覚醒を促進するためのＩｈチャネル阻害剤
本発明は、覚醒の促進を必要とする対象、特に、睡眠障害に由来し得る過剰の眠気に苦しんでいる対象において覚醒を促進するための薬剤の製造のためのＩｈチャネル阻害剤の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効量の薬物を治療または予防を必要とする対象に投与することを含む、特にヒトにおいて眠気を治療または予防し、覚醒を促進する方法に関する。この方法は、Ｉｈチャネル阻害剤の医薬用途にも関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の睡眠障害を患っている患者は、日常生活に更に影響を与える過度の眠気に苦しんでいる。治療としては、注意、警戒および認識機能の他の特徴のレベルの維持または改善を補助するために、覚醒レベルを上昇または持続するために薬剤が用いられてきた。例えば薬物を増強する性能としての機能を果たす能力について、長い間関連づけられてきたアンフェタミンが、覚醒レベルを改善するために用いられてきた。アンフェタミンは低投与量治療方法において有利な効果を有し得るが、薬剤の使用の後に長期の睡眠、それに続き多くの場合、追加の投与の必要性を引き起こす渇望および意気消沈が起こるので、この使用は理想的ではない。覚醒の度合いの上昇を促進するためにアンフェタミンを用いると、その結果として、依存症のリスクが存在する。更に、アンフェタミンのような分子は、運動系を刺激し、心血管機能に影響を及ぼすことが知られている。両方の効果は、回避する必要のある、望ましくない副作用として考慮すべきである。
【０００３】
副作用のリスクなしで眠気を治療または予防することのできる、更なる薬剤を発見するための努力が続いている。例えばモダフィニルが、正常な睡眠を妨害せずに患者の覚醒を促進することのできる薬剤の１種の具体例である。しかし、依然として、安全および効果的である更なる治療方法についての必要性がある。
【０００４】
本発明は、有効量のＩｈチャネル阻害剤を、必要とする対象に投与することを含む、覚醒を促進する方法を提供する。従って、本発明は、必要とする対象において覚醒を促進するための薬物の製造のためのＩｈチャネル阻害剤の使用を提供する。
【０００５】
奇妙な（ｑｕｅｅｒ）電流（Ｉｑ）または特異な（ｆｕｎｎｙ）電流（Ｉｆ）としても知られている、過分極活性化カチオン電流（Ｉｈ）は、神経細胞、心臓のペースメーカー細胞および光受容体を含む種々の興奮細胞中で見出される過分極環状ヌクレオチド（ＨＣＮ）チャネルによって産生される。生物物理学的性質、環状ＡＭＰに対する感受性および分布において相違する、４種のＨＣＮチャネル（ＨＣＮ１から４）がある。Ｉｈの最も知られている機能は、洞結（ＳＡ）節における「ペースメーカー電流」としての役割を果たすことにより、心拍数および鼓動を制御することである。Ｉｈは、活動電位の停止に続く膜過分極の間に活性化され、細胞膜をゆっくりと脱分極する内部Ｎａ＋電流を供給する。ＳＡ節細胞の交感神経刺激は環状ＡＭＰレベルを上昇し、Ｉｈを増加させ、その結果、拡張期脱分極および心拍数を促進する。神経細胞においては、Ｉｈは、ペースメーカー電位の生成（神経細胞のペースメーキング）、静止電位の検出、酸味の変換、樹状突起における情報処理（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）、シナプス伝達および柔軟性の制御を含む、種々の機能を果たす。
【０００６】
当分野において、幾つかの構造的に関係のないＩｈチャネル阻害剤が知られている。ベンズアゼピン−２−オン、ザテブラジン塩酸塩、即ち、１，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルイミノ］プロピル］−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩が欧州特許第６５２２９号に開示されている。関連化合物、イバブラジン塩酸塩、即ち、（＋）−３［３−［Ｎ−［４，５−ジメトキシベンゾシクロブタン−１（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピル］−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩が欧州特許第５３４８５９号に開示されている。ＺＤ７２８８、即ち、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）−１，２−ジメチル−６−（メチルアミノ）ピリミジニウムクロライドは、英国特許第２２３０５２７号に開示されている徐脈薬である。アリニジン、即ち、２−［Ｎ−アリル−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２−イミダゾリンが西独国特許第１９５８２０１号に開示されている。Ｏｒｇ３４１６７、即ち、（Ｓ）−２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）−α−２−プロペニルベンゼンメタンアミン塩酸塩が国際公開第９７／４００２７号に開示されている。他のある種のＩｈチャネル阻害剤が国際公開第９９／１８９４１号に開示されている。
【０００７】
Ｉｈチャネル阻害剤は、徐脈薬として有用であることが示されてきた（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，５９（２），３６３−７３を参照されたい。）。更に近年、Ｉｈチャネルモジュレータが、不安、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害、多動症候群、摂食障害、人格異常、統合失調症、物質関連障害および性機能障害を含む、種々の範囲の他の治療指標の治療において有用であることが示された（国際公開第９９／１８９４１号パンフレットを参照されたい。）。Ｉｈチャネル阻害剤は、神経因性疼痛の治療においても関係するとされている（Ｊ．Ｙａｇｉら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ９ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，２０００，ｖｏｌ．１６，ｐａｇｅｓ １０９−１１６を参照されたい。）。
