（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形体
【課題】良好な物理的および薬理学的特性を有する化合物の結晶性多形体、および該結晶性多形体を含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの新規多形体および非晶体、ならびにそれらを調製するためのプロセス。さらに、そのような多形体および非晶体の、癌またはタンパク質キナーゼ活性によって仲介される哺乳類の疾患状態を治療するための医薬組成物の成分としての使用。
【解決手段】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの新規多形体および非晶体、ならびにそれらを調製するためのプロセス。さらに、そのような多形体および非晶体の、癌またはタンパク質キナーゼ活性によって仲介される哺乳類の疾患状態を治療するための医薬組成物の成分としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの新規多形体およびそれらの調製方法に関する。また、本発明は、少なくとも１つの多形体を含有する医薬組成物ならびにそのような多形体および組成物の治療目的の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
化合物（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド（「化合物１」とも呼ぶ）、
【０００３】
【化１】
ならびに薬学的に許容できるその塩については、２００５年１１月２２日に発行された米国特許第６，９６７，１９８号に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０００４】
多くの抗癌剤、ならびに放射線療法は、細胞、特に癌細胞にＤＮＡ損傷を引き起こす。ＣＨＫ１阻害は、それらのＤＮＡ損傷細胞のＳおよびＧ２停止を抑止し、これらの細胞の細胞分裂異常および細胞死をもたらすことによりこれらの抗癌剤または放射線療法の抗癌効果を増強する。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、強力なＣＨＫ１タンパク質キナーゼ阻害剤である。抗癌剤または放射線療法と組み合わせた（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物の使用は、抗癌剤または放射線療法の抗癌効果を大きく増強するであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
固体の化合物は、非晶体または結晶体で存在してよい。同一化合物の異なる結晶体の各々は、化合物の多形体と見なされる。結晶性多形体は、同一化合物の異なる結晶体である。同一の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の異なる多形体は、経口バイオアベイラビリティなどの薬理学的特性のみならず、熱力学的安定性、溶解度、吸湿性などの物理的特性が極めて異なることがある。これらの特性は、保存期間、生産費、一貫した用量、さらには薬物の有効性などの領域において薬物の特性に大きく影響を与える。したがって、良好な物理的および薬理学的特性を有する化合物の多形体を有することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態において、本発明は、式１によって表される（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの結晶体を提供する。
【０００７】
【化２】
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの結晶体を提供する。結晶体は、実質的に純粋なＩ形の多形体であることが好ましい。実施形態の一態様において、結晶体は、２３．６±０．１および８．５±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２３．６±０．１、８．５±０．１および２０．７±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２３．６±０．１、８．５±０．１、２０．７±０．１および１６．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２３．６±０．１、８．５±０．１、２０．７±０．１、１６．４±０．１および１７．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、図１に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７５．０±０．１、１３７．６±０．１、１３４．９±０．１、１１０．３±０．１、１０６．３±０．１、４１．１±０．１および３２．６±０．１ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、以下の化学シフト１７５．０±０．１、１３７．６±０．１、１３４．９±０．１、１１０．３±０．１、１０６．３±０．１、４１．１±０．１および３２．６±０．１ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも３本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、以下の化学シフト１７５．０±０．１、１３７．６±０．１、１３４．９±０．１、１１０．３±０．１、１０６．３±０．１、４１．１±０．１および３２．６±０．１ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、以下の化学シフト１７５．０±０．１、１３７．６±０．１、１３４．９±０．１、１１０．３±０．１、１０６．３±０．１、４１．１±０．１および３２．６±０．１ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも５本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、以下の化学シフト１７５．０±０．１、１３７．６±０．１、１３４．９±０．１、１１０．３±０．１、１０６．３±０．１、４１．１±０．１および３２．６±０．１ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも６本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも３本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも５本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも６本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、図４ｂに示されているものと本質的に同じ化学シフト位置におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの結晶体を提供する。結晶体は、実質的に純粋なＩＩ形の多形体であることが好ましい。この実施形態の一態様において、結晶体は、２５．３±０．１および１６．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２５．３±０．１、１６．０±０．１、１３．９±０．１および２９．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２５．３±０．１、１６．０±０．１、１３．９±０．１、２９．２±０．１および１２．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２５．３±０．１、１６．０±０．１、１３．９±０．１、２９．２±０．１、１２．２±０．１および１６．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２５．３±０．１、１６．０±０．１、１３．９±０．１、２９．２±０．１、１２．２±０．１、１６．８±０．１、６．９±０．１および１３．６±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、図２に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７７．７±０．１、１３３．２±０．１、１２７．８±０．１、１０３．８±０．１、および２２．７±０．１ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７７．７±０．１、１３３．２±０．１、１２７．８±０．１、１０３．８±０．１、および２２．７±０．１ｐｐｍにおける５本のピークうちの少なくとも３本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７７．７±０．１、１３３．２±０．１、１２７．８±０．１、１０３．８±０．１、および２２．７±０．１ｐｐｍにおける５本のピークうちの少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７７．７±０．２、１３３．２±０．２、１２７．８±０．２、１０３．８±０．２、および２２．７±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７７．７±０．２、１３３．２±０．２、１２７．８±０．２、１０３．８±０．２、および２２．７±０．２ｐｐｍにおける５本のピークうちの少なくとも３本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７７．７±０．２、１３３．２±０．２、１２７．８±０．２、１０３．８±０．２、および２２．７±０．２ｐｐｍにおける５本のピークうちの少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、図５ｂに示されているものと本質的に同じ化学シフト位置におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの非晶体を提供する。非晶体は、実質的に純粋であることが好ましい。実施形態の一態様において、非晶体は、化学シフト１６３．６±０．２、１３８．９±０．２、１３１．４±０．２、１２９．９±０．２、および３０．８±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、非晶体は、化学シフト１６３．６±０．２、１３８．９±０．２、１３１．４±０．２、１２９．９±０．２、および３０．８±０．２ｐｐｍにおける５本のピークのうちの少なくとも３本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、非晶体は、化学シフト１６３．６±０．２、１３８．９±０．２、１３１．４±０．２、１２９．９±０．２、および３０．８±０．２ｐｐｍにおける以下のピークのうちの少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、非晶体は、図６に示されているものと本質的に同じ化学シフト位置におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド（化合物１）の固形体を提供し、固形体は、化合物１の多形性Ｉ形、多形性ＩＩ形および非晶体から選択される少なくとも２つの形態を含む。この実施形態の一態様において、固形体は、少なくとも１０％の多形体Ｉ形を含む。固形体は、少なくとも２０％の多形体Ｉ形を含むことがより好ましい。固形体は、少なくとも３０％の多形体Ｉ形を含むことがより好ましい。さらに、固形体は、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％の多形体Ｉ形を含むことがより好ましい。さらに、固形体は、少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％の多形体Ｉ形を含むことがより好ましい。さらに、固形体は、少なくとも９０％の多形体Ｉ形を含むことがより好ましい。さらに、固形体は、少なくとも９５％の多形体Ｉ形を含むことがより好ましい。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、本発明の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性Ｉ形、多形性ＩＩ形、非晶体または固形体を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの固形体を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、哺乳類において癌を治療する方法であって、それを必要としている哺乳類に、本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、哺乳類において癌を治療する方法であって、それを必要としている哺乳類に、抗癌剤および放射線療法から選択される治療有効量の抗癌治療と組み合わせて治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。この実施形態の一態様において、抗癌治療は、抗癌剤である。抗癌剤は、Ａｒａ−ｃ、ＶＰ−１６、シスプラチン、アドリアマイシン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン、９−β−Ｄ−アラビノシル−２−フルオロアデニン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カンプトテシン、パクリタキセル、ＢＣＮＵ、５−フルオロウラシル、イリノテカン、およびドキソルビシンからなる群から選択されることが好ましい。この実施形態の別の態様において、抗癌治療は、放射線療法である。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、ＣＨＫ１タンパク質キナーゼ活性によって仲介される哺乳類の疾患状態を治療する方法であって、それを必要としている哺乳類に、抗癌剤、放射線療法およびそれらの組合せから選択される抗癌治療と組み合わせて本発明の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性Ｉ形、多形性ＩＩ形、非晶体または固形体を投与することを含む方法を提供する。この実施形態の一態様において、抗癌治療は、抗癌剤である。抗癌剤は、Ａｒａ−ｃ、ＶＰ−１６、シスプラチン、アドリアマイシン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン、９−β−Ｄ−アラビノシル−２−フルオロアデニン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カンプトテシン、パクリタキセル、ＢＣＮＵ、５−フルオロウラシル、イリノテカン、およびドキソルビシンからなる群から選択されることが好ましい。この実施形態の別の態様において、抗癌治療は、放射線療法である。
