径に調整されている。
【００３８】
次に、中空糸束を血液浄化器のケーシング内に装填する（装填工程、ステップＳ３）。
本発明に係る血液浄化器１は、図３の断面図に示すように、ケーシング２と、このケーシング２に対して着脱自在に螺合する閉塞蓋部材として機能する注入側血液ポートキャップ部材３及び排出側血液ポートキャップ部材４と、ケーシング２内に装填した中空糸束１０とから概略構成されている。
【００３９】
ケーシング２は、ポリカーボネイトにより形成された円筒状部材であり、前記した注入側血液ポートキャップ部材３及び排出側血液ポートキャップ部材４と組み合わされてケースを構成している。そして、このケーシング２の側面であって排出側血液ポートキャップ部材４側の端部には透析液の流入口５が形成され、注入側血液ポートキャップ部材３側の端部には透析液の排出口６が形成されている。
【００４０】
注入側血液ポートキャップ部材３及び排出側血液ポートキャップ部材４は、ケーシング２の両端部にて開口を塞ぐように螺合するもので、ケーシング２と同じくポリカーボネイトにより形成されている。そして、注入側血液ポートキャップ部材３には、血液を注入するための注入口７が突設され、排出側血液ポートキャップ部材４には、血液を排出させるための排出口８が突設されている。また、注入側血液ポートキャップ部材３及び排出側血液ポートキャップ部材４とケーシング２との接触部には、それぞれ水密性を保つためのシール材としてＯリング９が配設されている。
【００４１】
そして、この装填工程では、注入側血液ポートキャップ部材３及び排出側血液ポートキャップ部材４が外れた状態のケーシング２内に、上述した中空糸束１０を装填する。このとき、中空糸束１０が汚染されないようにするため、及び、装填を容易にするために、中空糸束１０の外周を予めシートで覆っておき、このシートごとケーシング２内に装填する。そして、装填後にシートを抜き取る。なお、中空糸束１０が装填された状態においては、この中空糸束１０の両端部は、ケーシング２の外部にはみ出した状態になっている。
【００４２】
次に、ポッティングを行う（ポッティング工程、ステップＳ４）。
このポッティング工程では、図３に示すように、ケーシング２の開口部１１をシーリング材としてのウレタン系樹脂１２により封止（シーリング）するとともに、中空糸束１０におけるケーシングの外部にはみ出した部分を、ケーシング２の開口部１１と同一平面となるように切断する。これにより、ケーシング２内に中空糸束１０が装填されたモジュールが作成される。
なお、中空糸束１０の切断面は、図４に示すように、端部が開口した状態の中空糸膜１３が多数密集した状態となるとともに、ウレタン系樹脂１２が中空糸膜１３同士の隙間を水密性を確保した状態で塞いだ結束状態となっており、尚且つウレタン系樹脂１２は、透析液の流入口５及び排出口６を塞いでいないので、このモジュールにおいては、血液の流路（中空糸膜１３の内表面１３´側）と透析液の流路（中空糸膜１３の外表面側）とが中空糸膜１３により分離された状態になる。
【００４３】
次に、親水化処理を行う（親水化処理工程、ステップＳ５）。
この親水化処理工程は、本発明の最も重要な工程であり、少なくとも糖類を用いて血液浄化器の浄化用の坦体（前記中空糸膜、ビーズ状膜など形状を問わず）に付着保持させる処理が行なわれる。すなわち、この親水化処理では、保水機能の高い糖類だけを親水化剤としたり、或いは糖類に親水性高分子を混合して用いることで、従来の親水性高分子の使用をなくしたり、使用量を低減する。
これにより、血液浄化療法の際に血液浄化器から親水性高分子が溶出して患者の体内に移行することをなくしたり、極力抑えることができるようにする。
また、糖類として二糖類のトレハロースを使用することにより、蛋白質のアミロイド化を抑制する効果が期待できるとともに、血液中のβ２−ミクログロブリンがアミロイド化して発生する透析アミロイド症の発症を遅延させることも期待できる。
【００４４】
この親水化処理に用いる親水化剤は、保水機能の高い糖類として単糖類または二糖類が用いられ、例えば単糖類としてグルコース等が、また二糖類としてトレハロース等が用いられる。また、糖類としては、トレハロース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、スクロース、セロビオース、及びラクトースからなる群から選択して使用することができる。そして、これらの糖類に混合して用いられる親水性高分子としては、例えばでポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリグリコールモノエステル、ポリプロピレングリコールの共重合体、ポリアクリルアミドからなる群から選ぶことができる。
但し、この親水化処理では、糖類と混合して親水性高分子の水溶液をモジュール内の血液接触部側に流すことで、モジュール等の坦体表面や両血液ポートキャップ部材３、４における血液接触部側の表面への糖類の保持率を上げるために使用する。すなわち、親水性高分子を一部使用し、その後放射線照射することで、親水性高分子を坦体表面で架橋させ、その網目構造の中に糖類を封じ込めることで保持率を上げるようにすることが望ましい。
これにより、従来の親水性高分子の使用をなくしたり、使用量を低減する。
【００４５】
したがって、この親水性高分子としては、中空糸膜１３を透過しない性質及び血液接触部に対する吸着力が強固である性質を有することが求められ、これらの性質は分子量によって規定される。一般に、水溶性高分子（即ち、親水性高分子）では、１つの分子が多数の吸着点で吸着することが知られており、分子量が高いほど強い吸着力が得られ、また、分子量が高いほど分子の大きさが大きくなり、中空糸膜１３を透過し難くなる。
そこで、この親水化処理工程で用いる親水性高分子としては、中空糸膜１３の内表面１３´側（即ち、緻密層）に形成された平均孔径５００オングストローム未満の孔は透過せずに遮られ、尚且つ中空糸膜１３の内表面１３´に対して所定強度の吸着力を備えている分子量のものが適している。
【００４６】
そして、中空糸膜１３の非透過率が９５％以上の高分子が適している（即ち、非透過率９５％で透過しないとみなす）とするならば分子量７００００以上の高分子であればよいと考えられるが、血液接触部の表面のみを親水化するという目的からすれば分子量１０００００以上の高分子がより好ましく（図２参照）、例えばポリビニルピロリドンが最も適しているこという知見を得た。
【００４７】
