（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸、及び骨疾患、例えば骨粗鬆症又はパジェット病の治療又は予防におけるその使用
実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸の新規組成物、この新規組成物を調製する方法、この新規組成物を含む医薬組成物、並びに骨粗鬆症、溶骨性骨転移、関節リウマチ、及び変形性関節症などの骨疾患の治療法における組成物の投与が、開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物質の新規組成物、物質の新規組成物の製造法、新規組成物を含む医薬組成物、並びに骨粗鬆症、パジェット病（変形性骨炎）、副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、溶骨性骨転移、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、関節炎、神経炎、滑液包炎、及び腱炎などの骨疾患を治療する方法における組成物の投与を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
本発明は新規化合物に関し、更に、本発明の新規化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の新規化合物の調製方法にも関する。最後に、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物を用いて、異常なカルシウム及びホスフェートの代謝を特徴とする状態を治療又は予防するための方法に関する。
【０００３】
ヒト及び下等動物を苦しめる多くの病理学的状態は、異常なカルシウム及びホスフェートの代謝を伴う。このような状態は、以下の２つに大きく分けられる。
（１）カルシウム及びホスフェートの動員異常を特徴とし、全身又は特定部位の骨量の減少、又は体液中の過度に高いカルシウム及びホスフェートレベルに至る状態（例えば骨粗鬆症、溶骨性骨転移、及びパジェット病など）。このような状態は、本明細書において病理学的硬組織脱塩と呼ばれることがある。
（２）カルシウム及びホスフェートの異常な体内沈着をもたらす、又はそれに起因する状態（例えば関節炎など）。これらの状態は、本明細書において病理学的石灰化と呼ばれることがある。
【０００４】
異常なカルシウム及びホスフェートの代謝に関与する状態の治療及び予防に対して、様々なポリホスホン酸誘導体の使用が提唱されてきた。例えば、米国特許第３，６８３，０８０号では、ポリホスホネート、特にジホスホネートを含有する組成物、並びに、動物組織におけるリン酸カルシウムの異常（anomolous）沈着及び動員の抑制に対するそれらの使用が開示され、米国特許第４，２３０，７００号では、動物組織におけるリン酸カルシウムの動員抑制に有用な、特定のホスホネート化合物（例えばシクロアルキル置換ヒドロキシエタンジホスホネート）をビタミンＤ様化合物と組み合わせて含有する組成物が開示され、米国特許第３，９８８，４４３号では、金属イオン封鎖剤として、及び動物の体において難溶性カルシウム塩の異常沈着又は溶解に関連する状態の治療剤として有用とされる、アザシクロアルカン−２，２−ジホスホネート化合物が開示され、欧州特許公開第１８９，６６２号では、金属イオン封鎖剤として、又は異常なカルシウム及びホスフェートの代謝を特徴とする状態の治療剤として有用とされる種々特定の環式ジホスホネート化合物が開示される。これら全ての特許及び出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００５】
骨代謝状態治療のためのジホスホネートの使用に対する、これらの、及びその他多くの研究にも関わらず、新しい骨活性剤の必要性が引き続き存在する。したがって、本発明の目的は、比較的高い骨吸収阻害性を有する新規骨活性ジホスホネート化合物を提供することである。更に、本発明の目的は、低毒性かつ良好な治療係数を有する新規骨活性ジホスホネート化合物を提供することである。本発明の更なる目的は、異常なカルシウム及びホスフェートの代謝の治療及び予防に有効な医薬組成物を提供することである。加えて、本発明の目的は、ヒト又は下等動物において、異常なカルシウム及びホスフェートの代謝を特徴とする状態を治療又は予防する方法を提供することである。
【０００６】
米国特許第４，８６８，１６４号では、ホスホネート基でジェミナルに置換される、窒素含有飽和二環式シクロペンタン縮合環を有する化合物が開示される。置換又は非置換オクタヒドロピリンジンジホスホネート化合物、特に置換又は非置換オクタヒドロ１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸化合物、及び薬剤として許容されるその塩及びエステルが好ましい。米国特許第４，８６８，１６４号では、安全かつ有効な量の前記化合物、及び製薬上許容できるキャリアを含有する医薬組成物が更に開示される。
【０００７】
１Ｒ，６Ｓ異性体及び１Ｓ，６Ｒ異性体のラセミ混合物は、米国特許第４，８６８，１６４号の対象である。米国特許第４，８６８，１６４号には、ラセミ混合物、及び特に、別のエナンチオマーである（１Ｓ，６Ｒ）のシス環結合について記載される。ラセミ混合物及び１Ｓ，６Ｒエナンチオマーは、１９９０年に発表された論文でも述べられていた。（エベチノ（Ebetino）ら、「強力な新規抗吸収性ビスホスホネートクラス：シス−オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ビスホスホン酸（Ｎｅ−５８０２５）及びその類縁体に関する研究（Studies on a Potent New Antiresorptive Bisphosphonate Class: Cis- Octahydro-1-pyrindine-6,6-Bisphosphonic Acid, Ne-58025 and its Analogues）」（骨粗鬆症（Osteoporosis）、１９９０年、３、第３回国際骨粗鬆症シンポジウム（3rd International Symposium on Osteoporosis）、デンマーク、コペンハーゲン、１０月１４〜２０日、１９９０年、Ｃ．クリスチャンセン（C. Christiansen）及びＫ．オーバーガード（K. Overgaard）編、ハンデルストリッケリエ・オルボア社（Handelstrykkeriet Aalborg Aps）、デンマーク、オルボア（Aalborg）、１９９０年、１３４４〜１３４６ページ）。
【０００８】
ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）は、メバロン酸経路における主要な調節酵素である。哺乳類細胞中に遍在するこの経路は、コレステロール及びイソプレノイドなどの必須脂質分子を供給し、イソプレノイドは低分子量ＧＴＰアーゼの翻訳後プレニル化に必要である。この経路の遮断は、ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼを阻害し、コレステロール生合成を低下させる薬剤である、スタチン、及びＦＰＰＳを標的とし、タンパク質プレニル化を阻害する骨粗鬆症治療薬である、窒素含有ビスホスホネート（Ｎ−ＢＰ）を用いる、広く普及している臨床用途の概念である。Ｎ−ＢＰの場合、これらの化合物による骨を標的とする独自の薬物動態学的特性が、ＦＰＰＳの選択的阻害と、破骨細胞中のプレニル化タンパク質の損失の原因となり、それによりこれらの細胞の骨破壊作用を阻害する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第３，６８３，０８０号
【特許文献２】米国特許第４，２３０，７００号
【特許文献３】米国特許第３，９８８，４４３号
【特許文献４】欧州特許公開第１８９，６６２号
【特許文献５】米国特許第４，８６８，１６４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】（エベチノ（Ebetino）ら、「強力な新規抗吸収性ビスホスホネートクラス：シス−オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ビスホスホン酸（Ｎｅ−５８０２５）及びその類縁体に関する研究（Studies on a Potent New Antiresorptive Bisphosphonate Class: Cis- Octahydro-1-pyrindine-6,6-Bisphosphonic Acid, Ne-58025 and its Analogues）」（骨粗鬆症（Osteoporosis）、１９９０年、３、第３回国際骨粗鬆症シンポジウム（3rd International Symposium on Osteoporosis）、デンマーク、コペンハーゲン、１０月１４〜２０日、１９９０年、Ｃ．クリスチャンセン（C. Christiansen）及びＫ．オーバーガード（K. Overgaard）編、ハンデルストリッケリエ・オルボア社（Handelstrykkeriet Aalborg Aps）、デンマーク、オルボア（Aalborg）、１９９０年、１３４４〜１３４６ページ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本明細書の発明者らは、ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）阻害試験において、特定の異性体である（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸が、その１Ｓ，６Ｒエナンチオマー（例えば、ＩＣ50＝３５９ｎＭ）よりも、少なくとも１桁高い活性（例えば、ＩＣ50＝１５ｎＭ）を示すことを見出している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸の新規組成物、この新規組成物を含む医薬組成物、並びにパジェット病及び骨粗鬆症などの骨疾患の治療法における組成物の投与を目的とする。
【００１３】
本発明の１つの態様では、実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸からなる組成物がある。
【００１４】
本発明の別の態様では、実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸を含む医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は固形経口剤形を含む。同じ又は更なる実施形態では、固形経口剤形は錠剤である。
【００１５】
本発明の別の態様では、骨代謝状態を治療又は予防する方法があり、該方法は、該骨代謝状態にかかっている、又はそのリスクがある患者に、実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与工程は、該医薬組成物を含む固形経口剤形を投与する工程を含む。好ましい実施形態では、固形経口剤形は錠剤である。いくつかの実施形態では、骨代謝状態は骨粗鬆症である。いくつかの実施形態では、骨代謝状態はパジェット病である。
【００１６】
