血液透析から生じる酸化ストレスおよび急性または慢性腎疾患の予防および治療を目的としたシスチンまたはシステインの使用
本発明は、慢性腎不全に罹患している患者における血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療、ならびに急性または慢性腎疾患および末期腎疾患の治療および予防を目的とした経口医薬品を調製するために、シスチンおよび／またはシステインを使用することを開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性腎不全に罹患している患者において、血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療を目的とした経口医薬品を調製するために、システインおよびそのジスルフィドへの酸化型（シスチン）を使用することに関する。
【０００２】
本発明はまた、急性または慢性腎疾患の治療および予防を目的とした薬剤を調製するために、システインまたはシスチンを使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
酸化ストレスは、抗酸化防御の生理系と、免疫系細胞による酸素ラジカルまたは窒素ラジカルの産生増大との間の不均衡と定義される。結果として、タンパク質、糖類および脂質の分子構造が損傷すると共に、細胞機能に損傷が及ぶ可能性がある。これは、人体の生命維持に必要不可欠な器官の機能にも悪影響を及ぼす。酸化ストレスは、腎不全に罹患し血液透析を受けている患者において、特に明らかに認められている。この事象は、患者の循環血液細胞と透析膜との間の生体不適合性に原因があると共に、慢性尿毒症状態などの他の要因もある。この生体不適合性は、免疫系によって活性酸素種（ＲＯＳ）の過剰産生を引き起こすと同時に、透析膜のフィルターを通ることで、グルタチオン（ＧＳＨ）、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥなどの抗酸化分子が損失するため、人体の抗酸化力を減少させる。
【０００４】
この異常な免疫応答が招く結果の１つが酸化ストレスという状態であり、免疫担当細胞の継続的な活性化によって、免疫応答の欠如およびアミロイドーシスに至り、アテローム性動脈硬化を加速させた結果、感染症を非常に引き起こしやすくなる。これにより炎症反応を来たす。その結果として、サイトカインおよびリソソームのタンパク質分解酵素が継続的に放出し、フリーラジカルの産生が刺激される。実際には、酸化ストレスは自己複製過程になり、慢性炎症の状態をもたらす。
【０００５】
酸化ストレスが招く主な結果は心血管系の合併症であり、これは慢性腎不全に罹患している患者の主な死因である。局所レベルでは、これらの合併症は、内皮細胞の変化、脂質の蓄積、凝血塊の形成および内腔の閉塞によって明示される。
【０００６】
全身レベルでは、長期にわたる酸化ストレスは、アルブミンおよびトランスフェリンなどの他のタンパク質の合成を犠牲にして、肝臓による急性期タンパク質の合成を促進する。その結果が栄養失調であり、筋タンパクの異化分解および食欲の減退によって悪化する。
【０００７】
慢性腎不全（ＣＲＦ）は進行性の腎疾患である。腎臓が血液の浄化能力をすべて失ってしまうと、患者は生きていくことができず、透析処置を受けなければならない。そのような最終状態は末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の顕著な特徴である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
抗酸化活性を有する製剤を投与することによる酸化ストレスの治療例が、以下に報告されている。現在、酸化ストレスの予防および治療に最もよく使われる製剤は、Ｎ−アセチルシステインである（例えば、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、Ｖｏｌ ６４（２００３）、ｐｐ．８２〜９１；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１０、ｐｐ．１２４１〜５３を参照のこと）。特にＷＯ０１／０２００４には、血液透析治療前および／または治療中の、静脈内注射によるＮ−アセチルシステインの使用について記載されている。
【０００９】
Ｎａｋａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２００３ Ｍａｒ；６３（３）：１１３７〜４０によると、システインおよびホモシステインの血漿中濃度は、透析を受ける慢性腎不全患者において上昇する。それ故に、これらの患者においてシステイン濃度をさらに上昇させることは、道理にかなったことではないように思われる。
【００１０】
Ｓａｎｔａｎｇｅｌｏ Ｆ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１０、２５９９〜２６１０には、Ｎ−アセチルシステインおよびそのエステル、チアゾリジン、γ−グルタミルシステインならびにグルタチオンエステルなどの、システインのプロドラッグを治療に使用することが最近概説され、特に細胞内ＧＳＨ濃度の重要性について論じられている。しかしながら、これらの誘導体よりもむしろシステインまたはシスチンの経口投与については、この概説で開示も示唆もされていない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、慢性腎不全に罹患している患者において、血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療を目的として、シスチンおよび／またはシステインを投与することを含む。
【００１２】
さらなる実施形態によると、本発明はまた、慢性または急性腎疾患の治療および予防、ならびに末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の治療および予防を目的とした、経口経路によって投与する薬剤を調製するために、シスチンおよび／またはシステインを使用することに関する。
【００１３】
システインを使用することが好ましいが、抗酸化作用を有することが知られている、タウリン、リポ酸、ならびにビタミンＡ、ＣおよびＥなど他の物質を加えることもできよう。