【００１７】
化合物１の多形性Ｉ、ＩＩ形または非晶体の１３Ｃ固体ＮＭＲの化学シフトは、使用される外部参照に応じて多少の差異を有し得ることは、当業者が認識するところである。本発明の特許請求の範囲において、１３Ｃ固体ＮＭＲの化学シフトは、２９．５ｐｐｍにおけるアダマンタンの高磁場シグナルが外部参照として用いられる場合に得られる化学シフトを指す。
【００１８】
用語「と組み合わせて」は、必要としている哺乳類への（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物などの第１の治療的処置の投与の、抗癌剤または放射線療法などの第２の治療的処置の投与に対する相対的タイミングを指し、相対的タイミングは、併用療法のための医薬の分野で通常使用される相対的タイミングである。特に、相対的タイミングは、順次または同時であってよい。
【００１９】
用語「過増殖性障害」は、正常な調節機構に無関係な異常細胞成長（例えば、接触阻止の喪失）を指し、正常細胞の異常成長および異常細胞の成長が含まれる。これには、良性と悪性双方の腫瘍細胞（腫瘍）の異常成長が含まれるが、これらに限定されるものではない。そのような良性の増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、および再狭窄である。
【００２０】
用語「癌」には、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の癌、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌のうちの１つまたは複数の組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。前記方法の別の実施形態において、前記異常細胞成長は、良性の増殖性疾患であり、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
用語「ＣＨＫ１タンパク質キナーゼ活性によって仲介される」は、ＣＨＫ１タンパク質キナーゼ活性によって調節、調整、または阻害される生物学的または分子プロセスを指す。
【００２２】
用語「多形体」は、同一化合物の異なる結晶体を指す。「多形体」には、同一化合物の水和物（例えば、結晶構造中に存在する結合水）および溶媒和物（例えば、水以外の結合溶媒）が含まれる他の固体分子形態が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
用語「薬学的に許容できる担体、希釈剤、またはビヒクル」は、医薬組成物を形成するために特定の薬剤と共に含まれていてもよい材料（または１つまたは複数の材料）を指し、固体または液体であってよい。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤には、単独またはワックスと一緒のモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどの当技術分野において知られている遅延放出または制御放出材料を含むことができる。
【００２４】
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載されている化合物もしくは多形体、または生理学的／薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物のうちの１つまたは複数の、生理学的／薬学的に許容できる担体および賦形剤との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物体への化合物の投与を容易にすることである。
【００２５】
用語「放射線療法」は、悪性細胞を制御するための放射線の医学的使用を指す。
【００２６】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの特定の多形体または非晶体に関する用語「実質的に純粋な」は、その多形体または非晶体が、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの他の多形体を含む不純物を１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは３重量％未満、好ましくは１重量％未満含むことを意味する。そのような純度は、例えば、Ｘ線粉末回折によって決定することができる。
【００２７】
一般的に、用語「治療有効量」は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減する、投与されている化合物、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物の量を指す。特に、この用語が併用療法を記載するのに使用される場合、「治療有効量」は、１）抗癌剤または放射線療法などの別の治療法の治療効果を高めるか、あるいは２）他の治療法との組合せで、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減するはずの特定の治療法の量を指す。癌の治療に関して、治療されている疾患の症状には、ａ）腫瘍のサイズを縮小すること、ｂ）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）こと、ｃ）腫瘍成長をある程度阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）こと、およびｄ）癌に伴う１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または、好ましくは取り除く）ことが含まれる。
【００２８】
用語「２シータ値」すなわち「２θ」は、使用される放射線源および放射線源の波長が含まれるがこれらに限定されない本発明に記載されているＸ線回折実験の実験セットアップに基づくピーク位置を指し、回折パターンにおける共通の横軸単位である。実験セットアップには、反射光が回折され、入射ビームが特定の格子面と角シータ（θ）を形成する場合、反射ビームは、角２シータ（２θ）で記録されることが必要である。
【００２９】
用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、癌および／またはその随伴する症状を軽減または抑止する方法を指す。特に、癌に関して、これらの用語は、単に、癌に罹患している個人の平均余命が増加すること、または疾患の症状のうちの１つまたは複数が軽減することを意味する。
【００３０】
Ｘ線回折ピーク位置に関して本明細書で使用する用語「本質的に同じ」は、典型的なピーク位置および強度変動を考慮に入れることを意味する。例えば、ピーク位置（２θ）は、典型的には０．１°程度の多少の装置間変動を示すことは、当業者が認識するところである。さらに、当業者が認識するところであるが、相対ピーク強度は、装置間変動ならびに結晶化度、優先配向、調製された試料表面、および当業者に知られている他の要因に起因する変動を示すことがあり、定性的測度としてのみ受け取るべきである。同様に、固体ＮＭＲスペクトルおよびラマンスペクトルに関して本明細書で使用する「本質的に同じ」も、当業者に知られているこれらの分析技法に伴う変動を包含することを意図している。例えば、固体ＮＭＲにおいて測定される１３Ｃ化学シフトは、通常、０．１ｐｐｍの変動を有し、一方、ラマンシフトは、通常、１ｃｍ−１の変動を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
この項において、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを指し、「ＣＢＺ」は、カルボベンジルオキシを指し、「ＤＣＥ」は、ジクロロエタンを指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指し、「ＤＣＣ」は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを指し、「ＤＩＣ」は、ジイソプロピルカルボジイミドを指し、「ＤＩＰＥＡ」または「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを指し、「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンを指し、「ＤＭＥ」は、１，２−ジメトキシエタンを指し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＤＰＰＰ」は、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを指し、「ＥＤＣ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指し、「ＨＡＴＵ」は、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを指し、「ＨＢＴＵ」は、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを指し、「ＨＯＡｃ」は、酢酸を指し、「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を指し、「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールを指し、「ＬＡＨ」は、水素化リチウムアルミニウムを指し、「ＬｉＨＭＤＳ」は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指し、「ＭＳＡ」は、メタンスルホン酸を意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを指し、「ＮＭＰ」は、１−メチル２−ピロリジノンを指し、「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを指し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指し、「ＴＩＰＳ」は、トリイソプロピルシリル−を指し、ＴＭＳＣｌは、塩化トリメチルシリルを指し、「Ｔｒｔ」は、トリフェニルメチル−を指す。
【００３２】
化合物１は、２つ以上の多形性結晶体ならびに非晶体で存在することが判明している。本明細書において、高純度でこれらの多形体を製造するための、そして、これらの異なる多形体を特徴付けるための方法が記載される。化合物１を含む医薬製剤も提供される。
【００３３】
Ｉ．化合物１の合成：
化合物１２、すなわち（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドのＨＣｌ塩を製造するための合成経路については、２００５年１１月２２日に発行された米国特許第６，９６７，１９８号に記載された。本発明では、前記合成経路を修正した。特に、反応条件を改善し、反応のスケールに適合させた。スキーム１に示すように、化合物１は、化合物１１、すなわち化合物１２のＮ−Ｂｏｃ前駆体から直接製造することができる。化合物１は、ＨＣｌ塩を中和することにより、化合物１２からも製造することができる。どちらのアプローチでも、処理および精製条件に応じて、化合物１の異なる多形体を得ることができる。
【００３４】
【化３−１】
【００３５】
【化３−２】
【００３６】
スキーム１で説明するように、２−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸は、加熱下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応し、化合物２を与える。この反応に適している溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＭＴＢＥ、トルエンおよびＴＨＦである。ＴＨＦを使用することが好ましい。反応は、約５０℃で行われることが好ましい。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてメタノールを加える。その場合、化合物２は、生成物として析出する。
【００３７】
次いで、化合物２を、加熱下でメタノール中、酸で処理すると、化合物３が得られる。ここで使用することができる典型的な酸は、ＴＭＳＣｌ、ＨＣｌ、ＭＳＡ、Ｈ２ＳＯ４およびＴＦＡである。ＴＭＳＣｌを使用することが好ましい。反応の経過中に、化合物３は、反応溶液から晶出するため、単離プロセスを著しく単純化する。
【００３８】