このような親水化剤を用いる親水化処理工程は、例えば中空糸膜の坦体によるモジュール（即ち、中空糸束１０が装填されたケーシング２）の両端部に、注入側血液ポートキャップ部材３及び排出側血液ポートキャップ部材４を装着した状態で、注入側血液ポートキャップ部材３の注入口７から所定濃度に調製された親水化剤の水溶液を注入するとともにモジュール内における血液接触部側を通過した親水化剤の水溶液を排出側血液ポートキャップ部材４の排出口より排出する。そして、この処理を数十秒から数十分行うことで親水化剤を中空糸膜１３の内表面１３´や両血液ポートキャップ部材３、４の内表面あるいはウレタン系樹脂１２の表面等の血液接触部を湿潤状態にさせたまま乾燥することで、糖類を坦体に付着保持させる。坦体に付着保持せしめる糖類の量は、坦体の血液接触部の１平方メートル当り１０ｍｇ〜１０ｇであることが望ましく、更に望ましくは５０〜１０００ｍｇであることが最もよい。
【００４８】
また、この親水化処理において、糖類と混合して親水性高分子の水溶液をモジュール内の血液接触部側に流した場合には、親水化剤を中空糸膜１３の内表面１３´や両血液ポートキャップ部材３、４の内表面あるいはウレタン系樹脂１２の表面等の血液接触部を湿潤状態にさせたまま乾燥させた後、放射線照射することで、親水性高分子を坦体表面で架橋させ、その網目構造の中に糖類を封じ込めることで、モジュール等の坦体表面への糖類の保持率を上げるようにする。
この親水化処理工程では、親水化剤によって坦体の表面のみに主として糖類を付着保持させることができ、この表面のみを選択的に親水化することができる。
【００４９】
このような血液浄化器およびその製造方法により、血液浄化用の坦体である中空糸をモジュールとした後、糖類または、糖類と親水性高分子とを混合した溶液を血液接触部側に接触させ、これら溶液により湿潤状態にしたまま乾燥させることで、糖類を付着させて親水化処理することができる。
これにより、これまで親水化のため大量に使用されていた高分子系の親水化剤の使用の必要をなくしたり、使用量を低減することができ、高分子系の親水化剤が浄化用の坦体から溶出し、患者の体内に移行し蓄積する心配をなくし、安全性を高めることができる。
【００５０】
また、親水化剤として二糖類のトレハロースを用いることで、トレハロースの蛋白質の凝集（βシート化）を抑制する働きがあるといわれている効果が期待できる。すなわち、透析患者は長期間の透析により、血液中のβ２−ミクログロブリンという蛋白質がβシート化することが原因の透析アミロイド症を発症する確率が極めて高いが、トレハロースを親水化剤として用い、坦体の表面に付着保持された状態とすることで、このような病態の発症を遅延することが期待できる。
さらに、親水化剤として二糖類のトレハロースを用いることで、トレハロースには、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ：活性酸素を消去する酵素）活性を安定化させる作用があるといわれている効果が期待できる。すなわち、透析治療では、治療中のシェアストレスや光などの関係で活性酸素に曝される可能性が高く、これによる細胞障害などが問題となるが、トレハロースが親水化剤として坦体の表面に付着保持された状態となっているので、ＳＯＤ活性を安定化させ、活性酸素による悪影響を低減することが期待できる。
【００５１】
また、親水化剤として用いる糖類は、分子構造に水酸基（ＯＨ基）を持っているため、血液中の補体（Ｃ３ａ、Ｃ５ａ等）活性の誘発作用がある。アフェレシス治療においては、これらの活性化が求められる場合があり、この血液浄化器をアフェレシスデバイスとして用いた場合に効果が期待できる。
【００５２】
次に、血液浄化器１に水を充填する（ステップＳ６）。
この水充填工程は、血液浄化器１を血液浄化療法に使用する際に、生理的食塩水との置換を容易にするための処理で、血液接触部側及び透析液接触部側の双方に精製水を充填するとともに、この充填した精製水が漏れないように、注入側血液ポートキャップ部材３の注入口７、排出側血液ポートキャップ部材４の排出口８、ケーシング２の流入口５及び排出口６に対して栓をする。
こうして水充填が行なわれた血液浄化器は、いわゆるウエットタイプとなる。
なお、ウエットタイプの血液浄化器であっても、製造工程中において、一旦中空糸膜やビーズなどの血液浄化用の坦体を乾燥させ、その後水を充填して賦活（再湿潤化）を行なって出荷する場合もある。
【００５３】
また、水充填工程を行なわず、乾燥工程（ステップＳ６´）を経て水を充填しない仕様のモジュールとしても差し支えない。この水を充填しない仕様のモジュールは、いわゆるドライタイプといわれるもので、軽量であることや寒冷地等において凍結しないという利点を有している。このドライタイプの血液浄化器は、使用する際に生理的食塩液などにより賦活（再湿潤化）を行なって使用される。
【００５４】
次に、この精製水が充填された状態の血液浄化器１に対して滅菌処理を行う（ステップＳ７）。
この滅菌処理工程では、血液浄化器１に対してγ線滅菌、蒸気滅菌を用いることができる。さらに、水を充填しない仕様のモジュールは、γ線滅菌、蒸気滅菌の他にエチレンオキサイド滅菌を用いても良い。
【００５５】
以上説明した血液浄化器の製造工程においては、組上がった状態の血液浄化器１に対して親水化剤として糖類の水溶液、糖類と親水性高分子との水溶液を通じて親水化処理を行なうようにしており、紡糸工程及びモジュール化工程については、これまでと同じ工程で良く、既存の製造設備を有用に使用することができる。
【００５６】
また、以上の説明では、両血液ポートキャップ部材３、４を接続した状態で親水化処理を行った例について説明したが、両血液ポートキャップ部材３、４の親水化処理は必要に応じて行えばよいので、中糸束９が装填された状態のケーシング２（即ち、モジュール）のみを親水化処理するようにしてもよい。
しかしながら、両血液ポートキャップ部材３、４を接続した状態で親水化処理を行うことにより、血液浄化器１内の全ての血液接触部分が一括して親水化されるので、処理が容易であると共に、各部の隙間等も親水化されるので、血液成分の付着・残留を一層少なくすることができる。
【００５７】
さらに、上記の説明では、親水化処理を行う血液浄化器の浄化用の坦体として、中空糸膜を束ねてモジュールとしたものを例に説明したが、浄化器用の坦体としては、その形状はどのようなものであっても良く、中空糸に限らずビーズ状などであっても良く、親水化剤として、糖類の溶液、糖類と親水性高分子との混合溶液を用いることで、同様の効果を奏する血液浄化器を得ることができるとともに、血液浄化器を製造することができる。
【実施例１】
【００５８】
ポリアリレート樹脂（株式会社ユニチカ製、商品名；Ｕ ポリマー）とポリエーテルスルホン樹脂（住友化学工業株式会社製、商品名；スミカエクセル）と、Ｎ−メチルピロリドンとからポリマー原液を調整した。なお、ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂との重量混合比は１：１とした。また、Ｎ−メチルピロリドン水溶液を凝固液並びに芯液とした。そして、前記ポリマー原液を二重管紡糸口金を用いて芯液とともに前記凝固液中へ吐出して中空糸膜を作製し、この中空糸膜を一万本程度束ねて中空糸束とした。
