選択的ＮＧＦ経路インヒビターとしてのヒト抗ＮＧＦ中和抗体
本発明は、ヒト神経成長系（ＮＧＦ）と相互作用するか、またはそれに結合して、それによって、ＮＧＦの機能を中和する抗体を提供する。本発明はまた、このような抗体の薬学的組成物、および抗ＮＧＦ抗体の薬学的に有効な量を投与することによってＮＧＦ機能を中和するため、そして特にＮＧＦ関連障害（例えば、慢性疼痛）を治療するための方法を提供する。抗ＮＧＦ抗体を用いてサンプル中のＮＧＦの量を決定する方法もまた提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は、重鎖可変領域を有する重鎖および軽鎖可変領域を有する軽鎖を含み、該重鎖可変領域は配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む、単離されたヒト抗体。
【請求項２】
前記軽鎖可変領域が、配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記軽鎖が、配列番号２４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有するヒト軽鎖ＣＤＲ１を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記軽鎖が、配列番号１６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有するヒト軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記重鎖が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
前記重鎖が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有するヒト重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
請求項１に記載の抗体であって、
ａ．配列番号１０に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１２に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
ｂ．配列番号１４に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
ｃ．配列番号１８に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；または
ｄ．配列番号２２に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
を含む抗体。
【請求項８】
前記重鎖が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有する重鎖可変領域を含み、そして前記軽鎖が、配列番号１２に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有する軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
前記重鎖が可変領域および定常領域を含み、該可変領域が配列番号１０に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫原性フラグメントを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
前記重鎖が、配列番号１４、配列番号１８、配列番号２２のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫原性フラグメントを含む、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
前記軽鎖が可変領域および定常領域を含み、該可変領域が配列番号１２に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫原性フラグメントを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
前記軽鎖が配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫原性フラグメントを含む、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
請求項１に記載の抗体であって、該抗体は、
ａ．ヒト重鎖フレームワーク領域、ヒト重鎖ＣＤＲ１領域、ヒト重鎖ＣＤＲ２領域、およびヒト重鎖ＣＤＲ３領域；
ｂ．ヒト軽鎖フレームワーク領域、ヒト軽鎖ＣＤＲ１領域、ヒト軽鎖ＣＤＲ２領域およびヒト軽鎖ＣＤＲ３領域；
を含み、
該ヒト重鎖ＣＤＲ３領域は、配列番号１４に示される重鎖ＣＤＲ３領域であり、該ヒト軽鎖ＣＤＲ３領域は、配列番号１６に示される軽鎖ＣＤＲ３領域である、抗体。
【請求項１４】
前記ヒト重鎖ＣＤＲ２領域が配列番号１８に示される重鎖ＣＤＲ２領域であり、かつ前記ヒト軽鎖ＣＤＲ２領域が配列番号２０に示される軽鎖ＣＤＲ２領域である、請求項１３に記載の単離されたヒト抗体。
【請求項１５】
前記ヒト重鎖ＣＤＲ１領域が配列番号２２に示されるＮＧＦの重鎖ＣＤＲ１領域であり、かつ前記ヒト軽鎖ＣＤＲ１領域が配列番号２４に示される軽鎖ＣＤＲ１領域である、請求項１３に記載の単離されたヒト抗体。
【請求項１６】
前記抗体が約１×１０−９以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１７】
前記抗体が約１×１０−１０以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
前記抗体が約１×１０−１１以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約０．２×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項１７に記載の抗体。
【請求項１９】
前記重鎖および軽鎖がフレキシブルなリンカーによって接続されて単鎖抗体を形成する、請求項１に記載の抗体。
【請求項２０】
単鎖Ｆｖ抗体である、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２１】
Ｆａｂ抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項２２】
Ｆａｂ’抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項２３】
（Ｆａｂ’）２抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項２４】
前記抗体が完全ヒト抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項２５】
前記抗体がＮＧＦシグナル伝達を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項２６】
患者においてＮＧＦの発現の増大またはＮＧＦに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、請求項２５に記載の抗体の薬学的に有効な量を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
前記状態が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断もしくは膿瘍から生じる疼痛、カウザルギー、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性症候群または非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症、神経因性疼痛および関連の痛覚過敏もしくは異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、カウザルギー、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは上皮組織機能障害、単純疱疹、呼吸系領域、尿生殖器領域、胃腸系領域もしくは血管領域の内蔵運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動神経性鼻炎もしくはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難症、消化不良、胃食道逆流、膵炎、または臓器痛である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項２５に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
患者においてＮＧＦの発現の増大またはＮＧＦに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、請求項２８に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
生物学的サンプル中のＮＧＦを検出するための方法であって、
ａ．該サンプルと請求項１に記載の抗体とを、ＮＧＦへの該抗体の結合を可能にする条件下で接触させる工程と；
ｂ．該サンプル中の結合した抗体のレベルを測定する工程と；
を包含する、方法。
【請求項３１】
神経成長因子に特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、該重鎖が配列番号１０、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５もしくは配列番号８７に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を含む、抗体。
【請求項３２】
前記重鎖が、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７もしくは配列番号７９のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を含む、請求項３１に記載の抗体。
【請求項３３】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、該軽鎖が、配列番号１２、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１もしくは配列番号１３１に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を含む、抗体。
【請求項３４】
前記軽鎖が、配列番号１２、配列番号８０、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６もしくは配列番号１３１のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を含む、請求項３３に記載の単離された抗体。
【請求項３５】
請求項３３に記載の抗体であって、前記軽鎖が軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域が：
ａ．配列番号８０に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８９％もしくは９４％同一であるか；
ｂ．配列番号８８に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも９１％もしくは９４％同一であるか；
ｃ．配列番号８９に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８６％もしくは８７％同一であるか；
ｄ．配列番号９０に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８７％、９１％もしくは９４％同一であるか；
ｅ．配列番号９１に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８６％、９４％、９６％もしくは９９％同一であるか；
ｆ．配列番号８２に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも９１％、９５％、もしくは９６％同一であるか；
ｇ．配列番号８４に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８６％、９４％、９５％、９８％もしくは９９％同一であるか；
ｈ．配列番号８６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８６％、９４％、９５％、９８％もしくは９９％同一であるか；または
ｉ．配列番号１３１に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８６％、８９％、９１％、もしくは９６％同一である；
アミノ酸配列を含む、抗体。
【請求項３６】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、該重鎖が、配列番号１４、配列番号１８、配列番号２２、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１１７もしくは配列番号１１８に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む、抗体。
【請求項３７】
請求項３６に記載の単離されたヒト抗体であって、前記重鎖が、ヒト重鎖ＣＤＲ２を含み、該重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９９、配列番号１０６、配列番号１１７、配列番号１１１に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列である、抗体。
【請求項３８】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、該軽鎖が、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、もしくは配列番号１１９〜１３４のいずれか、に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む、抗体。
【請求項３９】
