関節痛治療または予防用組成物
【課題】 関節痛などの関節障害の改善に有用な製剤組成物を提供する。
【解決手段】 ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン類１〜１０００重量部の割合で、ビタミンＢ１類とグルコサミン類（グルコサミン又はその塩など）とを組み合わせることにより、関節痛などの関節障害を改善する。この組成物は、さらに、ビタミンＢ１類とグルコサミン類との総量１００重量部に対して、グリコサミノグリカン類（コンドロイチン、コンドロイチン硫酸又はその塩など）を１０〜３００重量部の割合で含んでいてもよい。さらには、ビタミンＢ６類及び／又はビタミンＢ１２類を含有していてもよい。
【解決手段】 ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン類１〜１０００重量部の割合で、ビタミンＢ１類とグルコサミン類（グルコサミン又はその塩など）とを組み合わせることにより、関節痛などの関節障害を改善する。この組成物は、さらに、ビタミンＢ１類とグルコサミン類との総量１００重量部に対して、グリコサミノグリカン類（コンドロイチン、コンドロイチン硫酸又はその塩など）を１０〜３００重量部の割合で含んでいてもよい。さらには、ビタミンＢ６類及び／又はビタミンＢ１２類を含有していてもよい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＢ１類、グルコサミン類および必要によりグリコサミノグリカン類を含む関節障害に対する予防又は治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節は、運動によって常に機械的刺激を受けているので、容易に炎症を起こしやすい。炎症の原因は、関節変形、細菌・ウイルス感染、外傷、アレルギーなどの免疫疾患、または腎炎などによる代謝異常など、様々であるが、その自覚症状として関節痛を引き起こすことが多い。
【０００３】
ビタミンＢ１類は、ウェルニッケ脳症、抹消神経症、中枢神経障害、神経痛、筋肉痛、関節痛（腰痛、肩こり、五十肩）、手足のしびれ、眼精疲労の治療、便秘、栄養補給などに用いられている。関節痛に対するビタミンＢ１類の効果は、特に膝関節が怠いといった比較的軽度の関節痛症状に対して有効である。
【０００４】
ビタミンＢ１を含有する固形製剤に関し、特開平５−２７１０７２号公報（特許文献１）には、トコフェロールのコハク酸エステル又はその塩と、ビタミンＢ１類又はアスコルビン酸類とを含み、少なくとも一方の成分が被覆剤で被覆されたビタミン製剤が開示されている。特開２０００−２４７８７９号公報（特許文献２）には、トコフェロールのコハク酸エステル又はその塩と、ビタミンＢ１類と、特定の塩基性無機化合物とを含むビタミン製剤が開示されている。特開平９−２６８１２７号公報（特許文献３）には、ビタミンＢ１誘導体、デンプンおよびリン酸水素カルシウムを含有する固形製剤が開示されている。さらに、ビタミンＢ１を含む液剤に関し、特開平５−２５５０６９号公報（特許文献４）には、必須ビタミン１３種のうち少なくとも一種を含むビタミン群に、ロイシン、イソロイシン、メチオニンおよびバリンから選択された少なくとも一種を含有させた静注用ビタミン製剤が開示されている。
【０００５】
一方、コンドロイチンは、特に軟骨組織中に多く分布している生体高分子であり、角膜表層保護、感音性難聴（音響外傷）、慢性腎炎、神経痛、関節痛、腰痛症、肩関節周囲炎（五十肩）、開腹手術後の癒着防止などに用いられている。コンドロイチン硫酸ナトリウムを含有した多数の医薬品も市販又は提案されている。例えば、特表平９−５０３１９７号公報（特許文献５）には、コンドロイチンなどのグリコサミノグリカンと、グルコサミンなどのアミノ糖とを含み、人や動物の結合組織の治療用組成物が開示されている。この組成物は、結合組織の回復を伴いながら関節痛を予防かつ治療するために利用されている。特開２０００−５３５６９号公報（特許文献６）には、関節障害の予防および治療に適した組成物として、Ｌ−カルニチン類とグルコサミノグリカン（コンドロイチン硫酸など）とグルコサミンと賦形剤とを含有する組成物が開示されている。
【０００６】
そして、関節痛などの関節障害の予防および治療に対してさらに有効な組成物が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平５−２７１０７２号公報
【特許文献２】特開２０００−２４７８７９号公報
【特許文献３】特開平９−２６８１２７号公報
【特許文献４】特開平５−２５５０６９号公報
【特許文献５】特表平９−５０３１９７号公報
【特許文献６】特開２０００−５３５６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、関節痛などの関節障害の予防または治療に有用な製剤組成物を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、関節痛などの関節障害を有効に改善できるとともに、関節の可動域（又は可動範囲）を拡げるために有用な製剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、ビタミンＢ１類とグルコサミン類との組合せ、特にコンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類との組合せにより関節痛を大幅に緩和でき、関節痛の予防または治療に有効であることを見いだし、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明の関節痛に対する予防又は治療用組成物は、ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを含有する組成物であって、ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン類を１〜１０００重量部の割合で含む。また、本発明の関節痛治療または予防用組成物は、ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを含み、ビタミンＢ１類の含有量が全体に対して０．００１〜３０重量％である。これらの組成物は、さらに、グリコサミノグリカン類を含んでいてもよい。前記グルコサミン類としては、グルコサミン又はその塩などが使用でき、グリコサミノグリカン類としては、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸又はその塩などが使用できる。グリコサミノグリカン類の割合は、前記ビタミンＢ１類とグルコサミン類との総量１００重量部に対して１０〜３００重量部程度であってもよい。本発明の製剤組成物は、さらに、ビタミンＢ６類及び／又はビタミンＢ１２類を含んでいてもよい。
【００１２】
なお、本明細書において「関節痛治療または予防用組成物」は、関節痛改善用組成物、関節痛を生じる変形性関節症または関節炎といった関節障害を予防又は治療するための組成物を包含する。
【００１３】
すなわち、本発明は以下を提供する。
項１．ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを含有する組成物であって、ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン類を０．１〜１０００重量部の割合で含む関節痛治療または予防用組成物。
項２．ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを含み、ビタミンＢ１類の含有量が全体に対して０．００１〜３０重量％である関節痛治療または予防用組成物。
項３．グルコサミン類がグルコサミン又はその塩である項１又は２記載の関節痛治療または予防用組成物。
項４．さらに、グリコサミノグリカン類を含む項１記載の関節痛治療または予防用組成物。
項５．グリコサミノグリカン類が、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸およびその塩から選択された少なくとも一種である項４記載の関節痛治療または予防用組成物。
項６．ビタミンＢ１類とグルコサミン類との総量１００重量部に対してグリコサミノグリカン類を１０〜３００重量部の割合で含む項４記載の関節痛治療または予防用組成物。
項７．ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン類を１０〜５００重量部の割合で含み、ビタミンＢ１類とグルコサミン類との総量１００重量部に対してグリコサミノグリカン類を３０〜２００重量部の割合で含む項４記載の関節痛治療または予防用組成物。
項８．さらに、ビタミンＢ６類およびビタミンＢ１２類から選択された少なくとも一種を含む項１又は２記載の関節痛治療または予防用組成物。
【発明の効果】
【００１４】
本発明では、ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを組み合わせているため、関節痛の予防又は治療に有用である。また、関節痛を有効に改善できるとともに、関節の可動域又は可動範囲を拡げることができる。