【０００８】
国際公開第９９／１８９４１号は、一般にＩｈチャネルモジュレータが睡眠障害、より具体的には、眠気を伴う筋緊張の突然の喪失の発症によって特徴づけられる障害である睡眠発作−脱力発作症候群における用途を有することを開示している。一般に、Ｉｈチャネルモジュレータは睡眠障害において有用であることが示されているが、現在見出されている、覚醒の促進におけるＩｈチャネル阻害剤の特定の効果の示唆はない。従って、眠気の症状の治療においてＩｈチャネル阻害剤が特に有効であることは、発見されたばかりである。これは、睡眠障害の治療のためのＩｈチャネルモジュレータの以前に開示されている用途とは異なる。眠気の症状は、特定の睡眠障害に対して続発性であり得るまたは無関係であり得る。更に、覚醒の促進において有用であることが知られている化合物、モダファニルは、Ｉｈチャネル阻害剤であることが示されていなかった。
【０００９】
国際公開第２００５／１２３０７４号は、睡眠障害の治療における、少なくとも１種の他の活性医薬品と併用するトリプロリジンの使用に関する。Ｒａｍｅｓｈ Ｖｉｊａｙら（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，１９９４，５７，１７１−７５）は、自由に行動している動物における、アドレナリン作動性アルファ−２アゴニストクロニジンの覚醒効果を扱っている。同様に、Ｄｅ Ｓａｉｎｔ Ｈｉｌａｉｒｅら（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９７，１０，９３−１００）およびＧａｉｌｌａｒｄ（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９８５，１３，２３−２５）は、覚醒および逆説睡眠における、種々の濃度のアドレナリン作動性アルファ−２アゴニストクロニジンの影響に関する。これらの文献はいずれも、Ｉｈチャネル阻害に起因する覚醒促進効果を示唆していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第６５２２９号明細書
【特許文献２】欧州特許第５３４８５９号明細書
【特許文献３】英国特許第２２３０５２７号明細書
【特許文献４】西独国特許第１９５８２０１号明細書
【特許文献５】国際公開第９７／４００２７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／１８９４１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／１２３０７４号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，５９（２），３６３−７３
【非特許文献２】Ｊ．Ｙａｇｉら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ９ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，２０００，ｖｏｌ．１６，ｐａｇｅｓ １０９−１１６
【非特許文献３】Ｒａｍｅｓｈ Ｖｉｊａｙら（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，１９９４，５７，１７１−７５）
【非特許文献４】Ｄｅ Ｓａｉｎｔ Ｈｉｌａｉｒｅら，（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９７，１０，９３−１００）
【非特許文献５】Ｇａｉｌｌａｒｄ（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９８５，１３，２３−２５）
【発明の概要】
【００１２】
本明細書で用いられる場合、覚醒は、感度に対して増強した潜在性、および外的刺激に対する効率的な応答性がある状態を意味する。改善された覚醒は、眠気の減少および優れた覚醒状態を生ずる。眠気は、睡眠異常の感覚を意味し、不適切な状況または不適切な時間において眠り込む傾向にある場合がある。覚醒状態は、目覚め、機敏で用心深い状態を意味する。
【００１３】
本発明の一実施形態は、過剰の眠気の症状を示す対象における使用である。本明細書で用いられる場合、過剰の眠気は、通常、横臥位および不動と関連する環境との感覚運動相互作用の正常な停止よりも大きいことを意味する。日中の過剰な眠気は具体例である。
【００１４】
本発明の更なる実施形態において、過剰の眠気は、例えば睡眠障害の結果としての睡眠不足が原因である。睡眠障害は、突然の、反復性および制御不能な睡眠に対する衝動強迫により特徴づけられる神経性の障害を意味する。当業者は、このような睡眠障害が、例えば一次性不眠のような睡眠異常、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、悪夢障害または夢遊病のような睡眠時異常行動のような原発性睡眠障害を含み得ることを理解する。また、過剰の眠気は、他の病状に関連する睡眠障害、例えば不安のような精神障害に関連する睡眠障害、もしくは甲状腺機能低下症、末端肥大症または脊柱後側弯のような病状に関連する睡眠障害からも引き起こされ得る。更に、過剰の眠気は、物質誘発性睡眠障害によっても引き起こされ得、例えばモルヒネのようなアヘン剤の投与、またはアルコールまたはバルビツール系睡眠薬のような物質の接種に伴う過剰の眠気である。更なる実施形態においては、睡眠障害は、閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、不眠症または交代勤務睡眠障害である。