【００５９】
この中空糸束をポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ製、商品名；ルビテック Ｋ９０ＰＨ）０．５％、トレハロース０．５％の水溶液に浸漬後、マイクロ波乾燥装置により中空糸束の乾燥を行った。さらに、この中空糸束を円筒状のケーシング内に装填した後に、ポリウレタン樹脂にて端部を接着（ポッティング）してモジュール化し、このモジュールの両端部に血液ポートを有するキャップを被せて膜面積１．５平方メートルの血液浄化器を作製した。
【００６０】
得られた血液浄化器を透析装置（日機装株式会社製、商品名；ＤＢＢ−２６）を用いてプライミング操作を行い、透析医学会の基準に従い尿素クリアランスの測定を行った。その結果を表１に示す。
【００６１】
また、同じ方法で作製した血液浄化器について精製水１リットルを用いて洗浄した。得られた血液浄化器を７０℃で３時間加温した後に、充填した液（血液接触部側の液）を抜き取り、ポリビニルピロリドンの濃度を測定し、充填液中のポリビニルピロリドン濃度を得た。また、前記試験にて充填液を抜き取った後の血液浄化器に対し、５００ミリリットルの精製水を７０℃で２００ミリリットル／分の流量で４時間循環させ、この循環により精製水側に抽出されたポリビニルピロリドンの濃度を測定し、抽出液中のポリビニルピロリドン濃度を得た。その結果を表１に示す。
【００６２】
〔比較例１〕
実施例１と同じ方法で作製した中空糸束を、１．５％ポリビニルピロリドン単独の溶液中に浸漬した後、実施例１と同じ方法で乾燥、モジュール化し、血液浄化器を作製した。
次に、実施例１と同じ方法で尿素クリアランス、ポリビニルピロリドンの溶出量を測定した。その結果を表１に示す。
【００６３】
〔比較例２〕
実施例１と同じ方法で作製した中空糸束を、同じ方法で乾燥、モジュール化し、血液浄化器を作製した。そして、実施例１と同じ方法で尿素クリアランス、ポリビニルピロリドンの溶出量を測定した。その結果を表１に示す。
【００６４】
【表１】
【００６５】
表１から判るように、トレハロース０．５％の水溶液に浸漬した実施例１は、１．５％ポリビニルピロリドン単独の溶液中に浸漬した比較例１と比較すると、尿素クリアランスが同等、すなわち尿素除去能力が必要十分に得られたうえで、明らかにポリビニルピロリドンの溶出が少ない。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】血液浄化器の製造工程の概略を示すフローチャートである。
【図２】中空糸膜の分子量分画特性を示した図である。
【図３】血液浄化器を断面にした説明図である。
【図４】ケーシングの端部における中空糸束の切断面を示した図で、（ａ）が切断面全体を示した図、（ｂ）が一部を拡大して示した図である。
【符号の説明】
【００６７】
１ 血液浄化器
２ ケーシング
３ 注入側血液ポート
４ 排出側血液ポート
５ 透析液の流入口
６ 透析液の排出口
７ 血液の注入口
８ 血液の排出口
９ Ｏリング
１０ 中空糸束
１１ ケーシングの開口部
１２ ウレタン系樹脂
１３ 中空糸膜
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎疾患あるいは薬物中毒等の治療を目的とした血液浄化、特に血液透析療法、血液濾過透析療法、あるいは血液濾過療法に用いる血液浄化器、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、血液透析療法、血液濾過透析療法、あるいは血液濾過療法等（以下、血液浄化療法という）には半透膜や限外濾過膜が用いられている。
この血液浄化療法に用いる膜（半透膜や限外濾過膜）としては、セルロース、セルロースエステル、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリル酸メチル、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエステル、ポリエステル系ポリマーアロイ等が使用されている。
【０００３】
血液浄化療法では、一般的には、上述した膜を中空糸状に紡糸したもの（以下、中空糸膜という）を用い、５０００本〜１００００本程度の中空糸を束ねた中空糸束をケーシング内に装填して構成した血液浄化器が用いられているほか、最近では、上述した膜をビーズ状にしたものをケーシング内に装填して構成した血液浄化器も提案されてきている。
例えば、中空糸膜を用いる血液浄化器では、血液濾過療法として中空糸膜の内表面側に血液を流すことによって尿毒症物質を濾別除去したり、血液透析療法として中空糸膜の内表面側に血液を流すとともに外表面側に透析液を流し、中空糸膜を介して血液と透析液とを接触させ、拡散により尿毒症物質を除去するとともに体内の過剰な水分を除去することが行なわれる。また、血液浄化器では、血液濾過透析療法として血液濾過療法と血液透析療法の両方の特性、即ち、濾過と拡散によって尿毒症物質と体内の過剰な水分を除去することも行なわれる。
【０００４】
このような中空糸膜は、セルロースに代表される親水性膜と、ポリスルホンやポリエステルに代表される疎水性膜とに大別されるが、その機械的強度、耐熱性、耐薬品性、さらには良好な生体適合性を有していることから血液浄化療法用の中空糸膜としては、疎水性膜が広く用いられている。
【０００５】
この疎水性膜においては、疎水性であるが故に本来の透過能を直ちに発揮することができず、本来の透過能を直ちに発揮させるため、予め疎水性膜に親水性を付与するための処理を行っている。この疎水性の中空糸膜を用いる血液浄化器には、その内部に水を充填しておき湿潤状態としたウエットタイプのものと、使用する際に水を血液浄化器の内部に充填することにより賦活（再湿潤）化するドライタイプのものとがあり、いずれの場合でも親水性を付与するための処理が必要である。特にドライタイプのものでは、軽量であることや凍結の心配がないという利点があり、使用する際に生理的食塩液などによって賦活（再湿潤）化を行なって使用する。
【０００６】
この親水性を付与するための処理としては、例えば、疎水性高分子であるポリスルホン系樹脂の原液に対して親水性高分子であるポリビニルピロリドンを混入し、この液を製膜原液として紡糸する方法が提案されている（特許文献１、特許文献２）。
また、紡糸した中空糸膜を膜透過能維持剤（親水化剤）が含まれる処理液に浸漬した後に乾燥して中空糸束にすることも行われている。
【０００７】
なお、膜透過能維持処理液（親水化処理液）としては、グリセリン水溶液、ポリビニルピロリドン水溶液、ポリエチレングリコール水溶液、エタノールなどが挙げられるが、取り扱い易さや低コスト、また、中空糸型モジュールの使用時に親水化剤が血液中へ溶出し難いなどの点を重要視すると、グリセリン水溶液が用いられる。
