質量分析システム
【課題】
本発明の目的は、健常者データのばらつきを考慮した、疾病患者特有の変動タンパク質や代謝物など（マーカ）の探索を、ＭＳを用いて高精度・高スループットに実施するシステムを提供することである。
【解決手段】
本発明では、上記課題を解決するため、取得されたばかりのデータをリアルタイムに解析し、また、すでに取得された複数サンプルのデータを予め統計処理し、その結果をリアルタイム比較することにより、変動成分の可能性があると判定された場合に次の分析内容を最適化する。
本発明の目的は、健常者データのばらつきを考慮した、疾病患者特有の変動タンパク質や代謝物など（マーカ）の探索を、ＭＳを用いて高精度・高スループットに実施するシステムを提供することである。
【解決手段】
本発明では、上記課題を解決するため、取得されたばかりのデータをリアルタイムに解析し、また、すでに取得された複数サンプルのデータを予め統計処理し、その結果をリアルタイム比較することにより、変動成分の可能性があると判定された場合に次の分析内容を最適化する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、質量分析装置を用いた質量分析スペクトルの解析システムに係り、多数のサンプル（特に、尿，血液などの生体サンプル）中に含まれる物質（特に、タンパク質，ペプチド，代謝物など）を高精度かつ効率的に同定、或いは、定量解析するために、測定の実時間内で、質量分析内容を自動最適化するシステムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般的な質量分析法では、測定対象の試料をイオン化した後、生成された様々なイオンを質量分析装置に送り込み、イオンの質量数ｍ，価数ｚの比である質量対電荷比ｍ／ｚ毎に、イオン強度を測定する。この結果得られたマススペクトルは、各質量対電荷比ｍ／ｚ値に対する、測定されたイオン強度のピーク（イオンピーク）からなる。このように、試料をイオン化した、そのものを質量分析することをＭＳ1 と呼ぶ。多段解離が可能なタンデム型質量分析装置では、ＭＳ1 で検出されたイオンピークのうち、ある特定の質量対電荷比ｍ／ｚの値を有するイオンピークを選定して（選択したイオン種を親イオンと呼ぶ）、更に、そのイオンを、ガス分子との衝突等により解離分解し、生成した解離イオン種に対して、質量分析して、同様にマススペクトルが得られる。ここで、親イオンをｎ段解離して、その解離イオン種を質量分析することをＭＳn+1 と呼ぶ。このように、タンデム型質量分析装置では、親イオンを多段（１段，２段，…，ｎ段）に解離させ、各段階で生成したイオン種の質量数を分析する（ＭＳ2，ＭＳ3，…，ＭＳn+1）。
【０００３】
上記のタンデム質量分析によって、試料中に含まれる物質の種類の同定や、試料中に含まれる物質の定量解析が可能となる。
【０００４】
近年では、クルードな生体サンプル中のタンパク質・ペプチドや代謝物などの同定・定量解析に質量分析装置が用いられている。特に、複数の検体の生体サンプルを質量分析する場合、病気の診断の為のバイオマーカの発見や、薬の代謝メカニズム解明や薬効予測などを目的として、特定物質の種類や量が変化している変動成分を解析・探索することが実施され始めてきている。例えば、下記特許文献１には、質量分析して、患者と健常者との分析結果を比較することが記載されている。このほか、投薬前と投薬後を比較することにより、変動成分を解析することも行われている。
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−３１５３４１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
複数のサンプルの参照データ（コントロールデータ）と比較して、別のサンプル中の変動成分を解析・探索する場合、複数サンプルの参照データ内にバラツキが大きく、データのバラツキと本当の変動成分との区別が難しく、変動成分の解析・探索を困難にしている。これらのバラツキの主な原因は、次の３つ：（１）試料調整により発生するもの；(２)イオン化，質量分析する際に発生するもの；（３）データ処理・解析により発生するものと考えられる。特に、バラツキ原因の（１），（２）を低減するために、比較する２者サンプル間（例えば、健常者と患者のサンプル間）で同位体標識した後、両者サンプルを混合して、質量分析する、「ラベル化定量解析法」という手法があるが、同位体標識する試薬が高価であること、同位体標識に高いスキルを必要とするなど、多検体サンプルの分析には不向きと考える。
【０００７】
本発明はこのような課題に基づいて成されたものであり、その目的は、サンプルを同位体標識（ラベル）化せずに、複数サンプルの参照データのバラツキによる変動成分の誤判定を回避・抑制可能な質量分析システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するため、本発明では以下の（１）−（３）のいずれかの手段に基づいて、質量分析して得られたマススペクトル（ＭＳ1 ）を、測定の実時間内に高速解析、及び、複数の参照データとを比較し、次の分析内容を判定する。
（１）複数の参照データに対して統計処理し、成分ごとに得られた、代表値や分散値に基づいて、取得されたマススペクトルデータと比較し、その結果に応じて、次の分析内容を最適化する。
（２）複数の参照データに対して、データの類似性などからグループ分けし、取得されたマススペクトルデータが、どのグループのデータ群に近いかを判定し、判定後は、最も近いグループのデータを参照・比較して、その結果に応じて、次の分析内容を最適化する。
（３）複数の参照データに対して、成分間でデータの変動特性が類似のものをグループ分けし、取得されたマススペクトルデータにて検出された成分が、どのグループの成分群に属するかを判定し、その結果に応じて、次の分析内容を最適化する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、参照データのバラツキによる誤判定を回避・抑制したタンデム型質量分析システムを実現することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
図２に本発明に係る質量分析システムの全体構成を示す。質量分析システム１９は、質量分析装置４０，制御手段５０を有する。分析対象の試料は、液体クロマトグラフィー
（ＬＣ）などの前処理系１１で前処理される。例えば、元の試料であるタンパク質である場合、前処理系１１にて、消化酵素によりポリペプチドの大きさに分解され、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）又は液体クロマトグラフィー（ＬＣ）により分離・分画される。以下、前処理系１１での分離・分画系としてＬＣを採用した場合の例を示す。
【００１１】
試料の分離・分画の後、イオン化部１２でイオン化され、質量分析部１３で、イオンの質量対電荷比ｍ／ｚに応じて分離される。ここで、ｍはイオン質量、ｚはイオンの帯電価数である。分離されたイオンは、イオン検出部１４で検出され、データ処理部（ＣＰＵ）１５でデータ整理・処理され、その分析結果である質量分析データは表示部１６にて表示される。
【００１２】
この一連の質量分析過程−試料のイオン化，試料イオンビームの質量分析部１３への輸送及び入射，質量分離過程、及び、イオン検出，データ処理−の全体を制御部１７で制御している。制御部１７では、ユーザ入力部１８からのデータが入力され、また参照データベース（ＤＢ）１０との間でデータ引出し、自動格納を行う。
【００１３】
本発明では、質量分析方法として上述したタンデム型質量分析法を用いるため、親イオンの解離，質量分析を多段階で行うこととなる。以下、このタンデム質量分析法において、ｎ−１回の解離を行った後のｎ段階目の質量分析をＭＳnと表す。
【００１４】
