透析用固形剤およびその製造方法
【課題】 腎不全患者の透析療法に使用される重炭酸透析液調製用の透析用固形剤に関し、詳しくは、造粒の際に母核となる粒子である母粒子の表面が、特定の塩を含む被覆層で覆われた、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性、ブドウ糖の安定性に優れた透析用固形剤及び製造方法を提供する。
【解決手段】 塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及びｐＨ調整剤を含む透析用固形剤において、薄膜Ｘ線回折で２θ＝１８．９〜１９．１°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で、母粒子が覆われていることを特徴とする透析用固形剤。及びその製造方法。
【解決手段】 塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及びｐＨ調整剤を含む透析用固形剤において、薄膜Ｘ線回折で２θ＝１８．９〜１９．１°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で、母粒子が覆われていることを特徴とする透析用固形剤。及びその製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎不全患者の透析療法に使用される重炭酸透析液調製用の透析用固形剤に関し、詳しくは、造粒の際に母核となる粒子である母粒子の表面が、特定の塩を含む被覆層で覆われた、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性、ブドウ糖の安定性に優れた透析用固形剤及び製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
透析療法は、腎不全患者の治療法として確立されており、老廃物の除去、電解質の調節等を目的に定期的な永続的治療として行われている。透析療法に用いられる透析液は、正常な血清電解質濃度に類似した組成を持つように作成されており、近年では生体に負担の少ない重炭酸透析剤が用いられている。重炭酸透析液は、重炭酸ナトリウムが塩化カルシウムや塩化マグネシウムと反応して炭酸塩の沈殿を生じるため、一般的に塩化カルシウムや塩化マグネシウムを含み重炭酸ナトリウムを含まない製剤（Ａ剤）と重炭酸ナトリウムを含み塩化カルシウムや塩化マグネシウムを含まない製剤（Ｂ剤）の２剤に分けられており、使用直前にそれぞれが溶解、希釈混合されて重炭酸透析液が調製される。
【０００３】
現在、血液透析で使用されている主な製剤の形式は、Ａ濃厚原液＋Ｂ濃厚原液の「液液タイプ」、Ａ濃厚原液＋Ｂ粉末剤（重炭酸ナトリウム）の「液粉タイプ」、Ａ粉末剤＋Ｂ粉末剤の「粉粉タイプ」の３種類がある。「液液タイプ」、「液粉タイプ」のうち濃厚原液の製剤は、通常ポリエチレン製の容器に１０ｋｇ前後の濃厚液が充填されているため容器の嵩が大きく質量があり、輸送、搬入、保管スペース、取り扱い方法、使用済み容器の廃棄等について、種々の課題を抱えている。
【０００４】
これらの問題を解決するために、近年、Ａ剤を粉末化した「粉粉タイプ」の固形剤が開発されて使用されつつある。この固形剤は、病院などの医療現場で専用の溶解装置を使用して「液液タイプ」の濃厚原液と同程度の濃度の原液に一旦溶解され、その後、希釈され透析液濃度に調整される。
【０００５】
このような固形剤の製剤化方法としては、従来よりスプレードライ法、湿式造粒法、乾式造粒法などが良く知られている。いずれの方法も一長一短があり、製造方法や品質の面で満足すべきものとは言えない。スプレードライ法による製剤は、嵩高く、水分や粒度にばらつきがあり、酸成分が揮発するため一定のｐＨを与えることが難しい。例えば、転動撹拌転動流動層造粒装置内で転動流動中の塩化ナトリウム粒子に電解質成分を含有する混合物の水溶液を噴霧して塩化ナトリウム粒子の表面が電解質成分を含有する混合物の微粒子で均一に覆われた透析用固形剤を得ようとする場合に、塩化ナトリウム粒子を覆う被覆層は、流動している造粒物同士の衝突により剥離しやすいという欠点がある。更に、電解質成分を溶解した上に、噴霧乾燥をしなければならないために、エネルギー原単位を著しく悪化させる。
【０００６】
また、流動層造粒装置では、もっぱら造粒に関与しなかった粒子は、バグフィルターまで粒子が浮遊して、最後まで造粒に関与しない粒子が存在するので微粒子が多くなり、粒度分布がブロードとなる欠点がある。更に、湿式造粒法として、潮解性の塩化カルシウム及び/又は塩化マグネシウムをバインダーとすることで、添加する水量を少なくすることによって造粒時間を大幅に短縮できることが提案されている。この方法は、高速攪拌型造粒装置を用いて造粒する方法であるが、造粒物が造粒装置機器へ付着し、収率が低下する上、核となる成分が多いため乾燥工程や混合工程等で偏析するという欠点がある。また、乾式造粒法は、均一性を保持するために、粉砕、混合等の煩雑な工程が避けられず、使用設備や外部からの異物混入により汚染されやすいという欠点がある。
【０００７】
そこで、このような点に着目した、粉砕等の煩雑な工程が不要な製造方法で、嵩比重、安息角及び溶解速度が良好でコンパクトな固形製剤の提案がなされている（例えば特許文献１及び特許文献２を参照）。しかし、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムと純水とを混合し、攪拌し、加熱し（６８℃）、酢酸ナトリウムを添加して加熱混合を続けた場合に、内容物に特異な粘りが生じ、粘度が著しく増大し攪拌が困難になる。また、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムと純水とを混合し、攪拌し、加熱（６０℃）し、塩化カルシウムを添加して加熱混合を続けた場合に、内容物に特異な粘りが生じ、粘度が著しく増大して攪拌が困難になる。そのため、通常の攪拌装置では製造が困難であり、攪拌能力の極めて大きな設備が必要となり、設備が特殊化、大型化するために製造費用が著しく増加するという問題があった。これより、安価に、容易に製造できる製剤が求められている。
【０００８】
また、核粒子に電解質を含有する水溶液を噴霧し、乾燥させて第一組成物を得、糖成分を含む核粒子に同種又は異種の糖成分の水溶液を噴霧し、乾燥させて第二組成物を得、第一組成物に酸を混合した後に、第二組成物を混合して固形透析用製剤を得ることが開示されている（例えば特許文献３を参照）。特許文献１、特許文献２及び特許文献３のいずれにおいても６０℃以上で長時間加熱する必要があり、造粒中にブドウ糖が分解、着色するおそれが強く、特許文献１、特許文献２及び特許文献３に記載される透析用製剤は、含量均一性に劣る恐れがある。更に、これらの透析用製剤の被覆層は、微細な粒子が結合剤を介して付着、積層されたもので、外部要因の影響を受けやすくなるため、ブドウ糖の分解、着色が経時的により一層進みやすいという欠点を有し、保存安定性に欠けるという大きな問題を抱えている。
【０００９】
更に、これらの透析用製剤は、被覆層の構造上の特性より、輸送時に被覆層が剥離しやすく微粉が生じやすい製剤となっており、静電気の発生と相まって種々の問題が発生している。例えば、製造工程では製品充填時に発塵と同時に静電気が発生し、包装袋のシール部に微粉が付着してシール強度が低下するという不都合が見られ、最悪の場合に破袋することも考えられる。一方、透析現場の取り扱い時においては、透析液調製時に酢酸を含んだ粉塵が飛散し、作業環境が悪くなるとともに、静電気により固形剤が袋の中に残りやすいという問題点が生じている。更に、包材外側にも静電気の発生により異物が付着し、溶解時の異物混入の原因にもなっており、改善が強く求められていた。
【００１０】
上述した課題を解決しようとして、本出願人は、製造段階においても、保存時においてもブドウ糖が安定に存在し、分解や着色の恐れがなく、保存安定性、含量均一性に優れ、医療現場での作業性が極めて良好な透析用固形剤として、塩化ナトリウムを含む母粒子と、ブドウ糖及び塩化マグネシウムを含む被覆層とからなり、被覆層が融着状である透析用固形剤を提案した（例えば特許文献４を参照）。また、本出願人は、製造段階においても、保存時においてもブドウ糖が安定に存在し、分解や着色の恐れがなく、保存安定性、含量均一性更には対摩損性に優れ、医療現場での作業性が極めて良好な透析用固形剤として、薄膜Ｘ線回折で２θ＝２１．３〜２１．５°及び２θ＝２７．６〜２７．８°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で、母粒子が覆われている透析用固形剤を提案した（例えば特許文献５を参照）。更に、本出願人は、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性が極めて良好な固形透析用製剤として、薄膜Ｘ線回折で２θ＝６．４〜６．６°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で、母粒子が覆われている透析用固形剤及びその簡便で生産性に優れた新たな製造方法を提案した（例えば特許文献６を参照）。
【特許文献１】特許第２７６９５９２号公報
【特許文献２】特許第２９８７４８８号公報
【特許文献３】特開２００２−１０２３３７号公報
【特許文献４】ＷＯ ２００４／０６７０１４ Ａ１
【特許文献５】ＷＯ ２００４／０６６９７７ Ａ１
【特許文献６】特開２００５−２３０３６１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、本出願人が先に提案した課題を解決するための手段の他に、重炭酸透析液を調製するために必要な電解質、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖からなる透析用固形剤において、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性、ブドウ糖の安定性に優れ、静電気の発生を防止した作業性の極めて良好な透析用固形剤及び、簡便な方法で機器への粉体付着の低減を含む生産性に優れた製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、上述した課題を解決するために、少なくとも塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムが存在する系において、微粉末懸濁液又は水溶液を用いて攪拌温度と剪断力を所定範囲に設定し、所定時間以上攪拌混合すると、複雑な造粒操作や特殊な設備を用いることなく、母粒子に被覆層が形成され、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性、ブドウ糖の安定性に優れ、静電気の発生を防止した作業性の極めて良好な透析用固形剤が得られることを見出した。また、所定範囲濃度の微粉末懸濁液を用いると、一般的な攪拌造粒装置で経済的かつ容易に造粒物が調製でき、更に、造粒時における機器への粉体付着が低減することができる生産性の優れた製造方法を見出した。
【００１３】
即ち、本発明（１）は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及びｐＨ調整剤を含む透析用固形剤において、薄膜Ｘ線回折で２θ＝１８．９〜１９．１°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で、母粒子が覆われていることを特徴とする透析用固形剤である。
【００１４】
また、本発明（２）は、顆粒状及び／又は細粒状である、前記発明（１）の透析用固形剤である。
【００１５】
更に、本件発明（３）は、該塩が酢酸ナトリウムの高次化合物である、前記発明（１）又は（２）の透析用固形剤である。
【００１６】
また、本発明（４）は、前記発明（１）〜（３）のいずれか一つの透析用固形剤と、ブドウ糖及び重炭酸ナトリウムを含む固形剤とからなる３剤型重炭酸透析用固形剤である。
【００１７】
更に、本発明（５）は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及びｐＨ調整剤を原料として含む透析用固形剤の製造方法であって、下記〔１〕〜〔７〕の工程を含む方法：
〔１〕原料成分である粉体及び／又は粒体の塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウムを混合し；
〔２〕透析用固形剤全体の質量に対して０．１５〜５．００質量％の水に、塩化マグネシウムを溶解して水溶液にし；
〔３〕工程〔２〕の水溶液に、透析用固形剤中の酢酸ナトリウム全体の質量に対して５〜２１質量％の酢酸ナトリウム量を攪拌下で量調整して添加し、微粉末懸濁液又は水溶液を調製し；
〔４〕工程〔１〕の混合物に、工程〔３〕の微粉末懸濁液又は水溶液を添加し、５０℃以下の温度で攪拌混合して混合物を得；
〔５〕工程〔４〕の混合物を、該混合物１ｋｇあたり０．００１ｋＷ／ｋｇ以上の剪断力下、５０℃以下の温度で１分以上攪拌造粒して顆粒状及び／又は細粒状の造粒物を得；
〔６〕工程〔５〕の造粒物を乾燥し；
〔７〕工程〔６〕の造粒物に、ｐＨ調整剤を混合する。
【００１８】
尚、本明細書における「剪断力」とは、以下式で算出された値をいう：