さらにグリコサミノグリカン類を含有すると、より効果的である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の組成物に含有されるビタミンＢ１類には、チアミン、チアミン誘導体およびそれらの塩類が含まれ、チアミン誘導体は、ジスルフィド型、アシル型などであってもよい。チアミン誘導体としては、例えば、ビスチアミン、チアミンジスルフィド（ＴＤＳ）、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ベンフォチアミン（ＢＴＭＰ）、プロスルチアミン（ＴＰＤ）、フルスルチアミン（ＴＴＦＤ）、ビスベンチアミン（ＢＴＤＳ）、シコチアミン（ＣＣＴ）、オクトチアミン（ＴＡＴＤ）、アリチアミン、チアミンプロピルジスルフィド、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド（ＴＰＦＤ）、ジセチアミン（ＤＣＥＴ）、ビスブチアミン、ビスイブチアミン（ＤＢＴ）、チアミンモノホスフェートジスルフィド、チアミンピロリン酸、シコチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィドなどが例示できる。チアミン塩類としては、生理学的に許容される塩、例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミンなどの塩酸塩、硝酸塩などが例示できる。これらのビタミンＢ１類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１６】
これらのビタミンＢ１類のうち、安定性の点から、チアミン、チアミンジスルフィド、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ジセチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィドが好ましい。特に、安定性、吸収性の点から、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、チアミンが好ましい。
【００１７】
ビタミンＢ１類の配合量は、例えば、製剤（特に固形製剤）全体に対して０．００１〜３０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、さらに好ましくは０．１〜１０重量％程度の範囲から選択でき、通常、０．１〜５重量％程度である。液剤において、ビタミンＢ１類の含有量は、通常、全体に対して０．０００２〜０．０３ｗ／ｖ％程度が好ましい。
【００１８】
なお、ビタミンＢ１類は、他のビタミン類と組み合わせて使用してもよい。他のビタミン類としては、例えば、水溶性ビタミン類［ビタミンＢ２類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビンなどのリボフラビン類），ビタミンＢ６類（ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサールなどのピリドキシン類、生理学的に許容しうる塩（塩酸ピリドキシンなどの塩酸塩、対応する酢酸塩、リン酸ピリドキサールなどのリン酸塩など））、ビタミンＢ１２類（ビタミンＢ１２、メコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンなどのコバラミン類、又はこれらの生理学的に許容しうる塩(塩酸塩，酢酸ヒドロキソコバラミンなどの酢酸塩など)などのビタミンＢ類、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムなど）、ニコチン酸類（ニコチン酸、ニコチン酸アミドなど）、パントテン酸類（パンテノール、パントテン酸またはその塩など）、ビオチン、葉酸など］、脂溶性ビタミン類［ビタミンＡ類（酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油など）、ビタミンＤ類（エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなど）、ビタミンＥ類（肝油、強肝油、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＫなど］などが例示できる。これらのビタミン類も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。ビタミンＢ１類は、通常、水溶性ビタミン類（ビタミンＢ類など）、例えば、ビタミンＢ６類及び／又はビタミンＢ１２類と組み合わせて使用するのが有用である。なお、前記ビタミンＢ６類のうちピリドキシンが好ましく、前記ビタミンＢ１２類のうちシアノコバラミン又はヒドロキソコバラミンが好ましい。なお、関節痛を総合的に有利に改善または軽減するため、ビタミンＣ類、ビタミンＢ６類及び／又はビタミンＢ１２類と組み合わせて使用するのが好ましい。
【００１９】
ビタミンＢ１類と他のビタミン類との割合（重量比）は、前者／後者＝１００／０〜２０／８０、好ましくは１００／０〜３０／７０、さらに好ましくは１００／０〜５０／５０程度の範囲から選択してもよい。
【００２０】
本発明では、ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを組み合わせることにより、関節痛を有効に緩和または改善でき、関節痛の予防及び治療用組成物として有用である。また、グルコサミン類の配合により、ビタミンＢ１類を有効に安定化できるため、ビタミンＢ１類の生理活性又は薬理活性を有効に利用できる。
【００２１】
グルコサミン類としては、例えば、グルコサミン、グルコサミン塩類（塩酸塩、硫酸塩などの生理学的に許容できる塩、例えば、グルコサミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩、グルコサミンリン酸塩などの無機酸塩など）、グルコサミン誘導体（Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−メチル−Ｌ−グルコサミンなど）などが例示できる。グルコサミン類は、Ｄ，Ｌ又はＤＬ体であってもよい。これらのグルコサミン類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましいグルコサミン類は、グルコサミン又はその塩（グルコサミン塩酸塩など）である。
【００２２】
なお、代表的なアミノ糖であるグルコサミン又はその塩は、エビ、カニ、イカなどを酵素または加水分解処理して精製することにより得ることができ、市販品を利用することもできる。
【００２３】
グルコサミンなどのグルコサミン類の配合量は、固形製剤全体に対して１〜９９．９重量％程度の広い範囲から選択でき、通常、５〜９９．９重量％（例えば、７．５〜９９．９重量％）、好ましくは１０〜９０重量％、更に好ましくは１０〜８０重量％程度である。グルコサミン類の配合量は、通常、１０〜６０重量％程度である。液剤中のグルコサミン類の含有量は、例えば、０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０１〜５ｗ／ｖ％程度である。
【００２４】
ビタミンＢ１類に対するグルコサミン類の割合は、関節痛を改善できる有効量であればよく、例えば、ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン類０．１〜１０００重量部、好ましくは１〜５００重量部、さらに好ましくは１〜３００重量部程度である。グルコサミン類の使用量は、通常、ビタミンＢ１類１重量部に対して、１〜１００重量部、特に２〜５０重量部程度である。
【００２５】
本発明において、さらにグリコサミノグリカン類（ムコ多糖又は酸性ムコ多糖）を用いると、関節障害に対する生理活性又は薬理活性をより一層向上できる。また、固形製剤では、グルコサミン類によりグリコサミノグリカン類によるゲルの生成を著しく抑制でき、崩壊性を改善できる。そのため、本発明を、グリコサミノグリカン類を含有する固形製剤に適用すると、ビタミンＢ１類やグルコサミン類の活性を有効に発現させることができる。さらに、ｐＨの変動に影響されることなく、消化管での崩壊を促進し、有効成分を安定的に放出できる。例えば、ｐＨが約１〜１０（例えば、約１〜７）程度の範囲、特に低いｐＨ域（例えば、１〜４程度）で変動しても固形製剤の崩壊性を大きく改善できる。そのため、胃内ｐＨが１．２〜６．８の範囲で変動しても、関節痛の改善効果を高く維持することができる。
【００２６】
グリコサミノグリカン類は、グルコサミン類を含む一連の酸性多糖類であり、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ジャルロン酸、ヘパラン、ケラタン又はそれらの塩などが含まれる。グリコサミノグリカン類の塩としては、アルカリ金属塩（ヒアルロン酸ナトリウムなどのナトリウム塩など）、硫酸化グルコサミノグリカン（コンドロイチン硫酸Ａ（コンドロイチン４−硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｃ（コンドロイチン６−硫酸）などのコンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸Ｉ、ケラタン硫酸IIなど）などが例示できる。なお、硫酸化グルコサミノグリカンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、マンガンなどの金属塩、アンモニウム塩などの塩であってもよい。これらのグリコサミノグリカン類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２７】