【００１５】
本発明の更なる実施形態は、特定の患者集団における使用、例えば高齢者における使用、軍人における使用のような、概日コントロールを喪失した患者における使用である。
【００１６】
更なる実施形態は、ＨＣＮ １サブユニットに対して選択性を有するＩｈチャネル阻害剤の使用である。
【００１７】
本発明の更なる実施形態は、１，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルイミノ］プロピル］−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン；（＋）−３−［３−［Ｎ−［４，５−ジメトキシベンゾシクロブタン−１（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピル］−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン；２−［Ｎ−アリル−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２−イミダゾリンおよび（Ｓ）−２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）−α−２−プロペニルベンゼンメタンアミンもしくは薬学的に許容されるこれらの塩または溶媒和物から選択されるＩｈチャネル阻害剤の使用である。これらのＩｈチャネル阻害剤は全て中枢作用性である。
【００１８】
本発明による使用のためのＩｈチャネル阻害剤は、他の薬剤、例えば興奮剤、睡眠薬または抗うつ薬と併用してもよい。
【００１９】
本発明による使用のための医薬組成物は、薬学の分野における標準技術を用いて製造することができる。これらの組成物は、ヒトに対して体重１ｋｇあたり０．００１から４０ｍｇの投与量、好ましくは体重１ｋｇあたり０．０１から２０ｍｇの投与量で用いることができ、投与経路、望ましい作用時間、製剤のタイプ（短時間作用に対して持続放出）、患者のタイプ、必要とされる化合物のタイプ、化合物の効力、および併存する他の疾患、肝臓代謝能のような、治療の受容者の他の身体的特徴のような因子によって最適な投与量を決定することができる。更なる実施形態において、（Ｓ）−２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）−α−２−プロペニルベンゼンメタンアミンを含む組成物が、体重１ｋｇあたり０．００１から２ｍｇの投与量で投与される。
【００２０】
更なる実施形態において、１日の始まりに投薬量が投与される。更なる実施形態において、敏捷性を維持または向上する必要がある、個人の本業の開始時に投薬量が投与される。
【００２１】
Ｉｈチャネル阻害およびこのような生物学的効果を測定する方法は、ＨＣＮチャネルの生化学における公知の技術に従って理解することができる。特定の方法は、用語Ｉｈチャネル阻害剤の意味の明瞭さを誘導し得る、少なくとも６．０、または好ましくは６．５、更に好ましくは７．０の判定基準ｐＩＣ５０を基準とし、後述する実施例に記載される。
【００２２】
覚醒状態は、覚醒状態維持試験（ＭＷＴ）により測定することができる。この試験において、対象は、静かで薄暗い明かりが灯っている部屋に置かれ、起きているように指示される。次いで、昼間に、プロトコールを数回繰り返す。睡眠潜時（眠りに落ちる前の時間）を、各試験において測定し、覚醒状態を維持する個人の能力の指標として用いる。
【実施例１】
【００２３】
Ｉｈチャネル阻害の測定
方法。培地中で増殖したＨＥＫ．ｈＨＣＮ１．２Ｈ１０細胞を、ＣＤＳを用いて解離し、細胞を取り出した。細胞を高Ｋ外部溶液（ｈｉｇｈ Ｋ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に懸濁し、２×１０６細胞／ｍＬの密度でアッセイにおいて用いた。２個の別個の泳動を、１秒についての−８０ｍＶおよび１２０ｍＶの電圧ステップで実施した；いずれのケースにおいても保持電位は−４０ｍＶであった。時間依存電流（全てのｈＨＣＮ１として仮定）の振幅を、過度容量が試験電圧に進んだ直後に記録した電流と、これが定常状態の振幅に達した後に測定した電流との相違として測定した（ＰｅａｋＡｍｐ測定基準）。阻害量は、ＰｅａｋＡｍｐ後の化合物（Ｐｏｓｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＰｅａｋＡｍｐ）／ＰｅａｋＡｍｐ前の化合物（Ｐｒｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＰｅａｋＡｍｐ）の比を計算することによって評価した。従って、比１は、阻害しないことを示し、０は１００％阻害を示す。０．１５２μＭから３３３．３μＭの濃度で化合物を試験し、容量反応曲線を作成した。ＩＣ５０値（最大阻害の２分の１をもたらす濃度）を得、ｐＩＣ５０（最大阻害の２分の１をもたらすモル濃度の負の対数）を計算した。
【００２４】
【表１】
【実施例２】
【００２５】
ラットにおける睡眠−覚醒機構におけるＩｈチャネル阻害の影響