請求項３８に記載の単離されたヒト抗体であって、該抗体はヒト軽鎖ＣＤＲ１を含み、該ＣＤＲ１が、配列番号１０１、配列番号９５、配列番号１１９、配列番号１２２、配列番号１２５、配列番号１０７、配列番号１１３に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列である、抗体。
【請求項４０】
請求項３８に記載の単離されたヒト抗体であって、該抗体はヒト軽鎖ＣＤＲ３を含み、該ＣＤＲ３が、配列番号１０３、配列番号９７、配列番号１２１、配列番号１２７、配列番号１３０、配列番号１０９、配列番号１１５、配列番号１３４に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列である、抗体。
【請求項４１】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、ＣＤＲ３を含む重鎖または重鎖のフラグメントを含み、該ＣＤＲ３が、配列番号１４、配列番号１６、配列番号９４、配列番号９７、配列番号１００、配列番号１０３、配列番号１０６、配列番号１０９、配列番号１１２、配列番号１１５、配列番号１１８、配列番号１２１、配列番号１２４、配列番号１２７、配列番号１３０、配列番号１３４からなる配列の群から選択されるアミノ酸配列、およびその改変体を含み、該改変体が、１つ以下のアミノ酸置換、挿入または欠失を含む、抗体。
【請求項４２】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２からなる配列の群から選択される配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、ならびにその改変体を含み、該改変体は、１つ以下のアミノ酸置換、挿入または欠失を含む、抗体。
【請求項４３】
請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体であって、前記重鎖および軽鎖がフレキシブルなリンカーによって接続されて単鎖抗体を形成する、抗体。
【請求項４４】
単鎖Ｆｖ抗体である、請求項４３に記載の抗体。
【請求項４５】
Ｆａｂ抗体である、請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体。
【請求項４６】
Ｆａｂ’抗体である、請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体。
【請求項４７】
（Ｆａｂ’）２抗体である、請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体。
【請求項４８】
前記抗体が完全ヒト抗体である、請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体。
【請求項４９】
前記抗体が、ＮＧＦシグナル伝達を阻害する、請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体。
【請求項５０】
患者においてＮＧＦの発現の増大またはＮＧＦに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、請求項４９に記載の抗体の薬学的に有効な量を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
前記状態が急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断もしくは膿瘍から生じる疼痛、カウザルギー、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性症候群または非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症、神経因性疼痛および関連の痛覚過敏もしくは異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは上皮組織機能障害、単純疱疹、呼吸系領域、尿生殖器領域、胃腸系領域もしくは血管領域の内蔵運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動神経性鼻炎もしくはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難症、消化不良、胃食道逆流、膵炎、または臓器痛である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項４９に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
患者においてＮＧＦの発現の増大またはＮＧＦに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、請求項５２に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
生物学的サンプル中のＮＧＦを検出するための方法であって、該方法は、
ａ．該サンプルと請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体とを、ＮＧＦへの該抗体の結合を可能にする条件下で接触させる工程と；
ｂ．該サンプル中の結合した抗体のレベルを測定する工程と；
を包含する、方法。
【請求項５５】
請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体をコードする、核酸分子。
【請求項５６】
請求項５５に記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項５７】
請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２のいずれかに記載の抗体を産生する、単離された細胞株。
【請求項５８】
配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、および配列番号７９〜１３０のいずれか、から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含むＮＧＦ特異的結合因子であって、該結合因子はＮＧＦに結合し得る、ＮＧＦ特異的結合因子。
【請求項５９】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項５８に記載の結合因子を含む、薬学的組成物。
【請求項６０】
患者においてＮＧＦの発現の増大またはＮＧＦに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、請求項５８に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
タンパク質である、請求項５８に記載の結合因子。
【請求項６２】
請求項６１に記載の結合因子をコードする、核酸分子。
【請求項６３】
請求項６２に記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項６４】
請求項６３の結合因子を産生する、単離された細胞株。
【請求項６５】
患者においてＮＧＦの発現の増大またはＮＧＦに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、請求項５８に記載の結合因子の薬学的に有効な量を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
前記状態が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断もしくは膿瘍から生じる疼痛、カウザルギー、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性症候群または非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症、神経因性疼痛および関連の痛覚過敏もしくは異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは上皮組織機能障害、単純疱疹、呼吸系領域、尿生殖器領域、胃腸系領域もしくは血管領域の内蔵運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動神経性鼻炎もしくはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難症、消化不良、胃食道逆流、膵炎、または臓器痛である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
生物学的サンプル中のＮＧＦを検出するための方法であって、該方法は、
ａ．該サンプルと請求項５８に記載の結合因子とを、ＮＧＦへの該結合因子の結合を可能にする条件下で接触させる工程と；
ｂ．該サンプル中の結合した抗体のレベルを測定する工程と；
を包含する、方法。
【請求項６８】
単離された核酸分子であって、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４のいずれか、または配列番号７９〜１３４のいずれか、に示されるアミノ酸をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
【請求項６９】
ＮＧＦに特異的に結合する、単離されたヒト抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントであって、該抗体またはフラグメントは、重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
ａ．式：
ａ１ａ２ａ３ａ４ａ５
のアミノ酸配列であって、
ａ１が極性親水性アミノ酸残基であり；
ａ２が芳香族アミノ酸残基であり；
ａ３が脂肪族アミノ酸残基、極性疎水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基であり；
ａ４が中性の疎水性アミノ酸残基または脂肪族アミノ酸残基であり；そして
ａ５が脂肪族アミノ酸残基または極性親水性アミノ酸残基である；
アミノ酸配列を含むＣＤＲ１領域と；
ｂ．式：
ｂ１ｂ２ｂ３ｂ４ｂ５ｂ６ｂ７ｂ８ｂ９ｂ１０ｂ１１ｂ１２ｂ１３ｂ１４ｂ１５ｂ１６ｂ１７
のアミノ酸配列であって、
ｂ１が脂肪族アミノ酸残基、極性疎水性アミノ酸残基、または芳香族アミノ酸残基であり；
ｂ２が脂肪族疎水性アミノ酸残基であり；
ｂ３が極性親水性アミノ酸残基、または芳香族アミノ酸残基であり；
ｂ４が極性親水性アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基または芳香族アミノ酸残基であり；
ｂ５−ｂ９が独立して極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｂ１０が極性の親水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｂ１１が芳香族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ１２が脂肪族の疎水性アミノ酸残基または極性の親水性のアミノ酸残基であり；
ｂ１３が脂肪族アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基、または極性の親水性のアミノ酸残基であり；
ｂ１４およびｂ１６が独立して極性の親水性アミノ酸残基であり；
ｂ１５が脂肪族アミノ酸残基または芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；そして
ｂ１７が脂肪族酸性のアミノ酸残基である
アミノ酸配列を含むＣＤＲ２領域と；
ｃ．式：
ｃ１ｃ２ｃ３ｃ４ｃ５ｃ６ｃ７ｃ８ｃ９ｃ１０ｃ１１ｃ１２ｃ１３ｃ１４ｃ１５ｃ１６ｃ１７
のアミノ酸配列であって、
ｃ１が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基であり；
ｃ２が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ３およびｃ４が独立して、存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｃ５が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族アミノ酸残基であり；
ｃ６が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｃ７が極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｃ８が極性の親水性アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基もしくは芳香族のアミノ酸残基であり；
ｃ９が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１０が極性の親水性アミノ酸残基、芳香族の疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１１−ｃ１３が独立して、極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１４が脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１５が極性の親水性アミノ酸残基もしくは中性の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１６が存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基であり；そして
ｃ１７が芳香族の疎水性アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基である
アミノ酸配列を含むＣＤＲ３領域と；
を含み、該抗体またはフラグメントは、約１×１０−９以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、
抗体またはフラグメント。
【請求項７０】
請求項６９に記載の抗体またはフラグメントであって：
ａ１が極性親水性アミノ酸残基であり；
ａ２が芳香族疎水性アミノ酸残基であり；
ａ３が脂肪族疎水性アミノ酸残基であり；
ａ４が中性の疎水性アミノ酸残基であり；
ａ５が極性親水性アミノ酸残基であり；
ｂ１が脂肪族または芳香族アミノ酸残基であり；
ｂ２がＩｌｅであり；
ｂ３が極性親水性アミノ酸残基であり；
ｂ４が極性親水性アミノ酸残基または芳香族アミノ酸残基であり；
