非天然アミノ酸、および非天然アミノ酸ポリペプチドを修飾するための促進剤
本明細書では、カルボニル含有化合物とヒドロキシアミン含有化合物との反応からオキシム含有化合物を形成するための促進剤が、記載されている。該オキシム含有化合物、カルボニル含有化合物、およびヒドロキシアミン含有化合物はそれぞれ、非天然アミノ酸、または非天然アミノ酸のポリヌクレオチドであり得る。また、オキシム含有化合物を形成するための上記促進剤の使用、生じるオキシム含有化合物、および上記促進剤を含んでいる反応混合物も開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）芳香族ケトン部分を含んでいる化合物、（ｉｉ）ヒドロキシアミン部分を含んでいる化合物、ならびに（ｉｉｉ）２官能性芳香族アミン、オキソアミン誘導体、および以下の構造：
【化１】
（ここで、Ｒｘ，ＲｙおよびＲｚは、Ｌｘ−Ｈ，Ｌｘ−アルキル，Ｌｘ−アリール，Ｌｘ−ヘテロアリール，Ｌｘ−アルケニル，Ｌｘ−アルキニル，Ｌｘ−アルコキシ，およびＬｘ−アルキルアミンから成る群から選ばれ、ＬＸは結合を示し、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＳＯ、およびＳＯ２である）
を有している化合物から成る群から選ばれる促進剤を含んでいる反応混合物。
【請求項２】
上記芳香族ケトン部分を含んでいる化合物が、アミノ酸またはポリペプチドである、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項３】
上記芳香族ケトン部分を含んでいる化合物が、次の構造：
【化２】
（ここで、Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
Ｒ１はＨ、アミノ保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり；および
Ｒ２はＯＨ、エステル保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ，ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１，２，または３である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’から成る群から選ばれる）を有している、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項４】
上記ヒドロキシアミン部分を含んでいる化合物が、さらにポリマー部分を含んでいる、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項５】
上記ヒドロキシアミン部分を含んでいる化合物が、次の構造：
【化３】
（ここで、各Ｌは独立して、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−（アルキレンまたは置換アルキレン）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｏ−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から選択されるリンカーであり、各Ｒ’は独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）を有している、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項６】
上記促進剤が、２官能性芳香族アミンである、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項７】
上記促進剤が、オキソアミン誘導体である、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項８】
一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノ酸の誘導体化方法であって、
アミノ酸と一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される試薬とを、促進剤の存在下において接触させる工程を含んでおり、
一般式（ＩＩＩ）が、
【化４】
（ここで、Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
Ｒ１はＨ、アミノ保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり；および
Ｒ２はＯＨ、エステル保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ，ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１，２，または３である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’から成る群から選ばれる）であり、
一般式（ＸＸＶＩＩ）が
【化５】
（ここで、各Ｌは独立して、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−（アルキレンまたは置換アルキレン）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｏ−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から選択されるリンカーであり、各Ｒ’は独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）であり、
上記促進剤が、２官能性芳香族アミン、オキソアミン誘導体、および以下の構造：
【化６】
（ここで、Ｒｘ，ＲｙおよびＲｚは、Ｌｘ−Ｈ，Ｌｘ−アルキル，Ｌｘ−アリール，Ｌｘ−ヘテロアリール，Ｌｘ−アルケニル，Ｌｘ−アルキニル，Ｌｘ−アルコキシ，およびＬｘ−アルキルアミンから成る群から選ばれ、Ｌｘは結合を示し、Ｃ（＝Ｏ），Ｃ（＝ＮＨ），Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ，ＳＯ，およびＳＯ２である）
を有している化合物から成る群から選ばれる、方法。
【請求項９】
上記Ｒがアルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記ＲがＣＨ３ある、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
上記促進剤が、構造：Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ（ここで、Ｒｂはアルキル、置換アルキル、ＮＨ−ＮＨ２、Ｈおよびアルコキシである）を有している、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
上記Ｒｂが、アルキルまたはアルコキシである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
上記促進剤が、図５に示される６，７，８，１０および２０として識別される化合物から成る群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
上記促進剤が、２官能性芳香族アミンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
上記２官能性芳香族アミンが、次の２官能性芳香族アミン：
【化７】
から成る群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
上記促進剤がオキソアミン誘導体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
上記オキソアミンが、次のオキソアミン誘導体：
【化８】
から成る群から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
上記ＰＥＧ基の分子量が、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａの間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
上記アミノ酸を、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される試薬と、略室温において水溶液中で接触させる、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