米国特許第６，９６７，１９８号では、化合物３を、Ｐｄ／ＣおよびＨ２下の従来型水素化反応により化合物４に変換した。しかしながら、この従来型水素化反応条件は、２つのニトロ基の還元が極めて発熱性であるという事実によって、大スケールで制御することが困難である。本発明では、化合物３を、転移水素化反応と、続く酸促進の環化反応によって化合物４に変換する。化合物３の転移水素化反応は、ドーズ制御手順を提供するため、熱的危険性を軽減する。Ｐｄ／ＣとＨＣＯ２ＮＨ４、Ｐｄ（ＯＨ）２とＢＨ３．ＮＭｅ３、ＦｅＣｌ３／ＣとヒドラジンおよびＰｄ／Ｃとギ酸アンモニウムなどの様々な転移水素化試薬を使用することができる。Ｐｄ／Ｃとギ酸アンモニウムを使用することが好ましい。化合物３は、ＴＨＦ中でＰｄ／Ｃとギ酸アンモニウムを使用して還元することができる。次いで、粗生成物を強酸下で環化させると、化合物４が得られる。この酸触媒環化の典型的な条件は、ＭｅＯＨ中の濃ＨＣｌを用いることである。
【００３９】
次いで、化合物４の一級アミノ基をＢＯＣ保護すると、化合物５が得られる。米国特許第６，９６７，１９８号では、この反応を、塩基としてトリエチルアミンを用いて行い、反応を、アセトニトリル中で行った。本発明では、この反応を、ＮａＯＨなどの無機塩基、およびＴＨＦなどの溶媒といったより穏やかな条件を用いて行う。
【００４０】
化合物５を、フィルスマイヤーホルミル化反応により化合物６に変換する。米国特許第６，９６７，１９８号では、この反応を、フィルスマイヤー試薬３当量を用い、塩化メチレン中で行った。化合物５と反応中間体のどちらも、塩化メチレンにあまり溶けやすくないため、塩化メチレン中のこの変換は、固体−固体反応であり、大規模では問題となることがかなり多かった。さらに、化合物５をフィルスマイヤー試薬３当量で処理した場合、ジホルミル化が起こり、ジホルミル化インドールを化合物６に変換するための追加の加水分解ステップが必要とされた。本発明では、化合物５の溶解性が良好な溶媒中で反応を行う。この場合、典型的な溶媒は、ＴＨＦである。化合物５がＴＨＦに溶けやすいため、溶液−固体反応が実現する。モノＣホルミル化は、フィルスマイヤー試薬の量を１．１当量まで減らした場合にＮ−ホルミル化に優先して起こり、化合物６を直接生成するため、反応手順を著しく単純化した。
【００４１】
化合物６を、酸性条件下で化合物６をヒドラジンで処理することにより化合物７に変換する。この反応には、ヒドラジン一水和物ならびに３０％ヒドラジン水溶液を使用することができる。反応は、過剰の、好ましくは５当量を超えるヒドラジンで希薄なＭｅＯＨ溶液中で行われることがより好ましい。
【００４２】
次いで、化合物７をブロム化すると、化合物８が得られる。米国特許第６，９６７，１９８号では、ブロム化試薬としてＮＢＳを使用した。本発明では、より安価な代替物としてピリジニウムトリブロミドを使用する。
【００４３】
次いで、化合物８を、鈴木カップリングにより化合物９に変換する。米国特許第６，９６７，１９８号では、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用した。本発明では、より安価な代替物Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を使用する。化合物８を、ＤＭＡ中で３ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＫ３ＰＯ４で処理する。通常、粗生成物中の残留パラジウム含有量は極めて高い（６０００〜８０００ｐｐｍ）。通常の有機溶媒における化合物９の乏しい溶解性のため、Ｐｄ除去のためのＦｌｏｒｉｓｏｌ処理は、有効でなく、大量の溶媒を必要とすることが判明した。本発明では、簡単かつ有効な水析出Ｐｄ除去手順を開発し、１）ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ ＤＭＡ、などの水非混和性溶媒、好ましくはＤＭＡに粗生成物を溶かし、次いで、得られる溶液にＮ−アセチルシステインを加えて１時間攪拌し、２）水を加え、Ｎ−アセチルシステイン−パラジウム錯体を水溶液中に残しながら生成物を析出させる。Ｎ−アセチルシステイン処理後、残留Ｐｄレベルは、４００ｐｐｍ以下に低下し、残留Ｐｄが２０ｐｐｍ未満のＡＰＩ化合物１をもたらす。
【００４４】
次いで、化合物９を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌおよび塩化メチレンで処理すると、塩化水素塩として化合物１０が得られる。イオンクロマトグラフ分析により、塩化水素含有量は、対応する遊離塩基に対する塩化水素の比２．１から２．８までバッチによって異なることが判明した。この反応には、例えば、硫酸、スルホン酸およびＴＦＡなどの他の酸も使用することができる。
【００４５】
次いで、化合物１０を、ｂｏｃ保護ヘキシルアミノ酸とカップリングさせると、化合物１１が得られる。カップリング剤としてＥＤＣを選択する。ＥＤＣ、ＨＡＴＵおよびＤＣＣなどの多くのカップリング条件を用いることができる。本発明では、触媒としてのＤＭＡＰと一緒に、カップリング剤としてＥＤＣを使用する。ＤＭＡＰの所要量は、出発アミン塩中に存在する塩化水素と同じモル量であることが好ましい。反応混合物中の大過剰のＤＭＡＰは、著しいラセミ化を引き起こす可能性がある。反応混合物に水を加えることにより化合物１１を単離する。キラルＨＰＬＣ分析は、最終ステップで結晶化により除去されるラセミ化副生物が１％以下で存在することを示した。
【００４６】
次いで、化合物１１を強酸で処理し、ｂｏｃ基を除去する。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２またはＭＳＡ／ＴＨＦなどの条件すべてを使用することができる。化合物１１をＨＣｌ／ＭｅＯＨ、またはＨＣｌ／ＥｔＯＨで処理する場合には、反応混合物を減圧下で蒸発させ、化合物１２、すなわち（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドのＨＣｌ塩を得ることができる。
【００４７】
化合物１は、脱ｂｏｃ反応の塩基性水処理により、化合物１１から直接得ることができる。例えば、化合物１１をＭＳＡと混ぜ、ＴＨＦ中で還流してＢｏｃ基を除去する。反応が完了し反応混合物を冷却したら、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３の水溶液を反応混合物に加えることができる。それに続く標準的処理により、良好な純度および収率で化合物１が得られる。
【００４８】
また、化合物１は、化合物１２を塩基性水溶液、例えば、水性ＮａＨＣＯ３と混ぜ、混合物を激しく攪拌し、続いて混合物を有機溶媒で抽出することにより化合物１２から得ることができる。
【００４９】
ＩＩ．化合物１の多形体Ｉ、ＩＩおよび非晶体の調製
Ａ．多形性Ｉ形
化合物１の多形性Ｉ形は、強酸性条件下でｂｏｃ基を除去することと、続く塩基性水処理により化合物１１から直接調製することができる。ここで使用される典型的な強酸性条件は、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、ＭＳＡ／ＴＨＦまたはＴＦＡである。化合物１１をＴＨＦ中のメタンスルホン酸で処理し、ｂｏｃ基を除去することが好ましい。反応が完了した後、混合物を、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＫＨＣＯ３の水溶液などの水性無機塩基溶液で塩基性化する。２Ｍ水性水酸化ナトリウムまたは飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用することが好ましい。有機相を水相から分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、有機溶液を、より小体積まで減らし、エタノールを加える。得られる溶液を、より小体積まで減らし、エタノールをさらに加える。化合物１が多形性Ｉ形として析出するまで、この体積減少およびエタノール添加プロセスを繰り返す。
【００５０】
化合物１の多形性Ｉ形は、化合物１２からも調製することができる。化合物１２を、激しく攪拌しながら、水性無機塩基溶液に少量ずつ溶かす。ここで使用される典型的な水性無機塩基溶液は、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＫＨＣＯ３の水溶液である。ここでは、ＮａＨＣＯ３水溶液を使用することが好ましい。混合物を、大量のＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。得られる有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空で濃縮すると、化合物１の非晶体である黄色の固体が得られる。次いで、この黄色の固体を、激しく攪拌しながら加熱下、好ましくは約７５〜８０℃でＥｔＯＨに溶かす。溶液を、好ましくは約２２℃の室温まで冷却し、２２℃にて１２時間放置する。多形性Ｉ形が析出する。
【００５１】
Ｂ．多形性ＩＩ形
多形性ＩＩ形の化合物１は、最終処理手順中に、多形性ＩＩ形が約４℃にてメタノール中で生成することを除いては、前の段落に記載されているような類似手順に従い、化合物１２または化合物１１から得ることができる。
【００５２】
Ｃ．非晶体
化合物１の非晶体は、多形性Ｉ形を調製する類似手順に従い、化合物１２から直接調製することができる。化合物１２を、激しく攪拌しながら水性塩基溶液に少量ずつ溶かした後、混合物を大量のＥｔＯＡｃで抽出する。得られるＥｔＯＡｃ溶液を食塩水で洗浄し、乾燥して濾過する。濾液を真空で濃縮すると、化合物１の非晶体である黄色の固体が得られる。
【００５３】
化合物１の非晶体は、多形性Ｉ形を調製する類似手順に従い、化合物１１からも調製することができる。処理中は、有機相としてＥｔＯＡｃを使用する。有機相を乾燥した後、約４０〜７０℃にて溶媒を蒸発させると、非晶体の化合物１が得られる。
【００５４】
化合物１の非晶体は、飽和まで多形性Ｉ形をＴＨＦに溶かし、続いて５０℃にて溶媒を除去することにより化合物１の多形性Ｉ形からも製造することができる。
【００５５】
ＩＩＩ．化合物１の異なる多形体の特徴付けおよび特性：
化合物１の各固形体は、以下のＸ線粉末回折パターン（すなわち、様々な回折角（２θ）におけるＸ線回折ピーク）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの吸熱によって示されるような融点開始（および水和体については脱水の開始）、ラマンスペクトルのダイアグラムパターン、水溶解度、ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）高強度光条件下の光安定性、ならびに物理的および化学的保存安定性のうちの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、化合物１の多形体Ｉ、ＩＩおよび非晶体の試料を、各々、それらのＸ線粉末回折パターンにおけるピークの位置および相対強度によって特徴付けた。
【００５６】
Ａ．多形体のＸ線粉末回折パターン
化合物１の多形性Ｉ形、ＩＩ形および非晶体の第１バッチ（図３ａ）についてのＸ線粉末回折パターンは、４０ｋＶおよび４０ｍＡにて動作する波長１．５４１８ÅのＣｕ Ｋα平均放射線源付きのＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８−Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計で測定した。試料は、一般領域回折検出器を用い、角度４〜４０゜（２θ）から分析した。検出器は、試料から３０ｃｍに設置した。当業者が認識するところであるが、ピーク位置（２θ）は、典型的には０．１°程度の多少の装置間変動を示す。したがって、ピーク位置（２θ）を報告する場合、そのような数値は、そのような装置間変動を包含することを意図している。さらに、本発明の結晶体が、ある図に示されているものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると記載されている場合、用語「本質的に同じ」は、回折ピーク位置におけるそのような装置間変動を包含することを意図している。表１は、多形性Ｉ形およびＩＩ形の２θ値を示している。非晶体は、連続するＸ線粉末回折スペクトルを示し、２θ値は収集できない。
【００５７】
化合物１の非晶体の第２バッチのＸ線粉末回折パターンを図３ｂに示す。非晶体の第２バッチの調製は、実施例４ｂに記載されている。ここで、粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα放射線（波長＝１．５４０６Å）を用いるＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計で作成した。機器には、直線集束Ｘ線管を装備した。管の電圧および電流は、それぞれ３８ｋＶおよび３８ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは、１ｍｍに設定し、受光スリットは、０．６ｍｍに設定した。回折された放射線は、Ｓｏｌ−Ｘエネルギー分散型Ｘ線検出器により検出した。３．０〜４０゜２θの２．４゜２θ／分（１秒／０．０４゜２θステップ）におけるθ２θ連続スキャンを用いた。実験は、周囲温度で行った。アルミナ標準品（ＮＩＳＴ標準基準材料１９７６）を分析し、機器アラインメントをチェックした。データを集め、ＢＲＵＫＥＲ ＡＸＳ ＤＩＦＦＲＡＣ ＰＬＵＳソフトウェアバージョン２．０を用いて分析した。ＰＸＲＤピークは、ピークの最大ピーク高さを用いて選択した。
【００５８】
【表１】
【００５９】
当業者が認識するところであるが、相対ピーク強度は、装置間変動ならびに結晶化度、優先配向、調製された試料表面、および当業者に知られている他の要因に起因する変動を示すはずであり、定性的測度としてのみ受け取るべきである。
【００６０】
固形体が、本発明の２つ以上の多形体を含む場合、Ｘ線回折パターンは、本発明の個別多形体の各々に特徴的なピークを有する。例えば、２つの多形体を含む固形体は、実質的に純粋な多形体に対応する２つのＸ線回折パターンの合積である粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６１】
