高血圧症予防治療薬
【課題】メタボリックシンドロームと呼ばれる生活習慣病のひとつである高血圧症にたいし、優れた血圧降下作用を示す予防治療薬を提供。
【解決手段】ドパミンＤ３受容体のアンタゴニストとして知られている次式（１）
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ2は水素原子又は低級アルカノイル基を示し、ｎは２〜５の数を示す）で表されるビフェニルカルボキサミド化合物を優れた血圧降下作用を示す有効成分とする高血圧症予防治療薬。
【解決手段】ドパミンＤ３受容体のアンタゴニストとして知られている次式（１）
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ2は水素原子又は低級アルカノイル基を示し、ｎは２〜５の数を示す）で表されるビフェニルカルボキサミド化合物を優れた血圧降下作用を示す有効成分とする高血圧症予防治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧症予防治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症は、肥満、高脂血症及び糖尿病と並んでメタボリックシンドロームと呼ばれる生活習慣病のひとつである。高血圧症自体は自覚症状等のないことが多いが、虚血性心疾患、脳卒中、腎不全などのリスクファクターであることから、血圧を正常範囲に維持することは極めて重要である。
高血圧症の治療は、高血圧症予防治療薬による薬物療法と食事療法が主に行なわれる。高血圧症予防治療薬としては、利尿薬、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β−ブロッカー等が、症状、原因などにより使い分けられている。ところが、これらの薬剤によって十分に血圧がコントロールできない患者もおり、さらに新たな高血圧症予防治療薬の開発が望まれている。
【０００３】
一方、４’−アセチル−Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（ＧＲ１０３６９１）に代表されるビフェニルカルボキサミド化合物は、ドパミンＤ３受容体アンタゴニストとして市販されている（非特許文献１及び２）。また、このＧＲ１０３６９１は、α受容体、５−ＨＴ受容体にも親和性を有することが報告されている（非特許文献２）が、その作用が阻害作用なのか刺激作用なのかは明らかにされていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６ Ｄｅｃ．３０；３１８（２−３）；２８３−２９３
【非特許文献２】Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８ Ｏｃｔ；２８７（１）；１８７−１９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、新たな高血圧症予防治療薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、本発明者らは、動物を用いて種々の化合物の血圧降下作用を検討したところ、全く意外にもドパミンＤ３受容体のアンタゴニストとして知られているビフェニルカルボキサミド化合物に優れた血圧降下作用があることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次式（１）
【０００８】
【化１】
【０００９】
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ2は水素原子又は低級アルカノイル基を示し、ｎは２〜５の数を示す）
で表されるビフェニルカルボキサミド化合物を有効成分とする高血圧症予防治療薬を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
式（１）の化合物は優れた血圧降下作用を示し、新たな高血圧症予防治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＧＲ１０３６９１の血圧降下作用を示す図である。
【図２】アドレナリンの血圧に対する作用とアドレナリンの変化に及ぼすＧＲ１０３６９１の影響を示す図である。
【図３】プラゾシンの血圧及び心拍数に対する作用とアドレナリンの変化に及ぼすプラゾシンの影響を示す図である。
【図４】ラベタロールの血圧及び心拍数に対する作用を示す図である。
【図５】アンジオテンシン（ＡＴ） ＩＩの血圧及び心拍数に対する作用とＡＴＩＩの変化に及ぼすＧＲ１０３６９１の影響を示す図である。