ｂ５−ｂ９が独立して極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｂ１０が脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｂ１１がＴｙｒであり；
ｂ１２が脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｂ１３が脂肪族アミノ酸残基または極性の親水性のアミノ酸残基であり；
ｂ１４およびｂ１６が独立して極性の親水性アミノ酸残基であり；そして
ｂ１５が脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｂ１７が脂肪族酸性のアミノ酸残基であり；
ｃ１が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基であり；
ｃ２が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ３およびｃ４が独立して、存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｃ５が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基であり；
ｃ６が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｃ７が極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｃ８が極性の親水性アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基もしくは芳香族のアミノ酸残基であり；
ｃ９が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１０が極性の親水性アミノ酸残基、芳香族の疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１１−ｃ１３が独立して、極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１４が脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１５が極性の親水性アミノ酸残基もしくは中性の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１６が存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基であり；そして
ｃ１７が芳香族の疎水性アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基である、
抗体またはフラグメント。
【請求項７１】
請求項６９に記載の抗体またはフラグメントであって：
ａ１がＳｅｒ、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；ａ２がＴｙｒであり；ａ３がＡｌａ、Ｓｅｒ、ＴｒｐまたはＧｌｙであり；ａ４がＭｅｔまたはＩｌｅであり；ａ５がＨｉｓ、ＧｌｙまたはＡｓｎであり；ｂ１がＴｙｒ，Ｇｌｙ、ＩｌｅまたはＡｓｐであり；ｂ２がＩｌｅであり；ｂ３がＳｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｙｒまたはＡｓｎであり；ｂ４がＴｒｐ、ＡｒｇまたはＰｒｏであり；ｂ５がＳｅｒ、ＡｓｎまたはＧｌｙであり；ｂ６がＳｅｒ、Ａｒｇ、ＡｓｐまたはＧｌｙであり、ｂ７がＳｅｒ、ＨｉｓまたはＧｌｙであり；ｂ８がＳｅｒ、Ｉｌｅ、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；ｂ９がＬｅｕ、ＩｌｅまたはＴｈｒであり；ｂ１０がＧｌｙ、ＬｙｓまたはＰｈｅであり；ｂ１１がＴｙｒであり；ｂ１２がＡｌａまたはＳｅｒであり；ｂ１３がＡｓｐ、ＧｌｙまたはＰｒｏであり；ｂ１４がＳｅｒであり；ｂ１５がＶａｌまたはＰｈｅであり；ｂ１６がＬｙｓまたはＧｌｎであり；ｂ１７がＧｌｙであり；ｃ１が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基であり；ｃ２が存在しないか、またはＴｙｒであり；ｃ３およびｃ４が独立して、存在しないか、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、ＶａｌまたはＧｌｕであり；ｃ５が存在しないか、Ｓｅｒ、ＧｌｙまたはＴｒｐであり；ｃ６が存在しないかまたはＳｅｒ、Ｇｌｙ、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；ｃ７がＧｌｙ、ＡｒｇまたはＡｓｐであり；ｃ８がＴｒｐ、Ｐｒｏ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；ｃ９がＨｉｓ、ＧｌｙまたはＴｙｒであり；ｃ１０がＶａｌ、ＴｙｒまたはＡｒｇであり；ｃ１１−ｃ１３が独立して、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；ｃ１４がＰｈｅ、ＶａｌまたはＧｌｙであり；ｃ１５がＭｅｔまたはＡｓｐであり；ｃ１６が存在しないかＡｓｐまたはＡｓｎであり；そしてｃ１７がＴｙｒまたはＶａｌである、
抗体またはフラグメント。
【請求項７２】
請求項６９に記載の抗体またはフラグメントであって：
ａ１がＳｅｒまたはＡｓｐであり；ａ２がＴｙｒであり；ａ３がＡｌａまたはＳｅｒであり；ａ４がＭｅｔまたはＩｌｅであり；ａ５がＨｉｓまたはＡｓｎであり；ｂ１がＴｙｒまたはＧｌｙであり；ｂ２がＩｌｅであり；ｂ３がＳｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｙｒまたはＡｓｎであり；ｂ４がＴｒｐ、ＡｒｇまたはＰｒｏであり；ｂ５がＳｅｒまたはＡｓｎであり；ｂ６がＳｅｒまたはＡｒｇであり、ｂ７がＨｉｓまたはＧｌｙであり；ｂ８がＩｌｅまたはＴｈｒであり；ｂ９がＬｅｕ、ＩｌｅまたはＴｈｒであり；ｂ１０がＧｌｙまたはＰｈｅであり；ｂ１１がＴｙｒであり；ｂ１２がＡｌａまたはＳｅｒであり；ｂ１３がＡｓｐまたはＧｌｙであり；ｂ１４がＳｅｒであり；ｂ１５がＶａｌまたはＰｈｅであり；ｂ１６がＬｙｓまたはＧｌｎであり；ｂ１７がＧｌｙであり；ｃ１が存在しないか、またはＧｌｙであり；ｃ２が存在しないか、またはＴｙｒであり；ｃ３およびｃ４が独立して、存在しないか、Ｔｙｒ、ＧｌｙまたはＶａｌであり；ｃ５が存在しないかまたはＳｅｒであり；ｃ６がＳｅｒまたはＧｌｙであり；ｃ７がＧｌｙまたはＡｒｇであり；ｃ８がＴｒｐまたはＰｒｏであり；ｃ９がＨｉｓ、ＧｌｙまたはＴｙｒであり；ｃ１０がＶａｌまたはＴｙｒであり；ｃ１１−ｃ１３が独立して、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＡｓｐであり；ｃ１４がＰｈｅまたはＶａｌであり；ｃ１５がＭｅｔまたはＡｓｐであり；ｃ１６が存在しないかまたはＡｓｐであり；そしてｃ１７がＴｙｒまたはＶａｌである、
抗体またはフラグメント。
【請求項７３】
請求項６９に記載の抗体であって：
ａ）前記重鎖ＣＤＲ１が配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が配列番号１８に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖ＣＤＲ３が配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｂ）前記重鎖ＣＤＲ１が配列番号９２に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が配列番号９３に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖ＣＤＲ３が配列番号９４に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｃ）前記重鎖ＣＤＲ１が配列番号９８に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が配列番号９９に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖ＣＤＲ３が配列番号１００に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｄ）前記重鎖ＣＤＲ１が配列番号１０４に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が配列番号１０５に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖ＣＤＲ３が配列番号１０６に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｅ）前記重鎖ＣＤＲ１が配列番号１１０に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が配列番号１１１に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖ＣＤＲ３が配列番号１１２に示されるアミノ酸配列を有するか；または
ｆ）前記重鎖ＣＤＲ１が配列番号１１６に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が配列番号１１７に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖ＣＤＲ３が配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する、
抗体。
【請求項７４】
ＮＧＦに特異的に結合する、単離されたヒト抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントであって、該抗体またはフラグメントが軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
ａ．式：
ａ１ａ２ａ３ａ４ａ５ａ６ａ７ａ８ａ９ａ１０ａ１１ａ１２
のアミノ酸配列であって、
ａ１が極性親水性アミノ酸残基であり；
ａ２、ａ１１およびａ１２が独立して脂肪族アミノ酸残基または疎水性アミノ酸残基であり；
ａ３、ａ５、ａ７およびａ８が独立して脂肪族アミノ酸残基、極性の親水性アミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり；
ａ４が極性の親水性アミノ酸残基であり；
ａ６が脂肪族または疎水性のアミノ酸残基であり；
ａ９が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基もしくは極性の親水性アミノ酸残基であり；そして
ａ１０が脂肪族アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基である；
アミノ酸配列を含むＣＤＲ１領域と；
ｂ．式：
ｂ１ｂ２ｂ３ｂ４ｂ５ｂ６ｂ７
のアミノ酸配列であって、
ｂ１が脂肪族アミノ酸残基、極性疎水性アミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ２が脂肪族アミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ３およびｂ４が独立して極性親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ５が極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ６が極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり；そして
ｂ７が極性の親水性のアミノ酸残基である、
アミノ酸配列を含むＣＤＲ２領域と；
ｃ．式：
ｃ１ｃ２ｃ３ｃ４ｃ５ｃ６ｃ７ｃ８ｃ９ｃ１０ｃ１１ｃ１２ｃ１３ｃ１４ｃ１５ｃ１６ｃ１７
のアミノ酸配列であって、
ｃ１およびｃ２が独立して極性の親水性アミノ酸残基であり；
ｃ３が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは疎水性のアミノ酸残基であり；
ｃ４、ｃ５およびｃ６が独立して、脂肪族アミノ酸残基、極性の親水性アミノ酸残基、もしくは疎水性のアミノ酸残基であり；
ｃ７が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ８が極性の親水性アミノ酸残基もしくは疎水性のアミノ酸残基であり；そして
ｃ９が極性の親水性のアミノ酸残基である、
アミノ酸配列を含むＣＤＲ３領域と；
を含み、
該抗体またはフラグメントは約１×１０−９以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、
抗体またはフラグメント。
【請求項７５】
請求項７４に記載の抗体またはフラグメントであって：
ａ１、ａ３、ａ４、ａ７およびａ８が独立して極性の親水性アミノ酸残基であり；
ａ２、ａ６、ａ１１およびａ１２が独立して脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり；
ａ５が極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり；
ａ９が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基もしくは極性の親水性アミノ酸残基であり；
ａ１０が脂肪族アミノ酸残基または芳香族のアミノ酸残基であり；
ｂ１が脂肪族アミノ酸残基、極性の疎水性アミノ酸残基もしくは疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ２が脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ３、ｂ４、およびｂ７が独立して、極性の親水性のアミノ酸残基であり；
ｂ５およびｂ６が独立して極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり；
ｃ１およびｃ２が独立して極性の親水性のアミノ酸残基であり；
ｃ３が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基であり；
ｃ４、ｃ５、およびｃ６が独立して、脂肪族アミノ酸残基、極性の親水性のアミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり；