好ましいグリコサミノグリカン類には、ヒアルロン酸又はその塩（ヒアルロン酸ナトリウムなど）、コンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくはその塩（コンドロイチン硫酸の金属塩など）が含まれる。特に、コンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくはその塩が好ましい。
【００２８】
コンドロイチン又はその塩は、動物の軟骨又はコラーゲンなどの天然物から得ることができ、市販品を利用することもできる。精製したコンドロイチンだけでなく、コンドロイチン又はその塩を含有する動物の軟骨粉末やエキス・抽出物として使用することもできる。塩類としては、塩酸塩、硫酸塩など生理学的に許容できる塩であればよい。精製したコンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくはその塩は安全性及び吸収性の面からより好ましい。
【００２９】
コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類の配合量は、組成物全体に対して０．５〜９０重量％程度の広い範囲から選択でき、例えば、グリコサミノグリカン類の配合量は１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％、更に好ましくは１０〜７０重量％程度であり、通常、１０〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％程度である。
【００３０】
グリコサミノグリカン類（コンドロイチン硫酸など）の使用量は、例えば、ビタミンＢ１類とグルコサミン類との総量１００重量部に対して、１〜５００重量部程度の広い範囲から選択できる。グルコサミン類の使用量は、ビタミンＢ１類とグルコサミン類との総量１００重量部に対して、１０〜３００重量部（例えば、２０〜３００重量部）、好ましくは３０〜２００重量部、さらに好ましくは５０〜１５０重量部程度である。
【００３１】
本発明の製剤組成物は、必要により他の生理活性成分や薬理活性成分、例えば、関節や筋肉の鎮痛剤（アセトアミノフェン、イブプロフェン、サリチル酸誘導体、メフェナム酸などの鎮痛解熱剤や抗炎症剤、抗ヒスタミン剤など）、アミノエチルスルホン酸、γ−オリザノール、生薬成分（加工大蒜、ニンジン、ヨクイニンなど）、無機塩類（アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウムなど）、カフェイン類（カフェイン、無水カフェインなど）、アミノ酸又はその塩（Ｌ−システイン、Ｌ−塩酸システインなど）、グルクロノラクトン、グルクロン酸、ミネラル類などを含有していてもよい。
【００３２】
さらに、本発明の製剤の剤形は特に制限されず、液剤（懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤など）や、固形製剤（粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、錠剤など）であってもよい。
【００３３】
本発明の製剤は、安定性などを損なわない限り、製剤の形態に応じて、慣用の担体成分を添加して、慣用の方法により調製できる。固形製剤において、担体成分又は添加剤としては、例えば、賦形剤（Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖などの糖類、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、βーシクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、カオリンなど）；崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなど）；結合剤（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、アルファー化デンプン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなど）；滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ミツロウ、サラシミツロウなど）；抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸など）；コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテート、セラックなど）；着色剤（ウコン抽出液、リボフラビン、酸化チタン、カロチン液など）；矯味剤（アスパルテーム、アスコルビン酸、ステビア、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップなど）；界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなど）；可塑剤（クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、セタノールなど）；甘味剤（ショ糖、マンニトール、アスパルテームなどの天然又は合成甘味剤）；着香剤（メントールなど）；吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが挙げられる。
【００３４】
液剤では、担体成分として、通常、水又は含アルコール水が使用でき、慣用の成分を用いて製剤化できる。液剤の添加成分としては、例えば、ｐＨ調整剤（クエン酸、リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウムなど）、清涼化剤（ｌ−メントール、ハッカ水など）、前記界面活性剤、懸濁化剤（カオリン、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロース、トラガントなど）、消泡剤（ジメチルポリシロキサン、シリコン消泡剤など）、粘稠剤（キサンタンガム、トラガント、メチルセルロース、デキストリンなど）、溶解補助剤（エタノール、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴールなど）、前記抗酸化剤、着色剤、甘味剤、着香剤などが例示できる。
【００３５】
本発明の組成物（製剤組成物）は、当該技術分野における慣用の方法をそのまま又は適宜応用して得ることができる。例えば、錠剤であれば、粉末状の活性成分と製薬上許容される担体成分（賦形剤など）とを混合して圧縮成形することにより調製できる。さらに、固形製剤のうち顆粒剤などの粉粒剤は、種々の造粒法（押出造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）により調製してもよく、錠剤は、上記造粒法、打錠法（湿式打錠法、直接打錠法）などを適当に組み合わせて調製できる。さらに、カプセル剤は、慣用の方法により、カプセル（軟質又は硬質カプセル）内に粉粒剤（粉剤、顆粒剤など）を充填することにより調製できる。固形製剤の好ましい剤形は、錠剤（例えば、口中咀嚼型の錠剤）である。錠剤には、糖衣コーティングを施し、糖衣錠としてもよい。さらに、錠剤は単層錠であってもよく、二層錠などの積層錠であってもよい。
【００３６】
液剤は、各成分を担体成分である水性媒体（精製水、エタノール含有精製水など）に溶解又は分散させ、必要により濾過又は滅菌処理し、所定の容器に充填し、滅菌処理することにより調製できる。
【００３７】
本発明の組成物（又は製剤）は、経口投与に適しており、一日当たり１又は複数回投与できる。成人一日当たりの製剤の投与量は、例えば、遊離のビタミンＢ１類として１〜３００ｍｇ、好ましくは５〜１５０ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇ、特に５〜３０ｍｇ程度である。ビタミンＢ６を配合する場合、成人一日当たりのビタミンＢ６類の投与量は、遊離のビタミンＢ６類に換算して、例えば、１〜３００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇである。また、成人一日当たりのビタミンＢ１２類の投与量は、遊離のビタミンＢ１２類に換算して、例えば、１０〜３０００μg、好ましくは５０〜１５００μg程度である。
【００３８】
グルコサミン類の投与量（遊離のグルコサミンに換算して）は、例えば、成人１日当たり５０〜３０００ｍｇ、好ましくは１００〜２５００ｍｇ、さらに好ましくは３００〜２０００ｍｇ、特に５００〜１５００ｍｇ程度である。
【００３９】
さらに、コンドロイチンなどのグリコサミノグリカン類の投与量（遊離のグリコサミノグリカン類として）は、例えば、成人１日当たり０．０１〜１０ｇ、好ましくは０．１〜５ｇ、さらに好ましくは０．１〜１．５ｇ程度である。
【００４０】
本発明の組成物は、例えば、ビタミンＢ１類、グルコサミン類、グリコサミノグリカン類の活性を利用して、関節痛を生じる関節炎、変形性関節症などの関節障害の予防または治療に有効な医薬製剤として利用できる。
【実施例】
【００４１】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４２】