剪断力[ｋＷ/ｋｇ]＝{(負荷時の電流値[Ａ]−無負荷時の電流値[Ａ])/定格電流値[Ａ]}×モーター容量[ｋＷ]/内容物質量[ｋｇ]
負荷時の電流値：攪拌造粒時における攪拌型混合造粒装置の攪拌モーターの電流値[Ａ]
無負荷時の電流値：空運転時（攪拌造粒時と同回転数）における該装置の攪拌モーターの電流値[Ａ]
定格電流値：該装置の攪拌モーターの定格電流値[Ａ]
モーター容量：該装置の攪拌モーターのモーター容量[ｋＷ]
内容物質量：攪拌造粒時における該装置内の該混合物質量[ｋｇ]
【００１９】
更に、本発明（６）は、前記発明（１）〜（３）いずれか一つの透析用固形剤に、酢酸を添加する前にもしくは添加と同時に又は添加した後にブドウ糖を添加し、酢酸湿潤下で該透析用固形物とブドウ糖とを混合して、ブドウ糖の表面に該透析用固形剤の被覆層の一部を被覆形成し、該透析用固形剤の被覆層と該ブドウ糖の被覆層とに酢酸が吸着してサラサラすることを特徴とする、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及び酢酸並びにブドウ糖からなる透析用固形剤の製造方法である。
【００２０】
また、本発明（７）は、前記発明（６）の製造方法により得られる透析用固形剤である。
【００２１】
更に、本発明（８）は、前記発明（７）の透析用固形剤と、重炭酸ナトリウムを含む固形剤からなる２剤型重炭酸透析用固形剤である。
【００２２】
また、本発明（９）は、透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下であり、背面電極効果を有する積層構造の防湿包材に収納されている、前記発明（１）〜（４）及び前記発明（７）〜（８）のいずれか一つの透析用固形剤である。
【００２３】
また、本発明（１０）は、透析用固形剤が、前記発明（１）〜（４）及び前記発明（９）のいずれか一つの透析用固形剤である前記発明（５）の製造方法である。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の透析用固形剤は、特定の塩を含む被覆層で母粒子を被覆した造粒物であり、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性、ブドウ糖の安定性が極めて良好である。
【００２５】
更には、本発明の透析用固形剤の製造方法によれば、従来の透析用固形剤の製造方法と比べて粉砕、篩などの煩雑な操作を必要とすることなく、湿潤な粒子であった混合物が、サラサラとした見かけ上乾燥した顆粒状及び／又は細粒状の造粒物となり、容易に造粒が完成する。したがって、次工程である移送、乾燥、混合等のハンドリングが極めて容易となる。また、酢酸ナトリウムの大半を母粒子として用いても、酢酸ナトリウムを含む微粉末懸濁液又は水溶液を用いることにより得られる造粒物中から一定量をサンプリング（例えば、試験例３において８．５２０６ｇを６箇所サンプリング）し通常使用される透析液濃度（約１質量％）にした際には、酢酸イオンの含量均一性を保持できる。更に、微粉末懸濁液又は水溶液に使用する水の量が少ないため、一般的な攪拌造粒機で適度な粘性状態で造粒物が容易に調製できると共に、微粉末懸濁液を用いて調製した際には、造粒時における機器への粉体付着の低減を含む生産性に優れた効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の透析用固形剤は、成分組成としては、従来のものと本質的には変わりなく、各種電解質（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウム）及びｐＨ調整剤を含むものである。ここで、ｐＨ調整剤としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、酢酸、塩酸等の液体状の酸、乳酸、クエン酸、りんご酸、二酢酸ナトリウム等の固体状の酸を挙げることができ、これらを単独で又は組み合わせて用いてもよい。好適には、酢酸及び二酢酸ナトリウムである。
【００２７】
本発明の透析用固形剤の特徴は、特定の塩を含む被覆層で母粒子が覆われている点にある。
【００２８】
本発明に係る被覆層は、薄膜Ｘ線回折において、２θ＝１８．９〜１９．１゜(ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°)に特定のピークを有する塩を含む。ここで、該塩の必須成分の特定を消去法により行った結果、該塩が酢酸ナトリウム由来の高次化合物であることが判明した。また、該塩は酢酸ナトリウム／塩化マグネシウム懸濁液あるいは酢酸ナトリウム／塩化マグネシウム水溶液を用いて調製すると有意に生成することが判明した。
【００２９】
通常、透析用固形剤の原料成分として、吸湿性の高い塩化マグネシウムや塩化カルシウムが使用されるが、本発明の透析用固形剤は、極めて防湿性に優れている。これは、攪拌造粒工程において塩化マグネシウム及び塩化カルシウムが酢酸ナトリウムと特異的に反応して塩を形成し、該塩が被覆層に含まれるためと推定される。該塩は、酢酸ナトリウムの高次化合物であると推定される。また、該塩を含む透析用固形剤は、所定の水に溶解すれば所定の電解質イオン濃度になることが確認されている。
【００３０】
尚、本発明に係る被覆層は、該塩以外の成分を含んでいてもよく、例えば、透析用固形剤の原料である、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム及びｐＨ調整剤等を挙げることができる。尚、任意成分であるブドウ糖を使用する場合に、固体状の酸では、他の必須成分を含む造粒物が形成された後に、ブドウ糖がこの造粒物に添加混合される。この場合に、ブドウ糖は単独粒子として存在しているか、被覆層中に入り込むかして、透析用固形剤中に存在することとなる。他方、液体状の酸では、ｐＨ調整剤を添加する前にもしくは添加すると同時に又は添加した後にブドウ糖を添加し、湿潤下で透析用固形剤とブドウ糖を混合すると、ブドウ糖の表面に透析用固形剤の被覆層の一部が被覆形成され透析用固形剤中に存在する。
【００３１】
本発明の母粒子は、特に限定されず、透析用固形剤の原料成分を含む。例えば、塩化ナトリウムからなる母粒子、他の成分（例えば、塩化カリウム、酢酸ナトリウム）からなる母粒子を挙げることができる。但し、塩化カルシウムが母粒子となる場合は、他の成分を潮解しない程度に存在することが好ましい。
【００３２】
以上述べたように、被覆層中に該塩が含まれている限り、例えば、塩化ナトリウムが被覆層に含まれていても、酢酸ナトリウムが母粒子に含まれていても、更には、固形剤の原料成分や反応生成物が、母粒子・被覆層のいずれに含まれていても、或いは両方に含まれていても構わない。但し、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムは被覆層に含まれることが好ましい。
【００３３】
本発明に係る透析用固形剤は、典型的には、顆粒状及び／又は細粒状の造粒物である。そして、その平均粒径は、約２００〜８００μｍであり、被覆層の厚さは５〜７０μｍであることが好適である。ここで、該造粒物は、母粒子の表面に被覆層が形成された単独の粒子であってもよいし、複数の被覆された母粒子が被覆層を介して結合したものであってもよい。造粒物のうち単独の粒子の形状は、やや丸みを帯びた立方体のものが中心である。他方、被覆層を介して結合したものは、数個の被覆された立方体状の粒子が結合した形状である。
【００３４】
次に、本発明の透析用固形剤の製造方法は、酢酸ナトリウム／塩化マグネシウム懸濁液及び酢酸ナトリウム／塩化マグネシウム水溶液を用いて調製する製造方法である。両者とも使用する水の量が少ないため、一般的な攪拌造粒機で適度な粘性状態で造粒が容易に調製できる。
【００３５】
本発明の透析用固形剤の製造方法は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及びｐＨ調整剤を原料として含む透析用固形剤の製造方法であって、下記〔１〕〜〔７〕の工程を含む方法である：
〔１〕原料成分である粉体及び／又は粒体の塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウムを混合し；
〔２〕透析用固形剤全体の質量に対して０．１５〜５．００質量％の水に、塩化マグネシウムを溶解して水溶液にし；
〔３〕工程〔２〕の水溶液に、透析用固形剤中の酢酸ナトリウムを攪拌下で量調整して添加して水溶液を調製し、或は透析用固形剤中の酢酸ナトリウム全体の質量に対して５〜２１質量％の酢酸ナトリウム量を攪拌下で量調整して添加して微粉末懸濁液又は水溶液を調製し；
〔４〕工程〔１〕の混合物に、工程〔３〕の微粉末懸濁液又は水溶液を添加し、５０℃以下の温度で攪拌混合して混合物を得；
〔５〕工程〔４〕の混合物を、該混合物１ｋｇあたり０．００１ｋＷ／ｋｇ以上の剪断力下、５０℃以下の温度で１分以上攪拌造粒して顆粒状及び／又は細粒状の造粒物を得；
〔６〕工程〔５〕の造粒物を乾燥し；
〔７〕工程〔６〕の造粒物に、ｐＨ調整剤を混合する。
【００３６】
まず、本発明に係る「粉体及び／又は粒体」について説明する。本発明に係る「粉体及び／又は粒体」は、該透析用固形剤の１種以上の原料成分（塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及びｐＨ調整剤からなる原料群から選択される1種以上）からなる。加えて、該粉体及び／又は粒体は、基本的には乾燥形態にある。
【００３７】
ここで、「粉体及び／又は粒体」として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムを用いる場合、各粒子の粒子径は特に限定されるものではないが、各粒子径の差ができるだけ小さくなるような組合せが、含量均一性の保持という面から好ましい。即ち、平均粒径は２００〜６００μｍ程度のものが好ましく、それぞれの粒子の平均粒径の差が、全粒子の平均粒径の３０％以内になるような組合せが好ましい。また、塩化カルシウムの粒径は、３００μｍ以下が望ましい。
【００３８】
次に、本発明に係る工程〔２〕の、「水溶液」に関して説明する。以下、特記しない限り、この水溶液を「該水溶液」という。該水溶液の溶質は、特に限定されず、透析用固形剤の原料成分である、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、からなる群より選択される１種以上である。
【００３９】
好ましい形態は、塩化マグネシウムを含む水溶液である。この場合、塩化マグネシウムを溶解して水溶液にする好適な水の量は、透析用固形剤全体の質量（塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム）に対して０．１５〜５．００質量％が好ましく、好適には０．５０〜４．００質量％であり、更に好適には、１．１０〜２．４０質量％ある。ここで、系に添加する水には、原料中の結晶水は含まれない。
【００４０】
次に、本発明に係る工程〔３〕の「微粉末懸濁液又は水溶液」に関して説明する。塩化マグネシウムを含む水溶液に酢酸ナトリウムを添加することによって微粉末懸濁液又は水溶液を調製するのに、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムをそれぞれどのような質量範囲で添加すれば、微粉末懸濁液を調製することができ或は水溶液を調製することができるかを一概に規定することは困難である。何故ならば、第一に、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムの溶解度が温度に依存すること。第二に、酢酸ナトリウム、塩化マグネシウム及び水の３成分を混ぜると系内で反応して５成分となり複雑になり、厳密に溶解度曲線を作成することができないからである。しかし、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムの配合量をどのようにすれば、微粉末懸濁液又は水溶液が得られるかは、当業者であれば、日常行っている程度の実験を実施することで、求めることができる。また、懸濁液であるか又は水溶液であるかは、見れば分かる。例えば、実施例の組成において、２５℃の条件下で、水１０８ｇ（透析用固形剤全体の質量に対して１．８質量％）、塩化マグネシウム８１．６ｇ、酢酸ナトリウム３２．７〜１２４．８ｇ（酢酸ナトリウム全体の質量に対して５．５質量％〜２１質量％）を混合攪拌すると、ハンドリングが良好な微粉末懸濁液が調製できる。
【００４１】
工程〔３〕において好ましい形態は、塩化マグネシウムを含む水溶液に、酢酸ナトリウムを添加することによって調製される微粉末懸濁液である。微粉末の主成分は塩化ナトリウムであることが粉末Ｘ線回折から判明している。また、該微粉末懸濁液に用いる酢酸ナトリウム量は透析用固形剤全体の酢酸ナトリウム量全体の質量に対して、５〜２１質量％である。このように、両者が共存した微粉末懸濁液状態では、水溶液状態で使用した場合、或いは他の湿式造粒法に比べて機器への粉体付着が少くなると共に、極めて少量の水にも関わらず、好適な粘度に調製することができるので、短時間で全体を均一に被覆することができる。尚、微粉末懸濁液に用いる酢酸ナトリウムの量が、５質量％以上であると、懸濁液の状態となる確率が高くなり、機器への粉体付着が少くなる。他方、２１質量％以下であると、適度な粘性であると共に、高速攪拌型造粒装置を用いて容易に調製できる。ここでの「透析用固形剤全体」とは塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムの総質量のことである。