上記は以下の発明の詳細な説明の理解を助けるために本発明の特徴及び技術的利点を幾分広く概説したものである。特許請求の範囲の主題をなす本発明の更なる特徴及び利点を以下に述べる。開示される概念及び特定の実施形態は、本発明と同じ目的を実施するうえで改変又は他の構成を設計するための基礎として直ちに利用することが可能である点が当業者には認識されるはずである。こうした同等の構成は付属の特許請求の範囲に記載される発明の趣旨及び範囲から逸脱しないものであることも当業者によれば認識されるはずである。発明に特有であると考えられる、発明の構成及び実施方法の双方における新規な特徴は、添付図面と併せて考えることで更なる目的及び利点と共に以下の説明文からより深く理解されるであろう。ただし、各図面はあくまで例示及び説明を目的としたものであって、本発明の範囲を規定することを目的としたものではない点は明確に理解されなければならない。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、１つ又はそれ以上を意味する。特に断らない限り、単数形は複数を含み、複数形は単数を含むものとする。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸」は、化合物の遊離ホスホン酸の形態、又は片方若しくは両方のホスホネート基の任意の塩（又は任意の混合塩）を意味する。更に、これは、化合物のアミノ基の任意又は全ての塩を含む。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「実質的に鏡像異性的に純粋」とは、基準とするエナンチオマーの純度が少なくとも９５％であり、その他のエナンチオマーの純度が多くとも５％であることを意味する。別の態様では、「実質的に鏡像異性的に純粋」とは、基準とするエナンチオマーの純度が少なくとも９８％であり、その他のエナンチオマーの純度が多くとも２％であることを意味する。
【００２０】
ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）阻害試験において、２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸の（１Ｒ，６Ｓ）異性体は、そのエナンチオマー（１Ｓ，６Ｒ）（例えば、ＩＣ50＝３５９ｎＭ）よりも、少なくとも１桁高い活性（例えば、ＩＣ50＝１５ｎＭ）を示す。ラセミ混合物の活性は約４２ｎＭである。該当する構造は以下のとおりである。
【００２１】
【化１】
【００２２】
以下に示す１つの結果により例示されるように、各化合物及びラセミ混合物の最小有効量を比較することにより、（１Ｒ，６Ｓ）異性体の活性増加が確認できる。
【００２３】
【表１】
１．３種の化合物全ての直接比較によるデータ
２．試験に用いた最高濃度
【００２４】
シェンク（Schenk）モデルとして骨代謝の分野で知られる動物モデル系において、ポリホスホネートのインビボ骨吸収阻害及び骨石灰化阻害が評価される。更に、データは、シェンク（Schenk）試験において（１Ｒ，６Ｓ）異性体の活性が、そのエナンチオマー（１Ｓ，６Ｒ）又は対応するラセミ混合物よりも高いことを示す。シェンク（Schenk）試験は、骨代謝研究の分野で知られる動物モデル系における、インビボ骨吸収阻害及び骨石灰化阻害の評価である。このモデル系の一般的原理は、シノダ（Shinoda）らによる「国際石灰化組織（Calicif. Tissue Int.）」（３５巻、８７〜９９ページ（１９８３年））に、及びシェンク（Schenk）らによる「石灰化組織研究（Calcif. Tissue Res.）」（１１巻、１９６〜２１４ページ（１９７３年））に開示されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。シェンク（Schenk）モデルはこの分野で周知であり、米国特許第５，５８３，１２２号及び同第４，７６１，４０６号などの様々な文献に記載されている。
【００２５】
実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸は、例えば米国特許第４，８６８，１６４号に記載される方法で調製された１Ｒ，６Ｓ及び１Ｓ，６Ｒ異性体のラセミ混合物を、キラル分離することにより調製できる。例えば、キラルカラム上のクロマトグラフィーによる分離、又はキラル塩の結晶化による分解が、文献に記載される。実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸を調製する別の方法として、２つのエナンチオマーの立体選択的合成をここに記載する。１Ｒ，６Ｓ異性体の合成を以下に記載する。
【００２６】
１Ｒ，６Ｓ異性体の合成
本発明は更に、実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸化合物を調製する方法であって、
ａ．化合物６を変換して化合物７を形成する工程と、
ｂ．化合物７を変換して化合物８を形成する工程と、
ｃ．化合物８を変換して化合物９を形成する工程と、
ｄ．化合物９を変換して化合物１０を形成する工程と、
ｅ．化合物１０を変換して前記化合物を形成する工程と、を含む方法を目的とする。
【００２７】
添付される請求項を含み本明細書で参照される化合物６、化合物７、化合物８、及び化合物９は、それぞれ、以下の「化合物１、２及び３の合成スキーム」に構造が示される。
【００２８】
以下は、化合物６から化合物７、化合物７から化合物８、化合物８から化合物９、化合物９から化合物１０、及び化合物１０から本明細書における本発明の化合物へ変換する非限定的方法である。当事者は、例えば、様々な試薬などを使用することにより化合物６、７、８、９及び１０の構造が修飾されることができ、当事者に既知の予測可能な全ての構造を含むことを意図すると理解するであろう。更に、化合物６、７、８、９及び１０はそれぞれ独立して形成され、所望の純度まで単離することができ、あるいは、化合物６、７、８、９、及び１０はそれぞれ独立して、単離又は精製することなくその場で形成されることができる。当事者は、本明細書の効果を鑑みて、容易にそのような選択をするであろう。
【００２９】
例えば、第１工程は化合物６の還元であるが、例えば還元剤を用いて化合物６から化合物７を形成する。還元剤は水素化物を含んでよく、有機合成において、エステル、カルボン酸、ケトン、及びアルデヒドなどの官能基を、対応するアルコールに還元するのに広く用いられる。水素化物還元剤の非限定例として、リチウムアルミニウム水素化物、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられる。リチウムアルミニウム水素化物は、以下に説明する合成例で示される。
【００３０】
次に、化合物７が脱保護されて化合物８を形成する。脱保護は、複合有機分子の合成中に、保護基を取り除くプロセスである。多くの脱保護法が周知であるが、水素添加を以下に例示する。
【００３１】
次いで化合物８を化合物９に転換、すなわちアルコールを「保護化」する。保護基は、両方の官能基で反応する試薬により、１分子中の一方の官能基が変換されている間に、もう一方の官能基における反応を抑制するために、有機合成において広く用いられる。アルコールに対する一般的な保護基として、カルボン酸又はスルホン酸のアルキル（例えばＣ１〜Ｃ４）エステル又はアリールエステルなどのエステルが挙げられる。例えば、トルエンスルホン酸エステルの形成によるアルコールの活性化は、形成される酸と反応する塩基の存在下における、アルコールとトルエンスルホニルクロリドとの反応により行われる一般的な工程である。このような活性化は、アニオン部分又は求核基によるこれら活性化アルコール（脱離基）の置換によるアルキル化を可能にする。あるいは、これらのアルコール官能基をハロゲンに置換して、いくつかの求核基（nucloephile）によるアルキル化に対してより適合することを示すことができる別の脱離基を得ることができる。アミンは、ベンジルアミンの形成により、又はアミド若しくはスルホンアミドとして保護できる。
【００３２】
次いで化合物９を化合物１０に転換する。生じたベンジル保護化アミンは、触媒的水素添加により除去又は脱保護化できる。アミド及びスルホンアミド保護基は、酸性水溶液中での加水分解により除去できる。カルボキシル又はホスホリックなどの酸性基は、アルキルアルコール又はアリールアルコールとの反応により生成されるアルキルエステル又はアリールエステルの形成により保護できる。
【００３３】
次いで化合物１０を転換して、本発明の異性体化合物を形成する。例えば、生じた化合物１０のエステル保護基は、酸性水溶液との加水分解により除去できる。
【００３４】
以下は、本発明の実質的に鏡像異性的に純粋な化合物の調製における非限定的合成スキームである。
【００３５】
【化２】
【００３６】
（Ｒ）−３−メトキシカルボニルメチレン−５−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（４）は、Ｍ．タムラ（Tamura, M.）、Ｋ．ハラダ（Harada, K.）らによる「日本化学会紀要（Bull. Chem. Soc. Jpn.）」（１９８０年、５３巻、５６１〜５６２ページ）の方法に従って作製できる。
【００３７】
（４Ｒ）−１，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸メチルエステル（５）及び［４Ｒ−４α，９α，９ａα］−１，６−ジオキソ−４−フェニルオクタヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸メチルエステル（６）は、Ｃ．アガミ（Agami, C.）、Ｌ．ハモン（Hamon, L.）、Ｃ．カドゥリ−プショ（Kadouri-Puchot, C.）、Ｖ．ルグエン（Le Guen, V.）による「有機化学誌（J. Org. Chem.）」（１９９６年、６１巻、５７３６〜４２ページ）のｅｎｔ−５及びｅｎｔ−６の合成法に従って作製できる。
【００３８】
Ｎ−（１Ｒ−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−２Ｓ，３Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン（７）
【００３９】
【化３】
【００４０】
ＬｉＡｌＨ4（１．８６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、０℃において、６（２．１２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に部分に分けて加える。次いでこの混合物を２２時間加熱還流し、０℃まで冷却する。反応混合物を、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（６ｍＬ）で連続的に処理し、室温で１時間攪拌し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮して、白色固体として７（１．８１ｇ、９８％）を準備する。ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨからの再結晶により、分析試料を得る。
【００４１】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．７２（ｄｄ，Ｊ1＝６Ｈｚ，Ｊ2＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５−３．６１（ｄｄ，Ｊ1＝６Ｈｚ，Ｊ2＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．３４（ｍ，３Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ１２８．０、１２７．９、１２６．９、６６．８、６３．６、６３．４、５９．５、５６．６、４１．６、３８．３、２３．５、２２．４