この分析法では、元である試料中の物質の質量分析分布をマススペクトルデータ(MS1）として計測後、あるｍ／ｚ値を持つ親イオンを選択し、それを解離し、得られた解離イオンの質量分析データ（ＭＳ2 ）を計測後、ＭＳ2 データのうち、選択された前駆イオンを更に解離し、得られた解離イオンの質量分析データ（ＭＳ3 ）を計測するといったように、解離・質量分析を多段に行う（ＭＳn(ｎ≧３) ）。解離段階毎に、解離前の状態である前駆イオンの分子構造情報が得られ、前駆イオンの構造推定に非常に有効である。これら前駆体の構造情報が詳細になるほど、元の構造である親イオン構造を推定する際の推定精度が向上する。
【００１５】
本実施例では、前駆イオンの解離方法として、まず、ヘリウムなどのバッファーガスと衝突させて解離させる衝突解離（Collision Induced Dissociation）法を採用した場合について言及する。衝突解離する為には、ヘリウムガスなどの中性ガスが必要となる為、図２に示すように、衝突解離するためのコリジョンセル（collision cell）１３Ａとして、質量分析部１３とは別に設けている場合もあるが、質量分析部１３に中性ガスを充満させて、質量分析部１３内で衝突解離させてもよい。その場合、コリジョンセル１３Ａは不要になる。また、解離手段として、低エネルギーの電子を照射し、親イオンに多量に低エネルギー電子を捕獲させることにより、ターゲットイオンを解離させる電子捕獲解離
（Electron Capture Dissociation）を採用しても良い。
【００１６】
上記のタンデム質量分析によって、試料（サンプル）中に含まれる物質の種類の同定や、試料中に含まれる物質の定量解析が可能である。近年では、特に、クルードな生体サンプル中のタンパク質・ペプチドや代謝物などの同定・定量解析に質量分析装置が用いられている。特に、複数の検体の生体サンプルを質量分析する場合、病気の診断の為のバイオマーカの発見や、薬の代謝メカニズム解明や薬効予測などを目的として、例えば、患者と健常者間での比較や、投薬前と投薬後での比較により、特定物質の種類や量が変化している変動成分を解析・探索することが実施され始めてきている。
【００１７】
図３に変動成分の解析の概要を示す。図３では、健常者（上図），患者（下図）のペプチド種のマススペクトルを示している。この患者と健常者間のデータの比較により、特有のタンパク質が消失あるいは発現している成分や、発現量（強度や面積）が大きく異なる成分を解析・探索している。
【００１８】
ここで、複数のサンプルの参照データ（コントロールデータ）と比較して、別のサンプル中の変動成分を解析・探索する場合、複数サンプルの参照データ内にバラツキが大きく、データのバラツキと本当の変動成分との区別が難しく、変動成分の解析・探索が現実的に困難であるという問題がある。このようなバラツキを低減するため、本発明では以下の各実施例で説明する制御手段を備えた質量分析システムを用いる。以下、各実施例について順に説明する。
【実施例１】
【００１９】
図１は本実施例の質量分析システムにおけるフロー図であり、図１における質量分析データ１は、図２の質量分析装置４０で測定されたデータである。
【００２０】
この質量分析システムでは、質量分析データ（ＭＳn データ）１を取得後、ピーク判定（ピーク総数Ｎp ）２，同位体ピーク判定（同位体無しのピーク数Ｎpi）３，参照データベースとの比較４を実施する。
【００２１】
参照データベースとの比較４では、まず検出されたピーク（成分）Ｎpi個のそれぞれに対して、各ピーク（各成分）ｉの特性情報（イオン種の質量数ｍ，質量分析装置の前段に液体クロマトグラフィー或いはガスクロマトグラフィーが設置されている場合での液体クロマトグラフィー或いはガスクロマトグラフィーでの保持時間τ，検出の強度，マスクロマトグラムでの面積（量）など）の導出４−１，ＬＣ保持時間情報４−２の取得が実施される。そして、この成分と同じ成分の情報を参照データベース（ＤＢ）１０内にて検索４−３する。
【００２２】
本実施例における参照データベース１０の具体的な内容を図４に示す。図４（Ａ）には複数のサンプルに対して、既に取得されたＭＳ1 マススペクトルデータの情報を解析した結果、導出された成分（ペプチド，タンパク質，代謝物など）の特性データ（質量数ｍ，価数ｚ，質量対電荷比ｍ／ｚ，検出強度Ｉ，ＬＣの保持時間τ，マスクロマトグラフにおける面積（量）Ｓ，分析条件）の代表値を示す。ここでいう「代表値」は、平均値，最頻値，中央値等、複数のサンプルの特性データに対し、分布の多いポイントを定めたものである。
【００２３】
一方、図４（Ｂ）は複数のサンプルに対して、既に取得されたＭＳ1 マススペクトルデータを解析した結果、導出された成分（ペプチド，タンパク質，代謝物など）の特性データ（質量数ｍ，価数ｚ，質量対電荷比ｍ／ｚ，検出強度Ｉ，ＬＣの保持時間τ，マスクロマトグラフにおける面積（量）Ｓ，分析条件）の分散値Δｉを示す。ここでいう「分散値」は、複数のサンプル特性データについて、サンプルごとの値のバラツキを評価することのできる値をさす。このように、参照データベース１０には、各成分の特性情報に対して、代表値と分散値が格納されている。
【００２４】
そして、図１の検索４−３の後には、現測定データと参照データの代表値間との差Δxiを算出４−４し、この差Δｘi と参照データベースに格納されたピーク（成分）Ｉの分散値Δｉとの比較４−５を実施する。
【００２５】
この比較４−５についての概念図を図５に示す。図５中、左図が差Δｘi の計測データ、右図が参照ＤＢ中の分散値Δｉのデータを示す。ここでは、差Δｘi と分散値Δｉとの比較を行っている。
【００２６】
図１の比較４−５の結果、Δｘi ≦Δｉである場合、即ち計測値と代表値との差が分散値以下である場合、Δｘi は単なるバラツキの範囲内とみなして次の通常分析或いは計測終了６へと移行する。
【００２７】
一方、Δｘi ＞Δｉである場合、即ち計測値と代表値との差が分散値よりも大きい場合、Δｘi は変動量を示す可能性があるとして、次の分析内容を特別設定する。図１では、次の分析内容決定９へと移行する。
【００２８】
ここに示す一連の処理は、次の分析のための準備時間内に高速実施され、本実施例においては１０ｍ秒以内で実施される。
【００２９】
ここで、この差Δｘiが参照データベースに格納されたピーク（成分）ｉの分散値Δｉの比較４−５においては、Δｘi ≦Δｉ×ＦＣＴ、Δｘi＞Δｉ×ＦＣＴ のように、参照データベースの分散値Δｉにファクター倍した値（Δｉ×ＦＣＴ）と比較するようにしても良い。また、参照データの格納値の例としては、図６に示すように、すでに取得済みの各サンプルデータの同一成分毎にマスクロマトグラフにおけるピークトップでの特性情報（保持時間τ，強度）の値とし、また、特性情報の量（面積）としては、マスクロマトグラフの各ピークの面積（斜線部）として、統計処理しても良い。一方、現測定のデータにおける特性情報の値の導出法を図７に示す。現測定のデータにおいても、成分ごとにマスクロマトグラフを測定のリアルタイムで作成して、その時点でマスクロマトグラフのピークトップが判明した成分を参照データとの比較対象とし、ピークトップが判明できないものは参照データとの比較対象外とする。
【００３０】
図１において次の分析内容決定９に以降した後は、Δｘi＞Δｉ であったピーク(成分)ｉを、変動成分の可能性があるとしてＭＳn+1 分析の前駆イオンとして選択５を行い、それに基づいて、次のＭＳn+1分析条件設定７をし、ＭＳn+1分析８が実施される。
【００３１】
その具体的実施の例の概念図を図８に示す。図８のＭＳ1 データにおいて、参照データとの差が参照データのばらつき範囲を超えたイオン種（成分種）が導出された場合、次の分析としては、そのイオン種を前駆イオンに選択して、ＭＳ2 データの分析を実施する。尚、Δｘi＞Δｉ であるピーク（成分）ｉが複数存在する場合は、差Δｘi の最も大きいピーク（成分）を次の分析の対象とする。
【００３２】
以上説明したように、本実施例ではＭＳn の測定データと参照データベース内のデータとを比較し、各ピーク成分の変動量がサンプルごとのバラツキの範囲内か否かを判定し、この結果に基づいてＭＳn+1 の測定対象の選定、及び測定条件の決定を行う。
【００３３】