実施例１
硝酸チアミン、塩酸グルコサミンと結晶セルロースを均一になるまで混合した混合粉に、精製水に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを添加し、攪拌造粒する。乾燥し整粒された造粒粉に、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、コンドロイチン硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを混合し、均一になるまで攪拌する。混合物を、ロータリー型打錠機にて打錠し、円形錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ、硬度５ｋｇ（デジタル硬度計で計測））を得た。以下に、錠剤の処方を示す。
【００４３】
［錠剤処方］（なお、「部」は「重量部」を示す。以下、同じ）
硝酸チアミン ３０ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ８００ｍｇ
塩酸グルコサミン １０００ｍｇ
アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物 ２００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３９ｍｇ
結晶セルロース 適量
ステアリン酸マグネシウム １２ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １４４ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２４ｍｇ
合計 ２４００ｍｇ
【００４４】
実施例２（ビタミンＢ１及びビタミンＣ含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、チュアブル剤（１錠１３００ｍｇ）を製造した。
配合量（ｍｇ）
硝酸チアミン ３０ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ８００ｍｇ
塩酸グルコサミン １５００ｍｇ
アスコルビン酸 ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ７７ｍｇ
マンニトール １２００ｍｇ
アスパルテール １５ｍｇ
メントール ８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ
合計 ３９００ｍｇ
【００４５】
実施例３（ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びビタミンＢ６含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「顆粒剤」に準じて、下記の処方を用い、顆粒剤（１包＝１５００ｍｇ）を製造した。
配合量（ｍｇ）
塩酸チアミン ２７ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ８００ｍｇ
塩酸グルコサミン １０００ｍｇ
酪酸リボフラビン １２ｍｇ
塩酸ピリドキシン １２ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １１０ｍｇ
結晶セルロース １１００ｍｇ
マンニトール １４３０ｍｇ
メントール ９ｍｇ
合計 ４５００ｍｇ
【００４６】
実施例４（ビタミンＢ１、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝２８０ｍｇ）を製造した。
配合量（ｍｇ）
塩酸フルスルチアミン １００ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ６００ｍｇ
塩酸グルコサミン ９００ｍｇ
塩酸ピリドキシン １００ｍｇ
ヒドロキソコバラミン １．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １８．５ｍｇ
結晶セルロース ７８７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １２．５ｍｇ
合計 ２５２０ｍｇ
【００４７】
実施例５（ビタミンＢ１及びビタミンＥ含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝２７０ｍｇ）を製造した。
配合量（ｍｇ）
硝酸チアミン ３０ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ５００ｍｇ
塩酸グルコサミン ５００ｍｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール １２ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ７３．６ｍｇ
結晶セルロース ７００ｍｇ
マンニトール ６００ｍｇ
香料 ２．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １２ｍｇ
合計 ２４３０ｍｇ
【００４８】
実施例６（ビタミンＢ１及びヒアルロン酸含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝５００ｍｇ）を製造した。
配合量（ｍｇ）
塩酸チアミン ２４ｍｇ
ヒアルロン酸 ４５０ｍｇ
塩酸グルコサミン ９００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９０ｍｇ
結晶セルロース ５１９ｍｇ
乳糖 １００２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｍｇ
合計 ２９９５ｍｇ
【００４９】
実施例７
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝３５０ｍｇ）を製造した。
配合量（ｍｇ）
硝酸チアミン ２ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ４００ｍｇ
硫酸グルコサミン ２００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４２ｍｇ
マンニトール １４４６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
合計 ２１００ｍｇ
【００５０】
試験例１
表１に示す試験錠剤１〜２、実施例８及び９の製剤について、ひざ関節の変形により、日常生活において膝関節の痛みを有する者各１０名を対象にして関節痛改善効果を検討した。なお、試験錠剤は、活性成分の使用量を変更する以外、実施例１の製剤処方に準じて調製した。
【００５１】
試験は、試験錠剤を、一日当たり３回、各回当たり３錠の条件で６週間服用し、服用前の関節痛と比較することにより行った。評価は、歩行時、階段昇降時、椅子からの立ち上がり時、および正座時の関節痛の程度をそれぞれ点数化して行った。関節痛の程度の点数化は、次のような基準で行った。
【００５２】
［歩行時の痛み］
痛くない：０点、長距離歩くと痛い：１点、短距離歩いただけでも痛い：２点
［階段昇降時の痛み］
簡単に昇り降りできる：０点、手すりを使えば簡単に昇り降りできる：１点、一歩一歩昇り降りする：２点
［椅子からの立ち上がり時の痛み］
痛くない：０点、手でささえないと痛い：１点、手でささえても痛い：２点
［正座時の痛み］
正座ができる：０点、正座はできないが横座りはできる：１点、横座りもできない：２点
各項目について服用前と服用後における１０名の点数の合計点の差によって効果を評価した。すなわち、合計点の差△の値が大きいほど、改善効果が高いことを示す。結果を表２に示す。
【００５３】
さらに、日常生活全体における関節痛の程度をＶＡＳ（Visual Analogue Scale）により評価した。すなわち、評価方法として、１０ｃｍスケールの左端を「全く痛みが無い」０点とし、右端を「想像できる最高の痛み」１００点としたとき、自覚する痛みの程度がどの程度に相当するかを、被験者にスケール上の一点で指し示してもらい、指示されたスケールの点数を調べた。そして、服用前と服用後について、１０名の点数の合計点の差によって効果を評価した。
【００５４】
【表１】
【００５５】
【表２】
【００５６】
上記表から明らかなように、歩行時・階段昇降時・椅子からの立ち上がり時・正座時の４項目の日常生活動作時における関節痛の程度とＶＡＳにより、関節痛に対する改善効果について検討した結果、コンドロイチン硫酸ナトリウムと塩酸グルコサミンとを配合した製剤に比較して、ビタミンＢ１をさらに配合した本発明の製剤では何れの項目においても関節痛がより改善され、高い効果が認められた。また、日常生活動作時における関節痛の改善から、関節の可動域の制限も緩和されたことを示しており、本発明は、関節可動域の制限をより緩和できた。
【００５７】
さらに、ビタミンＢ１とコンドロイチン硫酸ナトリウムとを配合した製剤に比較しても、グルコサミンをさらに配合した本発明の製剤は、高い効果が認められた。
【００５８】