【００４２】
また、該懸濁液中の粒子の平均粒径は１０μｍ以下である。尚、該懸濁液の調製方法にはジェットミルのような粉砕機を特に用いることなく、攪拌混合するだけの操作で極めて容易に調製できることが特徴である。
【００４３】
更には、該懸濁液を用いることによって得られる造粒物中から一定量をサンプリング（例えば、試験例３において８．５２０６ｇを６箇所サンプリング）し通常使用される透析液濃度（約１質量％）にした際には、微量成分である塩化マグネシウムの含量均一性が向上し、また酢酸ナトリウムの大半を母粒子として用いても酢酸イオンの含量均一性が向上する。
【００４４】
「粉体及び／又は粒体」と「微粉末懸濁液又は水溶液」の組合せの好適な例を挙げると、「粉体及び／又は粒体」が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウムを含み、「微粉末懸濁液又は水溶液」が、塩化マグネシウムと酢酸ナトリウムとを含むものである。
【００４５】
尚、透析用固形剤の全原料を「粉体及び／又は粒体」＋「懸濁液又は水溶液」に使用する必要は無く、原料の一部を以後の工程で添加してもよい。例えば、ｐＨ調整剤に関しては、乾燥後に添加することが好ましい。
【００４６】
次に、製造方法における各種条件につき説明する。該懸濁液又は水溶液添加から造粒完了までの時間は、酢酸ナトリウム由来の高次化合物の塩を形成するのに要する時間、生成した造粒物の含量均一性及びサラサラ化（水分を約３質量％含有するにもかかわらず、流動性が良く、防湿性が高く、付着や凝集性の要因となる自由水が、被覆層の表面にほとんど無い造粒物になること）を考慮すると、１分以上が好適であり、より好適には３分以上であり、更に好適には１０分以上である。一方、破砕防止の観点から３０分以下が好適である。
【００４７】
次に、撹拌時に加える剪断力について説明する。まず、本発明に係る剪断力の定義につき説明する。撹拌型混合造粒装置を使用した場合、本発明に係る撹拌造粒時において、撹拌翼の回転によって撹拌翼と該装置内壁との間で該混合物に剪断力が加わる。この剪断力の大きさを、該装置の撹拌モーターの負荷量（モーターの電流値）を用いて前記式にて算出し、その値を該混合物１ｋｇあたりに加えた剪断力とした。次に、サラサラ化のために必要な剪断力は、０．００１ｋＷ／ｋｇ以上であり、好適には０．００５ｋＷ／ｋｇ以上であり、更に好適には０．０１ｋＷ／ｋｇ以上である。また、上限に関しては、内温上昇や破砕防止の観点から、０．０５ｋＷ／ｋｇ以下であることが好適である。
【００４８】
また、撹拌混合と撹拌造粒を実施する温度は、常温付近の温度で充分である。すなわち、本発明の造粒を実施する好ましい温度は、内温５０℃以下である。下限値は、特に限定されないが、好適には０℃以上である。尚、より好適には１０〜５０℃であり、最も好ましくは２０〜４０℃である。
【００４９】
該粉体及び／又は粒体中に該懸濁液を添加する方法であるが、特に制限は無く、一括添加もしくは分割添加でもよく、噴霧する方式であってもよい。また、該懸濁液又は水溶液の温度（添加前）は、好適には、１５〜５０℃である。
【００５０】
尚、撹拌混合工程及び撹拌造粒工程で使用する撹拌型混合造粒装置としては、高速攪拌型造粒装置が好適である。操作条件は、通常混合、造粒する一般的条件の範囲内で目的は充分達成される。
【００５１】
次に、撹拌造粒工程で得られた造粒物を乾燥する。乾燥工程に使用する乾燥装置は、特に限定されないが、撹拌造粒工程で使用した装置内で造粒物を乾燥するのが望ましい。この方法によると生成した造粒物を引き続き撹拌しながら底部撹拌軸より熱風を送風し、内温を５０℃〜５５℃に保持することで、約５分〜２０分間という短時間に、造粒物の水分を１質量％以下まで乾燥させることができる。その他の装置では流動層乾燥装置、回転乾燥装置などが好適である。
【００５２】
必要に応じて、乾燥前、乾燥途中又は乾燥後にｐＨ調整剤を添加混合し、整粒して顆粒状及び／又は細粒状の本透析用固形剤を得る。
【００５３】
本発明の透析用固形剤にブドウ糖を添加するときの製造方法につき説明する。本発明の透析用固形剤に、酢酸を添加する前もしくは添加すると同時に又は添加した後にブドウ糖を添加し、酢酸湿潤下で該透析用固形物とブドウ糖とを混合して、ブドウ糖の表面に該透析用固形剤の被覆層の一部を被覆形成し、該透析用固形剤の被覆層と該ブドウ糖の被覆層とに酢酸が吸着してサラサラする。この時に、塩化ナトリウムを含む母粒子の被覆層中には、電解質組成物と酢酸と極微量のブドウ糖とを含有した全成分が含有する。他方、ブドウ糖の母粒子の被覆層中には、電解質組成物と酢酸と極微量の塩化ナトリウムとを含有する。また、ブドウ糖をコーティングするため、他の電解質組成物や酢酸との接触面積が小さくなり安定性が向上する。
【００５４】
通常、ブドウ糖の表面を電解質組成物でコーティングするには、流動層造粒装置又は透析用固形剤を調製中にブドウ糖を添加してコーティングを行うため、６０℃以上で長時間加熱する必要があり、造粒中にブドウ糖が分解し、着色している恐れが強い。しかし、本発明の製造方法によれば、２０〜５０℃の温度範囲、１〜１０分の混合時間でブドウ糖をコーティングすることができる。また、混合装置に関しては、特に限定されないが、回転式混合装置、撹拌式混合装置を用いることが好ましい。
【００５５】
本発明において、ブドウ糖を透析用固形剤に添加する場合には、ブドウ糖を別途添加しないで、重炭酸透析液を作製することができる。一方、ブドウ糖を透析用固形剤に添加しないで、ブドウ糖を、重炭酸透析液を作製する際に、別途添加してもよい。
【００５６】
本発明の透析用固形剤を所定の水に溶解すれば重炭酸透析液を、例えば下記の濃度に調整することができる：
Ｎａ+ １２５〜１５０ ｍＥｑ/Ｌ
Ｋ+ １．０〜３．０ ｍＥｑ/Ｌ
Ｃａ2+ １．５〜３．５ ｍＥｑ/Ｌ
Ｍｇ2+ ０．５〜１．５ ｍＥｑ/Ｌ
Ｃｌ− ９０．０〜１３５ ｍＥｑ/Ｌ
ＣＨ３ＣＯ２− ５．０〜１０．０ ｍＥｑ/Ｌ
ＨＣＯ3− ２０．０〜３５．０ ｍＥｑ/Ｌ
ブドウ糖 ０．５〜２．５ ｇ/Ｌ
【００５７】
このようにして得られる透析用固形剤の包装材料としては、防湿性能が良く、しかも背面電極効果を有するものが好ましい。従来より帯電防止剤を樹脂に練りこんでフィルムを作成し、帯電防止機能を有する包装材料に加工して使用された例はあったが、樹脂からのブリード現象により製品に異物が混入するなどの不都合が見られた。これに比べ、本発明において帯電防止剤はフィルムの接着に使用する接着剤中に含まれているためフィルムを浸透することはなく、ブリード現象は起こりえない。帯電防止剤は透析用固形剤と接するフィルム面の裏側にある接着剤中にあり、背面まで帯電防止機能を有するラミネートフィルムである。すなわち、透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０g／ｍ2・２４ｈｒ以下のフィルム、例えばシリカ蒸着フィルムを用い、静電防止性接着剤、例えばボンディップ（コニシ社製）を用いて接着したラミネートフィルムを用いて加工した背面電極効果を有する包装材料に透析用固形剤を充填、包装するのが好ましい。その様な積層構造を有するラミネートフィルムの構成例としては、
ＰＥＴ／ＳｉＯＸ／ボンディップ／ＰＥ、
ＰＶＡ／ＳｉＯＸ／ボンディップ／ＰＥ、
ＯＮＹ／ＳｉＯＸ／ボンディップ／ＰＥ、
ＰＥＴ／ＳｉＯＸ／ボンディップ／ＣＰＰ、
ＯＰＰ／ＳｉＯＸ／ボンディップ／ＣＰＰ、
を挙げることができ、これらを包装材料に加工して用いることができる。ラミネートフィルムは公知の方法により容易に製造できる。製造方法の一例としては、静電防止性接着剤の必要量を計り取り、必要により溶剤で希釈するなどして液が均一になるように混合し、グラビアコーター、リバースコーター等のコーターを用いて上記のフィルムに塗布し、温風乾燥して完全に硬化させる方法を挙げることができる。得られたラミネートフィルムはヒートシールすることによって包装材料に加工することができる
【実施例】
【００５８】
以下に本発明の実施例を示して、更に具体的に説明する。
【００５９】
［実施例１］
塩化ナトリウム５０００．０ｇ、塩化カリウム１１９．８ｇ、塩化カルシウム１４７．９ｇ、酢酸ナトリウム５０５．０ｇを攪拌型混合造粒装置（深江パウテック株式会社製 ハイスピードミキサー ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に添加し、混合攪拌した。回転数７０ｒｐｍ（剪断力０．０１ｋＷ／ｋｇ）で混合攪拌しながら、内温が４０℃で、塩化マグネシウム８１．６ｇを精製水１０８ｇに溶解した後に、酢酸ナトリウム８９．１ｇを添加して微粉末懸濁液（液温：２５℃）を調製して添加した。添加した直後に、湿潤な粒子状であった内容物が、２０分間混合攪拌するとサラサラとした顆粒状となった。一旦造粒物を取り出して、水分が０．５質量％以下になるまで８０℃の条件下で乾燥した。得られた造粒物に酢酸９６．９ｇを添加し、５分間混合攪拌した後に、造粒物を取り出し、整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６０】
［実施例２］
実施例１で得られた造粒物（酢酸添加前）とブドウ糖８０３．２ｇとを混合し、酢酸９６．９ｇを添加し、５分間混合攪拌した後に、造粒物を取り出し、整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６１】
[実施例３]
塩化ナトリウム５０００．０ｇ、塩化カリウム１１９．８ｇ、塩化カルシウム１４７．９ｇ、酢酸ナトリウム５６４．４ｇを攪拌型混合造粒装置（深江パウテック株式会社製 ハイスピードミキサー ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に添加し、混合攪拌した。回転数７０ｒｐｍ（剪断力０．０１ｋＷ／ｋｇ）で混合攪拌しながら、内温が４０℃で、塩化マグネシウム８１．６ｇを精製水１０８ｇに溶解した後に、酢酸ナトリウム２９．７ｇを添加して水溶液（液温：２５℃）を調製して添加した。添加した直後に、湿潤な粒子状であった内容物が、２０分間混合攪拌するとサラサラとした顆粒状となった。一旦造粒物を取り出して、水分が０．５質量％以下になるまで８０℃の条件下で乾燥した。得られた造粒物に酢酸９６．９ｇを添加し、５分間混合攪拌した後に、造粒物を取り出し、整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６２】
[実施例４]
実施例３で得られた造粒物（酢酸添加前）とブドウ糖８０３．２ｇとを混合し、酢酸９６．９ｇを添加し、５分間混合造粒した後に、造粒物を取り出し、整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６３】
［比較例１］
塩化ナトリウム５０００．０ｇ、塩化カリウム１１９．８ｇ、酢酸ナトリウム５９４．１ｇを攪拌型混合造粒装置（深江パウテック株式会社製 ハイスピードミキサー ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に添加し混合攪拌した。回転数７０rpm（剪断力０．０１ｋＷ／ｋｇ）で混合攪拌しながら、内温が３０℃で、あらかじめ調製しておいた塩化マグネシウム８１．６ｇと塩化カルシウム１４７．９ｇとを精製水１４８．６ｇに溶解した液温２５℃の水溶液を添加した。添加した直後に、湿潤な粒子状であった内容物が、１５分間混合攪拌するとサラサラとした顆粒状となった。一旦造粒物を取り出して、水分が０．５質量％以下になるまで８０℃の温度条件下で乾燥した。得られた造粒物に酢酸９６．９ｇを添加し、５分間混合攪拌した後に、造粒物を取り出し、整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６４】
［比較例２］
塩化ナトリウム５０００．０ｇ、塩化カリウム１１９．８ｇ、塩化カルシウム１４７．９ｇ、酢酸ナトリウム４１５．９ｇを攪拌型混合造粒装置（深江パウテック株式会社製 ハイスピードミキサー ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に添加し、混合攪拌した。回転数７０ｒｐｍ（剪断力０．０１ｋＷ／ｋｇ）で混合攪拌しながら、内温が４０℃で、塩化マグネシウム８１．６ｇを精製水１０８ｇに溶解した後に、酢酸ナトリウム１７８．２ｇを添加して微粉末懸濁液（液温：２５℃）を調製して添加した。添加した直後に、湿潤な粒子状であった内容物が、２０分間混合攪拌するとサラサラとした顆粒状となった。一旦造粒物を取り出して、水分が０．５質量％以下になるまで８０℃の温度条件下で乾燥した。得られた造粒物に酢酸９６．９ｇを添加し、５分間混合攪拌した後に、造粒物を取り出し整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６５】
［比較例３］