【００１４】
したがって、本発明は、慢性腎不全に罹患している患者における血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療、または急性もしくは慢性腎疾患の治療および予防、または末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の治療および予防を目的とした、シスチンおよび／またはシステインを含む経口組成物に関する。
【００１５】
これらの組成物は、医薬品製造技術において既知である従来の方法、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｎ．Ｙ．、ＵＳＡに記載されている方法に従って調製することになる。
【００１６】
本発明は、腎不全に罹患している患者において、血液透析治療前および／または治療後に、シスチンおよび／またはシステインの有効量を経口投与することを含む。この量は、状態の重症度および患者の体重など、種々の要因によって決まる。
【００１７】
しかしながら、単位服用量は、概して２００〜１０００ｍｇのシスチンおよび／またはシステインを含む。本発明による組成物は、通常、血液透析治療前および／または治療後に投与されることになる。よって、これらの組成物は、経口による単位服用量を有する組成物の形態で投与されることが好ましい。
【００１８】
急性もしくは慢性腎疾患の治療および予防、または末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の治療および予防については、システインまたはシスチンの有効量は、１日１〜４回、１００〜１０００ｍｇの範囲に及ぶ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明のさらなる態様によると、シスチンまたはシステインは、非毒性の経口抗酸化剤、特にビタミンＡ、ＣおよびＥ、リコピン、リポ酸、アスコルビン酸ならびにタウリンと共に用いることが可能である。ビタミンＥおよびタウリンが好ましい。
【００２０】
本発明によると、該組成物は、錠剤、カプセル剤、経口製剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、用時溶解型散剤、シロップ剤、液剤または懸濁剤の形態であることが可能である。固形組成物は、従来の賦形剤、例えば、セルロース、マンニトールおよび乳糖などの結合剤、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよび乳糖などの希釈剤、圧縮剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプン誘導体などの崩壊剤、着色剤、香味剤ならびに同種のものを含むことが可能である。
【００２１】
液体組成物は、従来の賦形剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸などの保存剤、ならびに必要に応じて従来の香味剤または着色剤を含むことが可能である。
【００２２】
シスチンおよび／またはシステインの経口投与は、Ｎ−アセチルシステインの静脈内注射製剤および／または輸液剤の使用が、透析治療前の投与に関して熟練した人材を必要とし、その上透析中の汚染の危険性を含むのに比べて、投与の費用、容易さおよび安全性の点から見て相当な利点を提供する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性腎不全に罹患している患者において、血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療を目的とした経口医薬品を調製するために、システインおよびそのジスルフィドへの酸化型（シスチン）を使用することに関する。
【０００２】
本発明はまた、急性または慢性腎疾患の治療および予防を目的とした薬剤を調製するために、システインまたはシスチンを使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
酸化ストレスは、抗酸化防御の生理系と、免疫系細胞による酸素ラジカルまたは窒素ラジカルの産生増大との間の不均衡と定義される。結果として、タンパク質、糖類および脂質の分子構造が損傷すると共に、細胞機能に損傷が及ぶ可能性がある。これは、人体の生命維持に必要不可欠な器官の機能にも悪影響を及ぼす。酸化ストレスは、腎不全に罹患し血液透析を受けている患者において、特に明らかに認められている。この事象は、患者の循環血液細胞と透析膜との間の生体不適合性に原因があると共に、慢性尿毒症状態などの他の要因もある。この生体不適合性は、免疫系によって活性酸素種（ＲＯＳ）の過剰産生を引き起こすと同時に、透析膜のフィルターを通ることで、グルタチオン（ＧＳＨ）、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥなどの抗酸化分子が損失するため、人体の抗酸化力を減少させる。
【０００４】
この異常な免疫応答が招く結果の１つが酸化ストレスという状態であり、免疫担当細胞の継続的な活性化によって、免疫応答の欠如およびアミロイドーシスに至り、アテローム性動脈硬化を加速させた結果、感染症を非常に引き起こしやすくなる。これにより炎症反応を来たす。その結果として、サイトカインおよびリソソームのタンパク質分解酵素が継続的に放出し、フリーラジカルの産生が刺激される。実際には、酸化ストレスは自己複製過程になり、慢性炎症の状態をもたらす。
【０００５】
酸化ストレスが招く主な結果は心血管系の合併症であり、これは慢性腎不全に罹患している患者の主な死因である。局所レベルでは、これらの合併症は、内皮細胞の変化、脂質の蓄積、凝血塊の形成および内腔の閉塞によって明示される。
【０００６】
全身レベルでは、長期にわたる酸化ストレスは、アルブミンおよびトランスフェリンなどの他のタンパク質の合成を犠牲にして、肝臓による急性期タンパク質の合成を促進する。その結果が栄養失調であり、筋タンパクの異化分解および食欲の減退によって悪化する。
【０００７】
慢性腎不全（ＣＲＦ）は進行性の腎疾患である。腎臓が血液の浄化能力をすべて失ってしまうと、患者は生きていくことができず、透析処置を受けなければならない。そのような最終状態は末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の顕著な特徴である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