【図６】ジルチアゼムの血圧及び心拍数に対する作用とジルチアゼムがＡＴＩＩの変化に及ぼす影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の高血圧症予防治療薬の有効成分は、式（１）で表されるビフェニルカルボキサミド化合物である。式（１）中、Ｒ1で示される低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基等が挙げられるが、メトキシ基が特に好ましい。
【００１３】
式（１）中、Ｒ2で示される低級アルカノイル基としては、炭素数２〜６のアルカノイル基、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられるが、アセチル基が特に好ましい。
【００１４】
式（１）中、ｎは２〜５の数を示すが、３〜５、特に４が好ましい。
【００１５】
式（１）中、Ｒ1がメトキシ基、Ｒ2がアセチル基、ｎが４である化合物がさらに好ましく、特に前記ＧＲ１０３６９１（４’−アセチル−Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）が好ましい。
【００１６】
式（１）の化合物は、それ自体公知であり、例えばＧＲ１０３６９１は、ドパミンＤ３受容体アンタゴニストとして市販されている。
【００１７】
式（１）の化合物は、後記実施例に示すように、優れた血圧降下作用を示した。その血圧降下作用は主にアドレナリンα１受容体遮断によるものと考えられる。
従って、式（１）の化合物は、高血圧症予防治療薬として有用である。
【００１８】
本発明の医薬は、式（１）の化合物に賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、被覆剤、乳化剤、懸濁化剤、溶剤、安定化剤、吸収助剤、軟膏基剤等の１以上の薬学的に許容される担体を適宜添加し、常法により経口投与用、注射投与用、直腸内投与用、外用等の剤形に製剤化することによって得られる。
【００１９】
経口投与用の製剤としては、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁剤等が；注射投与用の製剤としては、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、点滴注射用の製剤などが；直腸内投与用の製剤としては、坐薬軟カプセル等が好ましい。
本発明の医薬は上記の如き製剤として、ヒトを含む哺乳動物に投与することができる。
本発明の医薬は、式（１）の化合物として、１日当り約１〜５００ｍｇ／ｋｇを１〜４回投与するのが好ましい。
【実施例】
【００２０】
次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２１】
実施例１
（方法）
使用動物：１０〜１１週齢のＷｉｓｔａｒ／ＳＴ雄性ラット
観血式血圧測定：麻酔下ラットの動脈に挿入したカニューレから直接動脈圧と心拍数を連続的に導出する観血式血圧測定法で行った。ウレタン６００ｍｇ／ｋｇとクロラロース６０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射し、十分麻酔がかかったことを確認したあと、ラットの腸骨動脈及び腸骨静脈を露出させ、それぞれ半切開しカニューレを挿入した。動脈カニューレは圧力センサーを介して血圧測定装置に接続し、血圧（ｍｍＨｇ）及び心拍数（回／分）をレコーダーに記録した。
薬物投与：すべての薬物は、投与量が体重１ｋｇあたり１ｍＬとなるように調製した。ＧＲ１０３６９１は５％酢酸で溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨでｐＨを約５に調節後、投与量が３ｍｇ／ｋｇになるように注射用水で希釈した。アドレナリン（Ａｄ）、アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ ＩＩ）、ジルチアゼム、プラゾシン、ラベタロールは注射用水で溶解し下記の投与量に調製した。薬物は静脈カニューレから投与し、その後ヘパリン(２ｕｎｉｔ／ｍＬ)を加えた生理食塩水０．２ｍＬでカニューレ内の薬液を完全に押し出した。
【００２２】
（結果）
（１）ＧＲ１０３６９１（３ｍｇ／ｋｇ）は、単独で血圧及び心拍数を低下させた（図１）。
