顎関節症治療剤
【課題】 顎関節症治療剤を提供すること。
【解決手段】 グルコサミンを含有することを特徴とする顎関節症治療剤によって達成される。このとき、グルコサミンと、サメ軟骨またはメチルスルフォニルメタンから選択される一つの物質を含むことが好ましい。また、グルコサミンが、グルコサミン塩酸塩または植物由来のものであることが好ましい。
【解決手段】 グルコサミンを含有することを特徴とする顎関節症治療剤によって達成される。このとき、グルコサミンと、サメ軟骨またはメチルスルフォニルメタンから選択される一つの物質を含むことが好ましい。また、グルコサミンが、グルコサミン塩酸塩または植物由来のものであることが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、顎関節症治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
顎関節は、頭蓋の側頭骨と下顎骨とを繋いでいる関節であり、左右両耳の直下に１個ずつ、計２個が存在する。顎関節は、体の関節の中でも最も複雑なものの一つであり、蝶番のように開閉する動作に加え、引き戸のように左右に移動することができる。
顎関節症とは、顎関節の雑音、関節痛、または開口障害の主要３症状が、単独または複数で、同時または定期的に発現する症状を有している。これらの症状のうち、関節雑音は、「クリック音」または「捻髪音」と呼ばれる特徴的な音を主とする。顎関節症は、子供から大人まで幅広く発生するが、特に２０歳代〜３０歳代の女性に多く発症し、高齢者では逆に減少することが知られている。
【０００３】
顎関節症の治療は、原因を除去する治療法が主となり、顎の安静や咬合異常の整復を目的としたものが存在する。例えば、噛み合せの調整のための器具を用いるスプリント療法、顎の筋肉の緊張緩和のためのシクロベンザプリン・ベンズアミド化合物による薬物療法（特許文献１、２）、その他に理学療法などが併用される。
関節症の一つとして良く知られている変形性関節症は、慢性の関節炎を伴う関節疾患で、関節の構成要素の退行変性により、軟骨の破壊と、骨・軟骨の増殖性変化を来たす疾患である。変形性関節症は、高齢者に多く発生し、その機序及び病状は、顎関節症のものとは異なることから、同じ薬剤が両関節症に適用できるわけではない。
【特許文献１】特開２００７−１０６７６９号公報
【特許文献２】特表２００６−５１４０５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記のように、顎関節症の治療剤に関する研究開発が進んでいるものの、未だに決定的な治療剤は提供されていない。
本発明は上記した事情に鑑みたものであり、その目的は、有効な顎関節症治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意検討の結果、グルコサミンを単独、またはサメ軟骨もしくはメチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ）と併用することにより、顎関節症の症状を緩和できることを見出し、基本的には本発明を完成するに至った。
こうして、上記目的を達成するための発明に係る顎関節症治療剤は、グルコサミンを含有することを特徴とする。
本発明において、サメ軟骨またはＭＳＭから選択される少なくとも一つの物質を含むことが好ましい。
本発明において、グルコサミンは塩酸塩であることが好ましい。また、グルコサミンは植物由来のものであることが好ましい。このとき、植物由来のグルコサミンの塩酸塩であることが好ましい。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、従来には有効な治療法が少なかった顎関節症を治療するための治療剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
次に、本発明の実施形態について、図表を参照しつつ説明するが、本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではなく、発明の要旨を変更することなく様々な形態で実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
グルコサミン（ＧｌｃＮ）とは、２−アミノ−２−デオキシグルコースを意味し、キトサミンとも称する。ヘキソサミンの一種であり、代表的な天然アミノ糖である。自然界には、例えばＮ−アセチル体として、動植物または微生物の複合糖質として存在し、結合組織や軟骨を形成するプロテオグリカンなどを構成する。このプロテオグリカンは、各組織においてコラーゲン繊維、水分などと共同し、強度・柔軟性・弾力性などに寄与する。グルコサミンには、軟骨生成促進作用（特開２００４−１０５３３）に加え、血流改善作用（特開２００２−９７１４３）、好中球を介した抗炎症作用（特開２００２−２６５３６５）などの生理作用が知られている。
【０００８】
グルコサミンは、甲殻類・昆虫類などの節足動物、頭足類・腹足類などの軟体動物、或いは微生物が持つキチンの酸加水分解物として得られる。本発明に用いるグルコサミンは、上記動物・微生物から得られた粗精製物、単離精製などのいずれの形態でもよい。また、本発明に用いるグルコサミンの形態は、特に限定されないが、グルコサミン、グルコサミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩、またはＮ−アセチルグルコサミンなどを用いることができる。
グルコサミンは、エビ・カニなどの甲殻類の殻に多く含まれるキチンを塩酸で加水分解することで、塩酸塩として得られる。この方法で得られたグルコサミン塩酸塩は、従来から最もよく利用されており、安定的かつ比較的安価に供給できることから、好適な実施形態となる。本発明においては、甲殻類から得られたグルコサミン塩酸塩を用いることができる。
【０００９】