方法。睡眠−覚醒機構は、１２：１２明−暗サイクルに持続した装置内で、オスのラットで評価した。睡眠−覚醒状態の分類は、ＥＥＧ（皮質）、ＥＭＧ（頸筋）および運動シグナルを記録し、処理する自動化システム（ＡＣＳＯ、睡眠機構の自動的分類）［ｉ， ｉｉ］を用いて測定した。対象を、プラセボ、Ｏｒｇ３４１６７またはイバブラジン処理群に割り当て、２日連続してシグナルを記録した。第一の記録期間は、プラセボのみの処理に従って記録されるベースラインを与えた。個々の対象についての睡眠分類アルゴリズムを抽出するためにこのベースラインの日を用いた。２日目、プラセボ、Ｏｒｇ３４１６７（腹腔内注射）またはイバブラジン（皮下注射）の投与直後に記録を開始した。点灯の２．５から３．０時間後に投与した。データ解析および統計。２秒毎に、記録されたベースラインの日からの個々の対象に由来するアルゴリズムを用いて、ＥＥＧ、ＥＭＧおよび運動シグナルを６種の睡眠段階に分類するために用いた。６種の睡眠−覚醒段階は、活発に起きている（ＡＷ）、活発でなく起きている（ＰＷ）、浅い眠り（ＬＳ）、深い眠り（ＤＳ）、中間的な眠り（ＩＳ）およびレム睡眠（ＲＥＭ）に区別した。また、６種の睡眠−覚醒状態のサブセットを組み合わせ、覚醒（ＰＷおよびＡＷ）、睡眠（ＩＳ、ＲＥＭ、ＬＳおよびＤＳ）およびＮＲＥＭ（ＬＳおよびＤＳ）を与えた。各処置群について、各睡眠または覚醒状態において費やされる平均時間割合を、薬剤注射後３時間間隔で計算した。有意性は、両側順位和試験（マン−ホイットニー試験；Ｐ＜０．０２５）を用いて計算した。
【００２６】
結果および結論。Ｏｒｇ３４１６７は、プラセボによる処理と比較した場合、試験期間の最初の３から６時間で、覚醒を投与量依存的に増加し、ＮＲＥＭ睡眠を含む睡眠を減少した。Ｏｒｇ３４１６７を用いてＮＲＥＭ睡眠がわずかに増加するにもかかわらず、覚醒および睡眠に費やされる一定の割合の時間は、処置の後６から９時間でプラセボのレベルに回復した。明−暗スイッチに続き、Ｏｒｇ３４１６７は、プラセボ処置群に比べ、覚醒が増加することを証明した（表１を参照されたい。）。構造的に関連のない化合物、イバブラジンは、プラセボによる処理と比較した場合、試験期間の最初の３時間で、覚醒を投与量依存的に増加し、睡眠を減少した。覚醒および睡眠に費やされる一定の割合の時間は、処置の後３から９時間でプラセボレベルの近くまで回復した。明−暗スイッチに続き、イバブラジンは、２種の低い投与量において、プラセボ処置群に比べ、覚醒を増加することを証明した。最も高い投与量は、プラセボ処置と比べ、明−暗スイッチ後に覚醒を減少した（表２を参照されたい。）。Ｏｒｇ３４１６７およびイバブラジンは覚醒を増加し、睡眠を減少し、覚醒促進剤を用いても効果が観察された。
【００２７】
参考文献
ｉ．Ｒｕｉｇｔ，Ｇ．Ｓ．，Ｖａｎ Ｐｒｏｏｓｄｉｊ，Ｊ．Ｎ．ａｎｄ Ｖａｎ Ｗｅｚｅｎｂｅｅｋ，Ｌ．Ａ．，Ａ ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ，ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｒａｔ ｓｌｅｅｐ ｓｔａｇｉｎｇ ＩＩ，ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１９８９， ７３，６４−７１．
ｉｉ．Ｒｕｉｇｔ，Ｇ．Ｓ．，Ｖａｎ Ｐｒｏｏｓｄｉｊ，Ｊ．Ｎ．，Ｖｑａｎ Ｄｅｌｆｔ，Ａ．Ｍ．Ｌ．，Ａ ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ，ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｒａｔ ｓｌｅｅｐ ｓｔａｇｉｎｇ Ｉ，ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ，Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１９８９，７３，５２−６３．
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効量の薬物を治療または予防を必要とする対象に投与することを含む、特にヒトにおいて眠気を治療または予防し、覚醒を促進する方法に関する。この方法は、Ｉｈチャネル阻害剤の医薬用途にも関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の睡眠障害を患っている患者は、日常生活に更に影響を与える過度の眠気に苦しんでいる。治療としては、注意、警戒および認識機能の他の特徴のレベルの維持または改善を補助するために、覚醒レベルを上昇または持続するために薬剤が用いられてきた。例えば薬物を増強する性能としての機能を果たす能力について、長い間関連づけられてきたアンフェタミンが、覚醒レベルを改善するために用いられてきた。アンフェタミンは低投与量治療方法において有利な効果を有し得るが、薬剤の使用の後に長期の睡眠、それに続き多くの場合、追加の投与の必要性を引き起こす渇望および意気消沈が起こるので、この使用は理想的ではない。覚醒の度合いの上昇を促進するためにアンフェタミンを用いると、その結果として、依存症のリスクが存在する。更に、アンフェタミンのような分子は、運動系を刺激し、心血管機能に影響を及ぼすことが知られている。両方の効果は、回避する必要のある、望ましくない副作用として考慮すべきである。
【０００３】
副作用のリスクなしで眠気を治療または予防することのできる、更なる薬剤を発見するための努力が続いている。例えばモダフィニルが、正常な睡眠を妨害せずに患者の覚醒を促進することのできる薬剤の１種の具体例である。しかし、依然として、安全および効果的である更なる治療方法についての必要性がある。
【０００４】
本発明は、有効量のＩｈチャネル阻害剤を、必要とする対象に投与することを含む、覚醒を促進する方法を提供する。従って、本発明は、必要とする対象において覚醒を促進するための薬物の製造のためのＩｈチャネル阻害剤の使用を提供する。
【０００５】