（２）アドレナリンα及びβ刺激作用を持つアドレナリン（Ａｄ）（１μｇ／ｋｇ）投与により、血圧は、著しく上昇した後、投与前より低下し、投与前に戻った（図２（Ａ））。これによりα及びβ刺激作用が見られることが確認されたので、同一のラットで、投与前の状態に戻ってしばらくおいた後、ＧＲ１０３６９１（３ｍｇ／ｋｇ）を投与したところ動脈圧及び心拍数は低下し、４分後にアドレナリン（Ａｄ）（１μｇ／ｋｇ）を投与してもアドレナリン（Ａｄ）単独で認められた血圧の変化は認められず、さらに４分後にアドレナリン（Ａｄ）（１０μｇ／ｋｇ）を投与しても血圧の変化は認められなかった（図２（Ｂ））。
（３）α遮断薬のプラゾシン（１ｍｇ／ｋｇ）を投与すると、血圧は低下したが心拍数は影響を受けなかった（図３）。また、プラゾシン投与後にアドレナリン（Ａｄ）を投与するとＡｄによる血圧上昇は、ＧＲ１０３６９１の場合と同様にほぼ完全に抑制されたが、心拍数は上昇が認められた（図３（Ｂ））。
（４）α、β遮断薬のラベタロール（３ｍｇ／ｋｇ）を投与すると血圧及び心拍数がともに低下し、ＧＲ１０３６９１単独の作用に類似した結果となった（図４）。
（５）アンジオテンシン（ＡＴ） ＩＩは、１及び１０μｇ／ｋｇの投与で用量依存的に血圧を上昇させ、心拍数をわずかに減少させた（図５（Ａ））。ＧＲ１０３６９１（３ｍｇ／ｋｇ）は、ＡＴ ＩＩによる血圧上昇に顕著な影響を及ぼさなかった（図５（Ｂ））。
（６）カルシウム拮抗薬であるジルチアゼム（１ｍｇ／ｋｇ）は、血圧、心拍数をともに低下させたが、血圧がＧＲ１０３６９１と同程度低下したのに対し、心拍数低下の程度はＧＲ１０３６９１に比較しかなり低かった（図６）。一方、ジルチアゼム投与後にＡＴ ＩＩを投与したところ、ＧＲ１０３６９１の場合とは異なり、血圧上昇を抑制した（図６）。
【００２３】
以上より、ＧＲ１０３６９１は血圧を低下させること、及び、血圧低下作用はアドレナリンα１受容体遮断によるものであることが明らかとなった。また、ＧＲ１０３６９１は、β遮断作用を併せ持つことが示唆された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧症予防治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症は、肥満、高脂血症及び糖尿病と並んでメタボリックシンドロームと呼ばれる生活習慣病のひとつである。高血圧症自体は自覚症状等のないことが多いが、虚血性心疾患、脳卒中、腎不全などのリスクファクターであることから、血圧を正常範囲に維持することは極めて重要である。
高血圧症の治療は、高血圧症予防治療薬による薬物療法と食事療法が主に行なわれる。高血圧症予防治療薬としては、利尿薬、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β−ブロッカー等が、症状、原因などにより使い分けられている。ところが、これらの薬剤によって十分に血圧がコントロールできない患者もおり、さらに新たな高血圧症予防治療薬の開発が望まれている。
【０００３】
一方、４’−アセチル−Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（ＧＲ１０３６９１）に代表されるビフェニルカルボキサミド化合物は、ドパミンＤ３受容体アンタゴニストとして市販されている（非特許文献１及び２）。また、このＧＲ１０３６９１は、α受容体、５−ＨＴ受容体にも親和性を有することが報告されている（非特許文献２）が、その作用が阻害作用なのか刺激作用なのかは明らかにされていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６ Ｄｅｃ．３０；３１８（２−３）；２８３−２９３
【非特許文献２】Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８ Ｏｃｔ；２８７（１）；１８７−１９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、新たな高血圧症予防治療薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、本発明者らは、動物を用いて種々の化合物の血圧降下作用を検討したところ、全く意外にもドパミンＤ３受容体のアンタゴニストとして知られているビフェニルカルボキサミド化合物に優れた血圧降下作用があることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次式（１）
【０００８】
【化１】
【０００９】
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ2は水素原子又は低級アルカノイル基を示し、ｎは２〜５の数を示す）
で表されるビフェニルカルボキサミド化合物を有効成分とする高血圧症予防治療薬を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