一方、近年には、植物を微生物で処理することにより、微生物キチンからグルコサミンを製造する方法が知られている。エビ・カニ由来のグルコサミンでは、アレルギー表示の点から特定原材料の表示が必要であるが、植物由来のグルコサミンでは、特定原材料の表示が不要となるので、好適な実施形態となる。本発明においては、植物由来のグルコサミンも用いることができる。
サメ軟骨には、コラーゲンなどのタンパク質、ムコ多糖の一種であるコンドロイチン硫酸、カルシウムなどが含有されている。サメには、ネコザメ目、テンジクザメ目、ネズミザメ目、メジロザメ目、カグラザメ目、キクザメ目、ツノザメ目、カスザメ目、ノコギリザメ目などの目が含まれるが、本発明においては、いずれの目に属するサメから得られた軟骨でも用いることができる。また、サメ軟骨の調製方法には依らず、本発明に用いることができる。
【００１０】
ＭＳＭ（Methyl Sulfonyl Methane：メチルスルフォニルメタン）は、ＣＨ３−ＳＯ２−ＣＨ３で示される化合物であり、牛乳・コーヒー・トマト・ビールなどの食品中にも含まれている。また、ＭＳＭはヒト体内に存在する有機硫黄成分の一つであり、関節、筋肉、皮膚、髪、爪などに含まれている。ＭＳＭは、鎮痛作用、抗炎症作用などを有することが知られている。本発明においては、ＭＳＭの由来、及び精製方法には依らずに使用することができる。
特に限定されるものではないが、本発明においては、グルコサミンの用量は５００ｍｇ／日／人〜３０００ｍｇ／日／人、サメ軟骨の用量は１０００ｍｇ／日／人〜６０００ｍｇ／日／人、ＭＳＭの用量は１００ｍｇ／日／人〜３０００ｍｇ／日／人程度に設定することができる。また、グルコサミンとサメ軟骨とを併用する場合には、その質量比は１：１〜１：１０の範囲で適当に設定することができる。また、グルコサミンとＭＳＭとを併用する場合には、その質量比は５：１〜１：５の範囲で適当に設定することができる。
【００１１】
なお、本発明の顎関節症治療剤は、上記材料のみから構成することもできるし、更に補助資材（賦形剤、栄養剤、増量剤、甘味剤、香料、着色料、防腐剤、乳化剤、芳香剤など）を単独で、或いは適当に組み合わせて用いることもできる。このとき、芳香剤として、特に限定されないが、例えば柑橘系芳香剤（グレープフルーツ、ベルガモット、レモン、レモングラス、スイートオレンジ、マンダリンレッドなど）、ハーブ系芳香剤（クラリセージ、ペパーミント、ローズマリー・カンファー、マージョラムなど）、樹木系芳香剤（テイートリー、ユーカリ・グロブレス、ユーカリ・ラジアタ、レモンユーカリ、ジュニパー（ベリー）、ローズウッド、サイプレス、シダーウッドなど）、エキゾチック系芳香剤（サンダルウッド、イランイランなど）、フローラル系芳香剤（ラベンダー、ゼラニウムブルボン、カモミール・ローマン、ローズオットー、ラバンジン（スーパー）など）などを用いることができる。
本発明の顎関節症治療剤は、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などに加工して用いることもできる。
次に、本発明を実施例を用いつつ更に詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、下記実施例によって限定されない。
【００１２】
＜実施例１＞
［対象］
下記１及び２の条件を満足する５例とした。
１．顎関節内障（顎関節症の一つ）と診断した有痛性症例（IIIａ：１例、IIIｂ：４例の全例女性、平均年齢３５.４歳)
２．長期継続投与が可能で服薬指示が確実に実行でき、フォローへの対応も確実な患者
［投与剤］
被験者一人あたり１日量として、下記用量とした。
グルコサミン塩酸塩 １，５００ｍｇ
サメ軟骨 ９，０００ｍｇ
トレハロース １０，０００ｍｇ
II型コラーゲン １００ｍｇ
【００１３】
［投与方怯］
錠剤１回６錠および粉末１包を７時、１１時、１５時、及び１９時の１日４回服用した。また、服用時には、チェック表にその旨を記入することとした。
[評価方法]
１．投与前にＭＲＩによる顎関節の画像診断を施行した。
２．投与前に血液データより生化学、血算スクリーニングで異常のないことを確認した。
３．疼痛は、顎運動時疼痛（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ：ＶＡＳ １−１０）にて評価した。
４．他の効果および副作用等を聴取した。
５．上記１、２については―定期間での再評価を行った。
【００１４】
［その他の治療］
当科より他剤の服用指示は行わなかった。また、スプリント（顎関節症治療用器具）は、服用中にも継続使用を指導した。
[症例１] ５０歳、女性、Ｂｔ−IIIｂ：投与開始より１年７か月経過
（１）ＭＲＩについては、投与前および投与後に変化なし
（２）投与前採血および投与後採血については、問題なし
（３）投与前ＶＡＳ２から投与現在ＶＡＳ０に改善
（４）左肩こりが緩和された。頬部の緊張感がやわらいだ。
【００１５】
［症例２］ ３５歳、女性、Ｌｔ−IIIｂ：投与開始より５か月経過
（１）投与前ＭＲＩにおいて、滑膜増殖（Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ：ＳＰ）及び関節滲出液（Ｊｏｉｎｔ Ｅｆｆｕｓｉｏｎ：ＪＥ）を認めた。
投与前治療：バンピング施行
（２）投与前採血：問題なし
（３）投与前ＶＡＳ２から投与現在ＶＡＳ０に改善
（４）特に著変なし
［症例３］ ３６歳、女性、Ｒｔ−IIIｂ：投与開始より５か月経過
（１）投与前ＭＲＩにおいて、ＳＰを認めた。
投与前治療：内視鏡による洗浄療法施行
（２）投与前採血：問題なし
（３）投与前ＶＡＳ６から投与現在ＶＡＳ０に改善
（４）特に著変なし
【００１６】
［症例４］ ３３歳、女性、Ｒｔ−IIIｂ：投与開始３か月経過後、疼痛が上昇したため投与を中止
（１）投与前ＭＲＩにおいて、ＳＰを認めた。
投与前治療：スプリント
（２）投与前採血：問題なし
（３）投与前ＶＡＳ７から投与中ＶＡＳ２に改善、現在ＶＡＳ４
（４）片頭痛あり
【００１７】
［症例５］ ２３歳、女性、ＢＩ−ＩＩＩａ：投与開始３か月経過
（１）投与前ＭＲＩにおいて、右側にＪＥを認めた。
投与前治療：スプリント
（２）投与前採血：問題なし