従って、本発明の製剤は、関節痛を生じる変形性関節症や関節炎といった疾患の治療または予防に有用であることが示された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＢ１類、グルコサミン類および必要によりグリコサミノグリカン類を含む関節障害に対する予防又は治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節は、運動によって常に機械的刺激を受けているので、容易に炎症を起こしやすい。炎症の原因は、関節変形、細菌・ウイルス感染、外傷、アレルギーなどの免疫疾患、または腎炎などによる代謝異常など、様々であるが、その自覚症状として関節痛を引き起こすことが多い。
【０００３】
ビタミンＢ１類は、ウェルニッケ脳症、抹消神経症、中枢神経障害、神経痛、筋肉痛、関節痛（腰痛、肩こり、五十肩）、手足のしびれ、眼精疲労の治療、便秘、栄養補給などに用いられている。関節痛に対するビタミンＢ１類の効果は、特に膝関節が怠いといった比較的軽度の関節痛症状に対して有効である。
【０００４】
ビタミンＢ１を含有する固形製剤に関し、特開平５−２７１０７２号公報（特許文献１）には、トコフェロールのコハク酸エステル又はその塩と、ビタミンＢ１類又はアスコルビン酸類とを含み、少なくとも一方の成分が被覆剤で被覆されたビタミン製剤が開示されている。特開２０００−２４７８７９号公報（特許文献２）には、トコフェロールのコハク酸エステル又はその塩と、ビタミンＢ１類と、特定の塩基性無機化合物とを含むビタミン製剤が開示されている。特開平９−２６８１２７号公報（特許文献３）には、ビタミンＢ１誘導体、デンプンおよびリン酸水素カルシウムを含有する固形製剤が開示されている。さらに、ビタミンＢ１を含む液剤に関し、特開平５−２５５０６９号公報（特許文献４）には、必須ビタミン１３種のうち少なくとも一種を含むビタミン群に、ロイシン、イソロイシン、メチオニンおよびバリンから選択された少なくとも一種を含有させた静注用ビタミン製剤が開示されている。
【０００５】
一方、コンドロイチンは、特に軟骨組織中に多く分布している生体高分子であり、角膜表層保護、感音性難聴（音響外傷）、慢性腎炎、神経痛、関節痛、腰痛症、肩関節周囲炎（五十肩）、開腹手術後の癒着防止などに用いられている。コンドロイチン硫酸ナトリウムを含有した多数の医薬品も市販又は提案されている。例えば、特表平９−５０３１９７号公報（特許文献５）には、コンドロイチンなどのグリコサミノグリカンと、グルコサミンなどのアミノ糖とを含み、人や動物の結合組織の治療用組成物が開示されている。この組成物は、結合組織の回復を伴いながら関節痛を予防かつ治療するために利用されている。特開２０００−５３５６９号公報（特許文献６）には、関節障害の予防および治療に適した組成物として、Ｌ−カルニチン類とグルコサミノグリカン（コンドロイチン硫酸など）とグルコサミンと賦形剤とを含有する組成物が開示されている。
【０００６】
そして、関節痛などの関節障害の予防および治療に対してさらに有効な組成物が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平５−２７１０７２号公報
【特許文献２】特開２０００−２４７８７９号公報
【特許文献３】特開平９−２６８１２７号公報
【特許文献４】特開平５−２５５０６９号公報
【特許文献５】特表平９−５０３１９７号公報
【特許文献６】特開２０００−５３５６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、関節痛などの関節障害の予防または治療に有用な製剤組成物を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、関節痛などの関節障害を有効に改善できるとともに、関節の可動域（又は可動範囲）を拡げるために有用な製剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、ビタミンＢ１類とグルコサミン類との組合せ、特にコンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類との組合せにより関節痛を大幅に緩和でき、関節痛の予防または治療に有効であることを見いだし、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明の関節痛に対する予防又は治療用組成物は、ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを含有する組成物であって、ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン類を１〜１０００重量部の割合で含む。また、本発明の関節痛治療または予防用組成物は、ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを含み、ビタミンＢ１類の含有量が全体に対して０．００１〜３０重量％である。これらの組成物は、さらに、グリコサミノグリカン類を含んでいてもよい。前記グルコサミン類としては、グルコサミン又はその塩などが使用でき、グリコサミノグリカン類としては、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸又はその塩などが使用できる。グリコサミノグリカン類の割合は、前記ビタミンＢ１類とグルコサミン類との総量１００重量部に対して１０〜３００重量部程度であってもよい。本発明の製剤組成物は、さらに、ビタミンＢ６類及び／又はビタミンＢ１２類を含んでいてもよい。
【００１２】
なお、本明細書において「関節痛治療または予防用組成物」は、関節痛改善用組成物、関節痛を生じる変形性関節症または関節炎といった関節障害を予防又は治療するための組成物を包含する。
【００１３】
すなわち、本発明は以下を提供する。
項１．ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを含有する組成物であって、ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン類を０．１〜１０００重量部の割合で含む関節痛治療または予防用組成物。
項２．ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを含み、ビタミンＢ１類の含有量が全体に対して０．００１〜３０重量％である関節痛治療または予防用組成物。
項３．グルコサミン類がグルコサミン又はその塩である項１又は２記載の関節痛治療または予防用組成物。
項４．さらに、グリコサミノグリカン類を含む項１記載の関節痛治療または予防用組成物。
項５．グリコサミノグリカン類が、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸およびその塩から選択された少なくとも一種である項４記載の関節痛治療または予防用組成物。
項６．ビタミンＢ１類とグルコサミン類との総量１００重量部に対してグリコサミノグリカン類を１０〜３００重量部の割合で含む項４記載の関節痛治療または予防用組成物。
項７．ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン類を１０〜５００重量部の割合で含み、ビタミンＢ１類とグルコサミン類との総量１００重量部に対してグリコサミノグリカン類を３０〜２００重量部の割合で含む項４記載の関節痛治療または予防用組成物。
項８．さらに、ビタミンＢ６類およびビタミンＢ１２類から選択された少なくとも一種を含む項１又は２記載の関節痛治療または予防用組成物。
【発明の効果】
【００１４】
本発明では、ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを組み合わせているため、関節痛の予防又は治療に有用である。また、関節痛を有効に改善できるとともに、関節の可動域又は可動範囲を拡げることができる。
さらにグリコサミノグリカン類を含有すると、より効果的である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の組成物に含有されるビタミンＢ１類には、チアミン、チアミン誘導体およびそれらの塩類が含まれ、チアミン誘導体は、ジスルフィド型、アシル型などであってもよい。チアミン誘導体としては、例えば、ビスチアミン、チアミンジスルフィド（ＴＤＳ）、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ベンフォチアミン（ＢＴＭＰ）、プロスルチアミン（ＴＰＤ）、フルスルチアミン（ＴＴＦＤ）、ビスベンチアミン（ＢＴＤＳ）、シコチアミン（ＣＣＴ）、オクトチアミン（ＴＡＴＤ）、アリチアミン、チアミンプロピルジスルフィド、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド（ＴＰＦＤ）、ジセチアミン（ＤＣＥＴ）、ビスブチアミン、ビスイブチアミン（ＤＢＴ）、チアミンモノホスフェートジスルフィド、チアミンピロリン酸、シコチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィドなどが例示できる。チアミン塩類としては、生理学的に許容される塩、例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミンなどの塩酸塩、硝酸塩などが例示できる。これらのビタミンＢ１類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１６】