奇妙な（ｑｕｅｅｒ）電流（Ｉｑ）または特異な（ｆｕｎｎｙ）電流（Ｉｆ）としても知られている、過分極活性化カチオン電流（Ｉｈ）は、神経細胞、心臓のペースメーカー細胞および光受容体を含む種々の興奮細胞中で見出される過分極環状ヌクレオチド（ＨＣＮ）チャネルによって産生される。生物物理学的性質、環状ＡＭＰに対する感受性および分布において相違する、４種のＨＣＮチャネル（ＨＣＮ１から４）がある。Ｉｈの最も知られている機能は、洞結（ＳＡ）節における「ペースメーカー電流」としての役割を果たすことにより、心拍数および鼓動を制御することである。Ｉｈは、活動電位の停止に続く膜過分極の間に活性化され、細胞膜をゆっくりと脱分極する内部Ｎａ＋電流を供給する。ＳＡ節細胞の交感神経刺激は環状ＡＭＰレベルを上昇し、Ｉｈを増加させ、その結果、拡張期脱分極および心拍数を促進する。神経細胞においては、Ｉｈは、ペースメーカー電位の生成（神経細胞のペースメーキング）、静止電位の検出、酸味の変換、樹状突起における情報処理（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）、シナプス伝達および柔軟性の制御を含む、種々の機能を果たす。
【０００６】
当分野において、幾つかの構造的に関係のないＩｈチャネル阻害剤が知られている。ベンズアゼピン−２−オン、ザテブラジン塩酸塩、即ち、１，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルイミノ］プロピル］−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩が欧州特許第６５２２９号に開示されている。関連化合物、イバブラジン塩酸塩、即ち、（＋）−３［３−［Ｎ−［４，５−ジメトキシベンゾシクロブタン−１（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピル］−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩が欧州特許第５３４８５９号に開示されている。ＺＤ７２８８、即ち、４−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）−１，２−ジメチル−６−（メチルアミノ）ピリミジニウムクロライドは、英国特許第２２３０５２７号に開示されている徐脈薬である。アリニジン、即ち、２−［Ｎ−アリル−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２−イミダゾリンが西独国特許第１９５８２０１号に開示されている。Ｏｒｇ３４１６７、即ち、（Ｓ）−２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）−α−２−プロペニルベンゼンメタンアミン塩酸塩が国際公開第９７／４００２７号に開示されている。他のある種のＩｈチャネル阻害剤が国際公開第９９／１８９４１号に開示されている。
【０００７】
Ｉｈチャネル阻害剤は、徐脈薬として有用であることが示されてきた（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，５９（２），３６３−７３を参照されたい。）。更に近年、Ｉｈチャネルモジュレータが、不安、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害、多動症候群、摂食障害、人格異常、統合失調症、物質関連障害および性機能障害を含む、種々の範囲の他の治療指標の治療において有用であることが示された（国際公開第９９／１８９４１号パンフレットを参照されたい。）。Ｉｈチャネル阻害剤は、神経因性疼痛の治療においても関係するとされている（Ｊ．Ｙａｇｉら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ９ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，２０００，ｖｏｌ．１６，ｐａｇｅｓ １０９−１１６を参照されたい。）。
【０００８】
国際公開第９９／１８９４１号は、一般にＩｈチャネルモジュレータが睡眠障害、より具体的には、眠気を伴う筋緊張の突然の喪失の発症によって特徴づけられる障害である睡眠発作−脱力発作症候群における用途を有することを開示している。一般に、Ｉｈチャネルモジュレータは睡眠障害において有用であることが示されているが、現在見出されている、覚醒の促進におけるＩｈチャネル阻害剤の特定の効果の示唆はない。従って、眠気の症状の治療においてＩｈチャネル阻害剤が特に有効であることは、発見されたばかりである。これは、睡眠障害の治療のためのＩｈチャネルモジュレータの以前に開示されている用途とは異なる。眠気の症状は、特定の睡眠障害に対して続発性であり得るまたは無関係であり得る。更に、覚醒の促進において有用であることが知られている化合物、モダファニルは、Ｉｈチャネル阻害剤であることが示されていなかった。
【０００９】
国際公開第２００５／１２３０７４号は、睡眠障害の治療における、少なくとも１種の他の活性医薬品と併用するトリプロリジンの使用に関する。Ｒａｍｅｓｈ Ｖｉｊａｙら（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，１９９４，５７，１７１−７５）は、自由に行動している動物における、アドレナリン作動性アルファ−２アゴニストクロニジンの覚醒効果を扱っている。同様に、Ｄｅ Ｓａｉｎｔ Ｈｉｌａｉｒｅら（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９７，１０，９３−１００）およびＧａｉｌｌａｒｄ（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９８５，１３，２３−２５）は、覚醒および逆説睡眠における、種々の濃度のアドレナリン作動性アルファ−２アゴニストクロニジンの影響に関する。これらの文献はいずれも、Ｉｈチャネル阻害に起因する覚醒促進効果を示唆していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第６５２２９号明細書
【特許文献２】欧州特許第５３４８５９号明細書