【特許文献１】特公平５−５４３７３号公報
【特許文献２】特開平７−２８９８６３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記の親水性高分子を混入した製膜原液から紡糸またはビーズ化を行う方法では、作製した中空糸膜及びビーズの内外表面及び厚み方向の全域に亘って親水性が付与されていること、およびこの方法では、親水性高分子を紡糸原液に混入することが、膜構造及びビーズの微細構造の形成という目的をも担っているので、この親水性高分子を一定量以上混入しなければならない。
このため、紡糸後の中空糸膜から混入した親水性高分子の溶出が起こってしまい、この中空糸膜をそのまま血液浄化器に使用したのでは、患者の体内に溶出した親水性高分子が入ってしまう虞がある。
【０００９】
また、グリセリンにより親水化処理された中空糸束を用いて血液浄化器を構成する場合に、シーリング材でケーシング本体に接着固定する際、樹脂組成物の成分（ウレタン残基）が硬化していない状態でグリセリンと反応してしまうことがある。
このため、中空糸束の端部をシーリング材とともに切断除去後、洗浄液により十分に洗い流す必要があり、血液浄化器（中空糸型モジュール）の製造効率の向上に改善の余地を残している。
【００１０】
本発明は、上記の課題に鑑みてされたもので、賦活（再湿潤化）時に短時間に水分を吸収させて湿潤状態に戻すことができ、漏出した親水化剤が患者の体内へ移行することを防止できる血液浄化器およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的を達成するために、本発明の請求項１に記載のものは、吸着能を備えた疎水性高分子を主たる膜素材とした中空糸膜またはビーズ状などの浄化用の坦体を備えた血液浄化器において、前記浄化器用の坦体の血液接触部に少なくとも糖類を付着保持せしめたことを特徴とする血液浄化器である。
【００１２】
請求項２に記載のものは、請求項１に記載の血液浄化器において、前記浄化器用の坦体の血液接触部に、糖類に加えて親水性高分子を付着保持せしめたことを特徴とする。
【００１３】
請求項３に記載のものは、前記坦体に付着保持せしめる前記糖類が、単糖類または二糖類であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の血液浄化器である。
【００１４】
請求項４に記載のものは、前記糖類が、トレハロース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、スクロース、セロビオース、及びラクトースからなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の血液浄化器である。
【００１５】
請求項５に記載のものは、前記坦体に付着保持せしめる前記糖類の量が、坦体の血液接触部の１平方メートル当り１０ｍｇ〜１０ｇであることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれかに記載の血液浄化器である。
【００１６】
請求項６に記載のものは、前記疎水性高分子が、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂とを主たる素材としていることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれかに記載の血液浄化器である。
【００１７】
請求項７に記載のものは、疎水性高分子からなる中空糸膜の束を作製する工程と、
前記中空糸膜の束を筒状のケーシング内に収容し、尚且つ血液接触部と透析液接触部との間をシーリングしてモジュール化する工程と、
前記モジュールの血液接触部側に少なくとも糖類を接触させた後に乾燥させて付着保持させる工程と、からなることを特徴とする血液浄化器の製造方法である。
【００１８】
請求項８に記載のものは、前記モジュールの血液接触部側に、糖類に加えて親水性高分子を接触させ乾燥させて付着保持させる工程の後、前記親水性高分子を放射線照射により架橋して前記糖類を保持する工程を有することを特徴とする請求項７に記載の血液浄化器の製造方法である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、以下のような優れた効果を奏する。
請求項１に記載の発明によれば、吸着能を備えた疎水性高分子を主たる膜素材とした中空糸膜またはビーズ状などの浄化用の坦体を備えた血液浄化器において、前記浄化器用の坦体の血液接触部に糖類を付着保持せしめたので、中空糸膜またはビーズ状などの浄化用の坦体に、高い保水機能を有する糖類を血液接触部に付着保持させることで、親水性高分子の使用をなくしたり、使用量を低減しながら親水性を付与することができる。これにより、親水性高分子が溶出し、患者の体内に移行することをなくしたり、極力減らすことができる。また、糖類を用いることで、血液中での蛋白質の凝集（βシート化）を抑制し、透析アミロイド症の進展を抑えることができる。また、血液中のＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ：活性酸素を消去する酵素）活性を安定化させ、透析中に発生する活性酸素による問題を低減することができる。さらに、糖類のもつ水酸基（ＯＨ基）の働きで、血液中の補体（ｃ３ａ、ｃ５ａなど）を活性化することにより、自己免疫疾患の抑制効果を期待できる。
【００２０】
請求項２に記載の発明によれば、前記浄化器用の坦体の血液接触部に、糖類に加えて親水性高分子を付着保持せしめたので、親水性高分子の使用量を従来よりも少なくしても親水性を確保できる。
【００２１】
請求項３に記載の発明によれば、前記坦体に付着保持せしめる前記糖類を、単糖類または二糖類としたので、単糖類のグルコース等や二糖類のトレハロース等を用いることで、親水性高分子の使用をなくしたり、減らすことができるのに加え、トレハロースによる蛋白質の凝集（βシート化）を抑制したり、血液中のＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ：活性酸素を消去する酵素）活性を安定化させる効果が期待できる。
【００２２】
請求項４の発明によれば、前記糖類が、トレハロース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、スクロース、セロビオース、及びラクトースからなる群から選ばれたものとしたので、親水性高分子の親水化機能に依存しなくても容易に親水化処理を行うことができる。
【００２３】
請求項５の発明によれば、前記坦体に付着保持せしめる前記糖類の量が、坦体の血液接触部の１平方メートル当り１０ｍｇ〜１０ｇであるので、確実に親水性を付与できる。
【００２４】