（３）投与前ＶＡＳ２から投与中ＶＡＳ０に改善
（４）毛髪と全身肌につやがでた。
［結果およびまとめ］
図１には、本実施例におけるＶＡＳ変化をまとめた。
本実施例の治療剤を投与することにより、１例を除き投与中、疾痛の改善を認めた。また、消化器症状等副作用は認められなかった。
【００１８】
＜実施例２＞
［材料と方法］ 対象者は三重大学医学部附属病院歯科・口腔外科にて顎関節内障（顎関節症のうちの一つ）と診断された患者とした。各対象者に対して、本実施例の治療剤を用いるため、下記の説明を行い、同意を得た者を被験者とした。
１．評価の目的および投与期間
２．予想される効果および副作用
３．本実施例の治療剤の使用に同意しない場合であっても、治療上の不利益を受けないこと
４．本実施例の治療剤の使用に同意した場合であっても、いつでもこれを撤回できること
５．個人の記録の秘密を守ること
被験者を対照群（プラセボ投与群）と、本実施例の治療剤を投与する群とに分けた。対照群には、プラセボ用食品の投与を行った。本実施例の治療剤とプラセボの投与群は、それぞれ無作為に抽出した。内服方法は、食中に４カプセル、１日１２カプセルの服用とし、自己確認表に内服確認を記載するものとした。投与期間中は、鎮痛薬の服用を中止した。評価方法は、可能な限り投与前にＭＲＩによる病態評価を行った症例を含め、全例投与前に顎運動時疼痛、圧痛、開口量、関節雑音、筋電図、特定項目を指定した採血を行い、６週間投与後に同内容の評価を行った。
【００１９】
［投与剤］
被験者一人あたり１日量（１２カプセル分）として、下記用量の治療剤を処方した。
グルコサミン ２，０００ｍｇ
エリンギ粉末 ５００ｍｇ
αリポ酸 １００ｍｇ
ヒアルロン酸 １００ｍｇ
ビタミンＣ ３００ｍｇ
合 計 ３，０００ｍｇ
また、対照用のプラセボとして、麦芽糖を用いた。
【００２０】
［結果］
顎関節症患者２５例のうち、１４例を本実施例の治療剤投与群（以下、「ＨＡ−Ｆ投与群」という）、１１例を対照群（以下、「プラセボ投与群」という）とし、６週間に亘って投与した。疼痛改善度で顎運動時痛では、ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに有意な改善を認めたが、顎関節部圧痛では、プラセボ投与群のみに有意な改善効果を認めた。最大開口量は、ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに統計的に有意な改善効果は認められなかったものの、改善した平均開口量は両群共に増大し、数ｍｍではあるもののプラセボ投与群がＨＡ−Ｆ投与群を上回った。関節雑音はＨＡ−Ｆ投与群では１４.３％の雑音の消失に対し、プラセボ投与群では９.１％で雑音症状の悪化が認められた。投与中の不快症状は、ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに消化器症状が主であり、重篤なものは認められなかった。また、プラセボ投与群に皮疹が１８.２％認められた一方、ＨＡ−Ｆ投与群には認められなかった。
【００２１】
［考察］
疼痛改善度で顎運動時痛では、ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに有意な改善を認めたが、顎関節部圧痛では、プラセボ投与群のみに有意な改善効果を認めた。これは６週間での短期間投与のため、顎関節症の病態に起因する顎運動の安静に伴う疼痛症状の改善（ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ）や精神的因子に起因するものとも考えられた。最大開口量は、ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに有意な改善効果は認められなかったが、改善した平均開口量が数ｍｍではあるものの、プラセボ投与群がＨＡ−Ｆ投与群を上回った。これはプラセボ投与群での圧痛の改善が関連しているものと考えられた。
【００２２】
関節雑音の改善では、ＨＡ−Ｆ投与群では１４.３％の雑音消失を認めているのに対し、プラセボ投与群では９.１％で雑音症状の悪化を認めた。これはＨＡ−Ｆ投与によるコラーゲン再生等に伴う関節周囲組織の改善傾向の徴候を示唆するとも考えられた。投与中の不快症状は、ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに消化器症状が主なものであり、重篤なものは認められなかった。しかし、プラセボ投与群に皮疹が１８.２％認められたのに対し、ＨＡ−Ｆ投与群には認められなかった。このことから、ＨＡ−Ｆは顎関節症治療剤として安全であることが判った。
【００２３】
本実施例では、６週間の短期間投与にもかかわらず、変化する指標（特に、顎運動時の疼痛）が認められた。このため、ＨＡ−Ｆについて、更に血流改善のためビタミンＥなどを添加することにより効果促進が期待された。また、本実施例の治療剤の長期投与で、滑膜肥厚や軟骨変形等の改善におよぶ症状や病態の変化が認められれば、ビタミンＤやカルシウムの追加を考慮できる。この点において、関節雑音の改善は注目すべき項目と考えられた。そこで、疼痛除去を目的とした物質（例えば、ＭＳＭ）とグルコサミンとを併用することが考えられた。
【００２４】
＜実施例３＞
［材料と方法］ 対象者は、三重大学医学部附属病院歯科・口腔外科にて顎関節内障（顎関節症のうちの一つ）と診断された患者とした。各対象者に対して、本実施例の治療剤を用いるため、実施例２と同じ説明を行い、同意を得た者を被験者とした。
被験者を対照群（プラセボ投与群）と、本実施例の治療剤を投与する群とに分けた。対照群には、プラセボ用食品の投与を行った。本実施例の治療剤とプラセボの投与群は、それぞれ無作為に抽出した。内服方法は、食中に４カプセル、１日１２カプセルの服用とし、自己確認表に内服確認を記載するものとした。投与期間中は、鎮痛薬の服用を中止した。評価方法は、全例投与前に顎運動時疼痛（ＶＡＳ）、圧痛、開口量（上下切歯間距離ｍｍ）、関節雑音、投与期間中の不快症状とした。治療剤またはプラセボ用食品の６週間投与後に、同内容の評価を行った。更に口頭において、本実施例の治療剤に対して、剤型および芳香について聞き取りを行った。