ｃ７が存在しないかまたは脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり；
ｃ８が疎水性のアミノ酸残基であり；そして
ｃ９が極性の親水性アミノ酸残基である、
抗体またはフラグメント。
【請求項７６】
請求項７５に記載の抗体またはフラグメントであって、
ａ１、ａ３、ａ４およびａ７がそれぞれ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＧｌｎおよびＳｅｒであり；
ａ２がＡｌａであり；
ａ５がＧｌｙまたはＳｅｒであり；
ａ８がＳｅｒまたはＩｌｅであり；
ａ９が存在しないか、ＳｅｒまたはＧｌｙであり；
ａ１０がＡｌａ、Ｔｙｒ、ＴｒｐまたはＰｈｅであり；
ｂ１がＡｓｐ、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＶａｌであり；
ｂ２およびｂ３がそれぞれＡｌａおよびＳｅｒであり；
ｂ４がＳｅｒまたはＡｓｎであり；
ｂ５がＬｅｕまたはＡｒｇであり；
ｂ６がＧｌｕ、ＡｌａまたはＧｌｎであり；
ｂ７がＳｅｒまたはＴｈｒであり；
ｃ１およびｃ２がＧｌｎであり；
ｃ３がＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＡｒｇまたはＡｌａであり；
ｃ４がＡｓｎ、ＧｌｙまたはＳｅｒであり；
ｃ５がＳｅｒまたはＡｓｎであり；
ｃ６がＴｈｒ、Ｓｅｒ、ＴｒｐまたはＰｈｅであり；
ｃ７が存在しないか、ＰｒｏまたはＨｉｓであり；
ｃ８がＬｅｕ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＡｒｇであり；そして
ｃ９がＴｈｒである、
抗体またはフラグメント。
【請求項７７】
請求項７５に記載の抗体またはフラグメントであって、
ａ１、ａ３、ａ４およびａ７がそれぞれ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＧｌｎおよびＳｅｒであり；
ａ５がＧｌｙまたはＳｅｒであり；
ａ８がＳｅｒまたはＩｌｅであり；
ａ９が存在しないか、ＳｅｒまたはＧｌｙであり；
ａ１０がＡｌａまたはＴｙｒであり；
ｂ１がＡｓｐまたはＧｌｙであり；
ｂ２およびｂ３がそれぞれＡｌａおよびＳｅｒであり；
ｂ４がＳｅｒまたはＡｓｎであり；
ｂ５がＬｅｕまたはＡｒｇであり；
ｂ６がＧｌｕ、ＡｌａまたはＧｌｎであり；
ｂ７がＳｅｒまたはＴｈｒであり；
ｃ１およびｃ２がＧｌｎであり；
ｃ３がＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＡｒｇまたはＡｌａであり；
ｃ４がＡｓｎ、ＧｌｙまたはＳｅｒであり；
ｃ５がＳｅｒまたはＡｓｎであり；
ｃ６がＴｙｒ、Ｓｅｒ、ＴｒｐまたはＰｈｅであり；
ｃ７が存在しないか、ＰｒｏまたはＨｉｓであり；
ｃ８がＬｅｕ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＡｒｇであり；そして
ｃ９がＴｈｒである、
抗体またはフラグメント。
【請求項７８】
請求項７４に記載の抗体であって、
ａ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｂ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号９５に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号９６に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号９７に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｃ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１０１に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１０２に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１０３に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｄ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１０７に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１０８に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｅ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１１３に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１１４に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１１５に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｆ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｇ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｈ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１２６に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１２７に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｉ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１２８に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１２９に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１３０に示されるアミノ酸配列を有するか；または
ｊ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１３２に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１３３に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１３４に示されるアミノ酸配列を有する、
抗体。
【請求項７９】
請求項６９〜７８のいずれかに記載の抗体またはフラグメントをコードする、ポリヌクレオチド。
【請求項８０】
請求項７９に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
【請求項８１】
請求項８０に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項８２】
前記細胞が真核生物細胞である、請求項８１に記載の宿主細胞。
【請求項８３】
前記細胞がＣＨＯ細胞である、請求項８２に記載の宿主細胞。
【請求項８４】
ＮＧＦの発現増大またはＮＧＦに対する感度の増大と関連する疼痛性の障害または状態を処置するための医薬であって、該医薬は、薬学的に有効な量のモノクローナル抗体もしくはその免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメント、または該モノクローナル抗体もしくは該フラグメントの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含み、該モノクローナル抗体は、請求項１に記載のモノクローナル抗体のうちの少なくとも１つである、医薬。
【請求項８５】
請求項８４に記載の医薬であって、前記モノクローナル抗体が、
ａ）配列番号１０に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１２に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
ｂ）配列番号１４に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
ｃ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；あるいは
ｄ）配列番号２０に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
を含む医薬。
【請求項８６】
ＮＧＦの発現増大またはＮＧＦに対する感度の増大に関連する疼痛性の障害または状態を治療するための医薬であって、該医薬は、薬学的に有効な量のモノクローナル抗体もしくはその免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメント、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含み、該抗体もしくは該フラグメントは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、医薬。
【請求項８７】
前記モノクローナル抗体が約１×１０−９以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項８６に記載の医薬。
【請求項８８】
前記抗体が約１×１０−１０以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項８６に記載の医薬。
【請求項８９】
前記抗体が約１×１０−１１以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約０．２×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項８６に記載の医薬。
【請求項９０】
ＮＧＦの発現増大またはＮＧＦに対する感度の増大に関連する疼痛性の障害または状態を処置するために適切な医薬の製造のための、薬学的に有効な量の請求項１に記載の抗体の使用。
【請求項９１】
前記モノクローナル抗体が約１×１０−９以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項９０に記載の使用。
【請求項９２】
前記抗体が約１×１０−１０以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項９０に記載の使用。
【請求項９３】
前記抗体が約１×１０−１１以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約０．２×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項９０に記載の使用。
【請求項９４】
前記疼痛性障害または状態が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断もしくは膿瘍から生じる疼痛、カウザルギー、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性症候群または非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症、神経因性疼痛および関連の痛覚過敏もしくは異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、カウザルギー、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは上皮組織機能障害、単純疱疹、呼吸系領域、尿生殖器領域、胃腸系領域もしくは血管領域の内蔵運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動神経性鼻炎もしくはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難症、消化不良、胃食道逆流、膵炎、または臓器痛である、状態からなる群より選択される、請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は、
（ａ）配列番号７９に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号８０に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
（ｂ）配列番号８１に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号８２に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
（ｃ）配列番号８３に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号８４に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；あるいは
（ｄ）配列番号８６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号８７に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
を含む、抗体。
【請求項１】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は、重鎖可変領域を有する重鎖および軽鎖可変領域を有する軽鎖を含み、該重鎖可変領域は配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む、単離されたヒト抗体。
【請求項２】
前記軽鎖可変領域が、配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記軽鎖が、配列番号２４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有するヒト軽鎖ＣＤＲ１を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記軽鎖が、配列番号１６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有するヒト軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記重鎖が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