本実施例によると、変動成分の可能性のある成分がリアルタイムに抽出された際に、変動成分の可能性のある成分をＭＳ2 分析することにより、その成分を同定することが可能となる。この結果、その変動成分が本当に量変動したものか、あるいはノイズピークが偶然に重なったために発生した変動なのかが判定できる。従って、本実施例により、変動成分の誤判定抑制が可能となり、変動解析の高精度化に有効となる。
【実施例２】
【００３４】
次に、本発明の第二の実施例について図９，図１０を用いて説明する。
【００３５】
図９は本実施例の質量分析システムにおけるフロー図であり、次の分析内容決定９における処理が図１と異なる。他は図１と同様であり、説明を省略する。
【００３６】
図９では、変動成分の可能性のあると判定された後の分析内容決定９において、次の分析としてＭＳn+1への移行を禁止して、ＭＳn分析の継続を決定２０し、ＭＳ1 分析２１を継続する。
【００３７】
この計測の流れの概念図を図１０に示す。上・中図に示すＭＳ1 データのように、参照データとの差が参照データのばらつき値の範囲を超えたイオン種（成分種）が導出され続けている間は、次の分析としてＭＳ2分析を禁止して、ＭＳ1分析を継続する。そして、図１０の下図に示すＭＳ1 データのように、参照データとの差が参照データのばらつき範囲を超えたイオン種がなくなった後に次の分析へと移行する。このように、変動成分の可能性がある成分が導出された際に、変動量を高精度化するためには、ＭＳ1 を実施し続けることにより、その成分の量（面積値や強度）がより正確に導出される。つまり、本実施例に拠れば、変動成分の可能性がある成分に対して、より高精度に量変動を解析することが可能となる。
【実施例３】
【００３８】
次に、本発明の第三の実施例について図１１，図１２を用いて説明する。本実施例では、実施例１の構成に加え、図１１に示す自動作成ツールを有する点に特徴がある。ここでは、参照データベースの作成方法として、ユーザなどが、すでに取得済みの複数サンプルのデータを指定して、それらのデータに対して、自動的に統計処理を行って、参照データベースを作成するツールを備えている。この場合、ユーザが統計処理する手間がないため、効率向上に有効である。
【００３９】
また、図１２は本実施例の質量分析システムにおけるフロー図である。図１と比べ、分析中のサンプルの計測が終了した後、計測終了後のデータを自動的に参照データとして追加，統計処理し、格納する機能を備える点が異なる。これらの処理以外は図１と同様であるため、説明を省略する。この場合、ユーザが意識することなく、参照データが蓄積されるため、参照データ数が次々増加して、参照データの精度が向上することが可能となる。
【実施例４】
【００４０】
次に、本発明の第四の実施例について図１３〜図１６を用いて説明する。
【００４１】
図１３は本実施例の質量分析システムにおけるフロー図である。このフローは図１と比べ、グループ分けした参照データベースとの比較２２以降の工程が異なる。これらの処理以外は図１と同様であるため、説明を省略する。
【００４２】
グループ分けした参照データベースとの比較２２では、検出されたピーク（成分）Ｎpi個に対して、各ピーク（各成分）ｉの特性情報（イオン種の質量数ｍや、質量分析装置の前段に液体クロマトグラフィー或いはガスクロマトグラフィーが設置されている場合での液体クロマトグラフィー或いはガスクロマトグラフィーでの保持時間τ，検出強度，マスクロマトグラムでの面積など）の導出２２−１，ＬＣ保持時間情報の取得２２−２が実施され、測定データに基づく情報と参照データベース（ＤＢ）１０内の各グループとの類似性解析を行い、類似性スコアＳｃｊを算出２２−３する。ここで、「類似性スコアＳｃｊ」は、ピーク出現プロファイルの類似性を評価した値である。
【００４３】
本実施例における参照データベース（ＤＢ）１０の構成を図１４に示す。参照データとしては、すでに測定された複数のサンプルのデータ（サンプルＮｏ１〜サンプルＮｏ４）に対して、データの類似性に基づいて、参照データを複数のグループ（参照データ群Ａ，参照データ群Ｂ）に分類している。この場合の分類手法としては、マーカ的に着目する成分を指定し、そのデータのプロファイルの類似性に基づいてグループ分けすることができる。または、図１５に示すような分類手法を用いてよい。図１５では、縦軸，横軸をそれぞれ異なるファクターとし、クラスタ解析により参照データ群Ａ，参照データ群Ｂに分類している。
【００４４】
また、図１６は図１３における参照データベース１０の具体的内容の一例を示したものである。図１６に示すように、参照データベース内の情報は参照データ群Ａ，Ｂ，…に分類されている。また、各参照データ群の中で、統計処理を行った情報としてもよい。この場合、参照データ群Ａ，Ｂ，…の夫々は、実施例１と同様に（Ａ）代表値，（Ｂ）分散値の情報を有する。
【００４５】
このような参照データベース１０を用いて、図１３では参照データグループに対するピーク出現プロファイルの類似性解析を行う。そして、測定データとの類似性スコアＳｃｊの最も高いグループを選択２２−４し、この選択したグループとの比較２２−５を行う。
【００４６】
その後は、通常の分析で行っているように、比較結果に基づいて、次の分析内容の決定９へと移行する。
【００４７】
本実施例のように、参照データがばらついている場合に類似性分類することでバラツキが減少し、最も近いデータ群との比較が可能なため、変動成分判定の高精度化に有効と考える。また、参照データのグループ分類が、たとえば、患者データ群，健常者データ群、あるいは、薬効のある人のデータ群、無い人のデータ群といったように、予め各データ群の分類内容がわかっている場合、どのグループに近いかを評価することにより、測定の実時間内で、あるいは、測定が終了直後には、測定されたサンプルがどのグループに属するか（患者か健常者か、あるいは、薬効の有無など）が判定することが可能となる。
【実施例５】
【００４８】
次に、本発明の第五の実施例について図１７〜図１９を用いて説明する。
【００４９】
図１７は本実施例の質量分析システムにおけるフロー図である。このフローは図１と比べ、グループ分けした成分群との比較２４の工程が異なる。これらの処理以外は図１と同様であるため、説明を省略する。
【００５０】
グループ分けした成分群との比較２４の工程では、検出されたピーク（成分）Ｎpi個に対して、各ピーク（各成分）ｉの特性情報（イオン種の質量数ｍや、質量分析装置の前段に液体クロマトグラフィー或いはガスクロマトグラフィーが設置されている場合での液体クロマトグラフィー或いはガスクロマトグラフィーでの保持時間τ，検出強度，マスクロマトグラムでの面積など）の導出２４−１，ＬＣ保持時間情報の取得２４−２が実施され、現測定データの各ピークの属する各成分群の導出２４−３が実行される。参照データベース１０では、参照データ内の各成分について、成分群の分類が成されている。この分類の概念図を図１８に示す。
【００５１】
図１８では、既取得の参照データ（サンプルＮｏ１〜サンプルＮｏ４）に対して、変動の挙動に対する類似性により、成分群Ａ，Ｂ，Ｃのようにグループ分けを行う。即ち、サンプルの各ピーク（成分）ごとに、変動の動きに対する類似性を評価し、ピーク（成分）群ごとにグループ分けする。そして、グループごとに実施例１と同様に代表値，分散値を求める。
【００５２】
図１９は図１７の参照データベース１０について、その内容を具体的に示したものである。データは成分群Ａ，Ｂ，…に分類され、各成分群に含まれる成分毎に統計処理された結果の、各成分の各特性情報に対する代表値や分散値が格納されている。
【００５３】
このような参照データベース１０を用いて、図１７では測定値とグループ分けした参照データベース１０の成分群との比較を行い、現測定データの各ピークの属する各成分群の導出２４−３，ピークｉの成分群の代表値との差の導出２４−４，参照データ成分群代表値との差ΔＸi とピークｉの参照データ分散値Δｉとの比較２４−５を行う。ここで、
ΔＸi≦Δｉである場合は次の通常分析或いは計測終了６へと移行し、ΔＸiがΔｉよりも大きい場合は変動成分の可能性があるとみなして、その後は、図１と同様に、次の分析内容決定９といった処理の流れになる。