【００２５】
［投与剤］
被験者一人あたり１日量（１２カプセル分）として、下記用量の治療剤を処方した。
植物由来グルコサミン塩酸塩 １，５００ｍｇ
ＭＳＭ １，５００ｍｇ
ラベンダー粉末 １００ｍｇ
ビタミンＣ ５００ｍｇ
合 計 ３，６００ｍｇ
また、対照用のプラセボとして、麦芽糖を用いた。
【００２６】
［結果］
顎関節症患者４１例のうち、２４例を本実施例の治療剤投与群（以下、「改良ＨＡ−Ｆ投与群」という）、１７例を対照群（以下、「プラセボ投与群」という）とし、投与中止例を除いて、それぞれ６週間に亘って投与した。顎運動時痛の疼痛改善を、プラセボ投与群と比較したところ、改良ＨＡ−Ｆ投与群はＶＡＳが２.２から１.１へ減少し、有意な改善を認めた（図２）。顎関節部圧痛においても、改良ＨＡ−Ｆ投与群に改善傾向を認めた（図３）。また、最大開口量は、改良ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに統計的に有意な改善効果は認められなかったものの、改善した平均開口量は両群ともに増大し、２ｍｍではあるものの改良ＨＡ−Ｆ投与群がプラセボ投与群を上回った（図４）。
【００２７】
関節雑音は、改良ＨＡ−Ｆ投与群では２例が消失を認めたが、プラセボ投与群では消失はなく、悪化したものが１例認められた（図５）。投与中の不快症状は、改良ＨＡ−Ｆ投与群においては悪心、消化器の不快症状、軟便、便秘と様々であり、軽度症状の３例は６週間の継続投与を行ったが、他の３例（１２.５％）については症状出現時に服用の中止を指示した。一方、プラセボ投与群では中止症例は５例（２９.４％）と多く、悪心や皮膚症状などがみられたが、いずれの症状も重篤なものは認められなかった（図６）。口頭による聞き取りでは、改良ＨＡ−Ｆの服用に際し、カプセルサイズ（１７.８ｍｍ×６.４ｍｍ）が比較的小さく服用しやすいと回答した者が多かった。また、サプリメントの芳香が気になると答えた人がかなり多く認められた。
【００２８】
［考察］
ＶＡＳによる疼痛改善度で、顎運動時痛においては、改良ＨＡ−Ｆ投与群はプラセボ投与群と比較し、有意な改善を認めたが、他の検討では有意な改善は認められなかった。全体としては、実施例２とほぼ同様の結果であった。これは、今回も６週間の短期間投与であり短期間投与のため、顎関節症の病態に起因する顎運動の安静に伴う疼痛症状の改善（ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ）や、精神的因子に起因するとも考えられた。また、最大開口量は、改良ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに有意な改善効果は認められなかったが、改善した平均開口量が数ｍｍではあるものの、改良ＨＡ−Ｆ投与群がプラセボ投与群を上回った。これは実施例２と同様に、改良ＨＦ−Ａ投与群でも圧痛への改善に対する治療剤の効果が関連しているものと考えられた。
【００２９】
関節雑音の改善では、改良ＨＡ−Ｆ投与群では２例の雑音消失を認めた一方、プラセボ投与群では雑音症状の悪化を１例認めた。これは実施例２と同様に、改良ＨＡ−Ｆ投与によるコラーゲン再生等に伴う関節周囲組織の改善傾向の徴候を示唆するものと考えた。投与中の不快症状は、改良ＨＡ−Ｆ投与群では悪心、消化器症状、軟便、便秘など様々であった。その症状から３例（１２.５％）の投与中止を行った。しかし、プラセボ投与群は、やや強固な悪心のほかに便秘や重篤には至らなかったものの掻痒感を含む皮膚症状で中止症例が５例（２９.４％）と改良ＨＡ−Ｆ投与群より多く認められた。実施例２のＨＡ−Ｆ投与群では、中止症例は９％であったのに対し、本実施例では改良ＨＡ−Ｆ投与群もプラセボ投与群もともに高い不快感の発生率を示した。
【００３０】
これは新たに添加した芳香剤（ラベンダー粉末）の香りが気になると回答した者がかなり多く、芳香剤の成分にも大きく関与している可能性が示唆された。このため、ラベンダー粉末量の減少（１日量あたり、２０ｍｇ〜５０ｍｇ程度への減少）、または前述の芳香剤から選択した少なくとも１つのもの（特に、レモンユーカリ、ジュニパー（ベリー）が好ましく使用できる。このとき、使用量としては、上記ラベンダー粉末量と同程度の量が使用できる）を用いることができる。
本実施例においても、顎運動時痛の減少が著名であった。これは、顎関節内障にみられる滑膜炎やさらに軟骨の退行性変性が生じると滑液中のヒアルロン酸量の低下やヒアルロン酸の低分子化が認めるとされるが、この症状の改善に寄与していると考えられた。このように、改良ＨＡ−Ｆは、良好な顎関節症治療剤として使用できることが明らかとなった。
このように、本実施例によれば、従来には有効な治療法が少なかった顎関節症を治療するための治療剤が提供された。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】実施例１におけるＶＡＳ変化をまとめたグラフである。
【図２】実施例３における顎運動時の疼痛の変化をまとめたグラフである。
【図３】実施例３における顎関節部圧痛症例の変化をまとめた表である。
【図４】実施例３における最大開口量の変化をまとめたグラフである。
【図５】実施例３における関節雑音の変化をまとめた表である。
【図６】実施例３において、投与期間中の不快症状および投与中止症例をまとめたグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、顎関節症治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
顎関節は、頭蓋の側頭骨と下顎骨とを繋いでいる関節であり、左右両耳の直下に１個ずつ、計２個が存在する。顎関節は、体の関節の中でも最も複雑なものの一つであり、蝶番のように開閉する動作に加え、引き戸のように左右に移動することができる。