ＩＲ（フィルム） ３３３１、２９２８、２３６０、２３４０、１４５２、１０２８、８６０、７６５ｃｍ-1
ＨＲＭＳ Ｃ15Ｈ24ＮＯ3（Ｍ+＋Ｈ）の計算値：２６６．１７５１、実測値：２６６．１７４５（ＥＩ）
［α］D20 −３６．９°（ｃ１，ＣＨ3ＯＨ）
２Ｓ，３Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン（８）
【００４２】
【化４】
【００４３】
ＣＨ3ＯＨ（２５ｍｌ）中の７（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０６ｇ、５ｍｏｌ％）の懸濁液を、１０１ｋＰａ（１気圧）のＨ2下（風船）、室温で、１５時間攪拌し、次いでセライトでろ過し、減圧下で濃縮して、８（収率約９６％）と２−フェニルエタノールの１：１混合物を準備し、これを精製せずに直接次の工程で用いる。粗残留物のシリカゲル（１００％ＣＨ3ＯＨ）上でのクロマトグラフィーにより、８の分析試料を得る。
【００４４】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ４．０８（ｂｓ，３Ｈ）、３．７９−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ．１Ｈ）、１．８４−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．４７（ｍ，１Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ６３．４、６２．５、５９．１、４５．１、３７．４、２８．２、２３．２
ＩＲ（フィルム） ３３０２、２９３０、２３６０、２３４０、１６３３、１４４３、１０３７、７３２ｃｍ-1
ＨＲＭＳ Ｃ7Ｈ15ＮＮａＯ2（Ｍ+＋Ｎａ）の計算値：１６８．０９９５、実測値：１６８．０９９３（ＥＩ）
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−（２Ｓ，３Ｒ）−ピペリジン−２，３−ジメチルビス−ｐ−トルエンスルホネート（９）
【００４５】
【化５】
【００４６】
ｐ−ＴｓＣｌ（２．９９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、０℃において、８（２．６２ｍｍｏｌ）と２−フェニルエタノールの１：１混合物のピリジン（２．６ｍＬ）溶液中に、３０分かけて部分に分けて加える。混合物を室温で１３時間攪拌し、次に氷水（１０ｍＬ）中に注ぐ。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３×２０ｍＬ）、組み合わされた有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油を得、これにシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って（１００％ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）、無色油の９（１．２４ｇ、７８％）を準備する。
【００４７】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７−２．８０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１４５．３、１４３．５、１３７．６、１３２．３、１３２．０、１３０．１、１３０．０、１２９．８、１２８．０、１２７．９、１２７．０、７０．３、６６．６、５１．６、４１．２、３７．７、２９．７、２３．８、２２．２、２１．７、２１．５
ＩＲ（フィルム） ２９２７、２３６０、１５９７、１４９４、１４５２、１３６１、１１７６、９６２、８１５、６６５ｃｍ-1
ＨＲＭＳ Ｃ28Ｈ33ＮＮａＯ8Ｓ3（Ｍ+＋Ｎａ）の計算値：６３０．１２６０、実測値：６３０．１２６４（ＥＩ）
テトラエチル２−ｐ−トルエンスルホニル−（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホネート（１０）
【００４８】
【化６】
【００４９】
ＣＨ2（ＰＯ3Ｅｔ2）2試料１０．５３ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）を、スルホラン（１５ｍＬ）中のＮａＨ（０．８３８ｇ、９５％分析、３４．９ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下し、生じた混合物を室温で５０分間攪拌する。スルホラン（１７ｍＬ）中の９（９．６５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）溶液を室温にて１時間かけて添加し、この混合物を１２０℃で１９時間攪拌し、次いで室温まで冷却する。反応をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）により急冷し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する（３×１５０ｍＬ）。組み合わされた有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油を得、これを真空下（２５０℃／１３３Ｐａ（１ｍｍＨｇ））で加熱して過剰のＣＨ2（ＰＯ3Ｅｔ2）2及びスルホランを除く。残留物をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄し（４×６ｍＬ）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オレンジ色の油を得、これにシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％エタノール）、淡黄色油の１０（６．９０ｇ、７９％）を準備する。
【００５０】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ７．６６−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ，８Ｈ）、３．７４−３．７０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．８０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ，１２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１４３．０、１３７．７、１２９．６、１２７．０、６２．９（ｄ，ＪC-P＝９Ｈｚ）、６２．８（ｄ，ＪC-P＝９Ｈｚ）、６２．４（ｄ，ＪC-P＝８Ｈｚ）、６２．３（ｄ，ＪC-P＝８Ｈｚ）、５５．３（ｄ，ＪC-P＝１４Ｈｚ）、４２．３（ｔ，ＪC-P＝１７１Ｈｚ）、４０．４、３５．６、３３．１、２９．０、２５．６、２４．１、２１．４、１６．５（ｄ，ＪC-P＝３Ｈｚ）
ＩＲ（フィルム） ３４７６、２９８２、２９３４、１６４７、１５９８、１４４５、１３３６、１２４６、１１５８、１０４２、９７２ｃｍ-1
ＨＲＭＳ Ｃ23Ｈ39ＮＮａＯ8Ｐ2Ｓ（Ｍ+＋Ｎａ）の計算値：５７４．１７６４、実測値：５７４．１７６２（ＥＩ）
（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸塩酸塩（１）
【００５１】
【化７】
【００５２】
濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の１０（６．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）溶液を１８時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水溶液が褐色の残留物（１０ｍＬ）となるまで減圧下で濃縮する。粗物質をアンバーライト（Amberlite）ＩＲＡ−４００（Ｃｌ）樹脂カラム（１５０ｍＬ）に装填し、ここでカラムは６Ｍ ＨＣｌ（６００ｍＬ）で予備溶出し、Ｈ2Ｏ（１Ｌ）でｐＨ６〜７まですすぐ。カラムを水（３Ｌ）で溶出し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得、これを６Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解し、活性炭（１．５ｇ）を添加し、５分間加熱還流し、５０℃まで冷却し、セライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、淡黄色固体の１（２．６８ｇ、７１％）を得る。
【００５３】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ） δ３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ） δ５８．７、４３．０、３７．０、３５．５、３１．６、３０．１、２１．２、１６．３
ＬＲＭＳ Ｃ8Ｈ16ＮＯ6Ｐ2（Ｍ-−ＨＣｌ−Ｈ）の計算値：２８４．０、実測値：２８４．１（Ｌｃｑ、Ｎｅｇ）
分析 Ｃ8Ｈ18ＣｌＮＯ6Ｐ2の計算値：Ｃ，２９．８７、Ｈ，５．６４、Ｎ，４．３５。実測値：Ｃ，３０．７９、Ｈ，５．９８、Ｎ，４．３１
ｍ．ｐ． ＞２５０℃
【００５４】
医薬組成物
本発明は更に、本明細書の実質的に鏡像異性的に純粋な異性体を含む医薬組成物に関する。
【００５５】
本組成物は、製薬上許容できる賦形剤を更に含む。本明細書で使用するとき、用語「製薬上許容できる賦形剤」とは、生理学的に不活性で、薬理学的にも不活性な、当業者に既知の物質であって、本明細書の異性体の物理的及び化学的性質と適合できる物質を意味する。製薬上許容できる賦形剤としては、これらに限定されないが、ポリマー、樹脂類、可塑剤、充填剤、潤滑油、希釈剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、界面活性剤、防腐剤、甘味料、着香料、医薬品級の染料又は色素、及び粘性剤（viscosity agent）が挙げられる。
【００５６】
本明細書の組成物は、経口剤形、又はその使用目的に適した任意のその他の剤形であってよい。典型的な経口剤形には、錠剤又はカプセルを挙げることができる。一実施形態では、組成物は錠剤である。
【００５７】
一実施形態では、本明細書の組成物は、約０．００１ｍｇ〜約１グラム、又は約０．０１ｍｇ〜約０．５グラム、又は約０．１ｍｇ〜約０．３グラム、又は約１ｍｇ〜約０．１グラムの、本明細書の実質的に鏡像異性的に純粋な異性体を含む。
【００５８】
本明細書で有用なもののうち、着香料並びに染料及び色素には、医薬賦形剤便覧（Handbook of Pharmaceutical Excipients）（第４版、ファーマシューティカル・プレス（Pharmaceutical Press）２００３年）に記載されているものが挙げられる
好適な共溶媒としては、これらに限定されないが、エタノール、イソプロパノール及びアセトンが挙げられる。
【００５９】
好適な界面活性剤としては、これらに限定されないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、トゥイーン（Tween）８０（登録商標）、並びにラノリンエステル及びエーテルが挙げられる。
【００６０】
好適な防腐剤としては、これらに限定されないが、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、安息香酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ソルビン酸及びその塩、クロルブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、並びにプロピルパラベンが挙げられる。