抗酸化活性を有する製剤を投与することによる酸化ストレスの治療例が、以下に報告されている。現在、酸化ストレスの予防および治療に最もよく使われる製剤は、Ｎ−アセチルシステインである（例えば、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．、Ｖｏｌ ６４（２００３）、ｐｐ．８２〜９１；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１０、ｐｐ．１２４１〜５３を参照のこと）。特にＷＯ０１／０２００４には、血液透析治療前および／または治療中の、静脈内注射によるＮ−アセチルシステインの使用について記載されている。
【０００９】
Ｎａｋａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２００３ Ｍａｒ；６３（３）：１１３７〜４０によると、システインおよびホモシステインの血漿中濃度は、透析を受ける慢性腎不全患者において上昇する。それ故に、これらの患者においてシステイン濃度をさらに上昇させることは、道理にかなったことではないように思われる。
【００１０】
Ｓａｎｔａｎｇｅｌｏ Ｆ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１０、２５９９〜２６１０には、Ｎ−アセチルシステインおよびそのエステル、チアゾリジン、γ−グルタミルシステインならびにグルタチオンエステルなどの、システインのプロドラッグを治療に使用することが最近概説され、特に細胞内ＧＳＨ濃度の重要性について論じられている。しかしながら、これらの誘導体よりもむしろシステインまたはシスチンの経口投与については、この概説で開示も示唆もされていない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、慢性腎不全に罹患している患者において、血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療を目的として、シスチンおよび／またはシステインを投与することを含む。
【００１２】
さらなる実施形態によると、本発明はまた、慢性または急性腎疾患の治療および予防、ならびに末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の治療および予防を目的とした、経口経路によって投与する薬剤を調製するために、シスチンおよび／またはシステインを使用することに関する。
【００１３】
システインを使用することが好ましいが、抗酸化作用を有することが知られている、タウリン、リポ酸、ならびにビタミンＡ、ＣおよびＥなど他の物質を加えることもできよう。
【００１４】
したがって、本発明は、慢性腎不全に罹患している患者における血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療、または急性もしくは慢性腎疾患の治療および予防、または末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の治療および予防を目的とした、シスチンおよび／またはシステインを含む経口組成物に関する。
【００１５】
これらの組成物は、医薬品製造技術において既知である従来の方法、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｎ．Ｙ．、ＵＳＡに記載されている方法に従って調製することになる。
【００１６】
本発明は、腎不全に罹患している患者において、血液透析治療前および／または治療後に、シスチンおよび／またはシステインの有効量を経口投与することを含む。この量は、状態の重症度および患者の体重など、種々の要因によって決まる。
【００１７】
しかしながら、単位服用量は、概して２００〜１０００ｍｇのシスチンおよび／またはシステインを含む。本発明による組成物は、通常、血液透析治療前および／または治療後に投与されることになる。よって、これらの組成物は、経口による単位服用量を有する組成物の形態で投与されることが好ましい。
【００１８】
急性もしくは慢性腎疾患の治療および予防、または末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の治療および予防については、システインまたはシスチンの有効量は、１日１〜４回、１００〜１０００ｍｇの範囲に及ぶ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明のさらなる態様によると、シスチンまたはシステインは、非毒性の経口抗酸化剤、特にビタミンＡ、ＣおよびＥ、リコピン、リポ酸、アスコルビン酸ならびにタウリンと共に用いることが可能である。ビタミンＥおよびタウリンが好ましい。
【００２０】
本発明によると、該組成物は、錠剤、カプセル剤、経口製剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、用時溶解型散剤、シロップ剤、液剤または懸濁剤の形態であることが可能である。固形組成物は、従来の賦形剤、例えば、セルロース、マンニトールおよび乳糖などの結合剤、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよび乳糖などの希釈剤、圧縮剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプン誘導体などの崩壊剤、着色剤、香味剤ならびに同種のものを含むことが可能である。
【００２１】
液体組成物は、従来の賦形剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸などの保存剤、ならびに必要に応じて従来の香味剤または着色剤を含むことが可能である。
【００２２】