【００５４】
従って、本実施例のように、参照データがばらついている場合に変動挙動の類似性に基づき、成分を分類することでバラツキが減少し、最も近いデータ群との比較が可能なため、変動成分判定の高精度化に有効と考える。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本発明の第一実施例による、質量分析フローの自動判定処理の流れの概略図である。
【図２】本発明に係る質量分析システム全体の概略図である。
【図３】本発明に係る質量分析システムにおける変動解析の概念図である。
【図４】本発明の第一実施例による内部に保有する参照データベースの中身である。
【図５】本発明の第一実施例による参照データベースとの比較の概念図である。
【図６】本発明の第一実施例による、参照データベースの元となる各成分の特性データ抽出方法の概念図である。
【図７】本発明の第一実施例による、現測定データにて検出された各成分の特性データ抽出方法の概念図である。
【図８】本発明の第一実施例の処理の概念図である。
【図９】本発明の第二実施例による、質量分析フローの自動判定処理の流れの概略図である。
【図１０】発明の第二実施例の処理の概念図である。
【図１１】発明の第三実施例の内部参照データベースの作成ツール概念図である。
【図１２】本発明の第三実施例による、質量分析フローの自動判定処理の流れの概略図である。
【図１３】本発明の第四実施例による、質量分析フローの自動判定処理の流れの概略図である。
【図１４】本発明の第四実施例における参照データのグループ分類法の概念図である。
【図１５】本発明の第四実施例における参照データのグループ分類法の概念図である。
【図１６】本発明の第四実施例による内部に保有する参照データベースの中身である。
【図１７】本発明の第五実施例による、質量分析フローの自動判定処理の流れの概略図である。
【図１８】本発明の第五実施例における参照データのグループ分類法の概念図である。
【図１９】本発明の第五実施例による内部に保有する参照データベースの中身である。
【符号の説明】
【００５６】
１ 質量分析データ（ＭＳnデータ）
２ ピーク判定（ピーク総数Ｎp）
３ 同位体ピーク判定（同位体無しのピーク数Ｎpi）
４ 参照データベースとの比較
５ ピーク（成分）ｉをＭＳn+1分析の前駆イオンとして選択
６ 次の通常分析或いは計測終了
７ ＭＳn+1分析条件設定
８ ＭＳn+1分析
９ 次の分析内容決定
１０ 参照データベース（ＤＢ）
１１ 前処理系
１２ イオン化部
１３ 質量分析部
１４ イオン検出部
１５ データ処理部（ＣＰＵ）
１６ 表示部
１７ 制御部
１８ ユーザ入力部
１９ 質量分析システム
２０ ＭＳn（ｎ≧２）を禁止して、ＭＳ1分析を決定
２１ ＭＳ1分析
２２ グループ分けした参照データベースとの比較
２４ グループ分けした成分群との比較
２５ 自動作成ツール
４０ 質量分析装置
５０ 制御手段
【技術分野】
【０００１】
本発明は、質量分析装置を用いた質量分析スペクトルの解析システムに係り、多数のサンプル（特に、尿，血液などの生体サンプル）中に含まれる物質（特に、タンパク質，ペプチド，代謝物など）を高精度かつ効率的に同定、或いは、定量解析するために、測定の実時間内で、質量分析内容を自動最適化するシステムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般的な質量分析法では、測定対象の試料をイオン化した後、生成された様々なイオンを質量分析装置に送り込み、イオンの質量数ｍ，価数ｚの比である質量対電荷比ｍ／ｚ毎に、イオン強度を測定する。この結果得られたマススペクトルは、各質量対電荷比ｍ／ｚ値に対する、測定されたイオン強度のピーク（イオンピーク）からなる。このように、試料をイオン化した、そのものを質量分析することをＭＳ1 と呼ぶ。多段解離が可能なタンデム型質量分析装置では、ＭＳ1 で検出されたイオンピークのうち、ある特定の質量対電荷比ｍ／ｚの値を有するイオンピークを選定して（選択したイオン種を親イオンと呼ぶ）、更に、そのイオンを、ガス分子との衝突等により解離分解し、生成した解離イオン種に対して、質量分析して、同様にマススペクトルが得られる。ここで、親イオンをｎ段解離して、その解離イオン種を質量分析することをＭＳn+1 と呼ぶ。このように、タンデム型質量分析装置では、親イオンを多段（１段，２段，…，ｎ段）に解離させ、各段階で生成したイオン種の質量数を分析する（ＭＳ2，ＭＳ3，…，ＭＳn+1）。
【０００３】
上記のタンデム質量分析によって、試料中に含まれる物質の種類の同定や、試料中に含まれる物質の定量解析が可能となる。
【０００４】
近年では、クルードな生体サンプル中のタンパク質・ペプチドや代謝物などの同定・定量解析に質量分析装置が用いられている。特に、複数の検体の生体サンプルを質量分析する場合、病気の診断の為のバイオマーカの発見や、薬の代謝メカニズム解明や薬効予測などを目的として、特定物質の種類や量が変化している変動成分を解析・探索することが実施され始めてきている。例えば、下記特許文献１には、質量分析して、患者と健常者との分析結果を比較することが記載されている。このほか、投薬前と投薬後を比較することにより、変動成分を解析することも行われている。
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−３１５３４１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
複数のサンプルの参照データ（コントロールデータ）と比較して、別のサンプル中の変動成分を解析・探索する場合、複数サンプルの参照データ内にバラツキが大きく、データのバラツキと本当の変動成分との区別が難しく、変動成分の解析・探索を困難にしている。これらのバラツキの主な原因は、次の３つ：（１）試料調整により発生するもの；(２)イオン化，質量分析する際に発生するもの；（３）データ処理・解析により発生するものと考えられる。特に、バラツキ原因の（１），（２）を低減するために、比較する２者サンプル間（例えば、健常者と患者のサンプル間）で同位体標識した後、両者サンプルを混合して、質量分析する、「ラベル化定量解析法」という手法があるが、同位体標識する試薬が高価であること、同位体標識に高いスキルを必要とするなど、多検体サンプルの分析には不向きと考える。
【０００７】
本発明はこのような課題に基づいて成されたものであり、その目的は、サンプルを同位体標識（ラベル）化せずに、複数サンプルの参照データのバラツキによる変動成分の誤判定を回避・抑制可能な質量分析システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するため、本発明では以下の（１）−（３）のいずれかの手段に基づいて、質量分析して得られたマススペクトル（ＭＳ1 ）を、測定の実時間内に高速解析、及び、複数の参照データとを比較し、次の分析内容を判定する。
（１）複数の参照データに対して統計処理し、成分ごとに得られた、代表値や分散値に基づいて、取得されたマススペクトルデータと比較し、その結果に応じて、次の分析内容を最適化する。
（２）複数の参照データに対して、データの類似性などからグループ分けし、取得されたマススペクトルデータが、どのグループのデータ群に近いかを判定し、判定後は、最も近いグループのデータを参照・比較して、その結果に応じて、次の分析内容を最適化する。
（３）複数の参照データに対して、成分間でデータの変動特性が類似のものをグループ分けし、取得されたマススペクトルデータにて検出された成分が、どのグループの成分群に属するかを判定し、その結果に応じて、次の分析内容を最適化する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、参照データのバラツキによる誤判定を回避・抑制したタンデム型質量分析システムを実現することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