顎関節症とは、顎関節の雑音、関節痛、または開口障害の主要３症状が、単独または複数で、同時または定期的に発現する症状を有している。これらの症状のうち、関節雑音は、「クリック音」または「捻髪音」と呼ばれる特徴的な音を主とする。顎関節症は、子供から大人まで幅広く発生するが、特に２０歳代〜３０歳代の女性に多く発症し、高齢者では逆に減少することが知られている。
【０００３】
顎関節症の治療は、原因を除去する治療法が主となり、顎の安静や咬合異常の整復を目的としたものが存在する。例えば、噛み合せの調整のための器具を用いるスプリント療法、顎の筋肉の緊張緩和のためのシクロベンザプリン・ベンズアミド化合物による薬物療法（特許文献１、２）、その他に理学療法などが併用される。
関節症の一つとして良く知られている変形性関節症は、慢性の関節炎を伴う関節疾患で、関節の構成要素の退行変性により、軟骨の破壊と、骨・軟骨の増殖性変化を来たす疾患である。変形性関節症は、高齢者に多く発生し、その機序及び病状は、顎関節症のものとは異なることから、同じ薬剤が両関節症に適用できるわけではない。
【特許文献１】特開２００７−１０６７６９号公報
【特許文献２】特表２００６−５１４０５６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記のように、顎関節症の治療剤に関する研究開発が進んでいるものの、未だに決定的な治療剤は提供されていない。
本発明は上記した事情に鑑みたものであり、その目的は、有効な顎関節症治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意検討の結果、グルコサミンを単独、またはサメ軟骨もしくはメチルスルフォニルメタン（ＭＳＭ）と併用することにより、顎関節症の症状を緩和できることを見出し、基本的には本発明を完成するに至った。
こうして、上記目的を達成するための発明に係る顎関節症治療剤は、グルコサミンを含有することを特徴とする。
本発明において、サメ軟骨またはＭＳＭから選択される少なくとも一つの物質を含むことが好ましい。
本発明において、グルコサミンは塩酸塩であることが好ましい。また、グルコサミンは植物由来のものであることが好ましい。このとき、植物由来のグルコサミンの塩酸塩であることが好ましい。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、従来には有効な治療法が少なかった顎関節症を治療するための治療剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
次に、本発明の実施形態について、図表を参照しつつ説明するが、本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではなく、発明の要旨を変更することなく様々な形態で実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
グルコサミン（ＧｌｃＮ）とは、２−アミノ−２−デオキシグルコースを意味し、キトサミンとも称する。ヘキソサミンの一種であり、代表的な天然アミノ糖である。自然界には、例えばＮ−アセチル体として、動植物または微生物の複合糖質として存在し、結合組織や軟骨を形成するプロテオグリカンなどを構成する。このプロテオグリカンは、各組織においてコラーゲン繊維、水分などと共同し、強度・柔軟性・弾力性などに寄与する。グルコサミンには、軟骨生成促進作用（特開２００４−１０５３３）に加え、血流改善作用（特開２００２−９７１４３）、好中球を介した抗炎症作用（特開２００２−２６５３６５）などの生理作用が知られている。
【０００８】
グルコサミンは、甲殻類・昆虫類などの節足動物、頭足類・腹足類などの軟体動物、或いは微生物が持つキチンの酸加水分解物として得られる。本発明に用いるグルコサミンは、上記動物・微生物から得られた粗精製物、単離精製などのいずれの形態でもよい。また、本発明に用いるグルコサミンの形態は、特に限定されないが、グルコサミン、グルコサミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩、またはＮ−アセチルグルコサミンなどを用いることができる。
グルコサミンは、エビ・カニなどの甲殻類の殻に多く含まれるキチンを塩酸で加水分解することで、塩酸塩として得られる。この方法で得られたグルコサミン塩酸塩は、従来から最もよく利用されており、安定的かつ比較的安価に供給できることから、好適な実施形態となる。本発明においては、甲殻類から得られたグルコサミン塩酸塩を用いることができる。
【０００９】
一方、近年には、植物を微生物で処理することにより、微生物キチンからグルコサミンを製造する方法が知られている。エビ・カニ由来のグルコサミンでは、アレルギー表示の点から特定原材料の表示が必要であるが、植物由来のグルコサミンでは、特定原材料の表示が不要となるので、好適な実施形態となる。本発明においては、植物由来のグルコサミンも用いることができる。
サメ軟骨には、コラーゲンなどのタンパク質、ムコ多糖の一種であるコンドロイチン硫酸、カルシウムなどが含有されている。サメには、ネコザメ目、テンジクザメ目、ネズミザメ目、メジロザメ目、カグラザメ目、キクザメ目、ツノザメ目、カスザメ目、ノコギリザメ目などの目が含まれるが、本発明においては、いずれの目に属するサメから得られた軟骨でも用いることができる。また、サメ軟骨の調製方法には依らず、本発明に用いることができる。
【００１０】
ＭＳＭ（Methyl Sulfonyl Methane：メチルスルフォニルメタン）は、ＣＨ３−ＳＯ２−ＣＨ３で示される化合物であり、牛乳・コーヒー・トマト・ビールなどの食品中にも含まれている。また、ＭＳＭはヒト体内に存在する有機硫黄成分の一つであり、関節、筋肉、皮膚、髪、爪などに含まれている。ＭＳＭは、鎮痛作用、抗炎症作用などを有することが知られている。本発明においては、ＭＳＭの由来、及び精製方法には依らずに使用することができる。