【００６１】
好適な充填剤としては、これらに限定されないが、デンプン、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン及び微結晶セルロースが挙げられる。
【００６２】
好適な可塑剤としては、これらに限定されないが、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、及びトリアセチンが挙げられる。
【００６３】
好適なポリマーとしては、これらに限定されないが、エチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、並びにオイドラギット（Eudragit）（登録商標）Ｌ ３０−Ｄ、オイドラギット（登録商標）Ｌ １００−５５、及びオイドラギット（登録商標）Ｓ １００（ローム・ファルマ社（Rohm Pharma GmbH and Co. KG）、ドイツ、ダルムシュタット（Darmstadt））、並びにアクリル−ＥＺＥ（Acryl-EZE）（登録商標）及びシュアテリック（Sureteric）（登録商標）（カラコン社（Colorcon, Inc.）、ペンシルバニア州ウェストポイント（West Point））が挙げられる。
【００６４】
好適な潤滑剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが挙げられる。
【００６５】
本発明の医薬組成物は任意にキレート剤を含むことができる。本明細書で使用するとき、「キレート剤」という用語は、単一金属イオンに配位結合を形成できる２つ以上の電子供与原子を含有する分子を意味する。用語「キレート剤」は、キレート剤のみならず、その塩も含むと理解される。例えば、用語「キレート剤」には、クエン酸並びにその塩の形態が含まれる。
【００６６】
最も一般的で広く使用されるキレート剤は、酸素若しくは窒素供与原子又はこれら両方を介して金属原子と配位結合する。その他のあまり一般的ではないキレート剤は、−ＳＨ（チオール又はメルカプト）基の形態のイオウを介して配位結合する。最初の配位結合を形成した後、次に続く各供与原子が結合して金属原子を含有する環を構成する。キレート剤は、金属原子と結合できる２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の供与原子を含有するか否かに応じて、二座、三座、四座などであってよい。カーク−オスマーの工業化学百科事典（Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology）（第４版、２００１年）を参照のこと。
【００６７】
本発明で使用するのに好適なキレート剤には、製薬上許容できるいかなるキレート剤も挙げられる。本発明で使用するのに好適なキレート剤の非限定的な例としては、ＥＤＴＡ、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ヘキサメタリン酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせが挙げられる。本発明の一実施形態では、キレート剤は、ＥＤＴＡ、クエン酸、又はヘキサメタリン酸ナトリウムである。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、多座キレート剤の代わりに単座の錯化剤を使用してもよい。好適な単座の錯化剤としては、これらに限定されないが、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸アルミニウムナトリウム、過リン酸ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二ナトリウム、一塩基性のもの）及びカルボン酸（例えば、フマル酸、酢酸）が挙げられる。好ましい単座の錯化剤は酢酸である。
【００６９】
本発明の経口剤形中に存在するキレート剤の量は、選択される特定のキレート剤、及び経口剤形中に存在するビスホスホネート活性成分の量に依存する。一般に、本発明の経口剤形は、所望のキレート化効果を達成するのに好適な、安全で有効な量のキレート剤を含有する。一実施形態では、経口剤形は、単位用量当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのキレート剤を含有する。別の実施形態では、経口剤形は、単位用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのキレート剤を含有する。キレート剤がＥＤＴＡである場合、好ましい範囲は、単位用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇである。キレート剤がクエン酸又はそれ以外の他のキレート剤である場合、好ましい範囲は、単位用量当たり約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、任意に、フィルムコーティング又は腸溶性コーティングを含んでよい。フィルムコーティングに使用するのに好適な賦形剤としては、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ラクトース、ポリエチレングリコール、タルク、微結晶セルロース、及びポリビニルアルコールが挙げられる。腸溶性コーティングに使用するのに好適な賦形剤としては、これらに限定されないが、トリメリト酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、オイドラギット（Eudragit）（登録商標）Ｌ ３０−Ｄ、オイドラギット（登録商標）Ｌ １００−５５、オイドラギット（登録商標）Ｓ １００（ローム・ファルマ社（Rohm Pharma GmbH and Co. KG）、ドイツ、ダルムシュタット（Darmstadt））、アクリル−ＥＺＥ（Acryl-EZE）（登録商標）及びシュアテリック（Sureteric）（登録商標）（カラコン社（Colorcon, Inc.）、ペンシルバニア州ウェストポイント（West Point））、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、並びにタルクが挙げられる。
【００７１】
使用方法
本発明は更に、骨代謝状態を治療又は予防する方法であって、その必要のあるヒト又は他の哺乳動物に、前記ヒト又は他の哺乳動物に送達される、安全かつ有効な量の医薬組成物を投与することを含む方法に関し、その組成物は本明細書の実質的に鏡像異性的に（enatiomerically）純粋な化合物を含む。
【００７２】
異常なカルシウム及びホスフェートの代謝により特徴付けられる状態には、骨粗鬆症、パジェット病（変形性骨炎）、副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、溶骨性骨転移、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎、及び、関わる組織がリン酸カルシウムの沈着を受けやすくなるようにする他の炎症性の状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本発明の経口剤形は、１日１回、週１回、月３回、月２回、及び月１回の連続投与間隔に従った患者への投与に適している。
【００７４】
以上、本発明及びその利点を詳細に述べたが、付属の特許請求の範囲によって規定される発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、代用及び改変を行うことが可能であることが理解されなければならない。更に、本願の範囲は明細書に述べられるプロセス、機器、製造法、組成物、手段、方法、及び工程の特定の実施形態に限定されるものではない。当業者であれば本発明の開示から直ちに認識されるように、既存の、又は将来開発されるであろう、本明細書中に述べた対応する実施形態と実質上同等の機能を行うか、又は実質上同等の結果を実現する、プロセス、機器、製造法、組成物、手段、方法、又は工程は、本発明に基づいて利用することが可能である。したがって、付属の特許請求の範囲は、その範囲内にこうしたプロセス、機器、製造法、組成物、手段、方法、又は工程を含むものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物質の新規組成物、物質の新規組成物の製造法、新規組成物を含む医薬組成物、並びに骨粗鬆症、パジェット病（変形性骨炎）、副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、溶骨性骨転移、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、関節炎、神経炎、滑液包炎、及び腱炎などの骨疾患を治療する方法における組成物の投与を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
本発明は新規化合物に関し、更に、本発明の新規化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の新規化合物の調製方法にも関する。最後に、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物を用いて、異常なカルシウム及びホスフェートの代謝を特徴とする状態を治療又は予防するための方法に関する。
【０００３】
ヒト及び下等動物を苦しめる多くの病理学的状態は、異常なカルシウム及びホスフェートの代謝を伴う。このような状態は、以下の２つに大きく分けられる。
（１）カルシウム及びホスフェートの動員異常を特徴とし、全身又は特定部位の骨量の減少、又は体液中の過度に高いカルシウム及びホスフェートレベルに至る状態（例えば骨粗鬆症、溶骨性骨転移、及びパジェット病など）。このような状態は、本明細書において病理学的硬組織脱塩と呼ばれることがある。
（２）カルシウム及びホスフェートの異常な体内沈着をもたらす、又はそれに起因する状態（例えば関節炎など）。これらの状態は、本明細書において病理学的石灰化と呼ばれることがある。
【０００４】
異常なカルシウム及びホスフェートの代謝に関与する状態の治療及び予防に対して、様々なポリホスホン酸誘導体の使用が提唱されてきた。例えば、米国特許第３，６８３，０８０号では、ポリホスホネート、特にジホスホネートを含有する組成物、並びに、動物組織におけるリン酸カルシウムの異常（anomolous）沈着及び動員の抑制に対するそれらの使用が開示され、米国特許第４，２３０，７００号では、動物組織におけるリン酸カルシウムの動員抑制に有用な、特定のホスホネート化合物（例えばシクロアルキル置換ヒドロキシエタンジホスホネート）をビタミンＤ様化合物と組み合わせて含有する組成物が開示され、米国特許第３，９８８，４４３号では、金属イオン封鎖剤として、及び動物の体において難溶性カルシウム塩の異常沈着又は溶解に関連する状態の治療剤として有用とされる、アザシクロアルカン−２，２−ジホスホネート化合物が開示され、欧州特許公開第１８９，６６２号では、金属イオン封鎖剤として、又は異常なカルシウム及びホスフェートの代謝を特徴とする状態の治療剤として有用とされる種々特定の環式ジホスホネート化合物が開示される。これら全ての特許及び出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００５】