シスチンおよび／またはシステインの経口投与は、Ｎ−アセチルシステインの静脈内注射製剤および／または輸液剤の使用が、透析治療前の投与に関して熟練した人材を必要とし、その上透析中の汚染の危険性を含むのに比べて、投与の費用、容易さおよび安全性の点から見て相当な利点を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性腎不全に罹患している患者における血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療、あるいは急性もしくは慢性腎疾患または末期腎疾患の治療および予防を目的とした経口医薬品を調製するための、シスチンおよび／またはシステインの使用。
【請求項２】
慢性腎不全に罹患している患者における、血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療を目的とした、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
シスチンおよび／またはシステインが、２００〜１０００ｍｇの範囲の単位服用量で投与される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
シスチンおよび／またはシステインが、血液透析治療前および／または治療後に投与される、請求項１、２または３に記載の使用。
【請求項５】
シスチンおよび／またはシステインが、タウリン、リポ酸、ならびにビタミンＡ、ＣおよびＥなど他の物質と共に用いられる、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
慢性腎不全に罹患している患者における血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療、または急性もしくは慢性腎疾患の治療および予防を目的とし、有効成分としてシステインまたはシスチンを含む、経口投与のための医薬組成物。
【請求項７】
慢性腎不全に罹患している患者における血液透析から生じる酸化ストレスの予防および治療方法であって、血液透析治療前および／または治療後に、２００〜１０００ｍｇのシスチンおよび／またはシステインを、前記患者に経口投与することを含む方法。
【請求項８】
急性または慢性腎不全に罹患している患者の予防および治療方法であって、２００〜１０００ｍｇのシスチンおよび／またはシステインを、前記患者に経口投与することを含む方法。
【請求項９】
末期腎疾患に罹患している患者の予防および治療方法であって、２００〜１０００ｍｇのシスチンおよび／またはシステインを、前記患者に経口投与することを含む方法。
【請求項１】
慢性腎不全に罹患している患者における血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療、あるいは急性もしくは慢性腎疾患または末期腎疾患の治療および予防を目的とした経口医薬品を調製するための、シスチンおよび／またはシステインの使用。
【請求項２】
慢性腎不全に罹患している患者における、血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療を目的とした、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
シスチンおよび／またはシステインが、２００〜１０００ｍｇの範囲の単位服用量で投与される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
シスチンおよび／またはシステインが、血液透析治療前および／または治療後に投与される、請求項１、２または３に記載の使用。
【請求項５】
シスチンおよび／またはシステインが、タウリン、リポ酸、ならびにビタミンＡ、ＣおよびＥなど他の物質と共に用いられる、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
慢性腎不全に罹患している患者における血液透析治療から生じる酸化ストレスの予防および治療、または急性もしくは慢性腎疾患の治療および予防を目的とし、有効成分としてシステインまたはシスチンを含む、経口投与のための医薬組成物。
【請求項７】
慢性腎不全に罹患している患者における血液透析から生じる酸化ストレスの予防および治療方法であって、血液透析治療前および／または治療後に、２００〜１０００ｍｇのシスチンおよび／またはシステインを、前記患者に経口投与することを含む方法。
【請求項８】
急性または慢性腎不全に罹患している患者の予防および治療方法であって、２００〜１０００ｍｇのシスチンおよび／またはシステインを、前記患者に経口投与することを含む方法。
【請求項９】
末期腎疾患に罹患している患者の予防および治療方法であって、２００〜１０００ｍｇのシスチンおよび／またはシステインを、前記患者に経口投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００７−５３４６４６（Ｐ２００７−５３４６４６Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４４３４１（Ｐ２００６−５４４３４１）
【出願日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４３５９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８３０５
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０６２０７５９８）ビオ ３ リサーチ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＢＩＯ ３ ＲＥＳＥＡＲＣＨ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１４３５９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８３０５
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５０６２０７５９８）ビオ ３ リサーチ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ (1)
【氏名又は名称原語表記】ＢＩＯ ３ ＲＥＳＥＡＲＣＨ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【Ｆターム（参考）】
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