塩化カリウム２４．０ｇ、塩化マグネシウム１６．３ｇ、塩化カルシウム２９．６ｇ及び酢酸ナトリウム１１８．８ｇを精製水４４０．３ｇに溶解して水溶液を調製した。転動攪拌流流動造粒装置（マルチプレックス ＭＰ−１ 株式会社パウレック製）に、核粒子として塩化ナトリウム１０００ｇを投入し、給気温度８０℃、ローター回転数２００ｐｐｍ及び給気風量４０ｍ３／ｈｒの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。得られた造粒物に酢酸１９．４ｇを添加して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６６】
［比較例４］
塩化カリウム２４．０ｇ、塩化マグネシウム１６．３ｇ、塩化カルシウム２９．６ｇ及び酢酸ナトリウム１１８．８ｇを精製水４４０．３ｇに溶解して水溶液を調製した。転動攪拌流流動造粒装置（マルチプレックス ＭＰ−１ 株式会社パウレック製）に、核粒子として塩化ナトリウム１０００ｇとブドウ糖１６０．６ｇとを投入し、給気温度６０℃、ローター回転数２００ｐｐｍ及び給気風量４０ｍ３／ｈｒの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。得られた造粒物に酢酸１９．４ｇを添加して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６７】
［試験例１］
実施例１で得られた製剤の顕微鏡写真（キーエンス社製）を図１に示す。この図より、実施例１で得た本製剤が、単独の粒子として存在したり、各母粒子の複数個が被覆層を介して結合した集合体として存在していることがわかる。また、同製剤のデジタル操作型電子顕微鏡（日立製作所製）による被覆層の構造を図２に示す。この図より、同製剤は被覆層を有していることが確認できる。更に、母粒子及び被覆層の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を図３、図４及び図５に夫々示す。これらの図より、母粒子として塩化ナトリウム及び酢酸ナトリウムが存在し、また、被覆層中には塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム等が存在することが確認された。尚、他の母粒子につき元素分析を行ってみたところ、塩化カリウムが母粒子として存在することも確認された。
【００６８】
［試験例２］
実施例１で得られた製剤の薄膜Ｘ線回折の結果を図６及び図７に示す。また、実施例３で得られた製剤の薄膜Ｘ線回折の結果を図８及び図９に示し、比較例１で得られた製剤の薄膜Ｘ線回折の結果を図１０及び図１１に示し、比較例３で得られた製剤の薄膜Ｘ線回折の結果を図１２及び図１３に示す。
測定は、製剤の被覆層構造をより明確にするために、薄膜Ｘ線回折法を用い、薄膜Ｘ線回折装置（リガク社製）にて測定を行った。分析条件を下記に示す：
Ｘ線；Ｃｕ Ｋ−ＡＬＰＨＡ１／５０ｋＶ／３００ｍＡ
発散スリット；１／２ｄｅｇ．
散乱スリット；ｏｐｅｎ
受光スリット；ｏｐｅｎ
走査モード；連続
スキャンスピード；２°／ｍｉｎ．
スキャンステップ；０．０１°又は０．０２°
入射角；１°
次に、試料作製方法について説明する。試料は各製剤から約０．５ｇを取り、打錠機を用いて厚みが一様な円盤状に圧縮成型した。打錠圧力は製剤の母粒子が破砕しない程度とし、試料の大きさは直径約２０ｍｍ、厚さは約２ｍｍとした。
この図より、酢酸ナトリウムの高次化合物を示す２θ＝１９．０゜付近にピークが検出されているのがわかる。
【００６９】
［試験例３］
実施例１及び比較例１で得られた製剤からランダムに６箇所サンプリングを行い、それぞれの検体についてサンプル８．５２０６ｇを水に溶かして正確に２００ｍｌとし、これを５０倍希釈してＮａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｌ−、ＣＨ３ＣＯＯ−の各電解質濃度を東ソー社製イオンクロマトグラフにより測定した。分析方法を下記に示す。また、実施例１の測定結果を表１、比較例１の測定結果を表２に示す。
アニオン測定
装置；ＴＯＳＯＨ ＩＯＮ ＣＨＲＯＭＡＴＯＧＲＡＰＨ
カラム；ＴＳＫｇｕａｒｄｃｏｌｕｍｎ ＳｕｐｅｒＩＣ−ＡＰ
Ｓｕｐｅｒ ＩＣ−ＡＰ
カラム温度；４０℃
サンプル量；３０μＬ
溶離液；０．３ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎａ２Ｂ４０７・１０Ｈ２Ｏ＋２．１ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＨＣ Ｏ３＋２．５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎａ２ＣＯ３
流量；０．８０ｍｌ／ｍｉｎ
カチオン測定
装置；ＴＯＳＯＨ ＩＯＮ ＣＨＲＯＭＡＴＯＧＲＡＰＨ
カラム；ＴＳＫｇｕａｒｄｃｏｌｕｍｎ ＳｕｐｅｒＩＣ−Ｃ
Ｓｕｐｅｒ ＩＣ−Ｃａｔｉｏｎ
カラム温度；４０℃
サンプル量；３０μＬ
溶離液；２．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＮＯ３＋０．５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ−ヒスチジン
流量；０．８０ｍｌ／ｍｉｎ
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
［試験例４］
実施例１と比較例１と比較例３とで得られた製剤をそれぞれ５ｇずつシャーレに採り、２５℃、６０％ＲＨの条件下で２０分間放置し吸湿試験を行った。試料の試験前後の質量変化より吸湿度を求めた。尚、吸湿度は以下の式より算出した。
吸湿度〔質量％〕＝｛（試験後質量〔ｇ〕−試験前質量〔ｇ〕）／試験前質量〔ｇ〕｝×１００
また、吸湿試験後、結晶が見掛け上サラサラとした状態を○、湿潤な結晶状態を×とした。測定結果を表３に示す。
【００７３】
【表３】
【００７４】
［試験例５］
実施例１、比較例１及び比較例３で得られた製剤２４０ｇを量り取り、それぞれ１３０ｍｍ×８５ｍｍのアルミニウムラミネート製包材に充填し、ヒートシールした後に、６０℃、９０％ＲＨの条件下で固結状態を観察した。固結試験の結果を表４に示す。サンプルは、所定の時間経過した後に開封し、９メッシュ（目開き２ｍｍ）のふるいで軽く篩過してふるい残の量を測定した。また、篩上のふるい残を１０回手で軽く振とうさせ、固結強度についても測定をした。ふるい残が１５質量%以内の場合は◎、１５〜４０質量％の場合は○、４０〜７０質量％以上の場合は△、７０質量%以上の場合は×で表した。
【００７５】
【表４】
【００７６】
［試験例６］
実施例１と比較例１と比較例２との造粒時における機器への粉体付着量の比較を行った。結果を表５に示す。
【００７７】
【表５】
【００７８】
［試験例７］
実施例２と実施例４と比較例４との製剤をアルミニウムラミネート製包材に充填し、ヒートシールした後に、４０℃（７５％ＲＨ）の条件下で安定性試験を実施した。ブドウ糖の分解率を測定するため第１４改正日本薬局方に記載されているブドウ糖注射液の純度試験の紫外線吸光度測定に基づき吸光度の測定を行った。その結果を表６に示す。
【００７９】
【表６】
このように、本発明の透析用固形剤は、表１に示す通りに理論値に極めて近い組成の製剤になっており、それぞれの成分において含量均一性が充分であることが分かる。これに対し、本発明の範囲外の透析用固形剤は、表２に示す通りに、表１に比べて理論値からの変動が大きい。また、本発明の透析用固形剤は、吸湿性試験の結果を表３に示す通りに防湿性に優れたものであり、表４に示す通りに固結試験の結果も良好であり、長期の保存が可能な製剤であることが分かる。更に、ブドウ糖の安定性の結果も表６に示す通りに優れた製剤となっている。また、表５より明らかな通りに、微粉末懸濁液を用いる本発明の製造方法に従えば、造粒時における機器への粉体付着が少ないため、生産性が向上し、工業的に好ましい実施態様であることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
腎不全患者の透析療法に使用される重炭酸透析液調製用の透析用固形剤として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、実施例１で得られた透析用固形剤のデジタル顕微鏡写真である（デジタル写真）。
【図２】図２は、実施例１で得られた透析用固形剤の電子顕微鏡写真である（デジタル写真）。
【図３】図３は、実施例１で得られた透析用固形剤の母粒子（塩化ナトリウム）の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。
【図４】図４は、実施例１で得られた透析用固形剤の母粒子（酢酸ナトリウム）の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。
【図５】図５は、実施例１で得られた透析用固形剤の被覆層の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。
【図６】図６は、実施例１で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜６０°）の結果を示す。
【図７】図７は、実施例１で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜２０°）の結果を示す。
【図８】図８は、実施例３で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜６０°）の結果を示す。
【図９】図９は、実施例３で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜２０°）の結果を示す。
【図１０】図１０は、比較例１で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜６０°）の結果を示す。
【図１１】図１１は、比較例１で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜２０°）の結果を示す。
【図１２】図１２は、比較例３で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜６０°）の結果を示す。
【図１３】図１３は、比較例３で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜２０°）の結果を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎不全患者の透析療法に使用される重炭酸透析液調製用の透析用固形剤に関し、詳しくは、造粒の際に母核となる粒子である母粒子の表面が、特定の塩を含む被覆層で覆われた、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性、ブドウ糖の安定性に優れた透析用固形剤及び製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
透析療法は、腎不全患者の治療法として確立されており、老廃物の除去、電解質の調節等を目的に定期的な永続的治療として行われている。透析療法に用いられる透析液は、正常な血清電解質濃度に類似した組成を持つように作成されており、近年では生体に負担の少ない重炭酸透析剤が用いられている。重炭酸透析液は、重炭酸ナトリウムが塩化カルシウムや塩化マグネシウムと反応して炭酸塩の沈殿を生じるため、一般的に塩化カルシウムや塩化マグネシウムを含み重炭酸ナトリウムを含まない製剤（Ａ剤）と重炭酸ナトリウムを含み塩化カルシウムや塩化マグネシウムを含まない製剤（Ｂ剤）の２剤に分けられており、使用直前にそれぞれが溶解、希釈混合されて重炭酸透析液が調製される。
【０００３】
現在、血液透析で使用されている主な製剤の形式は、Ａ濃厚原液＋Ｂ濃厚原液の「液液タイプ」、Ａ濃厚原液＋Ｂ粉末剤（重炭酸ナトリウム）の「液粉タイプ」、Ａ粉末剤＋Ｂ粉末剤の「粉粉タイプ」の３種類がある。「液液タイプ」、「液粉タイプ」のうち濃厚原液の製剤は、通常ポリエチレン製の容器に１０ｋｇ前後の濃厚液が充填されているため容器の嵩が大きく質量があり、輸送、搬入、保管スペース、取り扱い方法、使用済み容器の廃棄等について、種々の課題を抱えている。
【０００４】
これらの問題を解決するために、近年、Ａ剤を粉末化した「粉粉タイプ」の固形剤が開発されて使用されつつある。この固形剤は、病院などの医療現場で専用の溶解装置を使用して「液液タイプ」の濃厚原液と同程度の濃度の原液に一旦溶解され、その後、希釈され透析液濃度に調整される。
【０００５】
このような固形剤の製剤化方法としては、従来よりスプレードライ法、湿式造粒法、乾式造粒法などが良く知られている。いずれの方法も一長一短があり、製造方法や品質の面で満足すべきものとは言えない。スプレードライ法による製剤は、嵩高く、水分や粒度にばらつきがあり、酸成分が揮発するため一定のｐＨを与えることが難しい。例えば、転動撹拌転動流動層造粒装置内で転動流動中の塩化ナトリウム粒子に電解質成分を含有する混合物の水溶液を噴霧して塩化ナトリウム粒子の表面が電解質成分を含有する混合物の微粒子で均一に覆われた透析用固形剤を得ようとする場合に、塩化ナトリウム粒子を覆う被覆層は、流動している造粒物同士の衝突により剥離しやすいという欠点がある。更に、電解質成分を溶解した上に、噴霧乾燥をしなければならないために、エネルギー原単位を著しく悪化させる。