図２に本発明に係る質量分析システムの全体構成を示す。質量分析システム１９は、質量分析装置４０，制御手段５０を有する。分析対象の試料は、液体クロマトグラフィー
（ＬＣ）などの前処理系１１で前処理される。例えば、元の試料であるタンパク質である場合、前処理系１１にて、消化酵素によりポリペプチドの大きさに分解され、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）又は液体クロマトグラフィー（ＬＣ）により分離・分画される。以下、前処理系１１での分離・分画系としてＬＣを採用した場合の例を示す。
【００１１】
試料の分離・分画の後、イオン化部１２でイオン化され、質量分析部１３で、イオンの質量対電荷比ｍ／ｚに応じて分離される。ここで、ｍはイオン質量、ｚはイオンの帯電価数である。分離されたイオンは、イオン検出部１４で検出され、データ処理部（ＣＰＵ）１５でデータ整理・処理され、その分析結果である質量分析データは表示部１６にて表示される。
【００１２】
この一連の質量分析過程−試料のイオン化，試料イオンビームの質量分析部１３への輸送及び入射，質量分離過程、及び、イオン検出，データ処理−の全体を制御部１７で制御している。制御部１７では、ユーザ入力部１８からのデータが入力され、また参照データベース（ＤＢ）１０との間でデータ引出し、自動格納を行う。
【００１３】
本発明では、質量分析方法として上述したタンデム型質量分析法を用いるため、親イオンの解離，質量分析を多段階で行うこととなる。以下、このタンデム質量分析法において、ｎ−１回の解離を行った後のｎ段階目の質量分析をＭＳnと表す。
【００１４】
この分析法では、元である試料中の物質の質量分析分布をマススペクトルデータ(MS1）として計測後、あるｍ／ｚ値を持つ親イオンを選択し、それを解離し、得られた解離イオンの質量分析データ（ＭＳ2 ）を計測後、ＭＳ2 データのうち、選択された前駆イオンを更に解離し、得られた解離イオンの質量分析データ（ＭＳ3 ）を計測するといったように、解離・質量分析を多段に行う（ＭＳn(ｎ≧３) ）。解離段階毎に、解離前の状態である前駆イオンの分子構造情報が得られ、前駆イオンの構造推定に非常に有効である。これら前駆体の構造情報が詳細になるほど、元の構造である親イオン構造を推定する際の推定精度が向上する。
【００１５】
本実施例では、前駆イオンの解離方法として、まず、ヘリウムなどのバッファーガスと衝突させて解離させる衝突解離（Collision Induced Dissociation）法を採用した場合について言及する。衝突解離する為には、ヘリウムガスなどの中性ガスが必要となる為、図２に示すように、衝突解離するためのコリジョンセル（collision cell）１３Ａとして、質量分析部１３とは別に設けている場合もあるが、質量分析部１３に中性ガスを充満させて、質量分析部１３内で衝突解離させてもよい。その場合、コリジョンセル１３Ａは不要になる。また、解離手段として、低エネルギーの電子を照射し、親イオンに多量に低エネルギー電子を捕獲させることにより、ターゲットイオンを解離させる電子捕獲解離
（Electron Capture Dissociation）を採用しても良い。
【００１６】
上記のタンデム質量分析によって、試料（サンプル）中に含まれる物質の種類の同定や、試料中に含まれる物質の定量解析が可能である。近年では、特に、クルードな生体サンプル中のタンパク質・ペプチドや代謝物などの同定・定量解析に質量分析装置が用いられている。特に、複数の検体の生体サンプルを質量分析する場合、病気の診断の為のバイオマーカの発見や、薬の代謝メカニズム解明や薬効予測などを目的として、例えば、患者と健常者間での比較や、投薬前と投薬後での比較により、特定物質の種類や量が変化している変動成分を解析・探索することが実施され始めてきている。
【００１７】
図３に変動成分の解析の概要を示す。図３では、健常者（上図），患者（下図）のペプチド種のマススペクトルを示している。この患者と健常者間のデータの比較により、特有のタンパク質が消失あるいは発現している成分や、発現量（強度や面積）が大きく異なる成分を解析・探索している。
【００１８】
ここで、複数のサンプルの参照データ（コントロールデータ）と比較して、別のサンプル中の変動成分を解析・探索する場合、複数サンプルの参照データ内にバラツキが大きく、データのバラツキと本当の変動成分との区別が難しく、変動成分の解析・探索が現実的に困難であるという問題がある。このようなバラツキを低減するため、本発明では以下の各実施例で説明する制御手段を備えた質量分析システムを用いる。以下、各実施例について順に説明する。
【実施例１】
【００１９】
図１は本実施例の質量分析システムにおけるフロー図であり、図１における質量分析データ１は、図２の質量分析装置４０で測定されたデータである。
【００２０】
この質量分析システムでは、質量分析データ（ＭＳn データ）１を取得後、ピーク判定（ピーク総数Ｎp ）２，同位体ピーク判定（同位体無しのピーク数Ｎpi）３，参照データベースとの比較４を実施する。
【００２１】
参照データベースとの比較４では、まず検出されたピーク（成分）Ｎpi個のそれぞれに対して、各ピーク（各成分）ｉの特性情報（イオン種の質量数ｍ，質量分析装置の前段に液体クロマトグラフィー或いはガスクロマトグラフィーが設置されている場合での液体クロマトグラフィー或いはガスクロマトグラフィーでの保持時間τ，検出の強度，マスクロマトグラムでの面積（量）など）の導出４−１，ＬＣ保持時間情報４−２の取得が実施される。そして、この成分と同じ成分の情報を参照データベース（ＤＢ）１０内にて検索４−３する。
【００２２】
本実施例における参照データベース１０の具体的な内容を図４に示す。図４（Ａ）には複数のサンプルに対して、既に取得されたＭＳ1 マススペクトルデータの情報を解析した結果、導出された成分（ペプチド，タンパク質，代謝物など）の特性データ（質量数ｍ，価数ｚ，質量対電荷比ｍ／ｚ，検出強度Ｉ，ＬＣの保持時間τ，マスクロマトグラフにおける面積（量）Ｓ，分析条件）の代表値を示す。ここでいう「代表値」は、平均値，最頻値，中央値等、複数のサンプルの特性データに対し、分布の多いポイントを定めたものである。
【００２３】
一方、図４（Ｂ）は複数のサンプルに対して、既に取得されたＭＳ1 マススペクトルデータを解析した結果、導出された成分（ペプチド，タンパク質，代謝物など）の特性データ（質量数ｍ，価数ｚ，質量対電荷比ｍ／ｚ，検出強度Ｉ，ＬＣの保持時間τ，マスクロマトグラフにおける面積（量）Ｓ，分析条件）の分散値Δｉを示す。ここでいう「分散値」は、複数のサンプル特性データについて、サンプルごとの値のバラツキを評価することのできる値をさす。このように、参照データベース１０には、各成分の特性情報に対して、代表値と分散値が格納されている。
【００２４】
そして、図１の検索４−３の後には、現測定データと参照データの代表値間との差Δxiを算出４−４し、この差Δｘi と参照データベースに格納されたピーク（成分）Ｉの分散値Δｉとの比較４−５を実施する。
【００２５】
この比較４−５についての概念図を図５に示す。図５中、左図が差Δｘi の計測データ、右図が参照ＤＢ中の分散値Δｉのデータを示す。ここでは、差Δｘi と分散値Δｉとの比較を行っている。
【００２６】
図１の比較４−５の結果、Δｘi ≦Δｉである場合、即ち計測値と代表値との差が分散値以下である場合、Δｘi は単なるバラツキの範囲内とみなして次の通常分析或いは計測終了６へと移行する。
【００２７】
一方、Δｘi ＞Δｉである場合、即ち計測値と代表値との差が分散値よりも大きい場合、Δｘi は変動量を示す可能性があるとして、次の分析内容を特別設定する。図１では、次の分析内容決定９へと移行する。
【００２８】
ここに示す一連の処理は、次の分析のための準備時間内に高速実施され、本実施例においては１０ｍ秒以内で実施される。
【００２９】