式（１）の化合物は優れた血圧降下作用を示し、新たな高血圧症予防治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＧＲ１０３６９１の血圧降下作用を示す図である。
【図２】アドレナリンの血圧に対する作用とアドレナリンの変化に及ぼすＧＲ１０３６９１の影響を示す図である。
【図３】プラゾシンの血圧及び心拍数に対する作用とアドレナリンの変化に及ぼすプラゾシンの影響を示す図である。
【図４】ラベタロールの血圧及び心拍数に対する作用を示す図である。
【図５】アンジオテンシン（ＡＴ） ＩＩの血圧及び心拍数に対する作用とＡＴＩＩの変化に及ぼすＧＲ１０３６９１の影響を示す図である。
【図６】ジルチアゼムの血圧及び心拍数に対する作用とジルチアゼムがＡＴＩＩの変化に及ぼす影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の高血圧症予防治療薬の有効成分は、式（１）で表されるビフェニルカルボキサミド化合物である。式（１）中、Ｒ1で示される低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基等が挙げられるが、メトキシ基が特に好ましい。
【００１３】
式（１）中、Ｒ2で示される低級アルカノイル基としては、炭素数２〜６のアルカノイル基、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられるが、アセチル基が特に好ましい。
【００１４】
式（１）中、ｎは２〜５の数を示すが、３〜５、特に４が好ましい。
【００１５】
式（１）中、Ｒ1がメトキシ基、Ｒ2がアセチル基、ｎが４である化合物がさらに好ましく、特に前記ＧＲ１０３６９１（４’−アセチル−Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）が好ましい。
【００１６】
式（１）の化合物は、それ自体公知であり、例えばＧＲ１０３６９１は、ドパミンＤ３受容体アンタゴニストとして市販されている。
【００１７】
式（１）の化合物は、後記実施例に示すように、優れた血圧降下作用を示した。その血圧降下作用は主にアドレナリンα１受容体遮断によるものと考えられる。
従って、式（１）の化合物は、高血圧症予防治療薬として有用である。
【００１８】
本発明の医薬は、式（１）の化合物に賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、被覆剤、乳化剤、懸濁化剤、溶剤、安定化剤、吸収助剤、軟膏基剤等の１以上の薬学的に許容される担体を適宜添加し、常法により経口投与用、注射投与用、直腸内投与用、外用等の剤形に製剤化することによって得られる。
【００１９】
経口投与用の製剤としては、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁剤等が；注射投与用の製剤としては、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、点滴注射用の製剤などが；直腸内投与用の製剤としては、坐薬軟カプセル等が好ましい。
本発明の医薬は上記の如き製剤として、ヒトを含む哺乳動物に投与することができる。
本発明の医薬は、式（１）の化合物として、１日当り約１〜５００ｍｇ／ｋｇを１〜４回投与するのが好ましい。
【実施例】
【００２０】
次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２１】
実施例１
（方法）
使用動物：１０〜１１週齢のＷｉｓｔａｒ／ＳＴ雄性ラット
観血式血圧測定：麻酔下ラットの動脈に挿入したカニューレから直接動脈圧と心拍数を連続的に導出する観血式血圧測定法で行った。ウレタン６００ｍｇ／ｋｇとクロラロース６０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射し、十分麻酔がかかったことを確認したあと、ラットの腸骨動脈及び腸骨静脈を露出させ、それぞれ半切開しカニューレを挿入した。動脈カニューレは圧力センサーを介して血圧測定装置に接続し、血圧（ｍｍＨｇ）及び心拍数（回／分）をレコーダーに記録した。
薬物投与：すべての薬物は、投与量が体重１ｋｇあたり１ｍＬとなるように調製した。ＧＲ１０３６９１は５％酢酸で溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨでｐＨを約５に調節後、投与量が３ｍｇ／ｋｇになるように注射用水で希釈した。アドレナリン（Ａｄ）、アンギオテンシンＩＩ（ＡＴ ＩＩ）、ジルチアゼム、プラゾシン、ラベタロールは注射用水で溶解し下記の投与量に調製した。薬物は静脈カニューレから投与し、その後ヘパリン(２ｕｎｉｔ／ｍＬ)を加えた生理食塩水０．２ｍＬでカニューレ内の薬液を完全に押し出した。