これらのビタミンＢ１類のうち、安定性の点から、チアミン、チアミンジスルフィド、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ジセチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィドが好ましい。特に、安定性、吸収性の点から、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、チアミンが好ましい。
【００１７】
ビタミンＢ１類の配合量は、例えば、製剤（特に固形製剤）全体に対して０．００１〜３０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、さらに好ましくは０．１〜１０重量％程度の範囲から選択でき、通常、０．１〜５重量％程度である。液剤において、ビタミンＢ１類の含有量は、通常、全体に対して０．０００２〜０．０３ｗ／ｖ％程度が好ましい。
【００１８】
なお、ビタミンＢ１類は、他のビタミン類と組み合わせて使用してもよい。他のビタミン類としては、例えば、水溶性ビタミン類［ビタミンＢ２類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビンなどのリボフラビン類），ビタミンＢ６類（ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサールなどのピリドキシン類、生理学的に許容しうる塩（塩酸ピリドキシンなどの塩酸塩、対応する酢酸塩、リン酸ピリドキサールなどのリン酸塩など））、ビタミンＢ１２類（ビタミンＢ１２、メコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンなどのコバラミン類、又はこれらの生理学的に許容しうる塩(塩酸塩，酢酸ヒドロキソコバラミンなどの酢酸塩など)などのビタミンＢ類、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムなど）、ニコチン酸類（ニコチン酸、ニコチン酸アミドなど）、パントテン酸類（パンテノール、パントテン酸またはその塩など）、ビオチン、葉酸など］、脂溶性ビタミン類［ビタミンＡ類（酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油など）、ビタミンＤ類（エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなど）、ビタミンＥ類（肝油、強肝油、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＫなど］などが例示できる。これらのビタミン類も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。ビタミンＢ１類は、通常、水溶性ビタミン類（ビタミンＢ類など）、例えば、ビタミンＢ６類及び／又はビタミンＢ１２類と組み合わせて使用するのが有用である。なお、前記ビタミンＢ６類のうちピリドキシンが好ましく、前記ビタミンＢ１２類のうちシアノコバラミン又はヒドロキソコバラミンが好ましい。なお、関節痛を総合的に有利に改善または軽減するため、ビタミンＣ類、ビタミンＢ６類及び／又はビタミンＢ１２類と組み合わせて使用するのが好ましい。
【００１９】
ビタミンＢ１類と他のビタミン類との割合（重量比）は、前者／後者＝１００／０〜２０／８０、好ましくは１００／０〜３０／７０、さらに好ましくは１００／０〜５０／５０程度の範囲から選択してもよい。
【００２０】
本発明では、ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを組み合わせることにより、関節痛を有効に緩和または改善でき、関節痛の予防及び治療用組成物として有用である。また、グルコサミン類の配合により、ビタミンＢ１類を有効に安定化できるため、ビタミンＢ１類の生理活性又は薬理活性を有効に利用できる。
【００２１】
グルコサミン類としては、例えば、グルコサミン、グルコサミン塩類（塩酸塩、硫酸塩などの生理学的に許容できる塩、例えば、グルコサミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩、グルコサミンリン酸塩などの無機酸塩など）、グルコサミン誘導体（Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−メチル−Ｌ−グルコサミンなど）などが例示できる。グルコサミン類は、Ｄ，Ｌ又はＤＬ体であってもよい。これらのグルコサミン類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましいグルコサミン類は、グルコサミン又はその塩（グルコサミン塩酸塩など）である。
【００２２】
なお、代表的なアミノ糖であるグルコサミン又はその塩は、エビ、カニ、イカなどを酵素または加水分解処理して精製することにより得ることができ、市販品を利用することもできる。
【００２３】
グルコサミンなどのグルコサミン類の配合量は、固形製剤全体に対して１〜９９．９重量％程度の広い範囲から選択でき、通常、５〜９９．９重量％（例えば、７．５〜９９．９重量％）、好ましくは１０〜９０重量％、更に好ましくは１０〜８０重量％程度である。グルコサミン類の配合量は、通常、１０〜６０重量％程度である。液剤中のグルコサミン類の含有量は、例えば、０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．０１〜５ｗ／ｖ％程度である。
【００２４】
ビタミンＢ１類に対するグルコサミン類の割合は、関節痛を改善できる有効量であればよく、例えば、ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン類０．１〜１０００重量部、好ましくは１〜５００重量部、さらに好ましくは１〜３００重量部程度である。グルコサミン類の使用量は、通常、ビタミンＢ１類１重量部に対して、１〜１００重量部、特に２〜５０重量部程度である。
【００２５】
本発明において、さらにグリコサミノグリカン類（ムコ多糖又は酸性ムコ多糖）を用いると、関節障害に対する生理活性又は薬理活性をより一層向上できる。また、固形製剤では、グルコサミン類によりグリコサミノグリカン類によるゲルの生成を著しく抑制でき、崩壊性を改善できる。そのため、本発明を、グリコサミノグリカン類を含有する固形製剤に適用すると、ビタミンＢ１類やグルコサミン類の活性を有効に発現させることができる。さらに、ｐＨの変動に影響されることなく、消化管での崩壊を促進し、有効成分を安定的に放出できる。例えば、ｐＨが約１〜１０（例えば、約１〜７）程度の範囲、特に低いｐＨ域（例えば、１〜４程度）で変動しても固形製剤の崩壊性を大きく改善できる。そのため、胃内ｐＨが１．２〜６．８の範囲で変動しても、関節痛の改善効果を高く維持することができる。
【００２６】
グリコサミノグリカン類は、グルコサミン類を含む一連の酸性多糖類であり、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ジャルロン酸、ヘパラン、ケラタン又はそれらの塩などが含まれる。グリコサミノグリカン類の塩としては、アルカリ金属塩（ヒアルロン酸ナトリウムなどのナトリウム塩など）、硫酸化グルコサミノグリカン（コンドロイチン硫酸Ａ（コンドロイチン４−硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｃ（コンドロイチン６−硫酸）などのコンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸Ｉ、ケラタン硫酸IIなど）などが例示できる。なお、硫酸化グルコサミノグリカンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、マンガンなどの金属塩、アンモニウム塩などの塩であってもよい。これらのグリコサミノグリカン類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２７】
好ましいグリコサミノグリカン類には、ヒアルロン酸又はその塩（ヒアルロン酸ナトリウムなど）、コンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくはその塩（コンドロイチン硫酸の金属塩など）が含まれる。特に、コンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくはその塩が好ましい。
【００２８】
コンドロイチン又はその塩は、動物の軟骨又はコラーゲンなどの天然物から得ることができ、市販品を利用することもできる。精製したコンドロイチンだけでなく、コンドロイチン又はその塩を含有する動物の軟骨粉末やエキス・抽出物として使用することもできる。塩類としては、塩酸塩、硫酸塩など生理学的に許容できる塩であればよい。精製したコンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくはその塩は安全性及び吸収性の面からより好ましい。
【００２９】
コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類の配合量は、組成物全体に対して０．５〜９０重量％程度の広い範囲から選択でき、例えば、グリコサミノグリカン類の配合量は１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％、更に好ましくは１０〜７０重量％程度であり、通常、１０〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％程度である。