ここで、この差Δｘiが参照データベースに格納されたピーク（成分）ｉの分散値Δｉの比較４−５においては、Δｘi ≦Δｉ×ＦＣＴ、Δｘi＞Δｉ×ＦＣＴ のように、参照データベースの分散値Δｉにファクター倍した値（Δｉ×ＦＣＴ）と比較するようにしても良い。また、参照データの格納値の例としては、図６に示すように、すでに取得済みの各サンプルデータの同一成分毎にマスクロマトグラフにおけるピークトップでの特性情報（保持時間τ，強度）の値とし、また、特性情報の量（面積）としては、マスクロマトグラフの各ピークの面積（斜線部）として、統計処理しても良い。一方、現測定のデータにおける特性情報の値の導出法を図７に示す。現測定のデータにおいても、成分ごとにマスクロマトグラフを測定のリアルタイムで作成して、その時点でマスクロマトグラフのピークトップが判明した成分を参照データとの比較対象とし、ピークトップが判明できないものは参照データとの比較対象外とする。
【００３０】
図１において次の分析内容決定９に以降した後は、Δｘi＞Δｉ であったピーク(成分)ｉを、変動成分の可能性があるとしてＭＳn+1 分析の前駆イオンとして選択５を行い、それに基づいて、次のＭＳn+1分析条件設定７をし、ＭＳn+1分析８が実施される。
【００３１】
その具体的実施の例の概念図を図８に示す。図８のＭＳ1 データにおいて、参照データとの差が参照データのばらつき範囲を超えたイオン種（成分種）が導出された場合、次の分析としては、そのイオン種を前駆イオンに選択して、ＭＳ2 データの分析を実施する。尚、Δｘi＞Δｉ であるピーク（成分）ｉが複数存在する場合は、差Δｘi の最も大きいピーク（成分）を次の分析の対象とする。
【００３２】
以上説明したように、本実施例ではＭＳn の測定データと参照データベース内のデータとを比較し、各ピーク成分の変動量がサンプルごとのバラツキの範囲内か否かを判定し、この結果に基づいてＭＳn+1 の測定対象の選定、及び測定条件の決定を行う。
【００３３】
本実施例によると、変動成分の可能性のある成分がリアルタイムに抽出された際に、変動成分の可能性のある成分をＭＳ2 分析することにより、その成分を同定することが可能となる。この結果、その変動成分が本当に量変動したものか、あるいはノイズピークが偶然に重なったために発生した変動なのかが判定できる。従って、本実施例により、変動成分の誤判定抑制が可能となり、変動解析の高精度化に有効となる。
【実施例２】
【００３４】
次に、本発明の第二の実施例について図９，図１０を用いて説明する。
【００３５】
図９は本実施例の質量分析システムにおけるフロー図であり、次の分析内容決定９における処理が図１と異なる。他は図１と同様であり、説明を省略する。
【００３６】
図９では、変動成分の可能性のあると判定された後の分析内容決定９において、次の分析としてＭＳn+1への移行を禁止して、ＭＳn分析の継続を決定２０し、ＭＳ1 分析２１を継続する。
【００３７】
この計測の流れの概念図を図１０に示す。上・中図に示すＭＳ1 データのように、参照データとの差が参照データのばらつき値の範囲を超えたイオン種（成分種）が導出され続けている間は、次の分析としてＭＳ2分析を禁止して、ＭＳ1分析を継続する。そして、図１０の下図に示すＭＳ1 データのように、参照データとの差が参照データのばらつき範囲を超えたイオン種がなくなった後に次の分析へと移行する。このように、変動成分の可能性がある成分が導出された際に、変動量を高精度化するためには、ＭＳ1 を実施し続けることにより、その成分の量（面積値や強度）がより正確に導出される。つまり、本実施例に拠れば、変動成分の可能性がある成分に対して、より高精度に量変動を解析することが可能となる。
【実施例３】
【００３８】
次に、本発明の第三の実施例について図１１，図１２を用いて説明する。本実施例では、実施例１の構成に加え、図１１に示す自動作成ツールを有する点に特徴がある。ここでは、参照データベースの作成方法として、ユーザなどが、すでに取得済みの複数サンプルのデータを指定して、それらのデータに対して、自動的に統計処理を行って、参照データベースを作成するツールを備えている。この場合、ユーザが統計処理する手間がないため、効率向上に有効である。
【００３９】
また、図１２は本実施例の質量分析システムにおけるフロー図である。図１と比べ、分析中のサンプルの計測が終了した後、計測終了後のデータを自動的に参照データとして追加，統計処理し、格納する機能を備える点が異なる。これらの処理以外は図１と同様であるため、説明を省略する。この場合、ユーザが意識することなく、参照データが蓄積されるため、参照データ数が次々増加して、参照データの精度が向上することが可能となる。
【実施例４】
【００４０】
次に、本発明の第四の実施例について図１３〜図１６を用いて説明する。
【００４１】
図１３は本実施例の質量分析システムにおけるフロー図である。このフローは図１と比べ、グループ分けした参照データベースとの比較２２以降の工程が異なる。これらの処理以外は図１と同様であるため、説明を省略する。
【００４２】
グループ分けした参照データベースとの比較２２では、検出されたピーク（成分）Ｎpi個に対して、各ピーク（各成分）ｉの特性情報（イオン種の質量数ｍや、質量分析装置の前段に液体クロマトグラフィー或いはガスクロマトグラフィーが設置されている場合での液体クロマトグラフィー或いはガスクロマトグラフィーでの保持時間τ，検出強度，マスクロマトグラムでの面積など）の導出２２−１，ＬＣ保持時間情報の取得２２−２が実施され、測定データに基づく情報と参照データベース（ＤＢ）１０内の各グループとの類似性解析を行い、類似性スコアＳｃｊを算出２２−３する。ここで、「類似性スコアＳｃｊ」は、ピーク出現プロファイルの類似性を評価した値である。
【００４３】
本実施例における参照データベース（ＤＢ）１０の構成を図１４に示す。参照データとしては、すでに測定された複数のサンプルのデータ（サンプルＮｏ１〜サンプルＮｏ４）に対して、データの類似性に基づいて、参照データを複数のグループ（参照データ群Ａ，参照データ群Ｂ）に分類している。この場合の分類手法としては、マーカ的に着目する成分を指定し、そのデータのプロファイルの類似性に基づいてグループ分けすることができる。または、図１５に示すような分類手法を用いてよい。図１５では、縦軸，横軸をそれぞれ異なるファクターとし、クラスタ解析により参照データ群Ａ，参照データ群Ｂに分類している。
【００４４】
また、図１６は図１３における参照データベース１０の具体的内容の一例を示したものである。図１６に示すように、参照データベース内の情報は参照データ群Ａ，Ｂ，…に分類されている。また、各参照データ群の中で、統計処理を行った情報としてもよい。この場合、参照データ群Ａ，Ｂ，…の夫々は、実施例１と同様に（Ａ）代表値，（Ｂ）分散値の情報を有する。
【００４５】
このような参照データベース１０を用いて、図１３では参照データグループに対するピーク出現プロファイルの類似性解析を行う。そして、測定データとの類似性スコアＳｃｊの最も高いグループを選択２２−４し、この選択したグループとの比較２２−５を行う。
【００４６】
その後は、通常の分析で行っているように、比較結果に基づいて、次の分析内容の決定９へと移行する。
【００４７】
本実施例のように、参照データがばらついている場合に類似性分類することでバラツキが減少し、最も近いデータ群との比較が可能なため、変動成分判定の高精度化に有効と考える。また、参照データのグループ分類が、たとえば、患者データ群，健常者データ群、あるいは、薬効のある人のデータ群、無い人のデータ群といったように、予め各データ群の分類内容がわかっている場合、どのグループに近いかを評価することにより、測定の実時間内で、あるいは、測定が終了直後には、測定されたサンプルがどのグループに属するか（患者か健常者か、あるいは、薬効の有無など）が判定することが可能となる。
【実施例５】
【００４８】
次に、本発明の第五の実施例について図１７〜図１９を用いて説明する。
【００４９】
図１７は本実施例の質量分析システムにおけるフロー図である。このフローは図１と比べ、グループ分けした成分群との比較２４の工程が異なる。これらの処理以外は図１と同様であるため、説明を省略する。
【００５０】