【０００６】
また、流動層造粒装置では、もっぱら造粒に関与しなかった粒子は、バグフィルターまで粒子が浮遊して、最後まで造粒に関与しない粒子が存在するので微粒子が多くなり、粒度分布がブロードとなる欠点がある。更に、湿式造粒法として、潮解性の塩化カルシウム及び/又は塩化マグネシウムをバインダーとすることで、添加する水量を少なくすることによって造粒時間を大幅に短縮できることが提案されている。この方法は、高速攪拌型造粒装置を用いて造粒する方法であるが、造粒物が造粒装置機器へ付着し、収率が低下する上、核となる成分が多いため乾燥工程や混合工程等で偏析するという欠点がある。また、乾式造粒法は、均一性を保持するために、粉砕、混合等の煩雑な工程が避けられず、使用設備や外部からの異物混入により汚染されやすいという欠点がある。
【０００７】
そこで、このような点に着目した、粉砕等の煩雑な工程が不要な製造方法で、嵩比重、安息角及び溶解速度が良好でコンパクトな固形製剤の提案がなされている（例えば特許文献１及び特許文献２を参照）。しかし、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムと純水とを混合し、攪拌し、加熱し（６８℃）、酢酸ナトリウムを添加して加熱混合を続けた場合に、内容物に特異な粘りが生じ、粘度が著しく増大し攪拌が困難になる。また、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムと純水とを混合し、攪拌し、加熱（６０℃）し、塩化カルシウムを添加して加熱混合を続けた場合に、内容物に特異な粘りが生じ、粘度が著しく増大して攪拌が困難になる。そのため、通常の攪拌装置では製造が困難であり、攪拌能力の極めて大きな設備が必要となり、設備が特殊化、大型化するために製造費用が著しく増加するという問題があった。これより、安価に、容易に製造できる製剤が求められている。
【０００８】
また、核粒子に電解質を含有する水溶液を噴霧し、乾燥させて第一組成物を得、糖成分を含む核粒子に同種又は異種の糖成分の水溶液を噴霧し、乾燥させて第二組成物を得、第一組成物に酸を混合した後に、第二組成物を混合して固形透析用製剤を得ることが開示されている（例えば特許文献３を参照）。特許文献１、特許文献２及び特許文献３のいずれにおいても６０℃以上で長時間加熱する必要があり、造粒中にブドウ糖が分解、着色するおそれが強く、特許文献１、特許文献２及び特許文献３に記載される透析用製剤は、含量均一性に劣る恐れがある。更に、これらの透析用製剤の被覆層は、微細な粒子が結合剤を介して付着、積層されたもので、外部要因の影響を受けやすくなるため、ブドウ糖の分解、着色が経時的により一層進みやすいという欠点を有し、保存安定性に欠けるという大きな問題を抱えている。
【０００９】
更に、これらの透析用製剤は、被覆層の構造上の特性より、輸送時に被覆層が剥離しやすく微粉が生じやすい製剤となっており、静電気の発生と相まって種々の問題が発生している。例えば、製造工程では製品充填時に発塵と同時に静電気が発生し、包装袋のシール部に微粉が付着してシール強度が低下するという不都合が見られ、最悪の場合に破袋することも考えられる。一方、透析現場の取り扱い時においては、透析液調製時に酢酸を含んだ粉塵が飛散し、作業環境が悪くなるとともに、静電気により固形剤が袋の中に残りやすいという問題点が生じている。更に、包材外側にも静電気の発生により異物が付着し、溶解時の異物混入の原因にもなっており、改善が強く求められていた。
【００１０】
上述した課題を解決しようとして、本出願人は、製造段階においても、保存時においてもブドウ糖が安定に存在し、分解や着色の恐れがなく、保存安定性、含量均一性に優れ、医療現場での作業性が極めて良好な透析用固形剤として、塩化ナトリウムを含む母粒子と、ブドウ糖及び塩化マグネシウムを含む被覆層とからなり、被覆層が融着状である透析用固形剤を提案した（例えば特許文献４を参照）。また、本出願人は、製造段階においても、保存時においてもブドウ糖が安定に存在し、分解や着色の恐れがなく、保存安定性、含量均一性更には対摩損性に優れ、医療現場での作業性が極めて良好な透析用固形剤として、薄膜Ｘ線回折で２θ＝２１．３〜２１．５°及び２θ＝２７．６〜２７．８°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で、母粒子が覆われている透析用固形剤を提案した（例えば特許文献５を参照）。更に、本出願人は、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性が極めて良好な固形透析用製剤として、薄膜Ｘ線回折で２θ＝６．４〜６．６°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で、母粒子が覆われている透析用固形剤及びその簡便で生産性に優れた新たな製造方法を提案した（例えば特許文献６を参照）。
【特許文献１】特許第２７６９５９２号公報
【特許文献２】特許第２９８７４８８号公報
【特許文献３】特開２００２−１０２３３７号公報
【特許文献４】ＷＯ ２００４／０６７０１４ Ａ１
【特許文献５】ＷＯ ２００４／０６６９７７ Ａ１
【特許文献６】特開２００５−２３０３６１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、本出願人が先に提案した課題を解決するための手段の他に、重炭酸透析液を調製するために必要な電解質、ｐＨ調整剤及び／又はブドウ糖からなる透析用固形剤において、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性、ブドウ糖の安定性に優れ、静電気の発生を防止した作業性の極めて良好な透析用固形剤及び、簡便な方法で機器への粉体付着の低減を含む生産性に優れた製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、上述した課題を解決するために、少なくとも塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムが存在する系において、微粉末懸濁液又は水溶液を用いて攪拌温度と剪断力を所定範囲に設定し、所定時間以上攪拌混合すると、複雑な造粒操作や特殊な設備を用いることなく、母粒子に被覆層が形成され、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性、ブドウ糖の安定性に優れ、静電気の発生を防止した作業性の極めて良好な透析用固形剤が得られることを見出した。また、所定範囲濃度の微粉末懸濁液を用いると、一般的な攪拌造粒装置で経済的かつ容易に造粒物が調製でき、更に、造粒時における機器への粉体付着が低減することができる生産性の優れた製造方法を見出した。
【００１３】
即ち、本発明（１）は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及びｐＨ調整剤を含む透析用固形剤において、薄膜Ｘ線回折で２θ＝１８．９〜１９．１°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で、母粒子が覆われていることを特徴とする透析用固形剤である。
【００１４】
また、本発明（２）は、顆粒状及び／又は細粒状である、前記発明（１）の透析用固形剤である。
【００１５】
更に、本件発明（３）は、該塩が酢酸ナトリウムの高次化合物である、前記発明（１）又は（２）の透析用固形剤である。
【００１６】
また、本発明（４）は、前記発明（１）〜（３）のいずれか一つの透析用固形剤と、ブドウ糖及び重炭酸ナトリウムを含む固形剤とからなる３剤型重炭酸透析用固形剤である。
【００１７】
更に、本発明（５）は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及びｐＨ調整剤を原料として含む透析用固形剤の製造方法であって、下記〔１〕〜〔７〕の工程を含む方法：
〔１〕原料成分である粉体及び／又は粒体の塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウムを混合し；
〔２〕透析用固形剤全体の質量に対して０．１５〜５．００質量％の水に、塩化マグネシウムを溶解して水溶液にし；
〔３〕工程〔２〕の水溶液に、透析用固形剤中の酢酸ナトリウム全体の質量に対して５〜２１質量％の酢酸ナトリウム量を攪拌下で量調整して添加し、微粉末懸濁液又は水溶液を調製し；
〔４〕工程〔１〕の混合物に、工程〔３〕の微粉末懸濁液又は水溶液を添加し、５０℃以下の温度で攪拌混合して混合物を得；
〔５〕工程〔４〕の混合物を、該混合物１ｋｇあたり０．００１ｋＷ／ｋｇ以上の剪断力下、５０℃以下の温度で１分以上攪拌造粒して顆粒状及び／又は細粒状の造粒物を得；
〔６〕工程〔５〕の造粒物を乾燥し；
〔７〕工程〔６〕の造粒物に、ｐＨ調整剤を混合する。
【００１８】
尚、本明細書における「剪断力」とは、以下式で算出された値をいう：
剪断力[ｋＷ/ｋｇ]＝{(負荷時の電流値[Ａ]−無負荷時の電流値[Ａ])/定格電流値[Ａ]}×モーター容量[ｋＷ]/内容物質量[ｋｇ]
負荷時の電流値：攪拌造粒時における攪拌型混合造粒装置の攪拌モーターの電流値[Ａ]
無負荷時の電流値：空運転時（攪拌造粒時と同回転数）における該装置の攪拌モーターの電流値[Ａ]
定格電流値：該装置の攪拌モーターの定格電流値[Ａ]
モーター容量：該装置の攪拌モーターのモーター容量[ｋＷ]
内容物質量：攪拌造粒時における該装置内の該混合物質量[ｋｇ]
【００１９】
更に、本発明（６）は、前記発明（１）〜（３）いずれか一つの透析用固形剤に、酢酸を添加する前にもしくは添加と同時に又は添加した後にブドウ糖を添加し、酢酸湿潤下で該透析用固形物とブドウ糖とを混合して、ブドウ糖の表面に該透析用固形剤の被覆層の一部を被覆形成し、該透析用固形剤の被覆層と該ブドウ糖の被覆層とに酢酸が吸着してサラサラすることを特徴とする、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及び酢酸並びにブドウ糖からなる透析用固形剤の製造方法である。
【００２０】
また、本発明（７）は、前記発明（６）の製造方法により得られる透析用固形剤である。
【００２１】
更に、本発明（８）は、前記発明（７）の透析用固形剤と、重炭酸ナトリウムを含む固形剤からなる２剤型重炭酸透析用固形剤である。
【００２２】
また、本発明（９）は、透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下であり、背面電極効果を有する積層構造の防湿包材に収納されている、前記発明（１）〜（４）及び前記発明（７）〜（８）のいずれか一つの透析用固形剤である。
【００２３】
また、本発明（１０）は、透析用固形剤が、前記発明（１）〜（４）及び前記発明（９）のいずれか一つの透析用固形剤である前記発明（５）の製造方法である。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の透析用固形剤は、特定の塩を含む被覆層で母粒子を被覆した造粒物であり、防湿性、含量均一性、流動性、耐固結性、ブドウ糖の安定性が極めて良好である。
【００２５】
更には、本発明の透析用固形剤の製造方法によれば、従来の透析用固形剤の製造方法と比べて粉砕、篩などの煩雑な操作を必要とすることなく、湿潤な粒子であった混合物が、サラサラとした見かけ上乾燥した顆粒状及び／又は細粒状の造粒物となり、容易に造粒が完成する。したがって、次工程である移送、乾燥、混合等のハンドリングが極めて容易となる。また、酢酸ナトリウムの大半を母粒子として用いても、酢酸ナトリウムを含む微粉末懸濁液又は水溶液を用いることにより得られる造粒物中から一定量をサンプリング（例えば、試験例３において８．５２０６ｇを６箇所サンプリング）し通常使用される透析液濃度（約１質量％）にした際には、酢酸イオンの含量均一性を保持できる。更に、微粉末懸濁液又は水溶液に使用する水の量が少ないため、一般的な攪拌造粒機で適度な粘性状態で造粒物が容易に調製できると共に、微粉末懸濁液を用いて調製した際には、造粒時における機器への粉体付着の低減を含む生産性に優れた効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の透析用固形剤は、成分組成としては、従来のものと本質的には変わりなく、各種電解質（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウム）及びｐＨ調整剤を含むものである。ここで、ｐＨ調整剤としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、酢酸、塩酸等の液体状の酸、乳酸、クエン酸、りんご酸、二酢酸ナトリウム等の固体状の酸を挙げることができ、これらを単独で又は組み合わせて用いてもよい。好適には、酢酸及び二酢酸ナトリウムである。
【００２７】
本発明の透析用固形剤の特徴は、特定の塩を含む被覆層で母粒子が覆われている点にある。
【００２８】