骨代謝状態治療のためのジホスホネートの使用に対する、これらの、及びその他多くの研究にも関わらず、新しい骨活性剤の必要性が引き続き存在する。したがって、本発明の目的は、比較的高い骨吸収阻害性を有する新規骨活性ジホスホネート化合物を提供することである。更に、本発明の目的は、低毒性かつ良好な治療係数を有する新規骨活性ジホスホネート化合物を提供することである。本発明の更なる目的は、異常なカルシウム及びホスフェートの代謝の治療及び予防に有効な医薬組成物を提供することである。加えて、本発明の目的は、ヒト又は下等動物において、異常なカルシウム及びホスフェートの代謝を特徴とする状態を治療又は予防する方法を提供することである。
【０００６】
米国特許第４，８６８，１６４号では、ホスホネート基でジェミナルに置換される、窒素含有飽和二環式シクロペンタン縮合環を有する化合物が開示される。置換又は非置換オクタヒドロピリンジンジホスホネート化合物、特に置換又は非置換オクタヒドロ１−ピリンジン−６，６−ジホスホン酸化合物、及び薬剤として許容されるその塩及びエステルが好ましい。米国特許第４，８６８，１６４号では、安全かつ有効な量の前記化合物、及び製薬上許容できるキャリアを含有する医薬組成物が更に開示される。
【０００７】
１Ｒ，６Ｓ異性体及び１Ｓ，６Ｒ異性体のラセミ混合物は、米国特許第４，８６８，１６４号の対象である。米国特許第４，８６８，１６４号には、ラセミ混合物、及び特に、別のエナンチオマーである（１Ｓ，６Ｒ）のシス環結合について記載される。ラセミ混合物及び１Ｓ，６Ｒエナンチオマーは、１９９０年に発表された論文でも述べられていた。（エベチノ（Ebetino）ら、「強力な新規抗吸収性ビスホスホネートクラス：シス−オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ビスホスホン酸（Ｎｅ−５８０２５）及びその類縁体に関する研究（Studies on a Potent New Antiresorptive Bisphosphonate Class: Cis- Octahydro-1-pyrindine-6,6-Bisphosphonic Acid, Ne-58025 and its Analogues）」（骨粗鬆症（Osteoporosis）、１９９０年、３、第３回国際骨粗鬆症シンポジウム（3rd International Symposium on Osteoporosis）、デンマーク、コペンハーゲン、１０月１４〜２０日、１９９０年、Ｃ．クリスチャンセン（C. Christiansen）及びＫ．オーバーガード（K. Overgaard）編、ハンデルストリッケリエ・オルボア社（Handelstrykkeriet Aalborg Aps）、デンマーク、オルボア（Aalborg）、１９９０年、１３４４〜１３４６ページ）。
【０００８】
ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）は、メバロン酸経路における主要な調節酵素である。哺乳類細胞中に遍在するこの経路は、コレステロール及びイソプレノイドなどの必須脂質分子を供給し、イソプレノイドは低分子量ＧＴＰアーゼの翻訳後プレニル化に必要である。この経路の遮断は、ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼを阻害し、コレステロール生合成を低下させる薬剤である、スタチン、及びＦＰＰＳを標的とし、タンパク質プレニル化を阻害する骨粗鬆症治療薬である、窒素含有ビスホスホネート（Ｎ−ＢＰ）を用いる、広く普及している臨床用途の概念である。Ｎ−ＢＰの場合、これらの化合物による骨を標的とする独自の薬物動態学的特性が、ＦＰＰＳの選択的阻害と、破骨細胞中のプレニル化タンパク質の損失の原因となり、それによりこれらの細胞の骨破壊作用を阻害する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第３，６８３，０８０号
【特許文献２】米国特許第４，２３０，７００号
【特許文献３】米国特許第３，９８８，４４３号
【特許文献４】欧州特許公開第１８９，６６２号
【特許文献５】米国特許第４，８６８，１６４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】（エベチノ（Ebetino）ら、「強力な新規抗吸収性ビスホスホネートクラス：シス−オクタヒドロ−１−ピリンジン−６，６−ビスホスホン酸（Ｎｅ−５８０２５）及びその類縁体に関する研究（Studies on a Potent New Antiresorptive Bisphosphonate Class: Cis- Octahydro-1-pyrindine-6,6-Bisphosphonic Acid, Ne-58025 and its Analogues）」（骨粗鬆症（Osteoporosis）、１９９０年、３、第３回国際骨粗鬆症シンポジウム（3rd International Symposium on Osteoporosis）、デンマーク、コペンハーゲン、１０月１４〜２０日、１９９０年、Ｃ．クリスチャンセン（C. Christiansen）及びＫ．オーバーガード（K. Overgaard）編、ハンデルストリッケリエ・オルボア社（Handelstrykkeriet Aalborg Aps）、デンマーク、オルボア（Aalborg）、１９９０年、１３４４〜１３４６ページ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本明細書の発明者らは、ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）阻害試験において、特定の異性体である（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸が、その１Ｓ，６Ｒエナンチオマー（例えば、ＩＣ50＝３５９ｎＭ）よりも、少なくとも１桁高い活性（例えば、ＩＣ50＝１５ｎＭ）を示すことを見出している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸の新規組成物、この新規組成物を含む医薬組成物、並びにパジェット病及び骨粗鬆症などの骨疾患の治療法における組成物の投与を目的とする。
【００１３】
本発明の１つの態様では、実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸からなる組成物がある。
【００１４】
本発明の別の態様では、実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸を含む医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、医薬組成物は固形経口剤形を含む。同じ又は更なる実施形態では、固形経口剤形は錠剤である。
【００１５】
本発明の別の態様では、骨代謝状態を治療又は予防する方法があり、該方法は、該骨代謝状態にかかっている、又はそのリスクがある患者に、実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の投与工程は、該医薬組成物を含む固形経口剤形を投与する工程を含む。好ましい実施形態では、固形経口剤形は錠剤である。いくつかの実施形態では、骨代謝状態は骨粗鬆症である。いくつかの実施形態では、骨代謝状態はパジェット病である。
【００１６】
上記は以下の発明の詳細な説明の理解を助けるために本発明の特徴及び技術的利点を幾分広く概説したものである。特許請求の範囲の主題をなす本発明の更なる特徴及び利点を以下に述べる。開示される概念及び特定の実施形態は、本発明と同じ目的を実施するうえで改変又は他の構成を設計するための基礎として直ちに利用することが可能である点が当業者には認識されるはずである。こうした同等の構成は付属の特許請求の範囲に記載される発明の趣旨及び範囲から逸脱しないものであることも当業者によれば認識されるはずである。発明に特有であると考えられる、発明の構成及び実施方法の双方における新規な特徴は、添付図面と併せて考えることで更なる目的及び利点と共に以下の説明文からより深く理解されるであろう。ただし、各図面はあくまで例示及び説明を目的としたものであって、本発明の範囲を規定することを目的としたものではない点は明確に理解されなければならない。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、１つ又はそれ以上を意味する。特に断らない限り、単数形は複数を含み、複数形は単数を含むものとする。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸」は、化合物の遊離ホスホン酸の形態、又は片方若しくは両方のホスホネート基の任意の塩（又は任意の混合塩）を意味する。更に、これは、化合物のアミノ基の任意又は全ての塩を含む。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「実質的に鏡像異性的に純粋」とは、基準とするエナンチオマーの純度が少なくとも９５％であり、その他のエナンチオマーの純度が多くとも５％であることを意味する。別の態様では、「実質的に鏡像異性的に純粋」とは、基準とするエナンチオマーの純度が少なくとも９８％であり、その他のエナンチオマーの純度が多くとも２％であることを意味する。
【００２０】
ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）阻害試験において、２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸の（１Ｒ，６Ｓ）異性体は、そのエナンチオマー（１Ｓ，６Ｒ）（例えば、ＩＣ50＝３５９ｎＭ）よりも、少なくとも１桁高い活性（例えば、ＩＣ50＝１５ｎＭ）を示す。ラセミ混合物の活性は約４２ｎＭである。該当する構造は以下のとおりである。
【００２１】
【化１】
【００２２】
以下に示す１つの結果により例示されるように、各化合物及びラセミ混合物の最小有効量を比較することにより、（１Ｒ，６Ｓ）異性体の活性増加が確認できる。
【００２３】
【表１】
１．３種の化合物全ての直接比較によるデータ
２．試験に用いた最高濃度
【００２４】
シェンク（Schenk）モデルとして骨代謝の分野で知られる動物モデル系において、ポリホスホネートのインビボ骨吸収阻害及び骨石灰化阻害が評価される。更に、データは、シェンク（Schenk）試験において（１Ｒ，６Ｓ）異性体の活性が、そのエナンチオマー（１Ｓ，６Ｒ）又は対応するラセミ混合物よりも高いことを示す。シェンク（Schenk）試験は、骨代謝研究の分野で知られる動物モデル系における、インビボ骨吸収阻害及び骨石灰化阻害の評価である。このモデル系の一般的原理は、シノダ（Shinoda）らによる「国際石灰化組織（Calicif. Tissue Int.）」（３５巻、８７〜９９ページ（１９８３年））に、及びシェンク（Schenk）らによる「石灰化組織研究（Calcif. Tissue Res.）」（１１巻、１９６〜２１４ページ（１９７３年））に開示されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。シェンク（Schenk）モデルはこの分野で周知であり、米国特許第５，５８３，１２２号及び同第４，７６１，４０６号などの様々な文献に記載されている。
【００２５】