グループ分けした成分群との比較２４の工程では、検出されたピーク（成分）Ｎpi個に対して、各ピーク（各成分）ｉの特性情報（イオン種の質量数ｍや、質量分析装置の前段に液体クロマトグラフィー或いはガスクロマトグラフィーが設置されている場合での液体クロマトグラフィー或いはガスクロマトグラフィーでの保持時間τ，検出強度，マスクロマトグラムでの面積など）の導出２４−１，ＬＣ保持時間情報の取得２４−２が実施され、現測定データの各ピークの属する各成分群の導出２４−３が実行される。参照データベース１０では、参照データ内の各成分について、成分群の分類が成されている。この分類の概念図を図１８に示す。
【００５１】
図１８では、既取得の参照データ（サンプルＮｏ１〜サンプルＮｏ４）に対して、変動の挙動に対する類似性により、成分群Ａ，Ｂ，Ｃのようにグループ分けを行う。即ち、サンプルの各ピーク（成分）ごとに、変動の動きに対する類似性を評価し、ピーク（成分）群ごとにグループ分けする。そして、グループごとに実施例１と同様に代表値，分散値を求める。
【００５２】
図１９は図１７の参照データベース１０について、その内容を具体的に示したものである。データは成分群Ａ，Ｂ，…に分類され、各成分群に含まれる成分毎に統計処理された結果の、各成分の各特性情報に対する代表値や分散値が格納されている。
【００５３】
このような参照データベース１０を用いて、図１７では測定値とグループ分けした参照データベース１０の成分群との比較を行い、現測定データの各ピークの属する各成分群の導出２４−３，ピークｉの成分群の代表値との差の導出２４−４，参照データ成分群代表値との差ΔＸi とピークｉの参照データ分散値Δｉとの比較２４−５を行う。ここで、
ΔＸi≦Δｉである場合は次の通常分析或いは計測終了６へと移行し、ΔＸiがΔｉよりも大きい場合は変動成分の可能性があるとみなして、その後は、図１と同様に、次の分析内容決定９といった処理の流れになる。
【００５４】
従って、本実施例のように、参照データがばらついている場合に変動挙動の類似性に基づき、成分を分類することでバラツキが減少し、最も近いデータ群との比較が可能なため、変動成分判定の高精度化に有効と考える。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本発明の第一実施例による、質量分析フローの自動判定処理の流れの概略図である。
【図２】本発明に係る質量分析システム全体の概略図である。
【図３】本発明に係る質量分析システムにおける変動解析の概念図である。
【図４】本発明の第一実施例による内部に保有する参照データベースの中身である。
【図５】本発明の第一実施例による参照データベースとの比較の概念図である。
【図６】本発明の第一実施例による、参照データベースの元となる各成分の特性データ抽出方法の概念図である。
【図７】本発明の第一実施例による、現測定データにて検出された各成分の特性データ抽出方法の概念図である。
【図８】本発明の第一実施例の処理の概念図である。
【図９】本発明の第二実施例による、質量分析フローの自動判定処理の流れの概略図である。
【図１０】発明の第二実施例の処理の概念図である。
【図１１】発明の第三実施例の内部参照データベースの作成ツール概念図である。
【図１２】本発明の第三実施例による、質量分析フローの自動判定処理の流れの概略図である。
【図１３】本発明の第四実施例による、質量分析フローの自動判定処理の流れの概略図である。
【図１４】本発明の第四実施例における参照データのグループ分類法の概念図である。
【図１５】本発明の第四実施例における参照データのグループ分類法の概念図である。
【図１６】本発明の第四実施例による内部に保有する参照データベースの中身である。
【図１７】本発明の第五実施例による、質量分析フローの自動判定処理の流れの概略図である。
【図１８】本発明の第五実施例における参照データのグループ分類法の概念図である。
【図１９】本発明の第五実施例による内部に保有する参照データベースの中身である。
【符号の説明】
【００５６】
１ 質量分析データ（ＭＳnデータ）
２ ピーク判定（ピーク総数Ｎp）
３ 同位体ピーク判定（同位体無しのピーク数Ｎpi）
４ 参照データベースとの比較
５ ピーク（成分）ｉをＭＳn+1分析の前駆イオンとして選択
６ 次の通常分析或いは計測終了
７ ＭＳn+1分析条件設定
８ ＭＳn+1分析
９ 次の分析内容決定
１０ 参照データベース（ＤＢ）
１１ 前処理系
１２ イオン化部
１３ 質量分析部
１４ イオン検出部
１５ データ処理部（ＣＰＵ）
１６ 表示部
１７ 制御部
１８ ユーザ入力部
１９ 質量分析システム
２０ ＭＳn（ｎ≧２）を禁止して、ＭＳ1分析を決定
２１ ＭＳ1分析
２２ グループ分けした参照データベースとの比較
２４ グループ分けした成分群との比較
２５ 自動作成ツール
４０ 質量分析装置
５０ 制御手段
【特許請求の範囲】
【請求項１】
測定対象となる物質を多段階で解離し、各解離段階で生成したイオン種のマススペクトルを測定するタンデム型質量分析装置と、
複数のイオン種の特性情報を格納したデータベースを有する制御手段と、を有する質量分析システムであり、
前記制御手段は、前記タンデム型質量分析装置により測定されたｎ(ｎは１以上の整数)段階目の測定結果の情報と前記データベースの情報とに基づいて、前記タンデム型質量分析装置のｎ＋１段階目の測定対象及び測定条件を決定するものであり、
前記イオン種の特性情報は、複数のサンプルの測定値に対して統計処理を行った情報を含む
質量分析システム。
【請求項２】
前記統計処理を行った情報は、
前記複数のサンプルの測定値の平均値，最頻値，中央値のいずれか１つである代表値、及び前記複数のサンプルの測定値の分散値を含む
請求項１に記載の質量分析システム。
【請求項３】
前記複数のサンプルの測定値は、
少なくとも、イオン種の質量数，液体クロマトグラフィー又はガスクロマトグラフィーでの保持時間，検出強度，マスクロマトグラムでの面積、に関する情報を有する
請求項２に記載の質量分析システム。
【請求項４】
前記制御手段は、前記ｎ段階目の測定結果から得られたイオン種の情報と、前記データベースから選択された対応イオン種の代表値との差を求め、
前記差の値が、前記データベースから選択された対応イオン種の分散値を超えた場合に、
前記イオン種を前記タンデム型質量分析装置のｎ＋１段階目の測定対象とする
請求項２に記載の質量分析システム。
【請求項５】
前記制御手段による処理は、
前記ｎ＋１段階目の測定に移行する準備時間内に行われ、
１０ｍｓｅｃ以内の時間内に行われる
請求項２に記載の質量分析システム。
【請求項６】
前記制御手段は自動作成ツールを有し、
前記自動作成ツールは、取得された複数のサンプルの測定値に対し自動的に統計処理を行い、前記データベースへと格納する
請求項１に記載の質量分析システム。
【請求項７】
前記データベースは、
複数のサンプルの測定値を類似性評価により複数のグループに分類している
請求項１に記載の質量分析システム。
【請求項８】
前記統計処理を行った情報は、
前記グループごとの測定値の平均値，最頻値，中央値のいずれか１つである代表値、及び前記グループごとの測定値の分散値を含む
請求項７に記載の質量分析システム。
【請求項９】
前記グループの分類は、複数のサンプルの測定情報のプロファイル傾向の類似性評価により行われる
請求項７に記載の質量分析システム。
【請求項１０】
前記グループの分類は、一種以上のイオン種を選択し、該イオン種の測定情報の類似性評価により行われる
請求項７に記載の質量分析システム。
【請求項１１】
前記制御手段は、
前記データベース内の複数のグループから、前記ｎ段階目の測定結果の情報と最も類似性の高いグループを選択し、
前記選択したグループの情報と前記ｎ段階目の測定結果の情報との比較に基づいて、前記タンデム型質量分析装置のｎ＋１段階目の測定対象及び測定条件を決定する
請求項７に記載の質量分析システム。
【請求項１２】
前記データベースは、
複数のイオン種の測定値を類似性評価により複数のグループに分類している
請求項１に記載の質量分析システム。
【請求項１３】
測定対象となる物質を多段階で解離し、各解離段階で生成したイオン種のマススペクトルを測定するタンデム型質量分析装置と、