Ｂ．多形体の固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）
固体ＮＭＲは、固体を分析するための強力なツールである。異なる多形体は、固体１３Ｃ交差分極およびマジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲにおいて有意な化学シフト差を示すことが多い。固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲを、多形性Ｉ形およびＩＩ形、ならびに非晶体について行った。
【００６２】
多形性Ｉ形については、第１の１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルを、６００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計で集め、化学シフトは、１７．３６ｐｐｍにおけるヘキサメチルベンゼンのメチル共鳴を外部参照した。化合物１の多形性Ｉ形の第２の１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトル、多形性ＩＩ形の第１および第２のスペクトルならびに非晶体の第２バッチのスペクトルについては５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計を用い、化学シフトは、２９．５ｐｐｍにおけるアダマンタンの高磁場シグナルを外部参照した。表２ａは、多形性Ｉ形の第１の１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルおよび多形性ＩＩ形の第１の１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルの化学シフトを示している。表２ｂは、化合物１の多形性Ｉ形の第２スペクトル、多形性ＩＩ形の第２スペクトルおよび非晶体の第２バッチのスペクトルの化学シフトを示している。表２ｂにおいて、ピーク強度は、ピーク高さとして定義され、ＣＰＭＡＳ実験パラメータの実際の設定によって変わることがある。
【００６３】
【表２】
【００６４】
【表３】
【００６５】
Ｃ．多形体の示差走査熱量測定試験
化合物１の異なる多形体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いても区別された。ＤＳＣは、試料および基準品の温度を上げるのに必要な熱量の差を、温度の関数として測定する熱分析的技法である。ＤＳＣ試験は、固体の融点を試験するために使用されることも多い。
【００６６】
本発明では、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ−１０００ ＤＳＣを用いてＤＳＣを行った。多形性Ｉ形についての走査速度は、２５℃から３００℃までの１０℃／分とし、そのような条件下で、多形性Ｉ形は、２７２℃の開始融点を有する。多形性ＩＩ形についての走査速度は、２５℃から３００℃までの４０℃／分とし、そのような条件下で、多形性ＩＩ形は、２４２℃にて融解を始め、新たな結晶体を急速に生成した。我々は、生成された新たな結晶は、多形性Ｉ形であったと考えている。このことは、以下の試験、すなわち多形性ＩＩ形を２６０℃まで加熱し、得られた固体をＰＸＲＤによって調べることにより立証された。ＰＸＲＤ結果は、多形性Ｉ形のＰＸＲＤ結果と同一であった。多形性ＩＩ形についての走査速度を、２５℃から３００℃までの１０℃／分に設定した場合、多形性ＩＩ形は、２４３℃にて融解を始め、新たな結晶体を急速に生成し、次いで、２７４℃にて融解し、我々は、新たな結晶体も多形性Ｉ形であると考えた。
【００６７】
Ｄ．多形体の熱重量分析
熱重量分析（ＴＧＡ）は、標本を、空気中または窒素などの制御雰囲気中で加熱しながら標本の重量変化を記録する試験手順である。熱重量曲線（サーモグラムまたはＴＧＡスキャングラフ）は、材料の溶媒および水含有量ならびに熱安定性に関する情報を提供する。
【００６８】
本発明では、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００を用い、化合物１の多形性Ｉ形およびＩＩ形に対してＴＧＡを行った。温度は、多形性Ｉ形およびＩＩ形についてそれぞれ、２５℃から３１０℃および３５０℃まで、１０℃／分で増加させた。多形性Ｉ形のＴＧＡ分析は、温度が２６５℃に達するまでに、結晶性Ｉ形は、全重量の約０．２６％を失うことを示した。多形体Ｉ形の分解は、融解直後に急速に起きた。多形性ＩＩ形のＴＧＡ分析は、温度が２７５℃に達するまでに、全重量の約０．８５％の減少を示した。多形体ＩＩ形の分解は、２７５℃後に急速に起きた。これらのＴＧＡ結果は、多形性Ｉ形と多形性ＩＩ形が共に、無水／非溶媒和形態であるという結論と一致している。
【００６９】
Ｅ．異なる多形体の溶解度
平衡溶解度を、多形性Ｉ形と多形性ＩＩ形の双方について試験した。試料は、各々の対応する多形体を またはエタノールに溶かすことにより調製した。試料を室温にて一夜攪拌して遠心分離し、溶けなかった固体を除去した。次いで、溶液をＨＰＬＣにより分析した。結果を表３に列挙する。
【００７０】
【表４】
【００７１】
Ｆ．異なる多形体の吸湿性
ある化合物の異なる多形体は、異なる吸湿特性を有することがある。化合物１の多形性Ｉ形とＩＩ形双方の等温水吸着および脱離実験を、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ−１０００（ＤＶＳ）で行った。各多形性Ｉ形およびＩＩ形を、０％ＲＨの２５℃から開始するＤＶＳ機器にロードした。湿度を、１０％ＲＨ増分でステップさせることにより０％ＲＨから９０％ＲＨまで段階的に増加させた。試料重量が９０％ＲＨにて安定した後、湿度を、９０％ＲＨから０％ＲＨまで段階的に減少させ、全サイクルを完了させた。温度は、全手順の間２５℃の一定に維持した。この実験中の重量増加を用い、吸湿性を決定した。０〜９０％ＲＨで重量増加が２．０％未満である試料を非吸湿性と見なす。
【００７２】
多形性Ｉ形およびＩＩ形は、０〜９０％ＲＨでそれぞれ約１．７％および１．３％の水分増加を示した。
【００７３】
Ｆ．異なる多形体の安定性
化合物１の多形性Ｉ形の固体安定性を、開放バイアルと密封バイアルの双方で７５％の相対湿度（ＲＨ）で４０℃にて６週間調査した。試料をＸ線粉末回折により分析して物理的安定性を調べ、化学的安定性についてはＨＰＬＣを行った。結果を表４に示す。
【００７４】
【表５】
【００７５】
多形体は、一方の形態が、ある温度において熱力学的により安定であり、もう一方の形態が、別の温度においてより安定である場合にエナンチオトロピックであると見なされる。両方の多形体が同じように安定である温度は、転移温度（Ｔｔ）として知られている。化合物１の多形性Ｉ形およびＩＩ形についてエナンチオトロピー研究を行った。Ｉ形およびＩＩ形の１：１混合物１０〜２０ｍｇを、エタノール１〜２ｍＬに加え、スラリーを形成させた。そのようなスラリーの試料を調製し、それぞれ７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、室温（約２３℃）および３．５℃にて攪拌した。次いで、試料を遠心分離した。上清をデカントし、残った材料を室温にて真空下で乾燥させた。得られた材料をＰＸＲＤにより分析した。結果を表５に要約する。
【００７６】
【表６】
【００７７】
ＩＶ．本発明の多形体を用いる方法
本発明の化合物１の多形体は、化合物１が有用であるすべての態様において有用である。化合物１を用いる方法は、化合物１を含む化合物属を使用する方法として米国特許第６，９６７，１９８号に記載した。米国特許第６，９６７，１９８号には、その中の発明化合物を、治療有効量の抗新生物剤または放射線療法と併用し、哺乳類における新生物を治療することができることを記載した。本発明の化合物１の多形体および医薬組成物を、その中の発明化合物と併用することができると米国特許第６，９６７，１９８号に記載されているような治療有効量の抗新生物剤または放射線療法と併用することができることは、本発明で企図されている。
【実施例】
【００７８】
（実施例１）
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（化合物１のＨＣｌ塩）の調製
２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸メチルエステル、化合物２の調製：２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸（１０２．６２ｇ、０．４５ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２００ｍＬ）に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ａｌｄｒｉｃｈ、純度９４％、３．０当量、１７２．４ｇ、１．３５ｍｏｌ）を、攪拌しながら、室温にて１０分かけて窒素雰囲気下で加えた。温度は、２２℃から２９℃まで上昇した。溶液を直ちに５０℃まで加熱し、遮蔽物の後ろでこの温度にて８時間攪拌した。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、フラスコ中に粗製材料約２５０ｇが残るまで、大部分のＴＨＦおよび未反応のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを除去した（水浴温度は、３０℃を超えさせなかった）。メタノール（４００ｍｌ）を加え、スラリーを室温にて１時間攪拌した。固体を濾過によって集め、冷メタノール（６０ｍｌ）で洗浄し、空気流中で乾燥すると、紫色の固体１０９．０８ｇが得られた（収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０１（ｓ，６Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００７９】
２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−３，５−ジニトロ−安息香酸メチルエステル化合物３の調製：紫色の固体２（９２．２５ｇ、０．３１３ｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に懸濁した。ＴＭＳＣｌ（７０．２５ｇ、０．６５ｍｏｌ、２．１当量）を１０分かけて加えた。透明な溶液が生成した。溶液を６０℃にて（緩慢な還流）２０時間加熱した。ＨＰＬＣ分析は、出発材料の消失を示した。反応混合物を室温まで冷却すると、白色の固体が析出した（多くの場合、反応がほぼ完了した場合、生成物は、反応混合物から晶出した）。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。析出した固体を濾過によって集め、冷ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、空気流中で乾燥すると、白色の固体８２．７１ｇが得られた。母液を濃縮し、溶媒約８００ｍｌを除去した。追加の生成物が析出した。混合物を０℃まで冷却し、１時間攪拌した。次いで、オレンジ色の固体を集め、冷メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、空気流中で乾燥すると、生成物がさらに５．５８ｇ得られた。化合物３の合わせた収量は８８．２９ｇ（９０％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３０（ｓ，６Ｈ）、３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００８０】
６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩化合物４の調製：２Ｌのエルレンマイヤーフラスコに１０％Ｐｄ／Ｃの湿った触媒（８．６ｇ）、メタノール（８００ｍｌ）およびＴＨＦ（１６０ｍｌ）を充填した。次いで、攪拌しながらギ酸アンモニウム（１３９．１ｇ、２．２１ｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃まで加熱した。水（１００ｍｌ）を加えた。次いで、化合物３を、１０分かけて少量ずつ加えた。反応温度は、添加速度３に制御し、適当に冷却することにより４０℃〜４５℃に維持した。添加が完了した後、反応混合物を３０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。触媒を、セライトパッドに通して濾過し、セライトパッドをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、揮発性成分を除去した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）および水（７５ｍｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮乾固すると、淡黄色の油（７９．１７ｇ）が得られた。油状中間体にＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を、温度を３２℃に維持しながら、濃塩酸（３７ｗｔ％、８２．８ｇ）のＭｅＯＨ（６００ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を３５℃にて３時間攪拌した。この間に固体生成物が析出した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。固体を濾過により集めると、生成物４５．０７ｇが得られた。濾液を濃縮すると、ペースト（３３１ｇ）が得られた。ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）をペーストに加え、混合物を３０分間攪拌した。次いで、固体を濾過により集めると、生成物４の第２クロップ（１６．２８ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９３（ｓ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、１１．８１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８１】