特に限定されるものではないが、本発明においては、グルコサミンの用量は５００ｍｇ／日／人〜３０００ｍｇ／日／人、サメ軟骨の用量は１０００ｍｇ／日／人〜６０００ｍｇ／日／人、ＭＳＭの用量は１００ｍｇ／日／人〜３０００ｍｇ／日／人程度に設定することができる。また、グルコサミンとサメ軟骨とを併用する場合には、その質量比は１：１〜１：１０の範囲で適当に設定することができる。また、グルコサミンとＭＳＭとを併用する場合には、その質量比は５：１〜１：５の範囲で適当に設定することができる。
【００１１】
なお、本発明の顎関節症治療剤は、上記材料のみから構成することもできるし、更に補助資材（賦形剤、栄養剤、増量剤、甘味剤、香料、着色料、防腐剤、乳化剤、芳香剤など）を単独で、或いは適当に組み合わせて用いることもできる。このとき、芳香剤として、特に限定されないが、例えば柑橘系芳香剤（グレープフルーツ、ベルガモット、レモン、レモングラス、スイートオレンジ、マンダリンレッドなど）、ハーブ系芳香剤（クラリセージ、ペパーミント、ローズマリー・カンファー、マージョラムなど）、樹木系芳香剤（テイートリー、ユーカリ・グロブレス、ユーカリ・ラジアタ、レモンユーカリ、ジュニパー（ベリー）、ローズウッド、サイプレス、シダーウッドなど）、エキゾチック系芳香剤（サンダルウッド、イランイランなど）、フローラル系芳香剤（ラベンダー、ゼラニウムブルボン、カモミール・ローマン、ローズオットー、ラバンジン（スーパー）など）などを用いることができる。
本発明の顎関節症治療剤は、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などに加工して用いることもできる。
次に、本発明を実施例を用いつつ更に詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、下記実施例によって限定されない。
【００１２】
＜実施例１＞
［対象］
下記１及び２の条件を満足する５例とした。
１．顎関節内障（顎関節症の一つ）と診断した有痛性症例（IIIａ：１例、IIIｂ：４例の全例女性、平均年齢３５.４歳)
２．長期継続投与が可能で服薬指示が確実に実行でき、フォローへの対応も確実な患者
［投与剤］
被験者一人あたり１日量として、下記用量とした。
グルコサミン塩酸塩 １，５００ｍｇ
サメ軟骨 ９，０００ｍｇ
トレハロース １０，０００ｍｇ
II型コラーゲン １００ｍｇ
【００１３】
［投与方怯］
錠剤１回６錠および粉末１包を７時、１１時、１５時、及び１９時の１日４回服用した。また、服用時には、チェック表にその旨を記入することとした。
[評価方法]
１．投与前にＭＲＩによる顎関節の画像診断を施行した。
２．投与前に血液データより生化学、血算スクリーニングで異常のないことを確認した。
３．疼痛は、顎運動時疼痛（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ：ＶＡＳ １−１０）にて評価した。
４．他の効果および副作用等を聴取した。
５．上記１、２については―定期間での再評価を行った。
【００１４】
［その他の治療］
当科より他剤の服用指示は行わなかった。また、スプリント（顎関節症治療用器具）は、服用中にも継続使用を指導した。
[症例１] ５０歳、女性、Ｂｔ−IIIｂ：投与開始より１年７か月経過
（１）ＭＲＩについては、投与前および投与後に変化なし
（２）投与前採血および投与後採血については、問題なし
（３）投与前ＶＡＳ２から投与現在ＶＡＳ０に改善
（４）左肩こりが緩和された。頬部の緊張感がやわらいだ。
【００１５】
［症例２］ ３５歳、女性、Ｌｔ−IIIｂ：投与開始より５か月経過
（１）投与前ＭＲＩにおいて、滑膜増殖（Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ：ＳＰ）及び関節滲出液（Ｊｏｉｎｔ Ｅｆｆｕｓｉｏｎ：ＪＥ）を認めた。
投与前治療：バンピング施行
（２）投与前採血：問題なし
（３）投与前ＶＡＳ２から投与現在ＶＡＳ０に改善
（４）特に著変なし
［症例３］ ３６歳、女性、Ｒｔ−IIIｂ：投与開始より５か月経過
（１）投与前ＭＲＩにおいて、ＳＰを認めた。
投与前治療：内視鏡による洗浄療法施行
（２）投与前採血：問題なし
（３）投与前ＶＡＳ６から投与現在ＶＡＳ０に改善
（４）特に著変なし
【００１６】
［症例４］ ３３歳、女性、Ｒｔ−IIIｂ：投与開始３か月経過後、疼痛が上昇したため投与を中止
（１）投与前ＭＲＩにおいて、ＳＰを認めた。
投与前治療：スプリント
（２）投与前採血：問題なし
（３）投与前ＶＡＳ７から投与中ＶＡＳ２に改善、現在ＶＡＳ４
（４）片頭痛あり
【００１７】
［症例５］ ２３歳、女性、ＢＩ−ＩＩＩａ：投与開始３か月経過
（１）投与前ＭＲＩにおいて、右側にＪＥを認めた。
投与前治療：スプリント
（２）投与前採血：問題なし
（３）投与前ＶＡＳ２から投与中ＶＡＳ０に改善
（４）毛髪と全身肌につやがでた。
［結果およびまとめ］
図１には、本実施例におけるＶＡＳ変化をまとめた。
本実施例の治療剤を投与することにより、１例を除き投与中、疾痛の改善を認めた。また、消化器症状等副作用は認められなかった。
【００１８】
＜実施例２＞
［材料と方法］ 対象者は三重大学医学部附属病院歯科・口腔外科にて顎関節内障（顎関節症のうちの一つ）と診断された患者とした。各対象者に対して、本実施例の治療剤を用いるため、下記の説明を行い、同意を得た者を被験者とした。
１．評価の目的および投与期間
２．予想される効果および副作用
３．本実施例の治療剤の使用に同意しない場合であっても、治療上の不利益を受けないこと
４．本実施例の治療剤の使用に同意した場合であっても、いつでもこれを撤回できること
５．個人の記録の秘密を守ること
被験者を対照群（プラセボ投与群）と、本実施例の治療剤を投与する群とに分けた。対照群には、プラセボ用食品の投与を行った。本実施例の治療剤とプラセボの投与群は、それぞれ無作為に抽出した。内服方法は、食中に４カプセル、１日１２カプセルの服用とし、自己確認表に内服確認を記載するものとした。投与期間中は、鎮痛薬の服用を中止した。評価方法は、可能な限り投与前にＭＲＩによる病態評価を行った症例を含め、全例投与前に顎運動時疼痛、圧痛、開口量、関節雑音、筋電図、特定項目を指定した採血を行い、６週間投与後に同内容の評価を行った。