請求項６の発明によれば、前記疎水性高分子が、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂とを主たる膜素材としているので、血液接触部側表面へ親水性高分子を吸着させながらも、血液非接触面側において人体に好ましくない物質（エンドトキシン等）に対する吸着力を高いレベルで残すことができる。これにより、血液成分の膜表面への付着防止と不良物質の体内侵入防止という、従来では相反する機能をより高いレベルで両立させることができる。
【００２５】
請求項７の発明によれば、疎水性高分子からなる中空糸膜の束を作製する工程と、前記中空糸膜の束を筒状のケーシング内に収容し、尚且つ血液接触部と透析液接触部との間をシーリングしてモジュール化する工程と、前記モジュールの血液接触部側に親水性高分子および／または糖類を接触させた後に乾燥させて付着保持させる工程と、からなる製造方法であるので、モジュールの血液接触部側に少なくとも糖類を接触させて乾燥するだけで、親水化剤を付着保持させることができ、非常に簡単に製造することができる。
また、特別な工程を別途設ける必要はなく、中空糸膜の紡糸工程、及びモジュール化する工程は、既存の設備を用いることができ、製造設備に対する投資を抑えることができ、血液浄化器を安価に提供することができる。
【００２６】
請求項８に記載の発明によれば、前記モジュールの血液接触部側に、糖類に加えて親水性高分子を接触させ乾燥させて付着保持させる工程の後、前記親水性高分子を放射線照射により架橋して前記糖類を保持する工程を有して構成したので、親水性高分子に放射線を照射することで、親水性高分子が坦体表面で架橋され、その網目構造の中に糖類を封じ込めることができ、糖類の保持率を向上し、親水性を高めた血液浄化器を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。
図１は、本発明の血液浄化器の製造方法の一実施の形態に係り、中空糸束を備える血液浄化器の概略工程を示すフローチャートである。
【００２８】
この製造工程においては、図１のフローチャートに示すように、最初に中空糸の紡糸を行う（紡糸工程、ステップＳ１）。
この紡糸工程では、まず製膜原液の調製を行う。ここでは、ポリエステル系樹脂（Ａ）とポリスルホン系樹脂（Ｂ）との混合重量比（Ａ／Ｂ）を０．１〜１０の範囲で定めると共に、両樹脂の合計量（Ａ＋Ｂ）が１０重量％〜２５重量％の割合となるように有機溶媒に溶解し、製膜原液を調製する。
【００２９】
なお、本実施形態における前記ポリエステル系樹脂は、次式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂であり、前記ポリスルホン系樹脂は、次式（２）で表される繰り返し単位及び次式（３）で表される繰り返し単位の少なくとも何れかを有するポリスルホン樹脂である。
【００３０】
【化１】
【００３１】
【化２】
【００３２】
【化３】
【００３３】
さらに、前記有機溶媒としては、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂に対して良溶媒であれば特に制限はなく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等を用いることができる。これらの中で、Ｎ−メチルピロリドンが最も好適に使用することができる。
【００３４】
この製膜原液を二重管紡糸口金を用いて芯液とともに凝固液中に吐出することにより、中空糸膜を製造することができる。
ここで、芯液及び凝固液は、製膜原液を中空糸膜に成形するためのものであるが、樹脂溶解に使用した有機溶媒を水に混合した混合溶媒の方が、水単独よりも好ましい。これは、混合溶媒を使用した方が均一なフイブリル構造を形成しやすいためである。混合する有機溶媒としては、樹脂に対する良溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等を用いることができる。これらの中で、Ｎ−メチルピロリドンが最も好適に使用することができる。
【００３５】
このようにして紡糸した中空糸膜は、その内表面に緻密層が形成されると共に、この緻密層の外側を覆うように多孔質層が形成される。緻密層は、この中空糸膜において、物質の選択透過性並びに透過速度を規定する部分で、５００オングストローム未満の平均孔径を有する孔、具体的には、孔半径３０〜１００オングストロームの孔が形成されている。また、多孔質層は緻密層を支持し膜の強度を保つ支持層として機能しており、緻密層よりもかなり粗い孔が形成されている。
【００３６】
こうして得られた中空糸膜は、図２に示す分子量分画特性を有しており、例えば、分子量３５０００の物質については、篩係数（ＳＣ）が約０．５、即ち、全体量の約５０％がこの中空糸膜を透過し、分子量７００００の物質については、篩係数が約０．０５、即ち全体量の約５％がこの中空糸膜を透過し、残りの約９５％が透過できないことが判る。同様に、分子量１０００００以上の物質については、ほぼ全量（１００％）透過できないものとなる。
【００３７】
次に、このように紡糸した中空糸膜の束ね処理を行う（束ね処理工程、ステップＳ２）。
この束ね処理工程では、１万本程度の中空糸膜を１つの束にするバンドル化がなされる。この中空糸膜の束（以下、中空糸束という）は、円筒状のケーシングの内径に応じた外径に調整されている。
【００３８】
次に、中空糸束を血液浄化器のケーシング内に装填する（装填工程、ステップＳ３）。
本発明に係る血液浄化器１は、図３の断面図に示すように、ケーシング２と、このケーシング２に対して着脱自在に螺合する閉塞蓋部材として機能する注入側血液ポートキャップ部材３及び排出側血液ポートキャップ部材４と、ケーシング２内に装填した中空糸束１０とから概略構成されている。
【００３９】
ケーシング２は、ポリカーボネイトにより形成された円筒状部材であり、前記した注入側血液ポートキャップ部材３及び排出側血液ポートキャップ部材４と組み合わされてケースを構成している。そして、このケーシング２の側面であって排出側血液ポートキャップ部材４側の端部には透析液の流入口５が形成され、注入側血液ポートキャップ部材３側の端部には透析液の排出口６が形成されている。
【００４０】
注入側血液ポートキャップ部材３及び排出側血液ポートキャップ部材４は、ケーシング２の両端部にて開口を塞ぐように螺合するもので、ケーシング２と同じくポリカーボネイトにより形成されている。そして、注入側血液ポートキャップ部材３には、血液を注入するための注入口７が突設され、排出側血液ポートキャップ部材４には、血液を排出させるための排出口８が突設されている。また、注入側血液ポートキャップ部材３及び排出側血液ポートキャップ部材４とケーシング２との接触部には、それぞれ水密性を保つためのシール材としてＯリング９が配設されている。
【００４１】