２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸メチルエステル化合物２の直接水素化を介する６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩４の調製：メタノール（２７ｋｇ）および２−（２，２−ジメトキシ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸メチルエステル２（１０ｋｇ、３３．８７ｍｏｌ）を、チャージポートを通して反応器中に充填した。次いで、１０％パラジウム炭素触媒（０．４ｋｇ）を、水中スラリー（２．５±０．５ｋｇ）として反応器に充填した。酢酸エチル（１２３±３ｋｇ）を加え、続いて水素を少量ずつ加えた。内温は、冷却して水素添加速度を制御することにより約０℃に維持した。３０分を超える間に圧力が一定になった後、水素圧を５０〜６０ｐｓｉ（約３４５〜約４１４ｋＰａ）に保ち、温度を０℃に２時間維持した。触媒を、インラインフィルターに通して濾去した（注：触媒は、自然発火性である。触媒を乾燥させてはならない）。濾液を、３５℃未満の内温にて真空蒸留により濃縮し、溶媒体積の約９５％を除去した。酢酸エチル（１３０Ｌ）を攪拌しながら加えた。次いで、３７％ＨＣｌ（１０ｋｇ）を１０℃以下でゆっくりと加えた。得られた混合物を１０℃にて１時間攪拌した。固体を、プレートフィルター上で濾過し、メチルｔ−ブチルエーテル（１５Ｌ）で洗浄した。生成物（湿ったケーキ）を真空乾燥機に移し、２３±３℃にて乾燥すると、４．６ｋｇの生成物４が得られた（収率６０％）。
【００８２】
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル５の調製：ＴＨＦ（６００ｍｌ）および４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１３８ｍｌ、０．５５ｍｏｌ）を反応フラスコ中に充填した。次いで、インドールＨＣｌ塩４（６１．０ｇ、０．２６９ｍｏｌ）を加え、混合物を、固体が完全に溶けるまで攪拌した。（ＢＯＣ）２Ｏ（７０．４３ｇ、０．３２ｍｏｌ）を、添加中に温度を２５℃〜３２℃に維持しながら、ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液としてゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温にて３時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。水相を分離した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機溶液を濃縮すると、ペースト（１７６ｇ）が得られた。ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびヘプタン（８００ｍｌ）をペーストに加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。固体を濾過により集めると、６９．８６ｇの生成物５が得られた（収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ，９Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、１１．２４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８３】
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル化合物６の調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍｌ）を２５０ｍｌフラスコに充填し、次いで、氷−アセトン浴で−５℃まで冷却した。オキシ塩化リン（３５．１５ｇ、０．２３ｍｏｌ）を、４℃にて１０分かけてフラスコ中に注入した。添加が完了した後、混合物を０℃にてさらに３０分間攪拌した。オーバーヘッドスターラーおよび温度計を備えた別の２Ｌ三つ口フラスコ中で、インドール５（６０．５７ｇ、０．２１ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（６００ｍｌ）を加えると、透明な溶液が生成した。溶液を、氷−アセトン浴で−７℃まで冷却した。温度を−３℃に維持しながら、攪拌したＴＨＦ溶液に、冷たい予め生成したフィルスマイヤー試薬を１０分かけてカニューレ注入した。添加が完了した後、数分以内に重い沈殿物が生成した。反応混合物を０℃にて４５分間さらに攪拌した。ＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）を反応混合物に加え、続いて、激しく攪拌しながら冷ＮａＯＡｃ水溶液（３Ｍ、３１０ｍｌ、０．９３ｍｏｌ）を加えた。温度は、クエンチ後に１０℃まで上昇した。冷却浴を取り外した。反応混合物を２０分かけて２１℃まで温め、この温度にて２．５時間攪拌した。固体は完全に溶けた。ＨＰＬＣ分析は、すべての中間体が生成物に変換されたことを示した。攪拌を停止し、水層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、揮発物を除去した。ペースト（２２６ｇ）が得られた。水（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）をペーストに加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した。固体を濾過により集め、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥すると、６２．９８ｇの生成物が得られた（収率９５％、純度９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ，９Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）、１２．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８４】
１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物７の調製：ＭｅＯＨ（１２００ｍｌ）、酢酸（１００ｍｌ）およびアルデヒド６（６２．９８ｇ、０．２０ｍｏｌ）を、２Ｌフラスコ中に充填した。次いで、攪拌しながら、水性ヒドラジン（３５ｗｔ％、８８．８ｇ、０．９７ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃まで加熱し、３時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。加熱を停止し、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を、室温にて２時間ゆっくりと攪拌した。固体を濾過により集めると、生成物４６．０ｇが得られた。濾液を濃縮すると、ペースト（２２３ｇ）が得られた。攪拌しながら、水（２５０ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物をさらに５０分間攪拌し、固体を顆粒化させた。固体を集め、乾燥すると、生成物の第２クロップが得られた（１３．０ｇ）。化合物７の合わせた収率は、９９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｓ，９Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、１１．６３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８５】
５−ブロモ−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル８の調製：化合物７（４５．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４５Ｌ）を、オーバーヘッドスターラー、温度計および窒素ガス注入口を備えた５Ｌフラスコ中に充填した。混合物を攪拌すると、透明な溶液が生成した。次いで、溶液を、窒素の保護下で−１４℃まで冷却した。ピリジニウムトリブロミド（５７．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、窒素の保護下で５分かけて少量ずつ加えた。添加中、反応温度を−５℃以下に制御した。添加が完了した後、反応混合物を０℃にて１．５時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。添加中に温度を２０℃以下に維持しながら、水（０．２２５Ｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた。１５℃にてＥｔＯＡｃ（０．２２５Ｌ）を反応混合物に加え、続いて水性炭酸カリウム（調製：Ｋ２ＣＯ３２０．７３ｇを水６０ｍｌに溶かし、使用には１０℃まで冷却する）を一度に加えた。混合物を１５分間攪拌し、固体を溶かした。次いで、亜硫酸ナトリウム水溶液（調製：Ｎａ２ＳＯ３３．７８ｇを水１８ｍｌに溶かす）を加え、１０分間攪拌した。温度を２５〜３０℃に維持しながら、添加ロートを介して水（０．５Ｌ）を３分かけて加えた。固体が徐々に析出した。混合物を２０分間攪拌し、固体を顆粒化させた。追加の水（０．６２５Ｌ）を加え、析出を完了させた。混合物を６０分間攪拌した。固体を濾過により集め、水（０．３Ｌ）で洗浄し、空気流中で９０分間乾燥した。固体を、真空オーブン中６０℃にて窒素風で１２時間乾燥した。粗生成物をアセトン（０．１９Ｌ）に懸濁し、１時間攪拌した。ヘプタン（０．１９Ｌ）を混合物中にゆっくりと加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌した。固体を濾過により集め、アセトン（３０ｍｌ）とヘプタン（３０ｍｌ）の混合物で洗浄し、空気流中で２時間乾燥した。生成物を、真空オーブン中、５０℃にて１２時間さらに乾燥した。固体は、４５．５ｇの重さがあった（収率８０％、純度９８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３（ｓ，９Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、１２．５４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８６】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル９の調製：化合物８（３０８．２４ｇ、０．８１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）を、オーバーヘッドスターラー、温度計および窒素ガス注入口を備えた１０Ｌフラスコに加えた。透明な溶液が生成した。温度を３０℃に制御しながら、水（０．６２５Ｌ）を攪拌しながらＤＭＡ溶液に加えた。次いで、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８６ｇ、０．８９ｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４３１．３ｇ、２．０３ｍｏｌ）を、攪拌しながらフラスコに加えた。フラスコの真空吸引により混合物を脱気し、続いて窒素フラッシュをおこなった。脱気プロセスを２０分かけて３回繰り返した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８．２ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を窒素の保護下で加えた。反応混合物を、真空／窒素サイクルにより２０分かけて３回脱気した。反応物を、窒素の保護下で９０℃にて５時間加熱した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。Ｎ−アセチルシステイン（３０ｇ、０．１８ｍｏｌ）をフラスコ中に加え、混合物を２時間攪拌した。温度を３０℃に制御しながら、水（５Ｌ）を攪拌しながら３０分かけて加えた。固体が析出した。混合物をさらに２時間攪拌し、固体を顆粒化させた。固体を濾過により集め、ＤＭＡ（０．１Ｌ）と水（０．３Ｌ）の混合物、水（０．７Ｌ）、およびアセトン（０．３Ｌ）と水（０．３Ｌ）の混合物で洗浄した。濾過ケーキを空気流中で一夜乾燥し、次いで、真空オーブン中、６０℃にて１６時間乾燥した。粗生成物をＤＭＡ（１．５Ｌ）に溶かした。Ｎ−アセチルシステイン（３０ｇ、０．１８ｍｏｌ）をＤＭＡ溶液中に加え、溶液を２時間攪拌した。温度を３０℃に制御しながら、水（０．８Ｌ）を攪拌しながら１０分かけて加えた。固体が析出した。混合物を２０分間攪拌し、固体を顆粒化させた。追加の水（２．２Ｌ）を５分かけて加え、析出を完了させた。混合物を１時間攪拌した。固体を濾過により集め、ＤＭＡ（０．２Ｌ）と水（０．４Ｌ）の混合物、水（０．８Ｌ）、およびアセトン（０．４Ｌ）と水（０．４Ｌ）の混合物で順次洗浄した。水含有量が１．５ｗｔ％未満まで減少するまで化合物を真空オーブン中６０℃にて乾燥した。生成物は、２８６ｇの重さがあった（収率９３％、見掛けの純度９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｓ，９Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）、１１．７５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８７】