【特許文献３】英国特許第２２３０５２７号明細書
【特許文献４】西独国特許第１９５８２０１号明細書
【特許文献５】国際公開第９７／４００２７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／１８９４１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／１２３０７４号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，５９（２），３６３−７３
【非特許文献２】Ｊ．Ｙａｇｉら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ９ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，２０００，ｖｏｌ．１６，ｐａｇｅｓ １０９−１１６
【非特許文献３】Ｒａｍｅｓｈ Ｖｉｊａｙら（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，１９９４，５７，１７１−７５）
【非特許文献４】Ｄｅ Ｓａｉｎｔ Ｈｉｌａｉｒｅら，（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９７，１０，９３−１００）
【非特許文献５】Ｇａｉｌｌａｒｄ（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９８５，１３，２３−２５）
【発明の概要】
【００１２】
本明細書で用いられる場合、覚醒は、感度に対して増強した潜在性、および外的刺激に対する効率的な応答性がある状態を意味する。改善された覚醒は、眠気の減少および優れた覚醒状態を生ずる。眠気は、睡眠異常の感覚を意味し、不適切な状況または不適切な時間において眠り込む傾向にある場合がある。覚醒状態は、目覚め、機敏で用心深い状態を意味する。
【００１３】
本発明の一実施形態は、過剰の眠気の症状を示す対象における使用である。本明細書で用いられる場合、過剰の眠気は、通常、横臥位および不動と関連する環境との感覚運動相互作用の正常な停止よりも大きいことを意味する。日中の過剰な眠気は具体例である。
【００１４】
本発明の更なる実施形態において、過剰の眠気は、例えば睡眠障害の結果としての睡眠不足が原因である。睡眠障害は、突然の、反復性および制御不能な睡眠に対する衝動強迫により特徴づけられる神経性の障害を意味する。当業者は、このような睡眠障害が、例えば一次性不眠のような睡眠異常、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、悪夢障害または夢遊病のような睡眠時異常行動のような原発性睡眠障害を含み得ることを理解する。また、過剰の眠気は、他の病状に関連する睡眠障害、例えば不安のような精神障害に関連する睡眠障害、もしくは甲状腺機能低下症、末端肥大症または脊柱後側弯のような病状に関連する睡眠障害からも引き起こされ得る。更に、過剰の眠気は、物質誘発性睡眠障害によっても引き起こされ得、例えばモルヒネのようなアヘン剤の投与、またはアルコールまたはバルビツール系睡眠薬のような物質の接種に伴う過剰の眠気である。更なる実施形態においては、睡眠障害は、閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、不眠症または交代勤務睡眠障害である。
【００１５】
本発明の更なる実施形態は、特定の患者集団における使用、例えば高齢者における使用、軍人における使用のような、概日コントロールを喪失した患者における使用である。
【００１６】
更なる実施形態は、ＨＣＮ １サブユニットに対して選択性を有するＩｈチャネル阻害剤の使用である。
【００１７】
本発明の更なる実施形態は、１，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルイミノ］プロピル］−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン；（＋）−３−［３−［Ｎ−［４，５−ジメトキシベンゾシクロブタン−１（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピル］−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン；２−［Ｎ−アリル−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２−イミダゾリンおよび（Ｓ）−２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）−α−２−プロペニルベンゼンメタンアミンもしくは薬学的に許容されるこれらの塩または溶媒和物から選択されるＩｈチャネル阻害剤の使用である。これらのＩｈチャネル阻害剤は全て中枢作用性である。
【００１８】
本発明による使用のためのＩｈチャネル阻害剤は、他の薬剤、例えば興奮剤、睡眠薬または抗うつ薬と併用してもよい。
【００１９】
本発明による使用のための医薬組成物は、薬学の分野における標準技術を用いて製造することができる。これらの組成物は、ヒトに対して体重１ｋｇあたり０．００１から４０ｍｇの投与量、好ましくは体重１ｋｇあたり０．０１から２０ｍｇの投与量で用いることができ、投与経路、望ましい作用時間、製剤のタイプ（短時間作用に対して持続放出）、患者のタイプ、必要とされる化合物のタイプ、化合物の効力、および併存する他の疾患、肝臓代謝能のような、治療の受容者の他の身体的特徴のような因子によって最適な投与量を決定することができる。更なる実施形態において、（Ｓ）−２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）−α−２−プロペニルベンゼンメタンアミンを含む組成物が、体重１ｋｇあたり０．００１から２ｍｇの投与量で投与される。