【００１９】
［投与剤］
被験者一人あたり１日量（１２カプセル分）として、下記用量の治療剤を処方した。
グルコサミン ２，０００ｍｇ
エリンギ粉末 ５００ｍｇ
αリポ酸 １００ｍｇ
ヒアルロン酸 １００ｍｇ
ビタミンＣ ３００ｍｇ
合 計 ３，０００ｍｇ
また、対照用のプラセボとして、麦芽糖を用いた。
【００２０】
［結果］
顎関節症患者２５例のうち、１４例を本実施例の治療剤投与群（以下、「ＨＡ−Ｆ投与群」という）、１１例を対照群（以下、「プラセボ投与群」という）とし、６週間に亘って投与した。疼痛改善度で顎運動時痛では、ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに有意な改善を認めたが、顎関節部圧痛では、プラセボ投与群のみに有意な改善効果を認めた。最大開口量は、ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに統計的に有意な改善効果は認められなかったものの、改善した平均開口量は両群共に増大し、数ｍｍではあるもののプラセボ投与群がＨＡ−Ｆ投与群を上回った。関節雑音はＨＡ−Ｆ投与群では１４.３％の雑音の消失に対し、プラセボ投与群では９.１％で雑音症状の悪化が認められた。投与中の不快症状は、ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに消化器症状が主であり、重篤なものは認められなかった。また、プラセボ投与群に皮疹が１８.２％認められた一方、ＨＡ−Ｆ投与群には認められなかった。
【００２１】
［考察］
疼痛改善度で顎運動時痛では、ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに有意な改善を認めたが、顎関節部圧痛では、プラセボ投与群のみに有意な改善効果を認めた。これは６週間での短期間投与のため、顎関節症の病態に起因する顎運動の安静に伴う疼痛症状の改善（ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ）や精神的因子に起因するものとも考えられた。最大開口量は、ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに有意な改善効果は認められなかったが、改善した平均開口量が数ｍｍではあるものの、プラセボ投与群がＨＡ−Ｆ投与群を上回った。これはプラセボ投与群での圧痛の改善が関連しているものと考えられた。
【００２２】
関節雑音の改善では、ＨＡ−Ｆ投与群では１４.３％の雑音消失を認めているのに対し、プラセボ投与群では９.１％で雑音症状の悪化を認めた。これはＨＡ−Ｆ投与によるコラーゲン再生等に伴う関節周囲組織の改善傾向の徴候を示唆するとも考えられた。投与中の不快症状は、ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに消化器症状が主なものであり、重篤なものは認められなかった。しかし、プラセボ投与群に皮疹が１８.２％認められたのに対し、ＨＡ−Ｆ投与群には認められなかった。このことから、ＨＡ−Ｆは顎関節症治療剤として安全であることが判った。
【００２３】
本実施例では、６週間の短期間投与にもかかわらず、変化する指標（特に、顎運動時の疼痛）が認められた。このため、ＨＡ−Ｆについて、更に血流改善のためビタミンＥなどを添加することにより効果促進が期待された。また、本実施例の治療剤の長期投与で、滑膜肥厚や軟骨変形等の改善におよぶ症状や病態の変化が認められれば、ビタミンＤやカルシウムの追加を考慮できる。この点において、関節雑音の改善は注目すべき項目と考えられた。そこで、疼痛除去を目的とした物質（例えば、ＭＳＭ）とグルコサミンとを併用することが考えられた。
【００２４】
＜実施例３＞
［材料と方法］ 対象者は、三重大学医学部附属病院歯科・口腔外科にて顎関節内障（顎関節症のうちの一つ）と診断された患者とした。各対象者に対して、本実施例の治療剤を用いるため、実施例２と同じ説明を行い、同意を得た者を被験者とした。
被験者を対照群（プラセボ投与群）と、本実施例の治療剤を投与する群とに分けた。対照群には、プラセボ用食品の投与を行った。本実施例の治療剤とプラセボの投与群は、それぞれ無作為に抽出した。内服方法は、食中に４カプセル、１日１２カプセルの服用とし、自己確認表に内服確認を記載するものとした。投与期間中は、鎮痛薬の服用を中止した。評価方法は、全例投与前に顎運動時疼痛（ＶＡＳ）、圧痛、開口量（上下切歯間距離ｍｍ）、関節雑音、投与期間中の不快症状とした。治療剤またはプラセボ用食品の６週間投与後に、同内容の評価を行った。更に口頭において、本実施例の治療剤に対して、剤型および芳香について聞き取りを行った。
【００２５】
［投与剤］
被験者一人あたり１日量（１２カプセル分）として、下記用量の治療剤を処方した。
植物由来グルコサミン塩酸塩 １，５００ｍｇ
ＭＳＭ １，５００ｍｇ
ラベンダー粉末 １００ｍｇ
ビタミンＣ ５００ｍｇ
合 計 ３，６００ｍｇ
また、対照用のプラセボとして、麦芽糖を用いた。
【００２６】
［結果］
顎関節症患者４１例のうち、２４例を本実施例の治療剤投与群（以下、「改良ＨＡ−Ｆ投与群」という）、１７例を対照群（以下、「プラセボ投与群」という）とし、投与中止例を除いて、それぞれ６週間に亘って投与した。顎運動時痛の疼痛改善を、プラセボ投与群と比較したところ、改良ＨＡ−Ｆ投与群はＶＡＳが２.２から１.１へ減少し、有意な改善を認めた（図２）。顎関節部圧痛においても、改良ＨＡ−Ｆ投与群に改善傾向を認めた（図３）。また、最大開口量は、改良ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに統計的に有意な改善効果は認められなかったものの、改善した平均開口量は両群ともに増大し、２ｍｍではあるものの改良ＨＡ−Ｆ投与群がプラセボ投与群を上回った（図４）。
【００２７】