８−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オン塩酸塩１０の調製：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル９（２３６．０６ｇ、０．６２ｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー、温度計およびバブラーを備えた１０Ｌフラスコ中に充填した。ジクロロメタン（３．５Ｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、懸濁液を１０℃まで冷却し、続いてジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．４Ｌ）を１０分かけて加えた。温度は、２５℃を超えさせなかった。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、約９８％の出発材料が消費されたことを示した。固体を、窒素の保護下で遠心分離により集め、ジクロロメタン（２．２Ｌ）で洗浄した。次いで、生成物を、真空オーブン中４０℃にて乾燥すると、生成物（２３９．７７ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９４（ｓ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ）、１２．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８８】
（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１の調製：８−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オン塩酸塩１０（２２４．３５ｇ、０．６４ｍｏｌ、イオンクロマトグラフィーにより決定される塩化物２５．７％を含有する）を無水ＤＭＦ（２．２Ｌ）に懸濁した。４−ジメチルアミノピリジン（１９７．０８ｇ、１．６５ｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。次いで、Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン（１７９．８０ｇ、０．７ｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃まで加熱した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１５８．５ｇ、０．８３ｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を５０℃にて１時間加熱した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。温度を３０℃に維持しながら、水（２．２Ｌ）を１０分かけて加えた。混合物を２０分間攪拌し、固体を顆粒化させた。追加の水（４．４Ｌ）を５分かけて加え、析出を完了させ、混合物をさらに３０分間攪拌した。固体を濾過により集め、ＤＭＦ（０．５Ｌ）と水（１．５Ｌ）の混合物、次いで水（１．０Ｌ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中６０℃にて少なくとも４８時間乾燥すると、生成物２９３．９１ｇが得られた（ＨＰＬＣ純度９４．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｍ，５Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．６０（ｍ，６Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、１１．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８９】
（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド１の調製：メタンスルホン酸（４４．４ｇ、０．４６ｍｏｌ）を、２Ｌフラスコ中のＴＨＦ（６９０ｍＬ）に加えた。（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１（３０．０ｇ、５７．７４ｍｏｌ）を、粉末ロートを介して加えた。ＴＨＦ（６０ｍＬ）を用い、ロートおよびフラスコの側面を洗い流した。フラスコに窒素をパージし、反応物を６５℃まで加熱し、１８〜２４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応物を、水浴を用いて室温まで冷却した。温度を２０±５℃に維持しながら、２Ｍ ＮａＯＨ（２５５ｍＬ）を３０分かけて加えた。５分間攪拌した後、混合物を、洗い流すためのＴＨＦを用い、２Ｌ分液ロートに移した。層を分離した。水相をＴＨＦ（６０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせ、飽和水性ＮａＣｌ（２×６０ｍＬ）で２回洗浄した。ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＭｇＳＯ４（４２ｇ）を加えた。混合物を７５分間攪拌し、次いで、セライトに通して濾過した。ケーキを、９：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、溶液を、２Ｌ蒸留フラスコに移した。１気圧での蒸留により、溶液を３００ｍＬの体積まで濃縮した。ＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）をゆっくりと加え、溶液を５０℃まで冷却し、生成物を晶出させた。生成物が晶出したら、混合物を再加熱し、４５０ｍＬの体積まで蒸留した。反応溶媒比は、１Ｈ ＮＭＲによりモニターした。ＴＨＦ含有量が５ｍｏｌ％まで減少したら、蒸留を停止した。得られた黄色の懸濁液を６０分かけて２５℃まで冷却し、紙上で真空濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（２×７５ｍｌ）で洗浄した。固体を結晶皿に移し、真空下で５５℃にて１６時間乾燥した。１３．５５ｇの化合物１（５４％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｍ，５Ｈ）、１．６２（ｍ，６Ｈ）、３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、１１．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００９０】
（実施例２）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド多形性Ｉ形の調製：
化合物１のＨＣｌ塩から：重炭酸ナトリウムの水溶液（５％；５当量；約１８ｍＬ）に、少量ずつ、激しく攪拌しながら、（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド塩酸塩（１ｇ）を加えた。混合物に、酢酸エチル５００ｍＬおよび水８０ｍＬを加えた。懸濁液を１０〜１５分間激しく攪拌し、攪拌を停止した。有機相を別のエルレンマイヤー中に注意深くデカントし、プロセスをさらに３回、毎回酢酸エチル５００ｍＬで繰り返した。合わせた有機相（約２０００ｍＬ）を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。揮発物を真空中で除去し、得られた黄色の固体を一夜乾燥すると、化合物１の多形性Ｉ形６７０ｍｇが得られた（収率約８４％）。
【００９１】
化合物１の非晶体から：（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの非晶体（１００ｍｇ）をエチルアルコール（１．５ｍＬ）と混ぜ、懸濁液を作成した。懸濁液を、激しく攪拌しながら７５〜８０℃にて５時間加熱し、２２℃にて１２時間放置した。固体を濾過し、エチルアルコール０．５ｍＬで洗浄した。次いで、ハウス真空で２４時間乾燥し、その後、真空ポンプで２５〜３０℃にてさらに１２時間乾燥すると、結晶性物質６６ｍｇが得られた。
【００９２】
（実施例３）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド多形性ＩＩ形の調製：
化合物１、（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性Ｉ形（５０ｍｇ）を、メタノール１ｍＬ中で４℃にて２３日間スラリーにした。スラリーを１４，０００ＲＰＭで遠心分離し、固体を分離した。固体を低温真空オーブン中で乾燥すると、ＩＩ形が得られた。
【００９３】
（実施例４ａ）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド非晶体の非晶体の第１バッチの調製：
１．３ｇの化合物１１（２ＨＣｌ）を、２２℃にて水（２００ｍＬ）に溶かし、続いて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル５００ｍＬを加えた。重炭酸ナトリウムをさらに２匙と、水をさらに５０ｍＬ加えた。激しく攪拌した後、混合物を濾過し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ２回）で再抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、続いて１０ｍＬまで揮発物を蒸発させると、黄色の固体が得られ、それを濾過して乾燥した。得られた非晶質物質の総量は、６９０ｍｇであった。
【００９４】
（実施例４ｂ）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド非晶体の第２バッチの非晶体の調製：
化合物１の多形性Ｉ形７４９．２ｍｇを、ＵＳＰ等級エタノール８５０ｍＬに溶かした。溶液を、ブフナーロートおよびＷｈａｔｍａｎ２型濾紙を用いて真空濾過した。濾過した溶液を、１９０ｍｍ×１００ｍｍの結晶皿に移し、周囲条件下で６３時間蒸発させた。オレンジ色の固体５８９．１ｍｇが、化合物１の非晶体の第２バッチとして回収された。
【００９５】
（実施例５）
化合物１の多形性Ｉ形（第２スペクトル）、ＩＩ形（第２スペクトル）および非晶体（第２バッチ）の１３Ｃ固体ＮＭＲ
試料は、ＺｒＯ２ローターに充填した。Ｉ形および非晶質試料は、４ｍｍローターに充填し、ＩＩ形の試料は、７ｍｍローターに充填した。炭素スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｄｖａｎｃｅ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４および７ｍｍＣＰＭＡＳプローブで周囲条件にて集めた。ローターは、マジック角に置き、１５．０ｋＨｚ（４ｍｍローター）および７．０ｋＨｚ（７ｍｍローター）で回転させた。速い回転速度は、スピニングサイドバンドの強度を最小限に抑えた。スキャン数を調整し、十分なＳ／Ｎを得た。Ｉ形および非晶質試料の一次元１３Ｃスペクトルは、１Ｈ−１３Ｃ交差双極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）を用いて集め、ＩＩ形試料の場合には、その後にスピニングサイドバンドの完全な抑制（ＴＯＳＳ）を行った。ＴＯＳＳは、スピニングサイドバンドを抑制するために適用した。シグナル感度を最適化するため、交差分極接触時間を２．０ｍｓに調整し、デカップリング磁界を約７５ｋＨｚに設定した。Ｉ形については３０ｓのリサイクルディレイで５１２のスキャンを取得し、ＩＩ形については３０ｓのリサイクルディレイで２５６のスキャンを取得し、非晶質試料については３ｓのリサイクルディレイで２０４８のスキャンを取得した。すべてのスペクトルは、その高磁場シグナルが２９．５ｐｐｍに設定されているアダマンタンの外部試料を用いて参照した。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性Ｉ形のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性ＩＩ形のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３ａ】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの非晶体（第１バッチ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３ｂ】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの非晶体（第２バッチ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４ａ】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性Ｉ形の固体１３Ｃ交差分極およびマジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲ（第１スペクトル）を示す図である。
【図４ｂ】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性Ｉ形の固体１３Ｃ交差分極およびマジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲ（第２スペクトル）を示す図である。
【図５ａ】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性ＩＩ形の固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲ（第１スペクトル）を示す図である。