そして、この装填工程では、注入側血液ポートキャップ部材３及び排出側血液ポートキャップ部材４が外れた状態のケーシング２内に、上述した中空糸束１０を装填する。このとき、中空糸束１０が汚染されないようにするため、及び、装填を容易にするために、中空糸束１０の外周を予めシートで覆っておき、このシートごとケーシング２内に装填する。そして、装填後にシートを抜き取る。なお、中空糸束１０が装填された状態においては、この中空糸束１０の両端部は、ケーシング２の外部にはみ出した状態になっている。
【００４２】
次に、ポッティングを行う（ポッティング工程、ステップＳ４）。
このポッティング工程では、図３に示すように、ケーシング２の開口部１１をシーリング材としてのウレタン系樹脂１２により封止（シーリング）するとともに、中空糸束１０におけるケーシングの外部にはみ出した部分を、ケーシング２の開口部１１と同一平面となるように切断する。これにより、ケーシング２内に中空糸束１０が装填されたモジュールが作成される。
なお、中空糸束１０の切断面は、図４に示すように、端部が開口した状態の中空糸膜１３が多数密集した状態となるとともに、ウレタン系樹脂１２が中空糸膜１３同士の隙間を水密性を確保した状態で塞いだ結束状態となっており、尚且つウレタン系樹脂１２は、透析液の流入口５及び排出口６を塞いでいないので、このモジュールにおいては、血液の流路（中空糸膜１３の内表面１３´側）と透析液の流路（中空糸膜１３の外表面側）とが中空糸膜１３により分離された状態になる。
【００４３】
次に、親水化処理を行う（親水化処理工程、ステップＳ５）。
この親水化処理工程は、本発明の最も重要な工程であり、少なくとも糖類を用いて血液浄化器の浄化用の坦体（前記中空糸膜、ビーズ状膜など形状を問わず）に付着保持させる処理が行なわれる。すなわち、この親水化処理では、保水機能の高い糖類だけを親水化剤としたり、或いは糖類に親水性高分子を混合して用いることで、従来の親水性高分子の使用をなくしたり、使用量を低減する。
これにより、血液浄化療法の際に血液浄化器から親水性高分子が溶出して患者の体内に移行することをなくしたり、極力抑えることができるようにする。
また、糖類として二糖類のトレハロースを使用することにより、蛋白質のアミロイド化を抑制する効果が期待できるとともに、血液中のβ２−ミクログロブリンがアミロイド化して発生する透析アミロイド症の発症を遅延させることも期待できる。
【００４４】
この親水化処理に用いる親水化剤は、保水機能の高い糖類として単糖類または二糖類が用いられ、例えば単糖類としてグルコース等が、また二糖類としてトレハロース等が用いられる。また、糖類としては、トレハロース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、スクロース、セロビオース、及びラクトースからなる群から選択して使用することができる。そして、これらの糖類に混合して用いられる親水性高分子としては、例えばでポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリグリコールモノエステル、ポリプロピレングリコールの共重合体、ポリアクリルアミドからなる群から選ぶことができる。
但し、この親水化処理では、糖類と混合して親水性高分子の水溶液をモジュール内の血液接触部側に流すことで、モジュール等の坦体表面や両血液ポートキャップ部材３、４における血液接触部側の表面への糖類の保持率を上げるために使用する。すなわち、親水性高分子を一部使用し、その後放射線照射することで、親水性高分子を坦体表面で架橋させ、その網目構造の中に糖類を封じ込めることで保持率を上げるようにすることが望ましい。
これにより、従来の親水性高分子の使用をなくしたり、使用量を低減する。
【００４５】
したがって、この親水性高分子としては、中空糸膜１３を透過しない性質及び血液接触部に対する吸着力が強固である性質を有することが求められ、これらの性質は分子量によって規定される。一般に、水溶性高分子（即ち、親水性高分子）では、１つの分子が多数の吸着点で吸着することが知られており、分子量が高いほど強い吸着力が得られ、また、分子量が高いほど分子の大きさが大きくなり、中空糸膜１３を透過し難くなる。
そこで、この親水化処理工程で用いる親水性高分子としては、中空糸膜１３の内表面１３´側（即ち、緻密層）に形成された平均孔径５００オングストローム未満の孔は透過せずに遮られ、尚且つ中空糸膜１３の内表面１３´に対して所定強度の吸着力を備えている分子量のものが適している。
【００４６】
そして、中空糸膜１３の非透過率が９５％以上の高分子が適している（即ち、非透過率９５％で透過しないとみなす）とするならば分子量７００００以上の高分子であればよいと考えられるが、血液接触部の表面のみを親水化するという目的からすれば分子量１０００００以上の高分子がより好ましく（図２参照）、例えばポリビニルピロリドンが最も適しているこという知見を得た。
【００４７】
このような親水化剤を用いる親水化処理工程は、例えば中空糸膜の坦体によるモジュール（即ち、中空糸束１０が装填されたケーシング２）の両端部に、注入側血液ポートキャップ部材３及び排出側血液ポートキャップ部材４を装着した状態で、注入側血液ポートキャップ部材３の注入口７から所定濃度に調製された親水化剤の水溶液を注入するとともにモジュール内における血液接触部側を通過した親水化剤の水溶液を排出側血液ポートキャップ部材４の排出口より排出する。そして、この処理を数十秒から数十分行うことで親水化剤を中空糸膜１３の内表面１３´や両血液ポートキャップ部材３、４の内表面あるいはウレタン系樹脂１２の表面等の血液接触部を湿潤状態にさせたまま乾燥することで、糖類を坦体に付着保持させる。坦体に付着保持せしめる糖類の量は、坦体の血液接触部の１平方メートル当り１０ｍｇ〜１０ｇであることが望ましく、更に望ましくは５０〜１０００ｍｇであることが最もよい。
【００４８】
また、この親水化処理において、糖類と混合して親水性高分子の水溶液をモジュール内の血液接触部側に流した場合には、親水化剤を中空糸膜１３の内表面１３´や両血液ポートキャップ部材３、４の内表面あるいはウレタン系樹脂１２の表面等の血液接触部を湿潤状態にさせたまま乾燥させた後、放射線照射することで、親水性高分子を坦体表面で架橋させ、その網目構造の中に糖類を封じ込めることで、モジュール等の坦体表面への糖類の保持率を上げるようにする。
この親水化処理工程では、親水化剤によって坦体の表面のみに主として糖類を付着保持させることができ、この表面のみを選択的に親水化することができる。
【００４９】
このような血液浄化器およびその製造方法により、血液浄化用の坦体である中空糸をモジュールとした後、糖類または、糖類と親水性高分子とを混合した溶液を血液接触部側に接触させ、これら溶液により湿潤状態にしたまま乾燥させることで、糖類を付着させて親水化処理することができる。