前記重鎖が、配列番号１８に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有するヒト重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
請求項１に記載の抗体であって、
ａ．配列番号１０に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１２に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
ｂ．配列番号１４に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
ｃ．配列番号１８に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；または
ｄ．配列番号２２に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
を含む抗体。
【請求項８】
前記重鎖が、配列番号１０に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有する重鎖可変領域を含み、そして前記軽鎖が、配列番号１２に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを有する軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
前記重鎖が可変領域および定常領域を含み、該可変領域が配列番号１０に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫原性フラグメントを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
前記重鎖が、配列番号１４、配列番号１８、配列番号２２のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫原性フラグメントを含む、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
前記軽鎖が可変領域および定常領域を含み、該可変領域が配列番号１２に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫原性フラグメントを含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
前記軽鎖が配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫原性フラグメントを含む、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
請求項１に記載の抗体であって、該抗体は、
ａ．ヒト重鎖フレームワーク領域、ヒト重鎖ＣＤＲ１領域、ヒト重鎖ＣＤＲ２領域、およびヒト重鎖ＣＤＲ３領域；
ｂ．ヒト軽鎖フレームワーク領域、ヒト軽鎖ＣＤＲ１領域、ヒト軽鎖ＣＤＲ２領域およびヒト軽鎖ＣＤＲ３領域；
を含み、
該ヒト重鎖ＣＤＲ３領域は、配列番号１４に示される重鎖ＣＤＲ３領域であり、該ヒト軽鎖ＣＤＲ３領域は、配列番号１６に示される軽鎖ＣＤＲ３領域である、抗体。
【請求項１４】
前記ヒト重鎖ＣＤＲ２領域が配列番号１８に示される重鎖ＣＤＲ２領域であり、かつ前記ヒト軽鎖ＣＤＲ２領域が配列番号２０に示される軽鎖ＣＤＲ２領域である、請求項１３に記載の単離されたヒト抗体。
【請求項１５】
前記ヒト重鎖ＣＤＲ１領域が配列番号２２に示されるＮＧＦの重鎖ＣＤＲ１領域であり、かつ前記ヒト軽鎖ＣＤＲ１領域が配列番号２４に示される軽鎖ＣＤＲ１領域である、請求項１３に記載の単離されたヒト抗体。
【請求項１６】
前記抗体が約１×１０−９以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項１３に記載の抗体。
【請求項１７】
前記抗体が約１×１０−１０以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
前記抗体が約１×１０−１１以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約０．２×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項１７に記載の抗体。
【請求項１９】
前記重鎖および軽鎖がフレキシブルなリンカーによって接続されて単鎖抗体を形成する、請求項１に記載の抗体。
【請求項２０】
単鎖Ｆｖ抗体である、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２１】
Ｆａｂ抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項２２】
Ｆａｂ’抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項２３】
（Ｆａｂ’）２抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項２４】
前記抗体が完全ヒト抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項２５】
前記抗体がＮＧＦシグナル伝達を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項２６】
患者においてＮＧＦの発現の増大またはＮＧＦに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、請求項２５に記載の抗体の薬学的に有効な量を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
前記状態が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断もしくは膿瘍から生じる疼痛、カウザルギー、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性症候群または非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症、神経因性疼痛および関連の痛覚過敏もしくは異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、カウザルギー、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは上皮組織機能障害、単純疱疹、呼吸系領域、尿生殖器領域、胃腸系領域もしくは血管領域の内蔵運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動神経性鼻炎もしくはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難症、消化不良、胃食道逆流、膵炎、または臓器痛である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項２５に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
患者においてＮＧＦの発現の増大またはＮＧＦに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、請求項２８に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
生物学的サンプル中のＮＧＦを検出するための方法であって、
ａ．該サンプルと請求項１に記載の抗体とを、ＮＧＦへの該抗体の結合を可能にする条件下で接触させる工程と；
ｂ．該サンプル中の結合した抗体のレベルを測定する工程と；
を包含する、方法。
【請求項３１】
神経成長因子に特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、該重鎖が配列番号１０、配列番号７９、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５もしくは配列番号８７に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を含む、抗体。
【請求項３２】
前記重鎖が、配列番号８１、配列番号８３、配列番号８５、配列番号８７もしくは配列番号７９のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を含む、請求項３１に記載の抗体。
【請求項３３】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、該軽鎖が、配列番号１２、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１もしくは配列番号１３１に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を含む、抗体。
【請求項３４】
前記軽鎖が、配列番号１２、配列番号８０、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６もしくは配列番号１３１のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を含む、請求項３３に記載の単離された抗体。
【請求項３５】
請求項３３に記載の抗体であって、前記軽鎖が軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域が：
ａ．配列番号８０に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８９％もしくは９４％同一であるか；
ｂ．配列番号８８に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも９１％もしくは９４％同一であるか；
ｃ．配列番号８９に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８６％もしくは８７％同一であるか；
ｄ．配列番号９０に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８７％、９１％もしくは９４％同一であるか；
ｅ．配列番号９１に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８６％、９４％、９６％もしくは９９％同一であるか；
ｆ．配列番号８２に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも９１％、９５％、もしくは９６％同一であるか；
ｇ．配列番号８４に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８６％、９４％、９５％、９８％もしくは９９％同一であるか；
ｈ．配列番号８６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８６％、９４％、９５％、９８％もしくは９９％同一であるか；または
ｉ．配列番号１３１に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８６％、８９％、９１％、もしくは９６％同一である；
アミノ酸配列を含む、抗体。
【請求項３６】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、該重鎖が、配列番号１４、配列番号１８、配列番号２２、配列番号９２、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１１７もしくは配列番号１１８に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む、抗体。
【請求項３７】
請求項３６に記載の単離されたヒト抗体であって、前記重鎖が、ヒト重鎖ＣＤＲ２を含み、該重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９９、配列番号１０６、配列番号１１７、配列番号１１１に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列である、抗体。
【請求項３８】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は重鎖および軽鎖を含み、該軽鎖が、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、もしくは配列番号１１９〜１３４のいずれか、に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む、抗体。
【請求項３９】
請求項３８に記載の単離されたヒト抗体であって、該抗体はヒト軽鎖ＣＤＲ１を含み、該ＣＤＲ１が、配列番号１０１、配列番号９５、配列番号１１９、配列番号１２２、配列番号１２５、配列番号１０７、配列番号１１３に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列である、抗体。
【請求項４０】
請求項３８に記載の単離されたヒト抗体であって、該抗体はヒト軽鎖ＣＤＲ３を含み、該ＣＤＲ３が、配列番号１０３、配列番号９７、配列番号１２１、配列番号１２７、配列番号１３０、配列番号１０９、配列番号１１５、配列番号１３４に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントに対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列である、抗体。
【請求項４１】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、ＣＤＲ３を含む重鎖または重鎖のフラグメントを含み、該ＣＤＲ３が、配列番号１４、配列番号１６、配列番号９４、配列番号９７、配列番号１００、配列番号１０３、配列番号１０６、配列番号１０９、配列番号１１２、配列番号１１５、配列番号１１８、配列番号１２１、配列番号１２４、配列番号１２７、配列番号１３０、配列番号１３４からなる配列の群から選択されるアミノ酸配列、およびその改変体を含み、該改変体が、１つ以下のアミノ酸置換、挿入または欠失を含む、抗体。
【請求項４２】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０および配列番号２２からなる配列の群から選択される配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列、ならびにその改変体を含み、該改変体は、１つ以下のアミノ酸置換、挿入または欠失を含む、抗体。