実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸は、例えば米国特許第４，８６８，１６４号に記載される方法で調製された１Ｒ，６Ｓ及び１Ｓ，６Ｒ異性体のラセミ混合物を、キラル分離することにより調製できる。例えば、キラルカラム上のクロマトグラフィーによる分離、又はキラル塩の結晶化による分解が、文献に記載される。実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸を調製する別の方法として、２つのエナンチオマーの立体選択的合成をここに記載する。１Ｒ，６Ｓ異性体の合成を以下に記載する。
【００２６】
１Ｒ，６Ｓ異性体の合成
本発明は更に、実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸化合物を調製する方法であって、
ａ．化合物６を変換して化合物７を形成する工程と、
ｂ．化合物７を変換して化合物８を形成する工程と、
ｃ．化合物８を変換して化合物９を形成する工程と、
ｄ．化合物９を変換して化合物１０を形成する工程と、
ｅ．化合物１０を変換して前記化合物を形成する工程と、を含む方法を目的とする。
【００２７】
添付される請求項を含み本明細書で参照される化合物６、化合物７、化合物８、及び化合物９は、それぞれ、以下の「化合物１、２及び３の合成スキーム」に構造が示される。
【００２８】
以下は、化合物６から化合物７、化合物７から化合物８、化合物８から化合物９、化合物９から化合物１０、及び化合物１０から本明細書における本発明の化合物へ変換する非限定的方法である。当事者は、例えば、様々な試薬などを使用することにより化合物６、７、８、９及び１０の構造が修飾されることができ、当事者に既知の予測可能な全ての構造を含むことを意図すると理解するであろう。更に、化合物６、７、８、９及び１０はそれぞれ独立して形成され、所望の純度まで単離することができ、あるいは、化合物６、７、８、９、及び１０はそれぞれ独立して、単離又は精製することなくその場で形成されることができる。当事者は、本明細書の効果を鑑みて、容易にそのような選択をするであろう。
【００２９】
例えば、第１工程は化合物６の還元であるが、例えば還元剤を用いて化合物６から化合物７を形成する。還元剤は水素化物を含んでよく、有機合成において、エステル、カルボン酸、ケトン、及びアルデヒドなどの官能基を、対応するアルコールに還元するのに広く用いられる。水素化物還元剤の非限定例として、リチウムアルミニウム水素化物、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられる。リチウムアルミニウム水素化物は、以下に説明する合成例で示される。
【００３０】
次に、化合物７が脱保護されて化合物８を形成する。脱保護は、複合有機分子の合成中に、保護基を取り除くプロセスである。多くの脱保護法が周知であるが、水素添加を以下に例示する。
【００３１】
次いで化合物８を化合物９に転換、すなわちアルコールを「保護化」する。保護基は、両方の官能基で反応する試薬により、１分子中の一方の官能基が変換されている間に、もう一方の官能基における反応を抑制するために、有機合成において広く用いられる。アルコールに対する一般的な保護基として、カルボン酸又はスルホン酸のアルキル（例えばＣ１〜Ｃ４）エステル又はアリールエステルなどのエステルが挙げられる。例えば、トルエンスルホン酸エステルの形成によるアルコールの活性化は、形成される酸と反応する塩基の存在下における、アルコールとトルエンスルホニルクロリドとの反応により行われる一般的な工程である。このような活性化は、アニオン部分又は求核基によるこれら活性化アルコール（脱離基）の置換によるアルキル化を可能にする。あるいは、これらのアルコール官能基をハロゲンに置換して、いくつかの求核基（nucloephile）によるアルキル化に対してより適合することを示すことができる別の脱離基を得ることができる。アミンは、ベンジルアミンの形成により、又はアミド若しくはスルホンアミドとして保護できる。
【００３２】
次いで化合物９を化合物１０に転換する。生じたベンジル保護化アミンは、触媒的水素添加により除去又は脱保護化できる。アミド及びスルホンアミド保護基は、酸性水溶液中での加水分解により除去できる。カルボキシル又はホスホリックなどの酸性基は、アルキルアルコール又はアリールアルコールとの反応により生成されるアルキルエステル又はアリールエステルの形成により保護できる。
【００３３】
次いで化合物１０を転換して、本発明の異性体化合物を形成する。例えば、生じた化合物１０のエステル保護基は、酸性水溶液との加水分解により除去できる。
【００３４】
以下は、本発明の実質的に鏡像異性的に純粋な化合物の調製における非限定的合成スキームである。
【００３５】
【化２】
【００３６】
（Ｒ）−３−メトキシカルボニルメチレン−５−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（４）は、Ｍ．タムラ（Tamura, M.）、Ｋ．ハラダ（Harada, K.）らによる「日本化学会紀要（Bull. Chem. Soc. Jpn.）」（１９８０年、５３巻、５６１〜５６２ページ）の方法に従って作製できる。
【００３７】
（４Ｒ）−１，６−ジオキソ−４−フェニル−１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸メチルエステル（５）及び［４Ｒ−４α，９α，９ａα］−１，６−ジオキソ−４−フェニルオクタヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−９−カルボン酸メチルエステル（６）は、Ｃ．アガミ（Agami, C.）、Ｌ．ハモン（Hamon, L.）、Ｃ．カドゥリ−プショ（Kadouri-Puchot, C.）、Ｖ．ルグエン（Le Guen, V.）による「有機化学誌（J. Org. Chem.）」（１９９６年、６１巻、５７３６〜４２ページ）のｅｎｔ−５及びｅｎｔ−６の合成法に従って作製できる。
【００３８】
Ｎ−（１Ｒ−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−２Ｓ，３Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン（７）
【００３９】
【化３】
【００４０】
ＬｉＡｌＨ4（１．８６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、０℃において、６（２．１２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に部分に分けて加える。次いでこの混合物を２２時間加熱還流し、０℃まで冷却する。反応混合物を、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（６ｍＬ）で連続的に処理し、室温で１時間攪拌し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮して、白色固体として７（１．８１ｇ、９８％）を準備する。ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨからの再結晶により、分析試料を得る。
【００４１】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．７２（ｄｄ，Ｊ1＝６Ｈｚ，Ｊ2＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５−３．６１（ｄｄ，Ｊ1＝６Ｈｚ，Ｊ2＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．３４（ｍ，３Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ１２８．０、１２７．９、１２６．９、６６．８、６３．６、６３．４、５９．５、５６．６、４１．６、３８．３、２３．５、２２．４
ＩＲ（フィルム） ３３３１、２９２８、２３６０、２３４０、１４５２、１０２８、８６０、７６５ｃｍ-1
ＨＲＭＳ Ｃ15Ｈ24ＮＯ3（Ｍ+＋Ｈ）の計算値：２６６．１７５１、実測値：２６６．１７４５（ＥＩ）
［α］D20 −３６．９°（ｃ１，ＣＨ3ＯＨ）
２Ｓ，３Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン（８）
【００４２】
【化４】
【００４３】
ＣＨ3ＯＨ（２５ｍｌ）中の７（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０６ｇ、５ｍｏｌ％）の懸濁液を、１０１ｋＰａ（１気圧）のＨ2下（風船）、室温で、１５時間攪拌し、次いでセライトでろ過し、減圧下で濃縮して、８（収率約９６％）と２−フェニルエタノールの１：１混合物を準備し、これを精製せずに直接次の工程で用いる。粗残留物のシリカゲル（１００％ＣＨ3ＯＨ）上でのクロマトグラフィーにより、８の分析試料を得る。
【００４４】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ４．０８（ｂｓ，３Ｈ）、３．７９−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ．１Ｈ）、１．８４−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．４７（ｍ，１Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ６３．４、６２．５、５９．１、４５．１、３７．４、２８．２、２３．２
ＩＲ（フィルム） ３３０２、２９３０、２３６０、２３４０、１６３３、１４４３、１０３７、７３２ｃｍ-1
ＨＲＭＳ Ｃ7Ｈ15ＮＮａＯ2（Ｍ+＋Ｎａ）の計算値：１６８．０９９５、実測値：１６８．０９９３（ＥＩ）
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−（２Ｓ，３Ｒ）−ピペリジン−２，３−ジメチルビス−ｐ−トルエンスルホネート（９）
【００４５】
【化５】
【００４６】
ｐ−ＴｓＣｌ（２．９９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を、０℃において、８（２．６２ｍｍｏｌ）と２−フェニルエタノールの１：１混合物のピリジン（２．６ｍＬ）溶液中に、３０分かけて部分に分けて加える。混合物を室温で１３時間攪拌し、次に氷水（１０ｍＬ）中に注ぐ。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（３×２０ｍＬ）、組み合わされた有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油を得、これにシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って（１００％ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）、無色油の９（１．２４ｇ、７８％）を準備する。
【００４７】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６６（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７−２．８０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１４５．３、１４３．５、１３７．６、１３２．３、１３２．０、１３０．１、１３０．０、１２９．８、１２８．０、１２７．９、１２７．０、７０．３、６６．６、５１．６、４１．２、３７．７、２９．７、２３．８、２２．２、２１．７、２１．５
ＩＲ（フィルム） ２９２７、２３６０、１５９７、１４９４、１４５２、１３６１、１１７６、９６２、８１５、６６５ｃｍ-1