複数のイオン種の特性情報を格納したデータベースを有する制御手段と、を有する質量分析システムであり、
前記制御手段は、前記タンデム型質量分析装置により測定されたｎ(ｎは１以上の整数)段階目の測定結果の情報と前記データベースの情報とに基づいて、前記タンデム型質量分析装置をｎ＋１段階目の測定へ移行するか否かを決定するものであり、
前記イオン種の特性情報は、複数のサンプルの測定値に対して統計処理を行った情報を含む
質量分析システム。
【請求項１４】
前記統計処理を行った情報は、
前記複数のサンプルの測定値の平均値，最頻値，中央値のいずれか１つである代表値、及び前記複数のサンプルの測定値の分散値である
請求項１３に記載の質量分析システム。
【請求項１５】
前記複数のサンプルの測定値は、
少なくとも、イオン種の質量数，液体クロマトグラフィー又はガスクロマトグラフィーでの保持時間，検出強度，マスクロマトグラムでの面積、に関する情報を有する
請求項１４に記載の質量分析システム。
【請求項１６】
前記制御手段は、前記ｎ段階目の測定結果から得られたイオン種の情報と前記データベースから選択された対応イオン種の代表値との差を求め、
前記差の値が、前記データベースから選択された対応イオン種の分散値以下となるまで、
前記タンデム型質量分析装置のｎ＋１段階目の測定へ移行せず、ｎ段階目の測定を継続する
請求項１４に記載の質量分析システム。
【請求項１７】
測定対象となる物質を多段階で解離し、各解離段階で生成したイオン種のマススペクトルを測定するタンデム型質量分析装置と、
複数のイオン種の特性情報を格納したデータベースと自動作成ツールとを有する制御手段と、を有する質量分析システムであり、
前記制御手段は、前記タンデム型質量分析装置により測定されたｎ(ｎは１以上の整数)段階目の測定結果に基づく情報を、前記自動作成ツールで統計処理を行い、前記データベースへと格納する
質量分析システム。
【請求項１】
測定対象となる物質を多段階で解離し、各解離段階で生成したイオン種のマススペクトルを測定するタンデム型質量分析装置と、
複数のイオン種の特性情報を格納したデータベースを有する制御手段と、を有する質量分析システムであり、
前記制御手段は、前記タンデム型質量分析装置により測定されたｎ(ｎは１以上の整数)段階目の測定結果の情報と前記データベースの情報とに基づいて、前記タンデム型質量分析装置のｎ＋１段階目の測定対象及び測定条件を決定するものであり、
前記イオン種の特性情報は、複数のサンプルの測定値に対して統計処理を行った情報を含む
質量分析システム。
【請求項２】
前記統計処理を行った情報は、
前記複数のサンプルの測定値の平均値，最頻値，中央値のいずれか１つである代表値、及び前記複数のサンプルの測定値の分散値を含む
請求項１に記載の質量分析システム。
【請求項３】
前記複数のサンプルの測定値は、
少なくとも、イオン種の質量数，液体クロマトグラフィー又はガスクロマトグラフィーでの保持時間，検出強度，マスクロマトグラムでの面積、に関する情報を有する
請求項２に記載の質量分析システム。
【請求項４】
前記制御手段は、前記ｎ段階目の測定結果から得られたイオン種の情報と、前記データベースから選択された対応イオン種の代表値との差を求め、
前記差の値が、前記データベースから選択された対応イオン種の分散値を超えた場合に、
前記イオン種を前記タンデム型質量分析装置のｎ＋１段階目の測定対象とする
請求項２に記載の質量分析システム。
【請求項５】
前記制御手段による処理は、
前記ｎ＋１段階目の測定に移行する準備時間内に行われ、
１０ｍｓｅｃ以内の時間内に行われる
請求項２に記載の質量分析システム。
【請求項６】
前記制御手段は自動作成ツールを有し、
前記自動作成ツールは、取得された複数のサンプルの測定値に対し自動的に統計処理を行い、前記データベースへと格納する
請求項１に記載の質量分析システム。
【請求項７】
前記データベースは、
複数のサンプルの測定値を類似性評価により複数のグループに分類している
請求項１に記載の質量分析システム。
【請求項８】
前記統計処理を行った情報は、
前記グループごとの測定値の平均値，最頻値，中央値のいずれか１つである代表値、及び前記グループごとの測定値の分散値を含む
請求項７に記載の質量分析システム。
【請求項９】
前記グループの分類は、複数のサンプルの測定情報のプロファイル傾向の類似性評価により行われる
請求項７に記載の質量分析システム。
【請求項１０】
前記グループの分類は、一種以上のイオン種を選択し、該イオン種の測定情報の類似性評価により行われる
請求項７に記載の質量分析システム。
【請求項１１】
前記制御手段は、
前記データベース内の複数のグループから、前記ｎ段階目の測定結果の情報と最も類似性の高いグループを選択し、
前記選択したグループの情報と前記ｎ段階目の測定結果の情報との比較に基づいて、前記タンデム型質量分析装置のｎ＋１段階目の測定対象及び測定条件を決定する
請求項７に記載の質量分析システム。
【請求項１２】
前記データベースは、
複数のイオン種の測定値を類似性評価により複数のグループに分類している
請求項１に記載の質量分析システム。
【請求項１３】
測定対象となる物質を多段階で解離し、各解離段階で生成したイオン種のマススペクトルを測定するタンデム型質量分析装置と、
複数のイオン種の特性情報を格納したデータベースを有する制御手段と、を有する質量分析システムであり、
前記制御手段は、前記タンデム型質量分析装置により測定されたｎ(ｎは１以上の整数)段階目の測定結果の情報と前記データベースの情報とに基づいて、前記タンデム型質量分析装置をｎ＋１段階目の測定へ移行するか否かを決定するものであり、
前記イオン種の特性情報は、複数のサンプルの測定値に対して統計処理を行った情報を含む
質量分析システム。
【請求項１４】
前記統計処理を行った情報は、
前記複数のサンプルの測定値の平均値，最頻値，中央値のいずれか１つである代表値、及び前記複数のサンプルの測定値の分散値である
請求項１３に記載の質量分析システム。
【請求項１５】
前記複数のサンプルの測定値は、
少なくとも、イオン種の質量数，液体クロマトグラフィー又はガスクロマトグラフィーでの保持時間，検出強度，マスクロマトグラムでの面積、に関する情報を有する
請求項１４に記載の質量分析システム。
【請求項１６】
前記制御手段は、前記ｎ段階目の測定結果から得られたイオン種の情報と前記データベースから選択された対応イオン種の代表値との差を求め、
前記差の値が、前記データベースから選択された対応イオン種の分散値以下となるまで、
前記タンデム型質量分析装置のｎ＋１段階目の測定へ移行せず、ｎ段階目の測定を継続する
請求項１４に記載の質量分析システム。
【請求項１７】
測定対象となる物質を多段階で解離し、各解離段階で生成したイオン種のマススペクトルを測定するタンデム型質量分析装置と、
複数のイオン種の特性情報を格納したデータベースと自動作成ツールとを有する制御手段と、を有する質量分析システムであり、
前記制御手段は、前記タンデム型質量分析装置により測定されたｎ(ｎは１以上の整数)段階目の測定結果に基づく情報を、前記自動作成ツールで統計処理を行い、前記データベースへと格納する
質量分析システム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公開番号】特開２００８−２２４６３６（Ｐ２００８−２２４６３６Ａ）
【公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−６７７９８（Ｐ２００７−６７７９８）
【出願日】平成１９年３月１６日（２００７．３．１６）
【出願人】（５０１３８７８３９）株式会社日立ハイテクノロジーズ (4,325)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月１６日（２００７．３．１６）
【出願人】（５０１３８７８３９）株式会社日立ハイテクノロジーズ (4,325)
【Ｆターム（参考）】
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