【００２０】
更なる実施形態において、１日の始まりに投薬量が投与される。更なる実施形態において、敏捷性を維持または向上する必要がある、個人の本業の開始時に投薬量が投与される。
【００２１】
Ｉｈチャネル阻害およびこのような生物学的効果を測定する方法は、ＨＣＮチャネルの生化学における公知の技術に従って理解することができる。特定の方法は、用語Ｉｈチャネル阻害剤の意味の明瞭さを誘導し得る、少なくとも６．０、または好ましくは６．５、更に好ましくは７．０の判定基準ｐＩＣ５０を基準とし、後述する実施例に記載される。
【００２２】
覚醒状態は、覚醒状態維持試験（ＭＷＴ）により測定することができる。この試験において、対象は、静かで薄暗い明かりが灯っている部屋に置かれ、起きているように指示される。次いで、昼間に、プロトコールを数回繰り返す。睡眠潜時（眠りに落ちる前の時間）を、各試験において測定し、覚醒状態を維持する個人の能力の指標として用いる。
【実施例１】
【００２３】
Ｉｈチャネル阻害の測定
方法。培地中で増殖したＨＥＫ．ｈＨＣＮ１．２Ｈ１０細胞を、ＣＤＳを用いて解離し、細胞を取り出した。細胞を高Ｋ外部溶液（ｈｉｇｈ Ｋ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に懸濁し、２×１０６細胞／ｍＬの密度でアッセイにおいて用いた。２個の別個の泳動を、１秒についての−８０ｍＶおよび１２０ｍＶの電圧ステップで実施した；いずれのケースにおいても保持電位は−４０ｍＶであった。時間依存電流（全てのｈＨＣＮ１として仮定）の振幅を、過度容量が試験電圧に進んだ直後に記録した電流と、これが定常状態の振幅に達した後に測定した電流との相違として測定した（ＰｅａｋＡｍｐ測定基準）。阻害量は、ＰｅａｋＡｍｐ後の化合物（Ｐｏｓｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＰｅａｋＡｍｐ）／ＰｅａｋＡｍｐ前の化合物（Ｐｒｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＰｅａｋＡｍｐ）の比を計算することによって評価した。従って、比１は、阻害しないことを示し、０は１００％阻害を示す。０．１５２μＭから３３３．３μＭの濃度で化合物を試験し、容量反応曲線を作成した。ＩＣ５０値（最大阻害の２分の１をもたらす濃度）を得、ｐＩＣ５０（最大阻害の２分の１をもたらすモル濃度の負の対数）を計算した。
【００２４】
【表１】
【実施例２】
【００２５】
ラットにおける睡眠−覚醒機構におけるＩｈチャネル阻害の影響
方法。睡眠−覚醒機構は、１２：１２明−暗サイクルに持続した装置内で、オスのラットで評価した。睡眠−覚醒状態の分類は、ＥＥＧ（皮質）、ＥＭＧ（頸筋）および運動シグナルを記録し、処理する自動化システム（ＡＣＳＯ、睡眠機構の自動的分類）［ｉ， ｉｉ］を用いて測定した。対象を、プラセボ、Ｏｒｇ３４１６７またはイバブラジン処理群に割り当て、２日連続してシグナルを記録した。第一の記録期間は、プラセボのみの処理に従って記録されるベースラインを与えた。個々の対象についての睡眠分類アルゴリズムを抽出するためにこのベースラインの日を用いた。２日目、プラセボ、Ｏｒｇ３４１６７（腹腔内注射）またはイバブラジン（皮下注射）の投与直後に記録を開始した。点灯の２．５から３．０時間後に投与した。データ解析および統計。２秒毎に、記録されたベースラインの日からの個々の対象に由来するアルゴリズムを用いて、ＥＥＧ、ＥＭＧおよび運動シグナルを６種の睡眠段階に分類するために用いた。６種の睡眠−覚醒段階は、活発に起きている（ＡＷ）、活発でなく起きている（ＰＷ）、浅い眠り（ＬＳ）、深い眠り（ＤＳ）、中間的な眠り（ＩＳ）およびレム睡眠（ＲＥＭ）に区別した。また、６種の睡眠−覚醒状態のサブセットを組み合わせ、覚醒（ＰＷおよびＡＷ）、睡眠（ＩＳ、ＲＥＭ、ＬＳおよびＤＳ）およびＮＲＥＭ（ＬＳおよびＤＳ）を与えた。各処置群について、各睡眠または覚醒状態において費やされる平均時間割合を、薬剤注射後３時間間隔で計算した。有意性は、両側順位和試験（マン−ホイットニー試験；Ｐ＜０．０２５）を用いて計算した。
【００２６】
結果および結論。Ｏｒｇ３４１６７は、プラセボによる処理と比較した場合、試験期間の最初の３から６時間で、覚醒を投与量依存的に増加し、ＮＲＥＭ睡眠を含む睡眠を減少した。Ｏｒｇ３４１６７を用いてＮＲＥＭ睡眠がわずかに増加するにもかかわらず、覚醒および睡眠に費やされる一定の割合の時間は、処置の後６から９時間でプラセボのレベルに回復した。明−暗スイッチに続き、Ｏｒｇ３４１６７は、プラセボ処置群に比べ、覚醒が増加することを証明した（表１を参照されたい。）。構造的に関連のない化合物、イバブラジンは、プラセボによる処理と比較した場合、試験期間の最初の３時間で、覚醒を投与量依存的に増加し、睡眠を減少した。覚醒および睡眠に費やされる一定の割合の時間は、処置の後３から９時間でプラセボレベルの近くまで回復した。明−暗スイッチに続き、イバブラジンは、２種の低い投与量において、プラセボ処置群に比べ、覚醒を増加することを証明した。最も高い投与量は、プラセボ処置と比べ、明−暗スイッチ後に覚醒を減少した（表２を参照されたい。）。Ｏｒｇ３４１６７およびイバブラジンは覚醒を増加し、睡眠を減少し、覚醒促進剤を用いても効果が観察された。
【００２７】
参考文献
ｉ．Ｒｕｉｇｔ，Ｇ．Ｓ．，Ｖａｎ Ｐｒｏｏｓｄｉｊ，Ｊ．Ｎ．ａｎｄ Ｖａｎ Ｗｅｚｅｎｂｅｅｋ，Ｌ．Ａ．，Ａ ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ，ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｒａｔ ｓｌｅｅｐ ｓｔａｇｉｎｇ ＩＩ，ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１９８９， ７３，６４−７１．