ＨＲＭＳ Ｃ28Ｈ33ＮＮａＯ8Ｓ3（Ｍ+＋Ｎａ）の計算値：６３０．１２６０、実測値：６３０．１２６４（ＥＩ）
テトラエチル２−ｐ−トルエンスルホニル−（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホネート（１０）
【００４８】
【化６】
【００４９】
ＣＨ2（ＰＯ3Ｅｔ2）2試料１０．５３ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）を、スルホラン（１５ｍＬ）中のＮａＨ（０．８３８ｇ、９５％分析、３４．９ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下し、生じた混合物を室温で５０分間攪拌する。スルホラン（１７ｍＬ）中の９（９．６５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）溶液を室温にて１時間かけて添加し、この混合物を１２０℃で１９時間攪拌し、次いで室温まで冷却する。反応をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）により急冷し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する（３×１５０ｍＬ）。組み合わされた有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油を得、これを真空下（２５０℃／１３３Ｐａ（１ｍｍＨｇ））で加熱して過剰のＣＨ2（ＰＯ3Ｅｔ2）2及びスルホランを除く。残留物をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄し（４×６ｍＬ）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オレンジ色の油を得、これにシリカゲル上でクロマトグラフィーを行って（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％エタノール）、淡黄色油の１０（６．９０ｇ、７９％）を準備する。
【００５０】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ７．６６−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ，８Ｈ）、３．７４−３．７０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１−２．８０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ，１２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１４３．０、１３７．７、１２９．６、１２７．０、６２．９（ｄ，ＪC-P＝９Ｈｚ）、６２．８（ｄ，ＪC-P＝９Ｈｚ）、６２．４（ｄ，ＪC-P＝８Ｈｚ）、６２．３（ｄ，ＪC-P＝８Ｈｚ）、５５．３（ｄ，ＪC-P＝１４Ｈｚ）、４２．３（ｔ，ＪC-P＝１７１Ｈｚ）、４０．４、３５．６、３３．１、２９．０、２５．６、２４．１、２１．４、１６．５（ｄ，ＪC-P＝３Ｈｚ）
ＩＲ（フィルム） ３４７６、２９８２、２９３４、１６４７、１５９８、１４４５、１３３６、１２４６、１１５８、１０４２、９７２ｃｍ-1
ＨＲＭＳ Ｃ23Ｈ39ＮＮａＯ8Ｐ2Ｓ（Ｍ+＋Ｎａ）の計算値：５７４．１７６４、実測値：５７４．１７６２（ＥＩ）
（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸塩酸塩（１）
【００５１】
【化７】
【００５２】
濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の１０（６．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）溶液を１８時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水溶液が褐色の残留物（１０ｍＬ）となるまで減圧下で濃縮する。粗物質をアンバーライト（Amberlite）ＩＲＡ−４００（Ｃｌ）樹脂カラム（１５０ｍＬ）に装填し、ここでカラムは６Ｍ ＨＣｌ（６００ｍＬ）で予備溶出し、Ｈ2Ｏ（１Ｌ）でｐＨ６〜７まですすぐ。カラムを水（３Ｌ）で溶出し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得、これを６Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解し、活性炭（１．５ｇ）を添加し、５分間加熱還流し、５０℃まで冷却し、セライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、淡黄色固体の１（２．６８ｇ、７１％）を得る。
【００５３】
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ） δ３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ） δ５８．７、４３．０、３７．０、３５．５、３１．６、３０．１、２１．２、１６．３
ＬＲＭＳ Ｃ8Ｈ16ＮＯ6Ｐ2（Ｍ-−ＨＣｌ−Ｈ）の計算値：２８４．０、実測値：２８４．１（Ｌｃｑ、Ｎｅｇ）
分析 Ｃ8Ｈ18ＣｌＮＯ6Ｐ2の計算値：Ｃ，２９．８７、Ｈ，５．６４、Ｎ，４．３５。実測値：Ｃ，３０．７９、Ｈ，５．９８、Ｎ，４．３１
ｍ．ｐ． ＞２５０℃
【００５４】
医薬組成物
本発明は更に、本明細書の実質的に鏡像異性的に純粋な異性体を含む医薬組成物に関する。
【００５５】
本組成物は、製薬上許容できる賦形剤を更に含む。本明細書で使用するとき、用語「製薬上許容できる賦形剤」とは、生理学的に不活性で、薬理学的にも不活性な、当業者に既知の物質であって、本明細書の異性体の物理的及び化学的性質と適合できる物質を意味する。製薬上許容できる賦形剤としては、これらに限定されないが、ポリマー、樹脂類、可塑剤、充填剤、潤滑油、希釈剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、界面活性剤、防腐剤、甘味料、着香料、医薬品級の染料又は色素、及び粘性剤（viscosity agent）が挙げられる。
【００５６】
本明細書の組成物は、経口剤形、又はその使用目的に適した任意のその他の剤形であってよい。典型的な経口剤形には、錠剤又はカプセルを挙げることができる。一実施形態では、組成物は錠剤である。
【００５７】
一実施形態では、本明細書の組成物は、約０．００１ｍｇ〜約１グラム、又は約０．０１ｍｇ〜約０．５グラム、又は約０．１ｍｇ〜約０．３グラム、又は約１ｍｇ〜約０．１グラムの、本明細書の実質的に鏡像異性的に純粋な異性体を含む。
【００５８】
本明細書で有用なもののうち、着香料並びに染料及び色素には、医薬賦形剤便覧（Handbook of Pharmaceutical Excipients）（第４版、ファーマシューティカル・プレス（Pharmaceutical Press）２００３年）に記載されているものが挙げられる
好適な共溶媒としては、これらに限定されないが、エタノール、イソプロパノール及びアセトンが挙げられる。
【００５９】
好適な界面活性剤としては、これらに限定されないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、トゥイーン（Tween）８０（登録商標）、並びにラノリンエステル及びエーテルが挙げられる。
【００６０】
好適な防腐剤としては、これらに限定されないが、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、安息香酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ソルビン酸及びその塩、クロルブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、並びにプロピルパラベンが挙げられる。
【００６１】
好適な充填剤としては、これらに限定されないが、デンプン、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン及び微結晶セルロースが挙げられる。
【００６２】
好適な可塑剤としては、これらに限定されないが、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、及びトリアセチンが挙げられる。
【００６３】
好適なポリマーとしては、これらに限定されないが、エチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、並びにオイドラギット（Eudragit）（登録商標）Ｌ ３０−Ｄ、オイドラギット（登録商標）Ｌ １００−５５、及びオイドラギット（登録商標）Ｓ １００（ローム・ファルマ社（Rohm Pharma GmbH and Co. KG）、ドイツ、ダルムシュタット（Darmstadt））、並びにアクリル−ＥＺＥ（Acryl-EZE）（登録商標）及びシュアテリック（Sureteric）（登録商標）（カラコン社（Colorcon, Inc.）、ペンシルバニア州ウェストポイント（West Point））が挙げられる。
【００６４】
好適な潤滑剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが挙げられる。
【００６５】
本発明の医薬組成物は任意にキレート剤を含むことができる。本明細書で使用するとき、「キレート剤」という用語は、単一金属イオンに配位結合を形成できる２つ以上の電子供与原子を含有する分子を意味する。用語「キレート剤」は、キレート剤のみならず、その塩も含むと理解される。例えば、用語「キレート剤」には、クエン酸並びにその塩の形態が含まれる。
【００６６】
最も一般的で広く使用されるキレート剤は、酸素若しくは窒素供与原子又はこれら両方を介して金属原子と配位結合する。その他のあまり一般的ではないキレート剤は、−ＳＨ（チオール又はメルカプト）基の形態のイオウを介して配位結合する。最初の配位結合を形成した後、次に続く各供与原子が結合して金属原子を含有する環を構成する。キレート剤は、金属原子と結合できる２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の供与原子を含有するか否かに応じて、二座、三座、四座などであってよい。カーク−オスマーの工業化学百科事典（Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology）（第４版、２００１年）を参照のこと。
【００６７】
本発明で使用するのに好適なキレート剤には、製薬上許容できるいかなるキレート剤も挙げられる。本発明で使用するのに好適なキレート剤の非限定的な例としては、ＥＤＴＡ、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ヘキサメタリン酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせが挙げられる。本発明の一実施形態では、キレート剤は、ＥＤＴＡ、クエン酸、又はヘキサメタリン酸ナトリウムである。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、多座キレート剤の代わりに単座の錯化剤を使用してもよい。好適な単座の錯化剤としては、これらに限定されないが、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸アルミニウムナトリウム、過リン酸ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二ナトリウム、一塩基性のもの）及びカルボン酸（例えば、フマル酸、酢酸）が挙げられる。好ましい単座の錯化剤は酢酸である。