関節雑音は、改良ＨＡ−Ｆ投与群では２例が消失を認めたが、プラセボ投与群では消失はなく、悪化したものが１例認められた（図５）。投与中の不快症状は、改良ＨＡ−Ｆ投与群においては悪心、消化器の不快症状、軟便、便秘と様々であり、軽度症状の３例は６週間の継続投与を行ったが、他の３例（１２.５％）については症状出現時に服用の中止を指示した。一方、プラセボ投与群では中止症例は５例（２９.４％）と多く、悪心や皮膚症状などがみられたが、いずれの症状も重篤なものは認められなかった（図６）。口頭による聞き取りでは、改良ＨＡ−Ｆの服用に際し、カプセルサイズ（１７.８ｍｍ×６.４ｍｍ）が比較的小さく服用しやすいと回答した者が多かった。また、サプリメントの芳香が気になると答えた人がかなり多く認められた。
【００２８】
［考察］
ＶＡＳによる疼痛改善度で、顎運動時痛においては、改良ＨＡ−Ｆ投与群はプラセボ投与群と比較し、有意な改善を認めたが、他の検討では有意な改善は認められなかった。全体としては、実施例２とほぼ同様の結果であった。これは、今回も６週間の短期間投与であり短期間投与のため、顎関節症の病態に起因する顎運動の安静に伴う疼痛症状の改善（ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ）や、精神的因子に起因するとも考えられた。また、最大開口量は、改良ＨＡ−Ｆ投与群およびプラセボ投与群ともに有意な改善効果は認められなかったが、改善した平均開口量が数ｍｍではあるものの、改良ＨＡ−Ｆ投与群がプラセボ投与群を上回った。これは実施例２と同様に、改良ＨＦ−Ａ投与群でも圧痛への改善に対する治療剤の効果が関連しているものと考えられた。
【００２９】
関節雑音の改善では、改良ＨＡ−Ｆ投与群では２例の雑音消失を認めた一方、プラセボ投与群では雑音症状の悪化を１例認めた。これは実施例２と同様に、改良ＨＡ−Ｆ投与によるコラーゲン再生等に伴う関節周囲組織の改善傾向の徴候を示唆するものと考えた。投与中の不快症状は、改良ＨＡ−Ｆ投与群では悪心、消化器症状、軟便、便秘など様々であった。その症状から３例（１２.５％）の投与中止を行った。しかし、プラセボ投与群は、やや強固な悪心のほかに便秘や重篤には至らなかったものの掻痒感を含む皮膚症状で中止症例が５例（２９.４％）と改良ＨＡ−Ｆ投与群より多く認められた。実施例２のＨＡ−Ｆ投与群では、中止症例は９％であったのに対し、本実施例では改良ＨＡ−Ｆ投与群もプラセボ投与群もともに高い不快感の発生率を示した。
【００３０】
これは新たに添加した芳香剤（ラベンダー粉末）の香りが気になると回答した者がかなり多く、芳香剤の成分にも大きく関与している可能性が示唆された。このため、ラベンダー粉末量の減少（１日量あたり、２０ｍｇ〜５０ｍｇ程度への減少）、または前述の芳香剤から選択した少なくとも１つのもの（特に、レモンユーカリ、ジュニパー（ベリー）が好ましく使用できる。このとき、使用量としては、上記ラベンダー粉末量と同程度の量が使用できる）を用いることができる。
本実施例においても、顎運動時痛の減少が著名であった。これは、顎関節内障にみられる滑膜炎やさらに軟骨の退行性変性が生じると滑液中のヒアルロン酸量の低下やヒアルロン酸の低分子化が認めるとされるが、この症状の改善に寄与していると考えられた。このように、改良ＨＡ−Ｆは、良好な顎関節症治療剤として使用できることが明らかとなった。
このように、本実施例によれば、従来には有効な治療法が少なかった顎関節症を治療するための治療剤が提供された。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】実施例１におけるＶＡＳ変化をまとめたグラフである。
【図２】実施例３における顎運動時の疼痛の変化をまとめたグラフである。
【図３】実施例３における顎関節部圧痛症例の変化をまとめた表である。
【図４】実施例３における最大開口量の変化をまとめたグラフである。
【図５】実施例３における関節雑音の変化をまとめた表である。
【図６】実施例３において、投与期間中の不快症状および投与中止症例をまとめたグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコサミンを含有することを特徴とする顎関節症治療剤。
【請求項２】
サメ軟骨またはメチルスルフォニルメタンから選択される少なくとも一つの物質を含むことを特徴とする請求項１に記載の顎関節症治療剤。
【請求項３】
グルコサミンが、グルコサミン塩酸塩であることを特徴とする請求項１または２に記載の顎関節症治療剤。
【請求項４】
グルコサミンが、植物由来のものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の顎関節症治療剤。
【請求項１】
グルコサミンを含有することを特徴とする顎関節症治療剤。
【請求項２】
サメ軟骨またはメチルスルフォニルメタンから選択される少なくとも一つの物質を含むことを特徴とする請求項１に記載の顎関節症治療剤。
【請求項３】
グルコサミンが、グルコサミン塩酸塩であることを特徴とする請求項１または２に記載の顎関節症治療剤。
【請求項４】
グルコサミンが、植物由来のものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の顎関節症治療剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００８−３０８４１４（Ｐ２００８−３０８４１４Ａ）
【公開日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１５５８２４（Ｐ２００７−１５５８２４）
【出願日】平成１９年６月１３日（２００７．６．１３）
【出願人】（３０４０２６６９６）国立大学法人三重大学 (270)
【出願人】（５０８２１８６２６）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月１３日（２００７．６．１３）
【出願人】（３０４０２６６９６）国立大学法人三重大学 (270)
【出願人】（５０８２１８６２６）
【Ｆターム（参考）】
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