【請求項４３】
請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体であって、前記重鎖および軽鎖がフレキシブルなリンカーによって接続されて単鎖抗体を形成する、抗体。
【請求項４４】
単鎖Ｆｖ抗体である、請求項４３に記載の抗体。
【請求項４５】
Ｆａｂ抗体である、請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体。
【請求項４６】
Ｆａｂ’抗体である、請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体。
【請求項４７】
（Ｆａｂ’）２抗体である、請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体。
【請求項４８】
前記抗体が完全ヒト抗体である、請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体。
【請求項４９】
前記抗体が、ＮＧＦシグナル伝達を阻害する、請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体。
【請求項５０】
患者においてＮＧＦの発現の増大またはＮＧＦに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、請求項４９に記載の抗体の薬学的に有効な量を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
前記状態が急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断もしくは膿瘍から生じる疼痛、カウザルギー、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性症候群または非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症、神経因性疼痛および関連の痛覚過敏もしくは異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは上皮組織機能障害、単純疱疹、呼吸系領域、尿生殖器領域、胃腸系領域もしくは血管領域の内蔵運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動神経性鼻炎もしくはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難症、消化不良、胃食道逆流、膵炎、または臓器痛である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項４９に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
患者においてＮＧＦの発現の増大またはＮＧＦに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、請求項５２に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
生物学的サンプル中のＮＧＦを検出するための方法であって、該方法は、
ａ．該サンプルと請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体とを、ＮＧＦへの該抗体の結合を可能にする条件下で接触させる工程と；
ｂ．該サンプル中の結合した抗体のレベルを測定する工程と；
を包含する、方法。
【請求項５５】
請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２に記載の抗体をコードする、核酸分子。
【請求項５６】
請求項５５に記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項５７】
請求項３１、３３、３６、３８、４１または４２のいずれかに記載の抗体を産生する、単離された細胞株。
【請求項５８】
配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、および配列番号７９〜１３０のいずれか、から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含むＮＧＦ特異的結合因子であって、該結合因子はＮＧＦに結合し得る、ＮＧＦ特異的結合因子。
【請求項５９】
薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の請求項５８に記載の結合因子を含む、薬学的組成物。
【請求項６０】
患者においてＮＧＦの発現の増大またはＮＧＦに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、請求項５８に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
タンパク質である、請求項５８に記載の結合因子。
【請求項６２】
請求項６１に記載の結合因子をコードする、核酸分子。
【請求項６３】
請求項６２に記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項６４】
請求項６３の結合因子を産生する、単離された細胞株。
【請求項６５】
患者においてＮＧＦの発現の増大またはＮＧＦに対する感度の増大によって引き起こされる状態を処置する方法であって、請求項５８に記載の結合因子の薬学的に有効な量を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
前記状態が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断もしくは膿瘍から生じる疼痛、カウザルギー、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性症候群または非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症、神経因性疼痛および関連の痛覚過敏もしくは異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは上皮組織機能障害、単純疱疹、呼吸系領域、尿生殖器領域、胃腸系領域もしくは血管領域の内蔵運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動神経性鼻炎もしくはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難症、消化不良、胃食道逆流、膵炎、または臓器痛である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
生物学的サンプル中のＮＧＦを検出するための方法であって、該方法は、
ａ．該サンプルと請求項５８に記載の結合因子とを、ＮＧＦへの該結合因子の結合を可能にする条件下で接触させる工程と；
ｂ．該サンプル中の結合した抗体のレベルを測定する工程と；
を包含する、方法。
【請求項６８】
単離された核酸分子であって、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４のいずれか、または配列番号７９〜１３４のいずれか、に示されるアミノ酸をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
【請求項６９】
ＮＧＦに特異的に結合する、単離されたヒト抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントであって、該抗体またはフラグメントは、重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
ａ．式：
ａ１ａ２ａ３ａ４ａ５
のアミノ酸配列であって、
ａ１が極性親水性アミノ酸残基であり；
ａ２が芳香族アミノ酸残基であり；
ａ３が脂肪族アミノ酸残基、極性疎水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基であり；
ａ４が中性の疎水性アミノ酸残基または脂肪族アミノ酸残基であり；そして
ａ５が脂肪族アミノ酸残基または極性親水性アミノ酸残基である；
アミノ酸配列を含むＣＤＲ１領域と；
ｂ．式：
ｂ１ｂ２ｂ３ｂ４ｂ５ｂ６ｂ７ｂ８ｂ９ｂ１０ｂ１１ｂ１２ｂ１３ｂ１４ｂ１５ｂ１６ｂ１７
のアミノ酸配列であって、
ｂ１が脂肪族アミノ酸残基、極性疎水性アミノ酸残基、または芳香族アミノ酸残基であり；
ｂ２が脂肪族疎水性アミノ酸残基であり；
ｂ３が極性親水性アミノ酸残基、または芳香族アミノ酸残基であり；
ｂ４が極性親水性アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基または芳香族アミノ酸残基であり；
ｂ５−ｂ９が独立して極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｂ１０が極性の親水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｂ１１が芳香族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ１２が脂肪族の疎水性アミノ酸残基または極性の親水性のアミノ酸残基であり；
ｂ１３が脂肪族アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基、または極性の親水性のアミノ酸残基であり；
ｂ１４およびｂ１６が独立して極性の親水性アミノ酸残基であり；
ｂ１５が脂肪族アミノ酸残基または芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；そして
ｂ１７が脂肪族酸性のアミノ酸残基である
アミノ酸配列を含むＣＤＲ２領域と；
ｃ．式：
ｃ１ｃ２ｃ３ｃ４ｃ５ｃ６ｃ７ｃ８ｃ９ｃ１０ｃ１１ｃ１２ｃ１３ｃ１４ｃ１５ｃ１６ｃ１７
のアミノ酸配列であって、
ｃ１が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基であり；
ｃ２が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ３およびｃ４が独立して、存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｃ５が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族アミノ酸残基であり；
ｃ６が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｃ７が極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｃ８が極性の親水性アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基もしくは芳香族のアミノ酸残基であり；
ｃ９が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１０が極性の親水性アミノ酸残基、芳香族の疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１１−ｃ１３が独立して、極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１４が脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１５が極性の親水性アミノ酸残基もしくは中性の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１６が存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基であり；そして
ｃ１７が芳香族の疎水性アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基である
アミノ酸配列を含むＣＤＲ３領域と；
を含み、該抗体またはフラグメントは、約１×１０−９以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、
抗体またはフラグメント。
【請求項７０】
請求項６９に記載の抗体またはフラグメントであって：
ａ１が極性親水性アミノ酸残基であり；
ａ２が芳香族疎水性アミノ酸残基であり；
ａ３が脂肪族疎水性アミノ酸残基であり；
ａ４が中性の疎水性アミノ酸残基であり；
ａ５が極性親水性アミノ酸残基であり；
ｂ１が脂肪族または芳香族アミノ酸残基であり；
ｂ２がＩｌｅであり；
ｂ３が極性親水性アミノ酸残基であり；
ｂ４が極性親水性アミノ酸残基または芳香族アミノ酸残基であり；
ｂ５−ｂ９が独立して極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｂ１０が脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｂ１１がＴｙｒであり；
ｂ１２が脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｂ１３が脂肪族アミノ酸残基または極性の親水性のアミノ酸残基であり；
ｂ１４およびｂ１６が独立して極性の親水性アミノ酸残基であり；そして
ｂ１５が脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｂ１７が脂肪族酸性のアミノ酸残基であり；
ｃ１が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基であり；
ｃ２が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ３およびｃ４が独立して、存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｃ５が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基であり；
ｃ６が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｃ７が極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族のアミノ酸残基であり；
ｃ８が極性の親水性アミノ酸残基、疎水性アミノ酸残基もしくは芳香族のアミノ酸残基であり；