【００６９】
本発明の経口剤形中に存在するキレート剤の量は、選択される特定のキレート剤、及び経口剤形中に存在するビスホスホネート活性成分の量に依存する。一般に、本発明の経口剤形は、所望のキレート化効果を達成するのに好適な、安全で有効な量のキレート剤を含有する。一実施形態では、経口剤形は、単位用量当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのキレート剤を含有する。別の実施形態では、経口剤形は、単位用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのキレート剤を含有する。キレート剤がＥＤＴＡである場合、好ましい範囲は、単位用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇである。キレート剤がクエン酸又はそれ以外の他のキレート剤である場合、好ましい範囲は、単位用量当たり約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、任意に、フィルムコーティング又は腸溶性コーティングを含んでよい。フィルムコーティングに使用するのに好適な賦形剤としては、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ラクトース、ポリエチレングリコール、タルク、微結晶セルロース、及びポリビニルアルコールが挙げられる。腸溶性コーティングに使用するのに好適な賦形剤としては、これらに限定されないが、トリメリト酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、オイドラギット（Eudragit）（登録商標）Ｌ ３０−Ｄ、オイドラギット（登録商標）Ｌ １００−５５、オイドラギット（登録商標）Ｓ １００（ローム・ファルマ社（Rohm Pharma GmbH and Co. KG）、ドイツ、ダルムシュタット（Darmstadt））、アクリル−ＥＺＥ（Acryl-EZE）（登録商標）及びシュアテリック（Sureteric）（登録商標）（カラコン社（Colorcon, Inc.）、ペンシルバニア州ウェストポイント（West Point））、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、並びにタルクが挙げられる。
【００７１】
使用方法
本発明は更に、骨代謝状態を治療又は予防する方法であって、その必要のあるヒト又は他の哺乳動物に、前記ヒト又は他の哺乳動物に送達される、安全かつ有効な量の医薬組成物を投与することを含む方法に関し、その組成物は本明細書の実質的に鏡像異性的に（enatiomerically）純粋な化合物を含む。
【００７２】
異常なカルシウム及びホスフェートの代謝により特徴付けられる状態には、骨粗鬆症、パジェット病（変形性骨炎）、副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、溶骨性骨転移、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎、及び、関わる組織がリン酸カルシウムの沈着を受けやすくなるようにする他の炎症性の状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本発明の経口剤形は、１日１回、週１回、月３回、月２回、及び月１回の連続投与間隔に従った患者への投与に適している。
【００７４】
以上、本発明及びその利点を詳細に述べたが、付属の特許請求の範囲によって規定される発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、代用及び改変を行うことが可能であることが理解されなければならない。更に、本願の範囲は明細書に述べられるプロセス、機器、製造法、組成物、手段、方法、及び工程の特定の実施形態に限定されるものではない。当業者であれば本発明の開示から直ちに認識されるように、既存の、又は将来開発されるであろう、本明細書中に述べた対応する実施形態と実質上同等の機能を行うか、又は実質上同等の結果を実現する、プロセス、機器、製造法、組成物、手段、方法、又は工程は、本発明に基づいて利用することが可能である。したがって、付属の特許請求の範囲は、その範囲内にこうしたプロセス、機器、製造法、組成物、手段、方法、又は工程を含むものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸である化合物。
【請求項２】
実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸及び製薬上許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
経口剤形である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記経口剤形が錠剤である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
骨粗鬆症、パジェット病（変形性骨炎）、副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、溶骨性骨転移、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、関節炎、神経炎、滑液包炎、及び腱炎からなる群から選択される骨代謝状態を治療又は予防する方法であって、前記骨代謝状態にかかっている、又はそのリスクがある患者に、鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸である化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項６】
前記化合物の投与工程が、前記化合物を含む経口剤形を投与する工程を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記経口剤形が錠剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記骨代謝状態が骨粗鬆症である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記骨代謝状態がパジェット病である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸化合物を調製する方法であって、
ａ．化合物６を変換して化合物７を形成する工程と、
ｂ．化合物７を変換して化合物８を形成する工程と、
ｃ．化合物８を変換して化合物９を形成する工程と、
ｄ．化合物９を変換して化合物１０を形成する工程と、
ｅ．化合物１０を変換して前記化合物を形成する工程と、
を含む方法。
【請求項１】
鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸である化合物。
【請求項２】
実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸及び製薬上許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
経口剤形である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記経口剤形が錠剤である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
骨粗鬆症、パジェット病（変形性骨炎）、副甲状腺機能亢進症、悪性高カルシウム血症、溶骨性骨転移、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、関節炎、神経炎、滑液包炎、及び腱炎からなる群から選択される骨代謝状態を治療又は予防する方法であって、前記骨代謝状態にかかっている、又はそのリスクがある患者に、鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸である化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項６】
前記化合物の投与工程が、前記化合物を含む経口剤形を投与する工程を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記経口剤形が錠剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記骨代謝状態が骨粗鬆症である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記骨代謝状態がパジェット病である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
実質的に鏡像異性的に純粋な（１Ｒ，６Ｓ）−２−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン−８，８−ジホスホン酸化合物を調製する方法であって、
ａ．化合物６を変換して化合物７を形成する工程と、
ｂ．化合物７を変換して化合物８を形成する工程と、
ｃ．化合物８を変換して化合物９を形成する工程と、
ｄ．化合物９を変換して化合物１０を形成する工程と、
ｅ．化合物１０を変換して前記化合物を形成する工程と、
を含む方法。
【公表番号】特表２０１０−５１３２９０（Ｐ２０１０−５１３２９０Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４１４２２（Ｐ２００９−５４１４２２）
【出願日】平成１９年１２月１４日（２００７．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２５７５３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７６４１７
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５９０００５０５８）ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー (2,280)
【出願人】（５００５４９８４７）ユニバーシティー オブ ロチェスター (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月１４日（２００７．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２５７５３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７６４１７
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５９０００５０５８）ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー (2,280)
【出願人】（５００５４９８４７）ユニバーシティー オブ ロチェスター (3)
【Ｆターム（参考）】
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