これにより、これまで親水化のため大量に使用されていた高分子系の親水化剤の使用の必要をなくしたり、使用量を低減することができ、高分子系の親水化剤が浄化用の坦体から溶出し、患者の体内に移行し蓄積する心配をなくし、安全性を高めることができる。
【００５０】
また、親水化剤として二糖類のトレハロースを用いることで、トレハロースの蛋白質の凝集（βシート化）を抑制する働きがあるといわれている効果が期待できる。すなわち、透析患者は長期間の透析により、血液中のβ２−ミクログロブリンという蛋白質がβシート化することが原因の透析アミロイド症を発症する確率が極めて高いが、トレハロースを親水化剤として用い、坦体の表面に付着保持された状態とすることで、このような病態の発症を遅延することが期待できる。
さらに、親水化剤として二糖類のトレハロースを用いることで、トレハロースには、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ：活性酸素を消去する酵素）活性を安定化させる作用があるといわれている効果が期待できる。すなわち、透析治療では、治療中のシェアストレスや光などの関係で活性酸素に曝される可能性が高く、これによる細胞障害などが問題となるが、トレハロースが親水化剤として坦体の表面に付着保持された状態となっているので、ＳＯＤ活性を安定化させ、活性酸素による悪影響を低減することが期待できる。
【００５１】
また、親水化剤として用いる糖類は、分子構造に水酸基（ＯＨ基）を持っているため、血液中の補体（Ｃ３ａ、Ｃ５ａ等）活性の誘発作用がある。アフェレシス治療においては、これらの活性化が求められる場合があり、この血液浄化器をアフェレシスデバイスとして用いた場合に効果が期待できる。
【００５２】
次に、血液浄化器１に水を充填する（ステップＳ６）。
この水充填工程は、血液浄化器１を血液浄化療法に使用する際に、生理的食塩水との置換を容易にするための処理で、血液接触部側及び透析液接触部側の双方に精製水を充填するとともに、この充填した精製水が漏れないように、注入側血液ポートキャップ部材３の注入口７、排出側血液ポートキャップ部材４の排出口８、ケーシング２の流入口５及び排出口６に対して栓をする。
こうして水充填が行なわれた血液浄化器は、いわゆるウエットタイプとなる。
なお、ウエットタイプの血液浄化器であっても、製造工程中において、一旦中空糸膜やビーズなどの血液浄化用の坦体を乾燥させ、その後水を充填して賦活（再湿潤化）を行なって出荷する場合もある。
【００５３】
また、水充填工程を行なわず、乾燥工程（ステップＳ６´）を経て水を充填しない仕様のモジュールとしても差し支えない。この水を充填しない仕様のモジュールは、いわゆるドライタイプといわれるもので、軽量であることや寒冷地等において凍結しないという利点を有している。このドライタイプの血液浄化器は、使用する際に生理的食塩液などにより賦活（再湿潤化）を行なって使用される。
【００５４】
次に、この精製水が充填された状態の血液浄化器１に対して滅菌処理を行う（ステップＳ７）。
この滅菌処理工程では、血液浄化器１に対してγ線滅菌、蒸気滅菌を用いることができる。さらに、水を充填しない仕様のモジュールは、γ線滅菌、蒸気滅菌の他にエチレンオキサイド滅菌を用いても良い。
【００５５】
以上説明した血液浄化器の製造工程においては、組上がった状態の血液浄化器１に対して親水化剤として糖類の水溶液、糖類と親水性高分子との水溶液を通じて親水化処理を行なうようにしており、紡糸工程及びモジュール化工程については、これまでと同じ工程で良く、既存の製造設備を有用に使用することができる。
【００５６】
また、以上の説明では、両血液ポートキャップ部材３、４を接続した状態で親水化処理を行った例について説明したが、両血液ポートキャップ部材３、４の親水化処理は必要に応じて行えばよいので、中糸束９が装填された状態のケーシング２（即ち、モジュール）のみを親水化処理するようにしてもよい。
しかしながら、両血液ポートキャップ部材３、４を接続した状態で親水化処理を行うことにより、血液浄化器１内の全ての血液接触部分が一括して親水化されるので、処理が容易であると共に、各部の隙間等も親水化されるので、血液成分の付着・残留を一層少なくすることができる。
【００５７】
さらに、上記の説明では、親水化処理を行う血液浄化器の浄化用の坦体として、中空糸膜を束ねてモジュールとしたものを例に説明したが、浄化器用の坦体としては、その形状はどのようなものであっても良く、中空糸に限らずビーズ状などであっても良く、親水化剤として、糖類の溶液、糖類と親水性高分子との混合溶液を用いることで、同様の効果を奏する血液浄化器を得ることができるとともに、血液浄化器を製造することができる。
【実施例１】
【００５８】
ポリアリレート樹脂（株式会社ユニチカ製、商品名；Ｕ ポリマー）とポリエーテルスルホン樹脂（住友化学工業株式会社製、商品名；スミカエクセル）と、Ｎ−メチルピロリドンとからポリマー原液を調整した。なお、ポリアリレート樹脂とポリエーテルスルホン樹脂との重量混合比は１：１とした。また、Ｎ−メチルピロリドン水溶液を凝固液並びに芯液とした。そして、前記ポリマー原液を二重管紡糸口金を用いて芯液とともに前記凝固液中へ吐出して中空糸膜を作製し、この中空糸膜を一万本程度束ねて中空糸束とした。
【００５９】
この中空糸束をポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ製、商品名；ルビテック Ｋ９０ＰＨ）０．５％、トレハロース０．５％の水溶液に浸漬後、マイクロ波乾燥装置により中空糸束の乾燥を行った。さらに、この中空糸束を円筒状のケーシング内に装填した後に、ポリウレタン樹脂にて端部を接着（ポッティング）してモジュール化し、このモジュールの両端部に血液ポートを有するキャップを被せて膜面積１．５平方メートルの血液浄化器を作製した。
【００６０】
得られた血液浄化器を透析装置（日機装株式会社製、商品名；ＤＢＢ−２６）を用いてプライミング操作を行い、透析医学会の基準に従い尿素クリアランスの測定を行った。その結果を表１に示す。
【００６１】
また、同じ方法で作製した血液浄化器について精製水１リットルを用いて洗浄した。得られた血液浄化器を７０℃で３時間加温した後に、充填した液（血液接触部側の液）を抜き取り、ポリビニルピロリドンの濃度を測定し、充填液中のポリビニルピロリドン濃度を得た。また、前記試験にて充填液を抜き取った後の血液浄化器に対し、５００ミリリットルの精製水を７０℃で２００ミリリットル／分の流量で４時間循環させ、この循環により精製水側に抽出されたポリビニルピロリドンの濃度を測定し、抽出液中のポリビニルピロリドン濃度を得た。その結果を表１に示す。
【００６２】
〔比較例１〕