ｉｉ．Ｒｕｉｇｔ，Ｇ．Ｓ．，Ｖａｎ Ｐｒｏｏｓｄｉｊ，Ｊ．Ｎ．，Ｖｑａｎ Ｄｅｌｆｔ，Ａ．Ｍ．Ｌ．，Ａ ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ，ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｒａｔ ｓｌｅｅｐ ｓｔａｇｉｎｇ Ｉ，ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ，Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１９８９，７３，５２−６３．
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
覚醒の促進を必要とする対象において覚醒を促進するための薬剤の製造のためのＩｈチャネル阻害剤の使用。
【請求項２】
対象が過剰の眠気に悩まされている、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
過剰の眠気が睡眠障害を原因とする、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
睡眠障害が、閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、不眠症または交代勤務睡眠障害である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
Ｉｈチャネル阻害剤が、１，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルイミノ］プロピル］−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン；（＋）−３−［３−［Ｎ−［４，５−ジメトキシベンゾシクロブタン−１（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピル］−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン；２−［Ｎ−アリル−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２−イミダゾリンおよび（Ｓ）−２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）−α−２−プロペニルベンゼンメタンアミンもしくは薬学的に許容されるこれらの塩または溶媒和物から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１】
覚醒の促進を必要とする対象において覚醒を促進するための薬剤の製造のためのＩｈチャネル阻害剤の使用。
【請求項２】
対象が過剰の眠気に悩まされている、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
過剰の眠気が睡眠障害を原因とする、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
睡眠障害が、閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、不眠症または交代勤務睡眠障害である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
Ｉｈチャネル阻害剤が、１，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−３−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルイミノ］プロピル］−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン；（＋）−３−［３−［Ｎ−［４，５−ジメトキシベンゾシクロブタン−１（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピル］−７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン；２−［Ｎ−アリル−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２−イミダゾリンおよび（Ｓ）−２−（１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）−α−２−プロペニルベンゼンメタンアミンもしくは薬学的に許容されるこれらの塩または溶媒和物から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１３２２７（Ｐ２０１０−５１３２２７Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３３７９４（Ｐ２００９−５３３７９４）
【出願日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６１１６８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４９７８５
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６１１６８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４９７８５
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
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