本発明に係る被覆層は、薄膜Ｘ線回折において、２θ＝１８．９〜１９．１゜(ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°)に特定のピークを有する塩を含む。ここで、該塩の必須成分の特定を消去法により行った結果、該塩が酢酸ナトリウム由来の高次化合物であることが判明した。また、該塩は酢酸ナトリウム／塩化マグネシウム懸濁液あるいは酢酸ナトリウム／塩化マグネシウム水溶液を用いて調製すると有意に生成することが判明した。
【００２９】
通常、透析用固形剤の原料成分として、吸湿性の高い塩化マグネシウムや塩化カルシウムが使用されるが、本発明の透析用固形剤は、極めて防湿性に優れている。これは、攪拌造粒工程において塩化マグネシウム及び塩化カルシウムが酢酸ナトリウムと特異的に反応して塩を形成し、該塩が被覆層に含まれるためと推定される。該塩は、酢酸ナトリウムの高次化合物であると推定される。また、該塩を含む透析用固形剤は、所定の水に溶解すれば所定の電解質イオン濃度になることが確認されている。
【００３０】
尚、本発明に係る被覆層は、該塩以外の成分を含んでいてもよく、例えば、透析用固形剤の原料である、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム及びｐＨ調整剤等を挙げることができる。尚、任意成分であるブドウ糖を使用する場合に、固体状の酸では、他の必須成分を含む造粒物が形成された後に、ブドウ糖がこの造粒物に添加混合される。この場合に、ブドウ糖は単独粒子として存在しているか、被覆層中に入り込むかして、透析用固形剤中に存在することとなる。他方、液体状の酸では、ｐＨ調整剤を添加する前にもしくは添加すると同時に又は添加した後にブドウ糖を添加し、湿潤下で透析用固形剤とブドウ糖を混合すると、ブドウ糖の表面に透析用固形剤の被覆層の一部が被覆形成され透析用固形剤中に存在する。
【００３１】
本発明の母粒子は、特に限定されず、透析用固形剤の原料成分を含む。例えば、塩化ナトリウムからなる母粒子、他の成分（例えば、塩化カリウム、酢酸ナトリウム）からなる母粒子を挙げることができる。但し、塩化カルシウムが母粒子となる場合は、他の成分を潮解しない程度に存在することが好ましい。
【００３２】
以上述べたように、被覆層中に該塩が含まれている限り、例えば、塩化ナトリウムが被覆層に含まれていても、酢酸ナトリウムが母粒子に含まれていても、更には、固形剤の原料成分や反応生成物が、母粒子・被覆層のいずれに含まれていても、或いは両方に含まれていても構わない。但し、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムは被覆層に含まれることが好ましい。
【００３３】
本発明に係る透析用固形剤は、典型的には、顆粒状及び／又は細粒状の造粒物である。そして、その平均粒径は、約２００〜８００μｍであり、被覆層の厚さは５〜７０μｍであることが好適である。ここで、該造粒物は、母粒子の表面に被覆層が形成された単独の粒子であってもよいし、複数の被覆された母粒子が被覆層を介して結合したものであってもよい。造粒物のうち単独の粒子の形状は、やや丸みを帯びた立方体のものが中心である。他方、被覆層を介して結合したものは、数個の被覆された立方体状の粒子が結合した形状である。
【００３４】
次に、本発明の透析用固形剤の製造方法は、酢酸ナトリウム／塩化マグネシウム懸濁液及び酢酸ナトリウム／塩化マグネシウム水溶液を用いて調製する製造方法である。両者とも使用する水の量が少ないため、一般的な攪拌造粒機で適度な粘性状態で造粒が容易に調製できる。
【００３５】
本発明の透析用固形剤の製造方法は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及びｐＨ調整剤を原料として含む透析用固形剤の製造方法であって、下記〔１〕〜〔７〕の工程を含む方法である：
〔１〕原料成分である粉体及び／又は粒体の塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウムを混合し；
〔２〕透析用固形剤全体の質量に対して０．１５〜５．００質量％の水に、塩化マグネシウムを溶解して水溶液にし；
〔３〕工程〔２〕の水溶液に、透析用固形剤中の酢酸ナトリウムを攪拌下で量調整して添加して水溶液を調製し、或は透析用固形剤中の酢酸ナトリウム全体の質量に対して５〜２１質量％の酢酸ナトリウム量を攪拌下で量調整して添加して微粉末懸濁液又は水溶液を調製し；
〔４〕工程〔１〕の混合物に、工程〔３〕の微粉末懸濁液又は水溶液を添加し、５０℃以下の温度で攪拌混合して混合物を得；
〔５〕工程〔４〕の混合物を、該混合物１ｋｇあたり０．００１ｋＷ／ｋｇ以上の剪断力下、５０℃以下の温度で１分以上攪拌造粒して顆粒状及び／又は細粒状の造粒物を得；
〔６〕工程〔５〕の造粒物を乾燥し；
〔７〕工程〔６〕の造粒物に、ｐＨ調整剤を混合する。
【００３６】
まず、本発明に係る「粉体及び／又は粒体」について説明する。本発明に係る「粉体及び／又は粒体」は、該透析用固形剤の１種以上の原料成分（塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及びｐＨ調整剤からなる原料群から選択される1種以上）からなる。加えて、該粉体及び／又は粒体は、基本的には乾燥形態にある。
【００３７】
ここで、「粉体及び／又は粒体」として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムを用いる場合、各粒子の粒子径は特に限定されるものではないが、各粒子径の差ができるだけ小さくなるような組合せが、含量均一性の保持という面から好ましい。即ち、平均粒径は２００〜６００μｍ程度のものが好ましく、それぞれの粒子の平均粒径の差が、全粒子の平均粒径の３０％以内になるような組合せが好ましい。また、塩化カルシウムの粒径は、３００μｍ以下が望ましい。
【００３８】
次に、本発明に係る工程〔２〕の、「水溶液」に関して説明する。以下、特記しない限り、この水溶液を「該水溶液」という。該水溶液の溶質は、特に限定されず、透析用固形剤の原料成分である、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、からなる群より選択される１種以上である。
【００３９】
好ましい形態は、塩化マグネシウムを含む水溶液である。この場合、塩化マグネシウムを溶解して水溶液にする好適な水の量は、透析用固形剤全体の質量（塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム）に対して０．１５〜５．００質量％が好ましく、好適には０．５０〜４．００質量％であり、更に好適には、１．１０〜２．４０質量％ある。ここで、系に添加する水には、原料中の結晶水は含まれない。
【００４０】
次に、本発明に係る工程〔３〕の「微粉末懸濁液又は水溶液」に関して説明する。塩化マグネシウムを含む水溶液に酢酸ナトリウムを添加することによって微粉末懸濁液又は水溶液を調製するのに、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムをそれぞれどのような質量範囲で添加すれば、微粉末懸濁液を調製することができ或は水溶液を調製することができるかを一概に規定することは困難である。何故ならば、第一に、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムの溶解度が温度に依存すること。第二に、酢酸ナトリウム、塩化マグネシウム及び水の３成分を混ぜると系内で反応して５成分となり複雑になり、厳密に溶解度曲線を作成することができないからである。しかし、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムの配合量をどのようにすれば、微粉末懸濁液又は水溶液が得られるかは、当業者であれば、日常行っている程度の実験を実施することで、求めることができる。また、懸濁液であるか又は水溶液であるかは、見れば分かる。例えば、実施例の組成において、２５℃の条件下で、水１０８ｇ（透析用固形剤全体の質量に対して１．８質量％）、塩化マグネシウム８１．６ｇ、酢酸ナトリウム３２．７〜１２４．８ｇ（酢酸ナトリウム全体の質量に対して５．５質量％〜２１質量％）を混合攪拌すると、ハンドリングが良好な微粉末懸濁液が調製できる。
【００４１】
工程〔３〕において好ましい形態は、塩化マグネシウムを含む水溶液に、酢酸ナトリウムを添加することによって調製される微粉末懸濁液である。微粉末の主成分は塩化ナトリウムであることが粉末Ｘ線回折から判明している。また、該微粉末懸濁液に用いる酢酸ナトリウム量は透析用固形剤全体の酢酸ナトリウム量全体の質量に対して、５〜２１質量％である。このように、両者が共存した微粉末懸濁液状態では、水溶液状態で使用した場合、或いは他の湿式造粒法に比べて機器への粉体付着が少くなると共に、極めて少量の水にも関わらず、好適な粘度に調製することができるので、短時間で全体を均一に被覆することができる。尚、微粉末懸濁液に用いる酢酸ナトリウムの量が、５質量％以上であると、懸濁液の状態となる確率が高くなり、機器への粉体付着が少くなる。他方、２１質量％以下であると、適度な粘性であると共に、高速攪拌型造粒装置を用いて容易に調製できる。ここでの「透析用固形剤全体」とは塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムの総質量のことである。
【００４２】
また、該懸濁液中の粒子の平均粒径は１０μｍ以下である。尚、該懸濁液の調製方法にはジェットミルのような粉砕機を特に用いることなく、攪拌混合するだけの操作で極めて容易に調製できることが特徴である。
【００４３】
更には、該懸濁液を用いることによって得られる造粒物中から一定量をサンプリング（例えば、試験例３において８．５２０６ｇを６箇所サンプリング）し通常使用される透析液濃度（約１質量％）にした際には、微量成分である塩化マグネシウムの含量均一性が向上し、また酢酸ナトリウムの大半を母粒子として用いても酢酸イオンの含量均一性が向上する。
【００４４】
「粉体及び／又は粒体」と「微粉末懸濁液又は水溶液」の組合せの好適な例を挙げると、「粉体及び／又は粒体」が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウムを含み、「微粉末懸濁液又は水溶液」が、塩化マグネシウムと酢酸ナトリウムとを含むものである。
【００４５】
尚、透析用固形剤の全原料を「粉体及び／又は粒体」＋「懸濁液又は水溶液」に使用する必要は無く、原料の一部を以後の工程で添加してもよい。例えば、ｐＨ調整剤に関しては、乾燥後に添加することが好ましい。
【００４６】
次に、製造方法における各種条件につき説明する。該懸濁液又は水溶液添加から造粒完了までの時間は、酢酸ナトリウム由来の高次化合物の塩を形成するのに要する時間、生成した造粒物の含量均一性及びサラサラ化（水分を約３質量％含有するにもかかわらず、流動性が良く、防湿性が高く、付着や凝集性の要因となる自由水が、被覆層の表面にほとんど無い造粒物になること）を考慮すると、１分以上が好適であり、より好適には３分以上であり、更に好適には１０分以上である。一方、破砕防止の観点から３０分以下が好適である。
【００４７】
次に、撹拌時に加える剪断力について説明する。まず、本発明に係る剪断力の定義につき説明する。撹拌型混合造粒装置を使用した場合、本発明に係る撹拌造粒時において、撹拌翼の回転によって撹拌翼と該装置内壁との間で該混合物に剪断力が加わる。この剪断力の大きさを、該装置の撹拌モーターの負荷量（モーターの電流値）を用いて前記式にて算出し、その値を該混合物１ｋｇあたりに加えた剪断力とした。次に、サラサラ化のために必要な剪断力は、０．００１ｋＷ／ｋｇ以上であり、好適には０．００５ｋＷ／ｋｇ以上であり、更に好適には０．０１ｋＷ／ｋｇ以上である。また、上限に関しては、内温上昇や破砕防止の観点から、０．０５ｋＷ／ｋｇ以下であることが好適である。
【００４８】
また、撹拌混合と撹拌造粒を実施する温度は、常温付近の温度で充分である。すなわち、本発明の造粒を実施する好ましい温度は、内温５０℃以下である。下限値は、特に限定されないが、好適には０℃以上である。尚、より好適には１０〜５０℃であり、最も好ましくは２０〜４０℃である。
【００４９】
該粉体及び／又は粒体中に該懸濁液を添加する方法であるが、特に制限は無く、一括添加もしくは分割添加でもよく、噴霧する方式であってもよい。また、該懸濁液又は水溶液の温度（添加前）は、好適には、１５〜５０℃である。
【００５０】
尚、撹拌混合工程及び撹拌造粒工程で使用する撹拌型混合造粒装置としては、高速攪拌型造粒装置が好適である。操作条件は、通常混合、造粒する一般的条件の範囲内で目的は充分達成される。
【００５１】
次に、撹拌造粒工程で得られた造粒物を乾燥する。乾燥工程に使用する乾燥装置は、特に限定されないが、撹拌造粒工程で使用した装置内で造粒物を乾燥するのが望ましい。この方法によると生成した造粒物を引き続き撹拌しながら底部撹拌軸より熱風を送風し、内温を５０℃〜５５℃に保持することで、約５分〜２０分間という短時間に、造粒物の水分を１質量％以下まで乾燥させることができる。その他の装置では流動層乾燥装置、回転乾燥装置などが好適である。
【００５２】
必要に応じて、乾燥前、乾燥途中又は乾燥後にｐＨ調整剤を添加混合し、整粒して顆粒状及び／又は細粒状の本透析用固形剤を得る。
【００５３】