【００３０】
グリコサミノグリカン類（コンドロイチン硫酸など）の使用量は、例えば、ビタミンＢ１類とグルコサミン類との総量１００重量部に対して、１〜５００重量部程度の広い範囲から選択できる。グルコサミン類の使用量は、ビタミンＢ１類とグルコサミン類との総量１００重量部に対して、１０〜３００重量部（例えば、２０〜３００重量部）、好ましくは３０〜２００重量部、さらに好ましくは５０〜１５０重量部程度である。
【００３１】
本発明の製剤組成物は、必要により他の生理活性成分や薬理活性成分、例えば、関節や筋肉の鎮痛剤（アセトアミノフェン、イブプロフェン、サリチル酸誘導体、メフェナム酸などの鎮痛解熱剤や抗炎症剤、抗ヒスタミン剤など）、アミノエチルスルホン酸、γ−オリザノール、生薬成分（加工大蒜、ニンジン、ヨクイニンなど）、無機塩類（アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウムなど）、カフェイン類（カフェイン、無水カフェインなど）、アミノ酸又はその塩（Ｌ−システイン、Ｌ−塩酸システインなど）、グルクロノラクトン、グルクロン酸、ミネラル類などを含有していてもよい。
【００３２】
さらに、本発明の製剤の剤形は特に制限されず、液剤（懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤など）や、固形製剤（粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、錠剤など）であってもよい。
【００３３】
本発明の製剤は、安定性などを損なわない限り、製剤の形態に応じて、慣用の担体成分を添加して、慣用の方法により調製できる。固形製剤において、担体成分又は添加剤としては、例えば、賦形剤（Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖などの糖類、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、βーシクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、カオリンなど）；崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなど）；結合剤（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、アルファー化デンプン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなど）；滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ミツロウ、サラシミツロウなど）；抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸など）；コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテート、セラックなど）；着色剤（ウコン抽出液、リボフラビン、酸化チタン、カロチン液など）；矯味剤（アスパルテーム、アスコルビン酸、ステビア、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップなど）；界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなど）；可塑剤（クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、セタノールなど）；甘味剤（ショ糖、マンニトール、アスパルテームなどの天然又は合成甘味剤）；着香剤（メントールなど）；吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが挙げられる。
【００３４】
液剤では、担体成分として、通常、水又は含アルコール水が使用でき、慣用の成分を用いて製剤化できる。液剤の添加成分としては、例えば、ｐＨ調整剤（クエン酸、リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウムなど）、清涼化剤（ｌ−メントール、ハッカ水など）、前記界面活性剤、懸濁化剤（カオリン、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロース、トラガントなど）、消泡剤（ジメチルポリシロキサン、シリコン消泡剤など）、粘稠剤（キサンタンガム、トラガント、メチルセルロース、デキストリンなど）、溶解補助剤（エタノール、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴールなど）、前記抗酸化剤、着色剤、甘味剤、着香剤などが例示できる。
【００３５】
本発明の組成物（製剤組成物）は、当該技術分野における慣用の方法をそのまま又は適宜応用して得ることができる。例えば、錠剤であれば、粉末状の活性成分と製薬上許容される担体成分（賦形剤など）とを混合して圧縮成形することにより調製できる。さらに、固形製剤のうち顆粒剤などの粉粒剤は、種々の造粒法（押出造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）により調製してもよく、錠剤は、上記造粒法、打錠法（湿式打錠法、直接打錠法）などを適当に組み合わせて調製できる。さらに、カプセル剤は、慣用の方法により、カプセル（軟質又は硬質カプセル）内に粉粒剤（粉剤、顆粒剤など）を充填することにより調製できる。固形製剤の好ましい剤形は、錠剤（例えば、口中咀嚼型の錠剤）である。錠剤には、糖衣コーティングを施し、糖衣錠としてもよい。さらに、錠剤は単層錠であってもよく、二層錠などの積層錠であってもよい。
【００３６】
液剤は、各成分を担体成分である水性媒体（精製水、エタノール含有精製水など）に溶解又は分散させ、必要により濾過又は滅菌処理し、所定の容器に充填し、滅菌処理することにより調製できる。
【００３７】
本発明の組成物（又は製剤）は、経口投与に適しており、一日当たり１又は複数回投与できる。成人一日当たりの製剤の投与量は、例えば、遊離のビタミンＢ１類として１〜３００ｍｇ、好ましくは５〜１５０ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇ、特に５〜３０ｍｇ程度である。ビタミンＢ６を配合する場合、成人一日当たりのビタミンＢ６類の投与量は、遊離のビタミンＢ６類に換算して、例えば、１〜３００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇである。また、成人一日当たりのビタミンＢ１２類の投与量は、遊離のビタミンＢ１２類に換算して、例えば、１０〜３０００μg、好ましくは５０〜１５００μg程度である。
【００３８】
グルコサミン類の投与量（遊離のグルコサミンに換算して）は、例えば、成人１日当たり５０〜３０００ｍｇ、好ましくは１００〜２５００ｍｇ、さらに好ましくは３００〜２０００ｍｇ、特に５００〜１５００ｍｇ程度である。
【００３９】
さらに、コンドロイチンなどのグリコサミノグリカン類の投与量（遊離のグリコサミノグリカン類として）は、例えば、成人１日当たり０．０１〜１０ｇ、好ましくは０．１〜５ｇ、さらに好ましくは０．１〜１．５ｇ程度である。
【００４０】
本発明の組成物は、例えば、ビタミンＢ１類、グルコサミン類、グリコサミノグリカン類の活性を利用して、関節痛を生じる関節炎、変形性関節症などの関節障害の予防または治療に有効な医薬製剤として利用できる。
【実施例】
【００４１】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４２】
実施例１
硝酸チアミン、塩酸グルコサミンと結晶セルロースを均一になるまで混合した混合粉に、精製水に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを添加し、攪拌造粒する。乾燥し整粒された造粒粉に、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、コンドロイチン硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを混合し、均一になるまで攪拌する。混合物を、ロータリー型打錠機にて打錠し、円形錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ、硬度５ｋｇ（デジタル硬度計で計測））を得た。以下に、錠剤の処方を示す。
【００４３】
［錠剤処方］（なお、「部」は「重量部」を示す。以下、同じ）
硝酸チアミン ３０ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ８００ｍｇ
塩酸グルコサミン １０００ｍｇ
アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物 ２００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３９ｍｇ
結晶セルロース 適量