【図５ｂ】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性ＩＩ形の固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲ（第２スペクトル）を示す図である。
【図６】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの非晶体（第２バッチ）の固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの新規多形体およびそれらの調製方法に関する。また、本発明は、少なくとも１つの多形体を含有する医薬組成物ならびにそのような多形体および組成物の治療目的の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
化合物（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド（「化合物１」とも呼ぶ）、
【０００３】
【化１】
ならびに薬学的に許容できるその塩については、２００５年１１月２２日に発行された米国特許第６，９６７，１９８号に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０００４】
多くの抗癌剤、ならびに放射線療法は、細胞、特に癌細胞にＤＮＡ損傷を引き起こす。ＣＨＫ１阻害は、それらのＤＮＡ損傷細胞のＳおよびＧ２停止を抑止し、これらの細胞の細胞分裂異常および細胞死をもたらすことによりこれらの抗癌剤または放射線療法の抗癌効果を増強する。（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドは、強力なＣＨＫ１タンパク質キナーゼ阻害剤である。抗癌剤または放射線療法と組み合わせた（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物の使用は、抗癌剤または放射線療法の抗癌効果を大きく増強するであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
固体の化合物は、非晶体または結晶体で存在してよい。同一化合物の異なる結晶体の各々は、化合物の多形体と見なされる。結晶性多形体は、同一化合物の異なる結晶体である。同一の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の異なる多形体は、経口バイオアベイラビリティなどの薬理学的特性のみならず、熱力学的安定性、溶解度、吸湿性などの物理的特性が極めて異なることがある。これらの特性は、保存期間、生産費、一貫した用量、さらには薬物の有効性などの領域において薬物の特性に大きく影響を与える。したがって、良好な物理的および薬理学的特性を有する化合物の多形体を有することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態において、本発明は、式１によって表される（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの結晶体を提供する。
【０００７】
【化２】
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの結晶体を提供する。結晶体は、実質的に純粋なＩ形の多形体であることが好ましい。実施形態の一態様において、結晶体は、２３．６±０．１および８．５±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２３．６±０．１、８．５±０．１および２０．７±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２３．６±０．１、８．５±０．１、２０．７±０．１および１６．４±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２３．６±０．１、８．５±０．１、２０．７±０．１、１６．４±０．１および１７．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、図１に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７５．０±０．１、１３７．６±０．１、１３４．９±０．１、１１０．３±０．１、１０６．３±０．１、４１．１±０．１および３２．６±０．１ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、以下の化学シフト１７５．０±０．１、１３７．６±０．１、１３４．９±０．１、１１０．３±０．１、１０６．３±０．１、４１．１±０．１および３２．６±０．１ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも３本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、以下の化学シフト１７５．０±０．１、１３７．６±０．１、１３４．９±０．１、１１０．３±０．１、１０６．３±０．１、４１．１±０．１および３２．６±０．１ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、以下の化学シフト１７５．０±０．１、１３７．６±０．１、１３４．９±０．１、１１０．３±０．１、１０６．３±０．１、４１．１±０．１および３２．６±０．１ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも５本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、以下の化学シフト１７５．０±０．１、１３７．６±０．１、１３４．９±０．１、１１０．３±０．１、１０６．３±０．１、４１．１±０．１および３２．６±０．１ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも６本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも３本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも５本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも６本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。この実施形態の別の態様において、結晶体は、図４ｂに示されているものと本質的に同じ化学シフト位置におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの結晶体を提供する。結晶体は、実質的に純粋なＩＩ形の多形体であることが好ましい。この実施形態の一態様において、結晶体は、２５．３±０．１および１６．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２５．３±０．１、１６．０±０．１、１３．９±０．１および２９．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２５．３±０．１、１６．０±０．１、１３．９±０．１、２９．２±０．１および１２．２±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２５．３±０．１、１６．０±０．１、１３．９±０．１、２９．２±０．１、１２．２±０．１および１６．８±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、２５．３±０．１、１６．０±０．１、１３．９±０．１、２９．２±０．１、１２．２±０．１、１６．８±０．１、６．９±０．１および１３．６±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、図２に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７７．７±０．１、１３３．２±０．１、１２７．８±０．１、１０３．８±０．１、および２２．７±０．１ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７７．７±０．１、１３３．２±０．１、１２７．８±０．１、１０３．８±０．１、および２２．７±０．１ｐｐｍにおける５本のピークうちの少なくとも３本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７７．７±０．１、１３３．２±０．１、１２７．８±０．１、１０３．８±０．１、および２２．７±０．１ｐｐｍにおける５本のピークうちの少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７７．７±０．２、１３３．２±０．２、１２７．８±０．２、１０３．８±０．２、および２２．７±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７７．７±０．２、１３３．２±０．２、１２７．８±０．２、１０３．８±０．２、および２２．７±０．２ｐｐｍにおける５本のピークうちの少なくとも３本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、化学シフト１７７．７±０．２、１３３．２±０．２、１２７．８±０．２、１０３．８±０．２、および２２．７±０．２ｐｐｍにおける５本のピークうちの少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、結晶体は、図５ｂに示されているものと本質的に同じ化学シフト位置におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの非晶体を提供する。非晶体は、実質的に純粋であることが好ましい。実施形態の一態様において、非晶体は、化学シフト１６３．６±０．２、１３８．９±０．２、１３１．４±０．２、１２９．９±０．２、および３０．８±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、非晶体は、化学シフト１６３．６±０．２、１３８．９±０．２、１３１．４±０．２、１２９．９±０．２、および３０．８±０．２ｐｐｍにおける５本のピークのうちの少なくとも３本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、非晶体は、化学シフト１６３．６±０．２、１３８．９±０．２、１３１．４±０．２、１２９．９±０．２、および３０．８±０．２ｐｐｍにおける以下のピークのうちの少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。実施形態の別の態様において、非晶体は、図６に示されているものと本質的に同じ化学シフト位置におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド（化合物１）の固形体を提供し、固形体は、化合物１の多形性Ｉ形、多形性ＩＩ形および非晶体から選択される少なくとも２つの形態を含む。この実施形態の一態様において、固形体は、少なくとも１０％の多形体Ｉ形を含む。固形体は、少なくとも２０％の多形体Ｉ形を含むことがより好ましい。固形体は、少なくとも３０％の多形体Ｉ形を含むことがより好ましい。さらに、固形体は、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％の多形体Ｉ形を含むことがより好ましい。さらに、固形体は、少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％の多形体Ｉ形を含むことがより好ましい。さらに、固形体は、少なくとも９０％の多形体Ｉ形を含むことがより好ましい。さらに、固形体は、少なくとも９５％の多形体Ｉ形を含むことがより好ましい。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、本発明の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性Ｉ形、多形性ＩＩ形、非晶体または固形体を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの固形体を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、哺乳類において癌を治療する方法であって、それを必要としている哺乳類に、本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、哺乳類において癌を治療する方法であって、それを必要としている哺乳類に、抗癌剤および放射線療法から選択される治療有効量の抗癌治療と組み合わせて治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。この実施形態の一態様において、抗癌治療は、抗癌剤である。抗癌剤は、Ａｒａ−ｃ、ＶＰ−１６、シスプラチン、アドリアマイシン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン、９−β−Ｄ−アラビノシル−２−フルオロアデニン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カンプトテシン、パクリタキセル、ＢＣＮＵ、５−フルオロウラシル、イリノテカン、およびドキソルビシンからなる群から選択されることが好ましい。この実施形態の別の態様において、抗癌治療は、放射線療法である。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、ＣＨＫ１タンパク質キナーゼ活性によって仲介される哺乳類の疾患状態を治療する方法であって、それを必要としている哺乳類に、抗癌剤、放射線療法およびそれらの組合せから選択される抗癌治療と組み合わせて本発明の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性Ｉ形、多形性ＩＩ形、非晶体または固形体を投与することを含む方法を提供する。この実施形態の一態様において、抗癌治療は、抗癌剤である。抗癌剤は、Ａｒａ−ｃ、ＶＰ−１６、シスプラチン、アドリアマイシン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン、９−β−Ｄ−アラビノシル−２−フルオロアデニン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カンプトテシン、パクリタキセル、ＢＣＮＵ、５−フルオロウラシル、イリノテカン、およびドキソルビシンからなる群から選択されることが好ましい。この実施形態の別の態様において、抗癌治療は、放射線療法である。