本発明の透析用固形剤にブドウ糖を添加するときの製造方法につき説明する。本発明の透析用固形剤に、酢酸を添加する前もしくは添加すると同時に又は添加した後にブドウ糖を添加し、酢酸湿潤下で該透析用固形物とブドウ糖とを混合して、ブドウ糖の表面に該透析用固形剤の被覆層の一部を被覆形成し、該透析用固形剤の被覆層と該ブドウ糖の被覆層とに酢酸が吸着してサラサラする。この時に、塩化ナトリウムを含む母粒子の被覆層中には、電解質組成物と酢酸と極微量のブドウ糖とを含有した全成分が含有する。他方、ブドウ糖の母粒子の被覆層中には、電解質組成物と酢酸と極微量の塩化ナトリウムとを含有する。また、ブドウ糖をコーティングするため、他の電解質組成物や酢酸との接触面積が小さくなり安定性が向上する。
【００５４】
通常、ブドウ糖の表面を電解質組成物でコーティングするには、流動層造粒装置又は透析用固形剤を調製中にブドウ糖を添加してコーティングを行うため、６０℃以上で長時間加熱する必要があり、造粒中にブドウ糖が分解し、着色している恐れが強い。しかし、本発明の製造方法によれば、２０〜５０℃の温度範囲、１〜１０分の混合時間でブドウ糖をコーティングすることができる。また、混合装置に関しては、特に限定されないが、回転式混合装置、撹拌式混合装置を用いることが好ましい。
【００５５】
本発明において、ブドウ糖を透析用固形剤に添加する場合には、ブドウ糖を別途添加しないで、重炭酸透析液を作製することができる。一方、ブドウ糖を透析用固形剤に添加しないで、ブドウ糖を、重炭酸透析液を作製する際に、別途添加してもよい。
【００５６】
本発明の透析用固形剤を所定の水に溶解すれば重炭酸透析液を、例えば下記の濃度に調整することができる：
Ｎａ+ １２５〜１５０ ｍＥｑ/Ｌ
Ｋ+ １．０〜３．０ ｍＥｑ/Ｌ
Ｃａ2+ １．５〜３．５ ｍＥｑ/Ｌ
Ｍｇ2+ ０．５〜１．５ ｍＥｑ/Ｌ
Ｃｌ− ９０．０〜１３５ ｍＥｑ/Ｌ
ＣＨ３ＣＯ２− ５．０〜１０．０ ｍＥｑ/Ｌ
ＨＣＯ3− ２０．０〜３５．０ ｍＥｑ/Ｌ
ブドウ糖 ０．５〜２．５ ｇ/Ｌ
【００５７】
このようにして得られる透析用固形剤の包装材料としては、防湿性能が良く、しかも背面電極効果を有するものが好ましい。従来より帯電防止剤を樹脂に練りこんでフィルムを作成し、帯電防止機能を有する包装材料に加工して使用された例はあったが、樹脂からのブリード現象により製品に異物が混入するなどの不都合が見られた。これに比べ、本発明において帯電防止剤はフィルムの接着に使用する接着剤中に含まれているためフィルムを浸透することはなく、ブリード現象は起こりえない。帯電防止剤は透析用固形剤と接するフィルム面の裏側にある接着剤中にあり、背面まで帯電防止機能を有するラミネートフィルムである。すなわち、透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０g／ｍ2・２４ｈｒ以下のフィルム、例えばシリカ蒸着フィルムを用い、静電防止性接着剤、例えばボンディップ（コニシ社製）を用いて接着したラミネートフィルムを用いて加工した背面電極効果を有する包装材料に透析用固形剤を充填、包装するのが好ましい。その様な積層構造を有するラミネートフィルムの構成例としては、
ＰＥＴ／ＳｉＯＸ／ボンディップ／ＰＥ、
ＰＶＡ／ＳｉＯＸ／ボンディップ／ＰＥ、
ＯＮＹ／ＳｉＯＸ／ボンディップ／ＰＥ、
ＰＥＴ／ＳｉＯＸ／ボンディップ／ＣＰＰ、
ＯＰＰ／ＳｉＯＸ／ボンディップ／ＣＰＰ、
を挙げることができ、これらを包装材料に加工して用いることができる。ラミネートフィルムは公知の方法により容易に製造できる。製造方法の一例としては、静電防止性接着剤の必要量を計り取り、必要により溶剤で希釈するなどして液が均一になるように混合し、グラビアコーター、リバースコーター等のコーターを用いて上記のフィルムに塗布し、温風乾燥して完全に硬化させる方法を挙げることができる。得られたラミネートフィルムはヒートシールすることによって包装材料に加工することができる
【実施例】
【００５８】
以下に本発明の実施例を示して、更に具体的に説明する。
【００５９】
［実施例１］
塩化ナトリウム５０００．０ｇ、塩化カリウム１１９．８ｇ、塩化カルシウム１４７．９ｇ、酢酸ナトリウム５０５．０ｇを攪拌型混合造粒装置（深江パウテック株式会社製 ハイスピードミキサー ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に添加し、混合攪拌した。回転数７０ｒｐｍ（剪断力０．０１ｋＷ／ｋｇ）で混合攪拌しながら、内温が４０℃で、塩化マグネシウム８１．６ｇを精製水１０８ｇに溶解した後に、酢酸ナトリウム８９．１ｇを添加して微粉末懸濁液（液温：２５℃）を調製して添加した。添加した直後に、湿潤な粒子状であった内容物が、２０分間混合攪拌するとサラサラとした顆粒状となった。一旦造粒物を取り出して、水分が０．５質量％以下になるまで８０℃の条件下で乾燥した。得られた造粒物に酢酸９６．９ｇを添加し、５分間混合攪拌した後に、造粒物を取り出し、整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６０】
［実施例２］
実施例１で得られた造粒物（酢酸添加前）とブドウ糖８０３．２ｇとを混合し、酢酸９６．９ｇを添加し、５分間混合攪拌した後に、造粒物を取り出し、整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６１】
[実施例３]
塩化ナトリウム５０００．０ｇ、塩化カリウム１１９．８ｇ、塩化カルシウム１４７．９ｇ、酢酸ナトリウム５６４．４ｇを攪拌型混合造粒装置（深江パウテック株式会社製 ハイスピードミキサー ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に添加し、混合攪拌した。回転数７０ｒｐｍ（剪断力０．０１ｋＷ／ｋｇ）で混合攪拌しながら、内温が４０℃で、塩化マグネシウム８１．６ｇを精製水１０８ｇに溶解した後に、酢酸ナトリウム２９．７ｇを添加して水溶液（液温：２５℃）を調製して添加した。添加した直後に、湿潤な粒子状であった内容物が、２０分間混合攪拌するとサラサラとした顆粒状となった。一旦造粒物を取り出して、水分が０．５質量％以下になるまで８０℃の条件下で乾燥した。得られた造粒物に酢酸９６．９ｇを添加し、５分間混合攪拌した後に、造粒物を取り出し、整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６２】
[実施例４]
実施例３で得られた造粒物（酢酸添加前）とブドウ糖８０３．２ｇとを混合し、酢酸９６．９ｇを添加し、５分間混合造粒した後に、造粒物を取り出し、整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６３】
［比較例１］
塩化ナトリウム５０００．０ｇ、塩化カリウム１１９．８ｇ、酢酸ナトリウム５９４．１ｇを攪拌型混合造粒装置（深江パウテック株式会社製 ハイスピードミキサー ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に添加し混合攪拌した。回転数７０rpm（剪断力０．０１ｋＷ／ｋｇ）で混合攪拌しながら、内温が３０℃で、あらかじめ調製しておいた塩化マグネシウム８１．６ｇと塩化カルシウム１４７．９ｇとを精製水１４８．６ｇに溶解した液温２５℃の水溶液を添加した。添加した直後に、湿潤な粒子状であった内容物が、１５分間混合攪拌するとサラサラとした顆粒状となった。一旦造粒物を取り出して、水分が０．５質量％以下になるまで８０℃の温度条件下で乾燥した。得られた造粒物に酢酸９６．９ｇを添加し、５分間混合攪拌した後に、造粒物を取り出し、整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６４】
［比較例２］
塩化ナトリウム５０００．０ｇ、塩化カリウム１１９．８ｇ、塩化カルシウム１４７．９ｇ、酢酸ナトリウム４１５．９ｇを攪拌型混合造粒装置（深江パウテック株式会社製 ハイスピードミキサー ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ）に添加し、混合攪拌した。回転数７０ｒｐｍ（剪断力０．０１ｋＷ／ｋｇ）で混合攪拌しながら、内温が４０℃で、塩化マグネシウム８１．６ｇを精製水１０８ｇに溶解した後に、酢酸ナトリウム１７８．２ｇを添加して微粉末懸濁液（液温：２５℃）を調製して添加した。添加した直後に、湿潤な粒子状であった内容物が、２０分間混合攪拌するとサラサラとした顆粒状となった。一旦造粒物を取り出して、水分が０．５質量％以下になるまで８０℃の温度条件下で乾燥した。得られた造粒物に酢酸９６．９ｇを添加し、５分間混合攪拌した後に、造粒物を取り出し整粒して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６５】
［比較例３］
塩化カリウム２４．０ｇ、塩化マグネシウム１６．３ｇ、塩化カルシウム２９．６ｇ及び酢酸ナトリウム１１８．８ｇを精製水４４０．３ｇに溶解して水溶液を調製した。転動攪拌流流動造粒装置（マルチプレックス ＭＰ−１ 株式会社パウレック製）に、核粒子として塩化ナトリウム１０００ｇを投入し、給気温度８０℃、ローター回転数２００ｐｐｍ及び給気風量４０ｍ３／ｈｒの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。得られた造粒物に酢酸１９．４ｇを添加して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６６】
［比較例４］
塩化カリウム２４．０ｇ、塩化マグネシウム１６．３ｇ、塩化カルシウム２９．６ｇ及び酢酸ナトリウム１１８．８ｇを精製水４４０．３ｇに溶解して水溶液を調製した。転動攪拌流流動造粒装置（マルチプレックス ＭＰ−１ 株式会社パウレック製）に、核粒子として塩化ナトリウム１０００ｇとブドウ糖１６０．６ｇとを投入し、給気温度６０℃、ローター回転数２００ｐｐｍ及び給気風量４０ｍ３／ｈｒの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。得られた造粒物に酢酸１９．４ｇを添加して顆粒状及び細粒状の製剤を得た。
【００６７】
［試験例１］
実施例１で得られた製剤の顕微鏡写真（キーエンス社製）を図１に示す。この図より、実施例１で得た本製剤が、単独の粒子として存在したり、各母粒子の複数個が被覆層を介して結合した集合体として存在していることがわかる。また、同製剤のデジタル操作型電子顕微鏡（日立製作所製）による被覆層の構造を図２に示す。この図より、同製剤は被覆層を有していることが確認できる。更に、母粒子及び被覆層の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を図３、図４及び図５に夫々示す。これらの図より、母粒子として塩化ナトリウム及び酢酸ナトリウムが存在し、また、被覆層中には塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム等が存在することが確認された。尚、他の母粒子につき元素分析を行ってみたところ、塩化カリウムが母粒子として存在することも確認された。
【００６８】
［試験例２］
実施例１で得られた製剤の薄膜Ｘ線回折の結果を図６及び図７に示す。また、実施例３で得られた製剤の薄膜Ｘ線回折の結果を図８及び図９に示し、比較例１で得られた製剤の薄膜Ｘ線回折の結果を図１０及び図１１に示し、比較例３で得られた製剤の薄膜Ｘ線回折の結果を図１２及び図１３に示す。
測定は、製剤の被覆層構造をより明確にするために、薄膜Ｘ線回折法を用い、薄膜Ｘ線回折装置（リガク社製）にて測定を行った。分析条件を下記に示す：
Ｘ線；Ｃｕ Ｋ−ＡＬＰＨＡ１／５０ｋＶ／３００ｍＡ
発散スリット；１／２ｄｅｇ．
散乱スリット；ｏｐｅｎ
受光スリット；ｏｐｅｎ
走査モード；連続
スキャンスピード；２°／ｍｉｎ．
スキャンステップ；０．０１°又は０．０２°
入射角；１°
次に、試料作製方法について説明する。試料は各製剤から約０．５ｇを取り、打錠機を用いて厚みが一様な円盤状に圧縮成型した。打錠圧力は製剤の母粒子が破砕しない程度とし、試料の大きさは直径約２０ｍｍ、厚さは約２ｍｍとした。
この図より、酢酸ナトリウムの高次化合物を示す２θ＝１９．０゜付近にピークが検出されているのがわかる。
【００６９】
［試験例３］
実施例１及び比較例１で得られた製剤からランダムに６箇所サンプリングを行い、それぞれの検体についてサンプル８．５２０６ｇを水に溶かして正確に２００ｍｌとし、これを５０倍希釈してＮａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｃｌ−、ＣＨ３ＣＯＯ−の各電解質濃度を東ソー社製イオンクロマトグラフにより測定した。分析方法を下記に示す。また、実施例１の測定結果を表１、比較例１の測定結果を表２に示す。
アニオン測定
装置；ＴＯＳＯＨ ＩＯＮ ＣＨＲＯＭＡＴＯＧＲＡＰＨ
カラム；ＴＳＫｇｕａｒｄｃｏｌｕｍｎ ＳｕｐｅｒＩＣ−ＡＰ
Ｓｕｐｅｒ ＩＣ−ＡＰ
カラム温度；４０℃
サンプル量；３０μＬ
溶離液；０．３ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎａ２Ｂ４０７・１０Ｈ２Ｏ＋２．１ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＨＣ Ｏ３＋２．５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎａ２ＣＯ３