ステアリン酸マグネシウム １２ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １４４ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２４ｍｇ
合計 ２４００ｍｇ
【００４４】
実施例２（ビタミンＢ１及びビタミンＣ含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、チュアブル剤（１錠１３００ｍｇ）を製造した。
配合量（ｍｇ）
硝酸チアミン ３０ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ８００ｍｇ
塩酸グルコサミン １５００ｍｇ
アスコルビン酸 ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ７７ｍｇ
マンニトール １２００ｍｇ
アスパルテール １５ｍｇ
メントール ８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ
合計 ３９００ｍｇ
【００４５】
実施例３（ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びビタミンＢ６含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「顆粒剤」に準じて、下記の処方を用い、顆粒剤（１包＝１５００ｍｇ）を製造した。
配合量（ｍｇ）
塩酸チアミン ２７ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ８００ｍｇ
塩酸グルコサミン １０００ｍｇ
酪酸リボフラビン １２ｍｇ
塩酸ピリドキシン １２ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １１０ｍｇ
結晶セルロース １１００ｍｇ
マンニトール １４３０ｍｇ
メントール ９ｍｇ
合計 ４５００ｍｇ
【００４６】
実施例４（ビタミンＢ１、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝２８０ｍｇ）を製造した。
配合量（ｍｇ）
塩酸フルスルチアミン １００ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ６００ｍｇ
塩酸グルコサミン ９００ｍｇ
塩酸ピリドキシン １００ｍｇ
ヒドロキソコバラミン １．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １８．５ｍｇ
結晶セルロース ７８７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １２．５ｍｇ
合計 ２５２０ｍｇ
【００４７】
実施例５（ビタミンＢ１及びビタミンＥ含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝２７０ｍｇ）を製造した。
配合量（ｍｇ）
硝酸チアミン ３０ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ５００ｍｇ
塩酸グルコサミン ５００ｍｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール １２ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ７３．６ｍｇ
結晶セルロース ７００ｍｇ
マンニトール ６００ｍｇ
香料 ２．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １２ｍｇ
合計 ２４３０ｍｇ
【００４８】
実施例６（ビタミンＢ１及びヒアルロン酸含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝５００ｍｇ）を製造した。
配合量（ｍｇ）
塩酸チアミン ２４ｍｇ
ヒアルロン酸 ４５０ｍｇ
塩酸グルコサミン ９００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ９０ｍｇ
結晶セルロース ５１９ｍｇ
乳糖 １００２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｍｇ
合計 ２９９５ｍｇ
【００４９】
実施例７
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝３５０ｍｇ）を製造した。
配合量（ｍｇ）
硝酸チアミン ２ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ４００ｍｇ
硫酸グルコサミン ２００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４２ｍｇ
マンニトール １４４６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
合計 ２１００ｍｇ
【００５０】
試験例１
表１に示す試験錠剤１〜２、実施例８及び９の製剤について、ひざ関節の変形により、日常生活において膝関節の痛みを有する者各１０名を対象にして関節痛改善効果を検討した。なお、試験錠剤は、活性成分の使用量を変更する以外、実施例１の製剤処方に準じて調製した。
【００５１】
試験は、試験錠剤を、一日当たり３回、各回当たり３錠の条件で６週間服用し、服用前の関節痛と比較することにより行った。評価は、歩行時、階段昇降時、椅子からの立ち上がり時、および正座時の関節痛の程度をそれぞれ点数化して行った。関節痛の程度の点数化は、次のような基準で行った。
【００５２】
［歩行時の痛み］
痛くない：０点、長距離歩くと痛い：１点、短距離歩いただけでも痛い：２点
［階段昇降時の痛み］
簡単に昇り降りできる：０点、手すりを使えば簡単に昇り降りできる：１点、一歩一歩昇り降りする：２点
［椅子からの立ち上がり時の痛み］
痛くない：０点、手でささえないと痛い：１点、手でささえても痛い：２点
［正座時の痛み］
正座ができる：０点、正座はできないが横座りはできる：１点、横座りもできない：２点
各項目について服用前と服用後における１０名の点数の合計点の差によって効果を評価した。すなわち、合計点の差△の値が大きいほど、改善効果が高いことを示す。結果を表２に示す。
【００５３】
さらに、日常生活全体における関節痛の程度をＶＡＳ（Visual Analogue Scale）により評価した。すなわち、評価方法として、１０ｃｍスケールの左端を「全く痛みが無い」０点とし、右端を「想像できる最高の痛み」１００点としたとき、自覚する痛みの程度がどの程度に相当するかを、被験者にスケール上の一点で指し示してもらい、指示されたスケールの点数を調べた。そして、服用前と服用後について、１０名の点数の合計点の差によって効果を評価した。
【００５４】
【表１】
【００５５】
【表２】
【００５６】
上記表から明らかなように、歩行時・階段昇降時・椅子からの立ち上がり時・正座時の４項目の日常生活動作時における関節痛の程度とＶＡＳにより、関節痛に対する改善効果について検討した結果、コンドロイチン硫酸ナトリウムと塩酸グルコサミンとを配合した製剤に比較して、ビタミンＢ１をさらに配合した本発明の製剤では何れの項目においても関節痛がより改善され、高い効果が認められた。また、日常生活動作時における関節痛の改善から、関節の可動域の制限も緩和されたことを示しており、本発明は、関節可動域の制限をより緩和できた。
【００５７】
さらに、ビタミンＢ１とコンドロイチン硫酸ナトリウムとを配合した製剤に比較しても、グルコサミンをさらに配合した本発明の製剤は、高い効果が認められた。
【００５８】
従って、本発明の製剤は、関節痛を生じる変形性関節症や関節炎といった疾患の治療または予防に有用であることが示された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを含有する組成物であって、ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン類を０．１〜１０００重量部の割合で含む関節痛治療または予防用組成物。
【請求項１】
ビタミンＢ１類とグルコサミン類とを含有する組成物であって、ビタミンＢ１類１重量部に対してグルコサミン類を０．１〜１０００重量部の割合で含む関節痛治療または予防用組成物。
【公開番号】特開２０１３−３２４０７（Ｐ２０１３−３２４０７Ａ）
【公開日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２５６２７７（Ｐ２０１２−２５６２７７）
【出願日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【分割の表示】特願２０１０−１２２１１７（Ｐ２０１０−１２２１１７）の分割
【原出願日】平成１２年１１月１０日（２０００．１１．１０）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【分割の表示】特願２０１０−１２２１１７（Ｐ２０１０−１２２１１７）の分割
【原出願日】平成１２年１１月１０日（２０００．１１．１０）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
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