【００２２】
（結果）
（１）ＧＲ１０３６９１（３ｍｇ／ｋｇ）は、単独で血圧及び心拍数を低下させた（図１）。
（２）アドレナリンα及びβ刺激作用を持つアドレナリン（Ａｄ）（１μｇ／ｋｇ）投与により、血圧は、著しく上昇した後、投与前より低下し、投与前に戻った（図２（Ａ））。これによりα及びβ刺激作用が見られることが確認されたので、同一のラットで、投与前の状態に戻ってしばらくおいた後、ＧＲ１０３６９１（３ｍｇ／ｋｇ）を投与したところ動脈圧及び心拍数は低下し、４分後にアドレナリン（Ａｄ）（１μｇ／ｋｇ）を投与してもアドレナリン（Ａｄ）単独で認められた血圧の変化は認められず、さらに４分後にアドレナリン（Ａｄ）（１０μｇ／ｋｇ）を投与しても血圧の変化は認められなかった（図２（Ｂ））。
（３）α遮断薬のプラゾシン（１ｍｇ／ｋｇ）を投与すると、血圧は低下したが心拍数は影響を受けなかった（図３）。また、プラゾシン投与後にアドレナリン（Ａｄ）を投与するとＡｄによる血圧上昇は、ＧＲ１０３６９１の場合と同様にほぼ完全に抑制されたが、心拍数は上昇が認められた（図３（Ｂ））。
（４）α、β遮断薬のラベタロール（３ｍｇ／ｋｇ）を投与すると血圧及び心拍数がともに低下し、ＧＲ１０３６９１単独の作用に類似した結果となった（図４）。
（５）アンジオテンシン（ＡＴ） ＩＩは、１及び１０μｇ／ｋｇの投与で用量依存的に血圧を上昇させ、心拍数をわずかに減少させた（図５（Ａ））。ＧＲ１０３６９１（３ｍｇ／ｋｇ）は、ＡＴ ＩＩによる血圧上昇に顕著な影響を及ぼさなかった（図５（Ｂ））。
（６）カルシウム拮抗薬であるジルチアゼム（１ｍｇ／ｋｇ）は、血圧、心拍数をともに低下させたが、血圧がＧＲ１０３６９１と同程度低下したのに対し、心拍数低下の程度はＧＲ１０３６９１に比較しかなり低かった（図６）。一方、ジルチアゼム投与後にＡＴ ＩＩを投与したところ、ＧＲ１０３６９１の場合とは異なり、血圧上昇を抑制した（図６）。
【００２３】
以上より、ＧＲ１０３６９１は血圧を低下させること、及び、血圧低下作用はアドレナリンα１受容体遮断によるものであることが明らかとなった。また、ＧＲ１０３６９１は、β遮断作用を併せ持つことが示唆された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ2は水素原子又は低級アルカノイル基を示し、ｎは２〜５の数を示す）
で表されるビフェニルカルボキサミド化合物を有効成分とする高血圧症予防治療薬。
【請求項２】
Ｒ1が低級アルコキシ基であり、Ｒ2が低級アルカノイル基であり、ｎが４である請求項１記載の高血圧症予防治療薬。
【請求項３】
Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2がアセチル基であり、ｎが４である請求項１記載の高血圧症予防治療薬。
【請求項１】
次式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ2は水素原子又は低級アルカノイル基を示し、ｎは２〜５の数を示す）
で表されるビフェニルカルボキサミド化合物を有効成分とする高血圧症予防治療薬。
【請求項２】
Ｒ1が低級アルコキシ基であり、Ｒ2が低級アルカノイル基であり、ｎが４である請求項１記載の高血圧症予防治療薬。
【請求項３】
Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2がアセチル基であり、ｎが４である請求項１記載の高血圧症予防治療薬。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１０−１８４８８９（Ｐ２０１０−１８４８８９Ａ）
【公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２９４９７（Ｐ２００９−２９４９７）
【出願日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（８９９００００５７）学校法人日本大学 (650)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（８９９００００５７）学校法人日本大学 (650)
【Ｆターム（参考）】
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