上記アミノ酸を、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される試薬と、ｐＨが約４〜約１０の間の水溶液中で接触させる、請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
上記アミノ酸の一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される試薬に対するモル比が、約１：２、１：１、１．５：１、１．５：２、２：１、１：１．５、２：１．５、および１．５：１〜２：１の間から成る群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項２２】
上記一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノ酸が、インビボでのポリヌクレオチドの翻訳中に、部位特異的に組み込まれている、請求項８に記載方法。
【請求項２３】
誘導体化されたアミノ酸が、一般式（ＸＩ−Ａ）：
【化９】
（ここで、ＲはＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ１はＨ、アミノ保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり；および
Ｒ２はＯＨ、エステル保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり；
各Ｒａは、独立してＨ、ハロゲン、アルキル、または置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１，２、または３である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’から成る群から選ばれ、
Ｒ５は、Ｌ−Ｘであり、
ＸはＰＥＧであり；および、
Ｌは任意に存在し、存在している場合にはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から成る群から選ばれるリンカーであり、各Ｒ’は独立してＨ，アルキル、または置換アルキルである）
を有しているアミノ酸を含有している少なくとも１つのオキシムを含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の誘導体化されたアミノ酸。
【請求項２５】
上記アミノ酸が、成長ホルモンのスーパーファミリーの１員である治療用タンパク質に組み込まれる、請求項２４に記載の誘導体化されたアミノ酸。
【請求項２６】
上記治療用タンパク質が、ヒト成長ホルモンである、請求項２５に記載の誘導体化されたアミノ酸。
【請求項１】
（ｉ）芳香族ケトン部分を含んでいる化合物、（ｉｉ）ヒドロキシアミン部分を含んでいる化合物、ならびに（ｉｉｉ）２官能性芳香族アミン、オキソアミン誘導体、および以下の構造：
【化１】
（ここで、Ｒｘ，ＲｙおよびＲｚは、Ｌｘ−Ｈ，Ｌｘ−アルキル，Ｌｘ−アリール，Ｌｘ−ヘテロアリール，Ｌｘ−アルケニル，Ｌｘ−アルキニル，Ｌｘ−アルコキシ，およびＬｘ−アルキルアミンから成る群から選ばれ、ＬＸは結合を示し、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＳＯ、およびＳＯ２である）
を有している化合物から成る群から選ばれる促進剤を含んでいる反応混合物。
【請求項２】
上記芳香族ケトン部分を含んでいる化合物が、アミノ酸またはポリペプチドである、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項３】
上記芳香族ケトン部分を含んでいる化合物が、次の構造：
【化２】
（ここで、Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
Ｒ１はＨ、アミノ保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり；および
Ｒ２はＯＨ、エステル保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ，ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１，２，または３である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’から成る群から選ばれる）を有している、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項４】
上記ヒドロキシアミン部分を含んでいる化合物が、さらにポリマー部分を含んでいる、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項５】
上記ヒドロキシアミン部分を含んでいる化合物が、次の構造：
【化３】
（ここで、各Ｌは独立して、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−（アルキレンまたは置換アルキレン）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｏ−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から選択されるリンカーであり、各Ｒ’は独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）を有している、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項６】
上記促進剤が、２官能性芳香族アミンである、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項７】
上記促進剤が、オキソアミン誘導体である、請求項１に記載の反応混合物。
【請求項８】
一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノ酸の誘導体化方法であって、
アミノ酸と一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される試薬とを、促進剤の存在下において接触させる工程を含んでおり、
一般式（ＩＩＩ）が、
【化４】
（ここで、Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
Ｒ１はＨ、アミノ保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり；および
Ｒ２はＯＨ、エステル保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり；
各Ｒａは独立して、Ｈ，ハロゲン、アルキル、置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１，２，または３である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’から成る群から選ばれる）であり、
一般式（ＸＸＶＩＩ）が
【化５】
（ここで、各Ｌは独立して、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−（アルキレンまたは置換アルキレン）ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｏ−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から選択されるリンカーであり、各Ｒ’は独立して、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである）であり、
上記促進剤が、２官能性芳香族アミン、オキソアミン誘導体、および以下の構造：
【化６】
（ここで、Ｒｘ，ＲｙおよびＲｚは、Ｌｘ−Ｈ，Ｌｘ−アルキル，Ｌｘ−アリール，Ｌｘ−ヘテロアリール，Ｌｘ−アルケニル，Ｌｘ−アルキニル，Ｌｘ−アルコキシ，およびＬｘ−アルキルアミンから成る群から選ばれ、Ｌｘは結合を示し、Ｃ（＝Ｏ），Ｃ（＝ＮＨ），Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ，ＳＯ，およびＳＯ２である）
を有している化合物から成る群から選ばれる、方法。
【請求項９】
上記Ｒがアルキルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記ＲがＣＨ３ある、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
上記促進剤が、構造：Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ（ここで、Ｒｂはアルキル、置換アルキル、ＮＨ−ＮＨ２、Ｈおよびアルコキシである）を有している、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