流量；０．８０ｍｌ／ｍｉｎ
カチオン測定
装置；ＴＯＳＯＨ ＩＯＮ ＣＨＲＯＭＡＴＯＧＲＡＰＨ
カラム；ＴＳＫｇｕａｒｄｃｏｌｕｍｎ ＳｕｐｅｒＩＣ−Ｃ
Ｓｕｐｅｒ ＩＣ−Ｃａｔｉｏｎ
カラム温度；４０℃
サンプル量；３０μＬ
溶離液；２．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＮＯ３＋０．５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ−ヒスチジン
流量；０．８０ｍｌ／ｍｉｎ
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
［試験例４］
実施例１と比較例１と比較例３とで得られた製剤をそれぞれ５ｇずつシャーレに採り、２５℃、６０％ＲＨの条件下で２０分間放置し吸湿試験を行った。試料の試験前後の質量変化より吸湿度を求めた。尚、吸湿度は以下の式より算出した。
吸湿度〔質量％〕＝｛（試験後質量〔ｇ〕−試験前質量〔ｇ〕）／試験前質量〔ｇ〕｝×１００
また、吸湿試験後、結晶が見掛け上サラサラとした状態を○、湿潤な結晶状態を×とした。測定結果を表３に示す。
【００７３】
【表３】
【００７４】
［試験例５］
実施例１、比較例１及び比較例３で得られた製剤２４０ｇを量り取り、それぞれ１３０ｍｍ×８５ｍｍのアルミニウムラミネート製包材に充填し、ヒートシールした後に、６０℃、９０％ＲＨの条件下で固結状態を観察した。固結試験の結果を表４に示す。サンプルは、所定の時間経過した後に開封し、９メッシュ（目開き２ｍｍ）のふるいで軽く篩過してふるい残の量を測定した。また、篩上のふるい残を１０回手で軽く振とうさせ、固結強度についても測定をした。ふるい残が１５質量%以内の場合は◎、１５〜４０質量％の場合は○、４０〜７０質量％以上の場合は△、７０質量%以上の場合は×で表した。
【００７５】
【表４】
【００７６】
［試験例６］
実施例１と比較例１と比較例２との造粒時における機器への粉体付着量の比較を行った。結果を表５に示す。
【００７７】
【表５】
【００７８】
［試験例７］
実施例２と実施例４と比較例４との製剤をアルミニウムラミネート製包材に充填し、ヒートシールした後に、４０℃（７５％ＲＨ）の条件下で安定性試験を実施した。ブドウ糖の分解率を測定するため第１４改正日本薬局方に記載されているブドウ糖注射液の純度試験の紫外線吸光度測定に基づき吸光度の測定を行った。その結果を表６に示す。
【００７９】
【表６】
このように、本発明の透析用固形剤は、表１に示す通りに理論値に極めて近い組成の製剤になっており、それぞれの成分において含量均一性が充分であることが分かる。これに対し、本発明の範囲外の透析用固形剤は、表２に示す通りに、表１に比べて理論値からの変動が大きい。また、本発明の透析用固形剤は、吸湿性試験の結果を表３に示す通りに防湿性に優れたものであり、表４に示す通りに固結試験の結果も良好であり、長期の保存が可能な製剤であることが分かる。更に、ブドウ糖の安定性の結果も表６に示す通りに優れた製剤となっている。また、表５より明らかな通りに、微粉末懸濁液を用いる本発明の製造方法に従えば、造粒時における機器への粉体付着が少ないため、生産性が向上し、工業的に好ましい実施態様であることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
腎不全患者の透析療法に使用される重炭酸透析液調製用の透析用固形剤として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、実施例１で得られた透析用固形剤のデジタル顕微鏡写真である（デジタル写真）。
【図２】図２は、実施例１で得られた透析用固形剤の電子顕微鏡写真である（デジタル写真）。
【図３】図３は、実施例１で得られた透析用固形剤の母粒子（塩化ナトリウム）の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。
【図４】図４は、実施例１で得られた透析用固形剤の母粒子（酢酸ナトリウム）の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。
【図５】図５は、実施例１で得られた透析用固形剤の被覆層の元素分析結果（エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＸ））を示す。
【図６】図６は、実施例１で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜６０°）の結果を示す。
【図７】図７は、実施例１で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜２０°）の結果を示す。
【図８】図８は、実施例３で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜６０°）の結果を示す。
【図９】図９は、実施例３で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜２０°）の結果を示す。
【図１０】図１０は、比較例１で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜６０°）の結果を示す。
【図１１】図１１は、比較例１で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜２０°）の結果を示す。
【図１２】図１２は、比較例３で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜６０°）の結果を示す。
【図１３】図１３は、比較例３で得られた透析用固形剤の薄膜Ｘ線回折（２θ＝２〜２０°）の結果を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及びｐＨ調整剤を含む透析用固形剤において、薄膜Ｘ線回折で２θ＝１８．９〜１９．１°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で、母粒子が覆われていることを特徴とする透析用固形剤。
【請求項２】
顆粒状及び／又は細粒状である、請求項１記載の透析用固形剤。
【請求項３】
該塩が酢酸ナトリウムの高次化合物である、請求項１又は２記載の透析用固形剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の透析用固形剤と、ブドウ糖及び重炭酸ナトリウムを含む固形剤とからなる３剤型重炭酸透析用固形剤。
【請求項５】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及びｐＨ調整剤を原料として含む透析用固形剤の製造方法であって、下記〔１〕〜〔７〕の工程を含む方法：
〔１〕原料成分である粉体及び／又は粒体の塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウムを混合し；
〔２〕透析用固形剤全体の質量に対して０．１５〜５．００質量％の水に、塩化マグネシウムを溶解して水溶液にし；
〔３〕工程〔２〕の水溶液に、透析用固形剤中の酢酸ナトリウム全体の質量に対して５〜２１質量％の酢酸ナトリウム量を攪拌下で量調整して添加し、微粉末懸濁液又は水溶液を調製し；
〔４〕工程〔１〕の混合物に、工程〔３〕の微粉末懸濁液又は水溶液を添加し、５０℃以下の温度で攪拌混合して混合物を得；
〔５〕工程〔４〕の混合物を、該混合物１ｋｇ当り０．００１ｋＷ／ｋｇ以上の剪断力下、５０℃以下の温度で１分間以上攪拌造粒して顆粒状及び／又は細粒状の造粒物を得；
〔６〕工程〔５〕の造粒物を乾燥し；
〔７〕工程〔６〕の造粒物に、ｐＨ調整剤を混合する。
【請求項６】
請求項１〜３いずれか一項記載の透析用固形剤に、酢酸を添加する前にもしくは添加すると同時に又は添加した後にブドウ糖を添加し、酢酸湿潤下で該透析用固形物とブドウ糖とを混合して、ブドウ糖の表面に該透析用固形剤の被覆層の一部を被覆形成し、該透析用固形剤の被覆層と該ブドウ糖の被覆層とに酢酸が吸着してサラサラすることを特徴とする、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及び酢酸並びにブドウ糖を含む透析用固形剤の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の製造方法により得られる透析用固形剤。
【請求項８】
請求項７記載の透析用固形剤と、重炭酸ナトリウムを含む固形剤とからなる２剤型重炭酸透析用固形剤。
【請求項９】
透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下であり、背面電極効果を有する積層構造の防湿包材に収納されている、請求項１〜４及び請求項７〜８のいずれか一項記載の透析用固形剤。
【請求項１０】
透析用固形剤が、請求項１〜４及び請求項９のいずれか一項記載の透析用固形剤である請求項５記載の製造方法。
【請求項１】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及びｐＨ調整剤を含む透析用固形剤において、薄膜Ｘ線回折で２θ＝１８．９〜１９．１°（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５８Å、入射角θ＝１°）に特定のピークを有する塩を含む被覆層で、母粒子が覆われていることを特徴とする透析用固形剤。
【請求項２】
顆粒状及び／又は細粒状である、請求項１記載の透析用固形剤。
【請求項３】
該塩が酢酸ナトリウムの高次化合物である、請求項１又は２記載の透析用固形剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の透析用固形剤と、ブドウ糖及び重炭酸ナトリウムを含む固形剤とからなる３剤型重炭酸透析用固形剤。
【請求項５】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及びｐＨ調整剤を原料として含む透析用固形剤の製造方法であって、下記〔１〕〜〔７〕の工程を含む方法：
〔１〕原料成分である粉体及び／又は粒体の塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウムを混合し；
〔２〕透析用固形剤全体の質量に対して０．１５〜５．００質量％の水に、塩化マグネシウムを溶解して水溶液にし；
〔３〕工程〔２〕の水溶液に、透析用固形剤中の酢酸ナトリウム全体の質量に対して５〜２１質量％の酢酸ナトリウム量を攪拌下で量調整して添加し、微粉末懸濁液又は水溶液を調製し；
〔４〕工程〔１〕の混合物に、工程〔３〕の微粉末懸濁液又は水溶液を添加し、５０℃以下の温度で攪拌混合して混合物を得；
〔５〕工程〔４〕の混合物を、該混合物１ｋｇ当り０．００１ｋＷ／ｋｇ以上の剪断力下、５０℃以下の温度で１分間以上攪拌造粒して顆粒状及び／又は細粒状の造粒物を得；
〔６〕工程〔５〕の造粒物を乾燥し；
〔７〕工程〔６〕の造粒物に、ｐＨ調整剤を混合する。
【請求項６】
請求項１〜３いずれか一項記載の透析用固形剤に、酢酸を添加する前にもしくは添加すると同時に又は添加した後にブドウ糖を添加し、酢酸湿潤下で該透析用固形物とブドウ糖とを混合して、ブドウ糖の表面に該透析用固形剤の被覆層の一部を被覆形成し、該透析用固形剤の被覆層と該ブドウ糖の被覆層とに酢酸が吸着してサラサラすることを特徴とする、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウムを含む電解質組成物及び酢酸並びにブドウ糖を含む透析用固形剤の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の製造方法により得られる透析用固形剤。
【請求項８】
請求項７記載の透析用固形剤と、重炭酸ナトリウムを含む固形剤とからなる２剤型重炭酸透析用固形剤。
【請求項９】
透湿度（４０℃、９０％ＲＨ）２．０ｇ／ｍ２・２４ｈｒ以下であり、背面電極効果を有する積層構造の防湿包材に収納されている、請求項１〜４及び請求項７〜８のいずれか一項記載の透析用固形剤。
【請求項１０】
透析用固形剤が、請求項１〜４及び請求項９のいずれか一項記載の透析用固形剤である請求項５記載の製造方法。
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２００７−１３１５６３（Ｐ２００７−１３１５６３Ａ）
【公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３２５０８１（Ｐ２００５−３２５０８１）
【出願日】平成１７年１１月９日（２００５．１１．９）
【出願人】（０００１１３７８０）マナック株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月９日（２００５．１１．９）
【出願人】（０００１１３７８０）マナック株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
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