ｃ９が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１０が極性の親水性アミノ酸残基、芳香族の疎水性アミノ酸残基、もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１１−ｃ１３が独立して、極性の親水性アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１４が脂肪族アミノ酸残基もしくは芳香族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１５が極性の親水性アミノ酸残基もしくは中性の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ１６が存在しないかまたは極性の親水性アミノ酸残基であり；そして
ｃ１７が芳香族の疎水性アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基である、
抗体またはフラグメント。
【請求項７１】
請求項６９に記載の抗体またはフラグメントであって：
ａ１がＳｅｒ、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；ａ２がＴｙｒであり；ａ３がＡｌａ、Ｓｅｒ、ＴｒｐまたはＧｌｙであり；ａ４がＭｅｔまたはＩｌｅであり；ａ５がＨｉｓ、ＧｌｙまたはＡｓｎであり；ｂ１がＴｙｒ，Ｇｌｙ、ＩｌｅまたはＡｓｐであり；ｂ２がＩｌｅであり；ｂ３がＳｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｙｒまたはＡｓｎであり；ｂ４がＴｒｐ、ＡｒｇまたはＰｒｏであり；ｂ５がＳｅｒ、ＡｓｎまたはＧｌｙであり；ｂ６がＳｅｒ、Ａｒｇ、ＡｓｐまたはＧｌｙであり、ｂ７がＳｅｒ、ＨｉｓまたはＧｌｙであり；ｂ８がＳｅｒ、Ｉｌｅ、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；ｂ９がＬｅｕ、ＩｌｅまたはＴｈｒであり；ｂ１０がＧｌｙ、ＬｙｓまたはＰｈｅであり；ｂ１１がＴｙｒであり；ｂ１２がＡｌａまたはＳｅｒであり；ｂ１３がＡｓｐ、ＧｌｙまたはＰｒｏであり；ｂ１４がＳｅｒであり；ｂ１５がＶａｌまたはＰｈｅであり；ｂ１６がＬｙｓまたはＧｌｎであり；ｂ１７がＧｌｙであり；ｃ１が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基であり；ｃ２が存在しないか、またはＴｙｒであり；ｃ３およびｃ４が独立して、存在しないか、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、ＶａｌまたはＧｌｕであり；ｃ５が存在しないか、Ｓｅｒ、ＧｌｙまたはＴｒｐであり；ｃ６が存在しないかまたはＳｅｒ、Ｇｌｙ、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；ｃ７がＧｌｙ、ＡｒｇまたはＡｓｐであり；ｃ８がＴｒｐ、Ｐｒｏ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；ｃ９がＨｉｓ、ＧｌｙまたはＴｙｒであり；ｃ１０がＶａｌ、ＴｙｒまたはＡｒｇであり；ｃ１１−ｃ１３が独立して、Ｓｅｒ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；ｃ１４がＰｈｅ、ＶａｌまたはＧｌｙであり；ｃ１５がＭｅｔまたはＡｓｐであり；ｃ１６が存在しないかＡｓｐまたはＡｓｎであり；そしてｃ１７がＴｙｒまたはＶａｌである、
抗体またはフラグメント。
【請求項７２】
請求項６９に記載の抗体またはフラグメントであって：
ａ１がＳｅｒまたはＡｓｐであり；ａ２がＴｙｒであり；ａ３がＡｌａまたはＳｅｒであり；ａ４がＭｅｔまたはＩｌｅであり；ａ５がＨｉｓまたはＡｓｎであり；ｂ１がＴｙｒまたはＧｌｙであり；ｂ２がＩｌｅであり；ｂ３がＳｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｙｒまたはＡｓｎであり；ｂ４がＴｒｐ、ＡｒｇまたはＰｒｏであり；ｂ５がＳｅｒまたはＡｓｎであり；ｂ６がＳｅｒまたはＡｒｇであり、ｂ７がＨｉｓまたはＧｌｙであり；ｂ８がＩｌｅまたはＴｈｒであり；ｂ９がＬｅｕ、ＩｌｅまたはＴｈｒであり；ｂ１０がＧｌｙまたはＰｈｅであり；ｂ１１がＴｙｒであり；ｂ１２がＡｌａまたはＳｅｒであり；ｂ１３がＡｓｐまたはＧｌｙであり；ｂ１４がＳｅｒであり；ｂ１５がＶａｌまたはＰｈｅであり；ｂ１６がＬｙｓまたはＧｌｎであり；ｂ１７がＧｌｙであり；ｃ１が存在しないか、またはＧｌｙであり；ｃ２が存在しないか、またはＴｙｒであり；ｃ３およびｃ４が独立して、存在しないか、Ｔｙｒ、ＧｌｙまたはＶａｌであり；ｃ５が存在しないかまたはＳｅｒであり；ｃ６がＳｅｒまたはＧｌｙであり；ｃ７がＧｌｙまたはＡｒｇであり；ｃ８がＴｒｐまたはＰｒｏであり；ｃ９がＨｉｓ、ＧｌｙまたはＴｙｒであり；ｃ１０がＶａｌまたはＴｙｒであり；ｃ１１−ｃ１３が独立して、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＡｓｐであり；ｃ１４がＰｈｅまたはＶａｌであり；ｃ１５がＭｅｔまたはＡｓｐであり；ｃ１６が存在しないかまたはＡｓｐであり；そしてｃ１７がＴｙｒまたはＶａｌである、
抗体またはフラグメント。
【請求項７３】
請求項６９に記載の抗体であって：
ａ）前記重鎖ＣＤＲ１が配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が配列番号１８に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖ＣＤＲ３が配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｂ）前記重鎖ＣＤＲ１が配列番号９２に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が配列番号９３に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖ＣＤＲ３が配列番号９４に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｃ）前記重鎖ＣＤＲ１が配列番号９８に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が配列番号９９に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖ＣＤＲ３が配列番号１００に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｄ）前記重鎖ＣＤＲ１が配列番号１０４に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が配列番号１０５に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖ＣＤＲ３が配列番号１０６に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｅ）前記重鎖ＣＤＲ１が配列番号１１０に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が配列番号１１１に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖ＣＤＲ３が配列番号１１２に示されるアミノ酸配列を有するか；または
ｆ）前記重鎖ＣＤＲ１が配列番号１１６に示されるアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が配列番号１１７に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記重鎖ＣＤＲ３が配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を有する、
抗体。
【請求項７４】
ＮＧＦに特異的に結合する、単離されたヒト抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントであって、該抗体またはフラグメントが軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
ａ．式：
ａ１ａ２ａ３ａ４ａ５ａ６ａ７ａ８ａ９ａ１０ａ１１ａ１２
のアミノ酸配列であって、
ａ１が極性親水性アミノ酸残基であり；
ａ２、ａ１１およびａ１２が独立して脂肪族アミノ酸残基または疎水性アミノ酸残基であり；
ａ３、ａ５、ａ７およびａ８が独立して脂肪族アミノ酸残基、極性の親水性アミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり；
ａ４が極性の親水性アミノ酸残基であり；
ａ６が脂肪族または疎水性のアミノ酸残基であり；
ａ９が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基もしくは極性の親水性アミノ酸残基であり；そして
ａ１０が脂肪族アミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基である；
アミノ酸配列を含むＣＤＲ１領域と；
ｂ．式：
ｂ１ｂ２ｂ３ｂ４ｂ５ｂ６ｂ７
のアミノ酸配列であって、
ｂ１が脂肪族アミノ酸残基、極性疎水性アミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ２が脂肪族アミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ３およびｂ４が独立して極性親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ５が極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ６が極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり；そして
ｂ７が極性の親水性のアミノ酸残基である、
アミノ酸配列を含むＣＤＲ２領域と；
ｃ．式：
ｃ１ｃ２ｃ３ｃ４ｃ５ｃ６ｃ７ｃ８ｃ９ｃ１０ｃ１１ｃ１２ｃ１３ｃ１４ｃ１５ｃ１６ｃ１７
のアミノ酸配列であって、
ｃ１およびｃ２が独立して極性の親水性アミノ酸残基であり；
ｃ３が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは疎水性のアミノ酸残基であり；
ｃ４、ｃ５およびｃ６が独立して、脂肪族アミノ酸残基、極性の親水性アミノ酸残基、もしくは疎水性のアミノ酸残基であり；
ｃ７が存在しないか、または極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり；
ｃ８が極性の親水性アミノ酸残基もしくは疎水性のアミノ酸残基であり；そして
ｃ９が極性の親水性のアミノ酸残基である、
アミノ酸配列を含むＣＤＲ３領域と；
を含み、
該抗体またはフラグメントは約１×１０−９以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、
抗体またはフラグメント。
【請求項７５】
請求項７４に記載の抗体またはフラグメントであって：
ａ１、ａ３、ａ４、ａ７およびａ８が独立して極性の親水性アミノ酸残基であり；
ａ２、ａ６、ａ１１およびａ１２が独立して脂肪族の疎水性アミノ酸残基であり；
ａ５が極性の親水性アミノ酸残基または脂肪族のアミノ酸残基であり；
ａ９が存在しないか、または脂肪族アミノ酸残基もしくは極性の親水性アミノ酸残基であり；
ａ１０が脂肪族アミノ酸残基または芳香族のアミノ酸残基であり；
ｂ１が脂肪族アミノ酸残基、極性の疎水性アミノ酸残基もしくは疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ２が脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり；
ｂ３、ｂ４、およびｂ７が独立して、極性の親水性のアミノ酸残基であり；
ｂ５およびｂ６が独立して極性の親水性アミノ酸残基もしくは脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり；
ｃ１およびｃ２が独立して極性の親水性のアミノ酸残基であり；
ｃ３が極性の親水性アミノ酸残基、脂肪族アミノ酸残基または疎水性のアミノ酸残基であり；
ｃ４、ｃ５、およびｃ６が独立して、脂肪族アミノ酸残基、極性の親水性のアミノ酸残基、または疎水性のアミノ酸残基であり；
ｃ７が存在しないかまたは脂肪族の疎水性のアミノ酸残基であり；
ｃ８が疎水性のアミノ酸残基であり；そして
ｃ９が極性の親水性アミノ酸残基である、
抗体またはフラグメント。
【請求項７６】
請求項７５に記載の抗体またはフラグメントであって、
ａ１、ａ３、ａ４およびａ７がそれぞれ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＧｌｎおよびＳｅｒであり；
ａ２がＡｌａであり；
ａ５がＧｌｙまたはＳｅｒであり；
ａ８がＳｅｒまたはＩｌｅであり；
ａ９が存在しないか、ＳｅｒまたはＧｌｙであり；
ａ１０がＡｌａ、Ｔｙｒ、ＴｒｐまたはＰｈｅであり；
ｂ１がＡｓｐ、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＶａｌであり；
ｂ２およびｂ３がそれぞれＡｌａおよびＳｅｒであり；
ｂ４がＳｅｒまたはＡｓｎであり；
ｂ５がＬｅｕまたはＡｒｇであり；
ｂ６がＧｌｕ、ＡｌａまたはＧｌｎであり；
ｂ７がＳｅｒまたはＴｈｒであり；
ｃ１およびｃ２がＧｌｎであり；
ｃ３がＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＡｒｇまたはＡｌａであり；
ｃ４がＡｓｎ、ＧｌｙまたはＳｅｒであり；
ｃ５がＳｅｒまたはＡｓｎであり；
ｃ６がＴｈｒ、Ｓｅｒ、ＴｒｐまたはＰｈｅであり；
ｃ７が存在しないか、ＰｒｏまたはＨｉｓであり；
ｃ８がＬｅｕ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＡｒｇであり；そして
ｃ９がＴｈｒである、
抗体またはフラグメント。
【請求項７７】
請求項７５に記載の抗体またはフラグメントであって、
ａ１、ａ３、ａ４およびａ７がそれぞれ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ＧｌｎおよびＳｅｒであり；
ａ５がＧｌｙまたはＳｅｒであり；
ａ８がＳｅｒまたはＩｌｅであり；
ａ９が存在しないか、ＳｅｒまたはＧｌｙであり；