上記Ｒｂが、アルキルまたはアルコキシである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
上記促進剤が、図５に示される６，７，８，１０および２０として識別される化合物から成る群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
上記促進剤が、２官能性芳香族アミンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
上記２官能性芳香族アミンが、次の２官能性芳香族アミン：
【化７】
から成る群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
上記促進剤がオキソアミン誘導体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
上記オキソアミンが、次のオキソアミン誘導体：
【化８】
から成る群から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
上記ＰＥＧ基の分子量が、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａの間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
上記アミノ酸を、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される試薬と、略室温において水溶液中で接触させる、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
上記アミノ酸を、一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される試薬と、ｐＨが約４〜約１０の間の水溶液中で接触させる、請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
上記アミノ酸の一般式（ＸＸＶＩＩ）で示される試薬に対するモル比が、約１：２、１：１、１．５：１、１．５：２、２：１、１：１．５、２：１．５、および１．５：１〜２：１の間から成る群から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項２２】
上記一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノ酸が、インビボでのポリヌクレオチドの翻訳中に、部位特異的に組み込まれている、請求項８に記載方法。
【請求項２３】
誘導体化されたアミノ酸が、一般式（ＸＩ−Ａ）：
【化９】
（ここで、ＲはＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Ｒ１はＨ、アミノ保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり；および
Ｒ２はＯＨ、エステル保護基、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドであり；
各Ｒａは、独立してＨ、ハロゲン、アルキル、または置換アルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ｋＲ’（ｋは１，２、または３である）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、および−Ｓ（Ｏ）ｋＲ’から成る群から選ばれ、
Ｒ５は、Ｌ−Ｘであり、
ＸはＰＥＧであり；および、
Ｌは任意に存在し、存在している場合にはアルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−Ｏ−、−Ｏ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ−、−Ｓ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ｋは１、２または３である）、−Ｓ（Ｏ）ｋ（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−ＮＲ’−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−ＣＯＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−、−ＣＳＮ（Ｒ’）−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−（アルキレンまたは置換アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｋＮ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｒ’）＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ＝Ｎ−、および−Ｃ（Ｒ’）２−Ｎ（Ｒ’）−Ｎ（Ｒ’）−から成る群から選ばれるリンカーであり、各Ｒ’は独立してＨ，アルキル、または置換アルキルである）
を有しているアミノ酸を含有している少なくとも１つのオキシムを含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の誘導体化されたアミノ酸。
【請求項２５】
上記アミノ酸が、成長ホルモンのスーパーファミリーの１員である治療用タンパク質に組み込まれる、請求項２４に記載の誘導体化されたアミノ酸。
【請求項２６】
上記治療用タンパク質が、ヒト成長ホルモンである、請求項２５に記載の誘導体化されたアミノ酸。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００９−５１５８８１（Ｐ２００９−５１５８８１Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４０１５６（Ｐ２００８−５４０１５６）
【出願日】平成１８年１１月８日（２００６．１１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４３４７２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５６４４８
【国際公開日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【出願人】（５０８０４８４８１）アンブルックス，インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】Ａｍｂｒｘ，Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】１０９７５ Ｎｏｒｔｈ Ｔｏｒｒｅｙ Ｐｉｎｅｓ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ １００，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２０３７，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月８日（２００６．１１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４３４７２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５６４４８
【国際公開日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【出願人】（５０８０４８４８１）アンブルックス，インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】Ａｍｂｒｘ，Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】１０９７５ Ｎｏｒｔｈ Ｔｏｒｒｅｙ Ｐｉｎｅｓ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ １００，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２０３７，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
【Ｆターム（参考）】
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