実施例１と同じ方法で作製した中空糸束を、１．５％ポリビニルピロリドン単独の溶液中に浸漬した後、実施例１と同じ方法で乾燥、モジュール化し、血液浄化器を作製した。
次に、実施例１と同じ方法で尿素クリアランス、ポリビニルピロリドンの溶出量を測定した。その結果を表１に示す。
【００６３】
〔比較例２〕
実施例１と同じ方法で作製した中空糸束を、同じ方法で乾燥、モジュール化し、血液浄化器を作製した。そして、実施例１と同じ方法で尿素クリアランス、ポリビニルピロリドンの溶出量を測定した。その結果を表１に示す。
【００６４】
【表１】
【００６５】
表１から判るように、トレハロース０．５％の水溶液に浸漬した実施例１は、１．５％ポリビニルピロリドン単独の溶液中に浸漬した比較例１と比較すると、尿素クリアランスが同等、すなわち尿素除去能力が必要十分に得られたうえで、明らかにポリビニルピロリドンの溶出が少ない。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】血液浄化器の製造工程の概略を示すフローチャートである。
【図２】中空糸膜の分子量分画特性を示した図である。
【図３】血液浄化器を断面にした説明図である。
【図４】ケーシングの端部における中空糸束の切断面を示した図で、（ａ）が切断面全体を示した図、（ｂ）が一部を拡大して示した図である。
【符号の説明】
【００６７】
１ 血液浄化器
２ ケーシング
３ 注入側血液ポート
４ 排出側血液ポート
５ 透析液の流入口
６ 透析液の排出口
７ 血液の注入口
８ 血液の排出口
９ Ｏリング
１０ 中空糸束
１１ ケーシングの開口部
１２ ウレタン系樹脂
１３ 中空糸膜
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸着能を備えた疎水性高分子を主たる膜素材とした中空糸膜またはビーズ状などの浄化用の坦体を備えた血液浄化器において、
前記浄化器用の坦体の血液接触部に少なくとも糖類を付着保持せしめたことを特徴とする血液浄化器。
【請求項２】
前記浄化器用の坦体の血液接触部に、糖類に加えて親水性高分子を付着保持せしめたことを特徴とする請求項１に記載の血液浄化器。
【請求項３】
前記坦体に付着保持せしめる前記糖類が、単糖類または二糖類であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の血液浄化器。
【請求項４】
前記糖類が、トレハロース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、スクロース、セロビオース、及びラクトースからなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項５】
前記坦体に付着保持せしめる前記糖類の量が、坦体の血液接触部の１平方メートル当り１０ｍｇ〜１０ｇであることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項６】
前記疎水性高分子が、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂とを主たる素材としていることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項７】
疎水性高分子からなる中空糸膜の束を作製する工程と、
前記中空糸膜の束を筒状のケーシング内に収容し、尚且つ血液接触部と透析液接触部との間をシーリングしてモジュール化する工程と、
前記モジュールの血液接触部側に少なくとも糖類を接触させた後に乾燥させて付着保持させる工程と、
からなることを特徴とする血液浄化器の製造方法。
【請求項８】
前記モジュールの血液接触部側に、糖類に加えて親水性高分子を接触させ乾燥させて付着保持させる工程の後、前記親水性高分子を放射線照射により架橋して前記糖類を保持する工程を有することを特徴とする請求項７に記載の血液浄化器の製造方法。
【請求項１】
吸着能を備えた疎水性高分子を主たる膜素材とした中空糸膜またはビーズ状などの浄化用の坦体を備えた血液浄化器において、
前記浄化器用の坦体の血液接触部に少なくとも糖類を付着保持せしめたことを特徴とする血液浄化器。
【請求項２】
前記浄化器用の坦体の血液接触部に、糖類に加えて親水性高分子を付着保持せしめたことを特徴とする請求項１に記載の血液浄化器。
【請求項３】
前記坦体に付着保持せしめる前記糖類が、単糖類または二糖類であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の血液浄化器。
【請求項４】
前記糖類が、トレハロース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、スクロース、セロビオース、及びラクトースからなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項５】
前記坦体に付着保持せしめる前記糖類の量が、坦体の血液接触部の１平方メートル当り１０ｍｇ〜１０ｇであることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項６】
前記疎水性高分子が、ポリエステル系樹脂とポリスルホン系樹脂とを主たる素材としていることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項７】
疎水性高分子からなる中空糸膜の束を作製する工程と、
前記中空糸膜の束を筒状のケーシング内に収容し、尚且つ血液接触部と透析液接触部との間をシーリングしてモジュール化する工程と、
前記モジュールの血液接触部側に少なくとも糖類を接触させた後に乾燥させて付着保持させる工程と、
からなることを特徴とする血液浄化器の製造方法。
【請求項８】
前記モジュールの血液接触部側に、糖類に加えて親水性高分子を接触させ乾燥させて付着保持させる工程の後、前記親水性高分子を放射線照射により架橋して前記糖類を保持する工程を有することを特徴とする請求項７に記載の血液浄化器の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００８−１１３８８０（Ｐ２００８−１１３８８０Ａ）
【公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３００５５３（Ｐ２００６−３００５５３）
【出願日】平成１８年１１月６日（２００６．１１．６）
【出願人】（０００２２６２４２）日機装株式会社 (383)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月６日（２００６．１１．６）
【出願人】（０００２２６２４２）日機装株式会社 (383)
【Ｆターム（参考）】
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