ａ１０がＡｌａまたはＴｙｒであり；
ｂ１がＡｓｐまたはＧｌｙであり；
ｂ２およびｂ３がそれぞれＡｌａおよびＳｅｒであり；
ｂ４がＳｅｒまたはＡｓｎであり；
ｂ５がＬｅｕまたはＡｒｇであり；
ｂ６がＧｌｕ、ＡｌａまたはＧｌｎであり；
ｂ７がＳｅｒまたはＴｈｒであり；
ｃ１およびｃ２がＧｌｎであり；
ｃ３がＰｈｅ、Ｔｙｒ、ＡｒｇまたはＡｌａであり；
ｃ４がＡｓｎ、ＧｌｙまたはＳｅｒであり；
ｃ５がＳｅｒまたはＡｓｎであり；
ｃ６がＴｙｒ、Ｓｅｒ、ＴｒｐまたはＰｈｅであり；
ｃ７が存在しないか、ＰｒｏまたはＨｉｓであり；
ｃ８がＬｅｕ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＡｒｇであり；そして
ｃ９がＴｈｒである、
抗体またはフラグメント。
【請求項７８】
請求項７４に記載の抗体であって、
ａ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号２４に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号２０に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｂ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号９５に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号９６に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号９７に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｃ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１０１に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１０２に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１０３に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｄ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１０７に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１０８に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１０９に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｅ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１１３に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１１４に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１１５に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｆ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１２０に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１２１に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｇ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１２２に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１２３に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１２４に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｈ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１２５に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１２６に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１２７に示されるアミノ酸配列を有するか；
ｉ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１２８に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１２９に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１３０に示されるアミノ酸配列を有するか；または
ｊ）前記軽鎖ＣＤＲ１が配列番号１３２に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２が配列番号１３３に示されるアミノ酸配列を有し、そして前記軽鎖ＣＤＲ３が配列番号１３４に示されるアミノ酸配列を有する、
抗体。
【請求項７９】
請求項６９〜７８のいずれかに記載の抗体またはフラグメントをコードする、ポリヌクレオチド。
【請求項８０】
請求項７９に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
【請求項８１】
請求項８０に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項８２】
前記細胞が真核生物細胞である、請求項８１に記載の宿主細胞。
【請求項８３】
前記細胞がＣＨＯ細胞である、請求項８２に記載の宿主細胞。
【請求項８４】
ＮＧＦの発現増大またはＮＧＦに対する感度の増大と関連する疼痛性の障害または状態を処置するための医薬であって、該医薬は、薬学的に有効な量のモノクローナル抗体もしくはその免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメント、または該モノクローナル抗体もしくは該フラグメントの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含み、該モノクローナル抗体は、請求項１に記載のモノクローナル抗体のうちの少なくとも１つである、医薬。
【請求項８５】
請求項８４に記載の医薬であって、前記モノクローナル抗体が、
ａ）配列番号１０に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１２に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
ｂ）配列番号１４に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
ｃ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；あるいは
ｄ）配列番号２０に示されるアミノ酸配列、その抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
を含む医薬。
【請求項８６】
ＮＧＦの発現増大またはＮＧＦに対する感度の増大に関連する疼痛性の障害または状態を治療するための医薬であって、該医薬は、薬学的に有効な量のモノクローナル抗体もしくはその免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメント、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含み、該抗体もしくは該フラグメントは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、医薬。
【請求項８７】
前記モノクローナル抗体が約１×１０−９以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項８６に記載の医薬。
【請求項８８】
前記抗体が約１×１０−１０以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項８６に記載の医薬。
【請求項８９】
前記抗体が約１×１０−１１以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約０．２×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項８６に記載の医薬。
【請求項９０】
ＮＧＦの発現増大またはＮＧＦに対する感度の増大に関連する疼痛性の障害または状態を処置するために適切な医薬の製造のための、薬学的に有効な量の請求項１に記載の抗体の使用。
【請求項９１】
前記モノクローナル抗体が約１×１０−９以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−８Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項９０に記載の使用。
【請求項９２】
前記抗体が約１×１０−１０以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約１×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項９０に記載の使用。
【請求項９３】
前記抗体が約１×１０−１１以下のＫＤでヒトＮＧＦポリペプチドから解離して、標準的なインビトロアッセイにおいて、約０．２×１０−９Ｍ以下のＩＣ５０でヒトＮＧＦ生物活性を中和する、請求項９０に記載の使用。
【請求項９４】
前記疼痛性障害または状態が、急性疼痛、歯痛、外傷による疼痛、外科的疼痛、切断もしくは膿瘍から生じる疼痛、カウザルギー、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール中毒症、脳卒中、視床痛症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素、化学療法、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性症候群または非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、狼瘡、変形性関節症、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原血管病、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および関連の痛覚過敏および異痛症、神経因性疼痛および関連の痛覚過敏もしくは異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、カウザルギー、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷もしくは上皮組織機能障害、単純疱疹、呼吸系領域、尿生殖器領域、胃腸系領域もしくは血管領域の内蔵運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動神経性鼻炎もしくはアレルギー性鼻炎、または気管支障害、月経困難症、消化不良、胃食道逆流、膵炎、または臓器痛である、状態からなる群より選択される、請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
ＮＧＦに特異的に結合する単離されたヒト抗体であって、該抗体は、
（ａ）配列番号７９に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号８０に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
（ｂ）配列番号８１に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号８２に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
（ｃ）配列番号８３に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号８４に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；あるいは
（ｄ）配列番号８６に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む重鎖可変領域を有する重鎖、および配列番号８７に示されるアミノ酸配列、またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントを含む軽鎖可変領域を有する軽鎖；
を含む、抗体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
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【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２００７−５３７７０３（Ｐ２００７−５３７７０３Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２０３６１（Ｐ２００６−５２０３６１）
【出願日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２８７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１９２６６
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（３９７０４０３８４）アムジェン インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２２８７６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１９２６６
【国際公開日】平成１７年３月３日（２００５．３．３）
【出願人】（３９７０４０３８４）アムジェン インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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