【００１７】
化合物１の多形性Ｉ、ＩＩ形または非晶体の１３Ｃ固体ＮＭＲの化学シフトは、使用される外部参照に応じて多少の差異を有し得ることは、当業者が認識するところである。本発明の特許請求の範囲において、１３Ｃ固体ＮＭＲの化学シフトは、２９．５ｐｐｍにおけるアダマンタンの高磁場シグナルが外部参照として用いられる場合に得られる化学シフトを指す。
【００１８】
用語「と組み合わせて」は、必要としている哺乳類への（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物などの第１の治療的処置の投与の、抗癌剤または放射線療法などの第２の治療的処置の投与に対する相対的タイミングを指し、相対的タイミングは、併用療法のための医薬の分野で通常使用される相対的タイミングである。特に、相対的タイミングは、順次または同時であってよい。
【００１９】
用語「過増殖性障害」は、正常な調節機構に無関係な異常細胞成長（例えば、接触阻止の喪失）を指し、正常細胞の異常成長および異常細胞の成長が含まれる。これには、良性と悪性双方の腫瘍細胞（腫瘍）の異常成長が含まれるが、これらに限定されるものではない。そのような良性の増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、および再狭窄である。
【００２０】
用語「癌」には、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の癌、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌のうちの１つまたは複数の組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。前記方法の別の実施形態において、前記異常細胞成長は、良性の増殖性疾患であり、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
用語「ＣＨＫ１タンパク質キナーゼ活性によって仲介される」は、ＣＨＫ１タンパク質キナーゼ活性によって調節、調整、または阻害される生物学的または分子プロセスを指す。
【００２２】
用語「多形体」は、同一化合物の異なる結晶体を指す。「多形体」には、同一化合物の水和物（例えば、結晶構造中に存在する結合水）および溶媒和物（例えば、水以外の結合溶媒）が含まれる他の固体分子形態が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
用語「薬学的に許容できる担体、希釈剤、またはビヒクル」は、医薬組成物を形成するために特定の薬剤と共に含まれていてもよい材料（または１つまたは複数の材料）を指し、固体または液体であってよい。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤には、単独またはワックスと一緒のモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどの当技術分野において知られている遅延放出または制御放出材料を含むことができる。
【００２４】
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載されている化合物もしくは多形体、または生理学的／薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物のうちの１つまたは複数の、生理学的／薬学的に許容できる担体および賦形剤との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物体への化合物の投与を容易にすることである。
【００２５】
用語「放射線療法」は、悪性細胞を制御するための放射線の医学的使用を指す。
【００２６】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの特定の多形体または非晶体に関する用語「実質的に純粋な」は、その多形体または非晶体が、（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの他の多形体を含む不純物を１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは３重量％未満、好ましくは１重量％未満含むことを意味する。そのような純度は、例えば、Ｘ線粉末回折によって決定することができる。
【００２７】
一般的に、用語「治療有効量」は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減する、投与されている化合物、薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、またはそれらの混合物の量を指す。特に、この用語が併用療法を記載するのに使用される場合、「治療有効量」は、１）抗癌剤または放射線療法などの別の治療法の治療効果を高めるか、あるいは２）他の治療法との組合せで、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減するはずの特定の治療法の量を指す。癌の治療に関して、治療されている疾患の症状には、ａ）腫瘍のサイズを縮小すること、ｂ）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）こと、ｃ）腫瘍成長をある程度阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）こと、およびｄ）癌に伴う１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または、好ましくは取り除く）ことが含まれる。
【００２８】
用語「２シータ値」すなわち「２θ」は、使用される放射線源および放射線源の波長が含まれるがこれらに限定されない本発明に記載されているＸ線回折実験の実験セットアップに基づくピーク位置を指し、回折パターンにおける共通の横軸単位である。実験セットアップには、反射光が回折され、入射ビームが特定の格子面と角シータ（θ）を形成する場合、反射ビームは、角２シータ（２θ）で記録されることが必要である。
【００２９】
用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、癌および／またはその随伴する症状を軽減または抑止する方法を指す。特に、癌に関して、これらの用語は、単に、癌に罹患している個人の平均余命が増加すること、または疾患の症状のうちの１つまたは複数が軽減することを意味する。
【００３０】
Ｘ線回折ピーク位置に関して本明細書で使用する用語「本質的に同じ」は、典型的なピーク位置および強度変動を考慮に入れることを意味する。例えば、ピーク位置（２θ）は、典型的には０．１°程度の多少の装置間変動を示すことは、当業者が認識するところである。さらに、当業者が認識するところであるが、相対ピーク強度は、装置間変動ならびに結晶化度、優先配向、調製された試料表面、および当業者に知られている他の要因に起因する変動を示すことがあり、定性的測度としてのみ受け取るべきである。同様に、固体ＮＭＲスペクトルおよびラマンスペクトルに関して本明細書で使用する「本質的に同じ」も、当業者に知られているこれらの分析技法に伴う変動を包含することを意図している。例えば、固体ＮＭＲにおいて測定される１３Ｃ化学シフトは、通常、０．１ｐｐｍの変動を有し、一方、ラマンシフトは、通常、１ｃｍ−１の変動を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
この項において、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを指し、「ＣＢＺ」は、カルボベンジルオキシを指し、「ＤＣＥ」は、ジクロロエタンを指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指し、「ＤＣＣ」は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを指し、「ＤＩＣ」は、ジイソプロピルカルボジイミドを指し、「ＤＩＰＥＡ」または「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを指し、「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンを指し、「ＤＭＥ」は、１，２−ジメトキシエタンを指し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＤＰＰＰ」は、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを指し、「ＥＤＣ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指し、「ＨＡＴＵ」は、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを指し、「ＨＢＴＵ」は、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを指し、「ＨＯＡｃ」は、酢酸を指し、「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を指し、「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールを指し、「ＬＡＨ」は、水素化リチウムアルミニウムを指し、「ＬｉＨＭＤＳ」は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指し、「ＭＳＡ」は、メタンスルホン酸を意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを指し、「ＮＭＰ」は、１−メチル２−ピロリジノンを指し、「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを指し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指し、「ＴＩＰＳ」は、トリイソプロピルシリル−を指し、ＴＭＳＣｌは、塩化トリメチルシリルを指し、「Ｔｒｔ」は、トリフェニルメチル−を指す。
【００３２】
化合物１は、２つ以上の多形性結晶体ならびに非晶体で存在することが判明している。本明細書において、高純度でこれらの多形体を製造するための、そして、これらの異なる多形体を特徴付けるための方法が記載される。化合物１を含む医薬製剤も提供される。
【００３３】
Ｉ．化合物１の合成：
化合物１２、すなわち（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドのＨＣｌ塩を製造するための合成経路については、２００５年１１月２２日に発行された米国特許第６，９６７，１９８号に記載された。本発明では、前記合成経路を修正した。特に、反応条件を改善し、反応のスケールに適合させた。スキーム１に示すように、化合物１は、化合物１１、すなわち化合物１２のＮ−Ｂｏｃ前駆体から直接製造することができる。化合物１は、ＨＣｌ塩を中和することにより、化合物１２からも製造することができる。どちらのアプローチでも、処理および精製条件に応じて、化合物１の異なる多形体を得ることができる。
【００３４】
【化３−１】
【００３５】
【化３−２】
【００３６】
スキーム１で説明するように、２−メチル−３，５−ジニトロ安息香酸は、加熱下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応し、化合物２を与える。この反応に適している溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＭＴＢＥ、トルエンおよびＴＨＦである。ＴＨＦを使用することが好ましい。反応は、約５０℃で行われることが好ましい。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてメタノールを加える。その場合、化合物２は、生成物として析出する。
【００３７】
次いで、化合物２を、加熱下でメタノール中、酸で処理すると、化合物３が得られる。ここで使用することができる典型的な酸は、ＴＭＳＣｌ、ＨＣｌ、ＭＳＡ、Ｈ２ＳＯ４およびＴＦＡである。ＴＭＳＣｌを使用することが好ましい。反応の経過中に、化合物３は、反応溶液から晶出するため、単離プロセスを著しく単純化する。
【００３８】
米国特許第６，９６７，１９８号では、化合物３を、Ｐｄ／ＣおよびＨ２下の従来型水素化反応により化合物４に変換した。しかしながら、この従来型水素化反応条件は、２つのニトロ基の還元が極めて発熱性であるという事実によって、大スケールで制御することが困難である。本発明では、化合物３を、転移水素化反応と、続く酸促進の環化反応によって化合物４に変換する。化合物３の転移水素化反応は、ドーズ制御手順を提供するため、熱的危険性を軽減する。Ｐｄ／ＣとＨＣＯ２ＮＨ４、Ｐｄ（ＯＨ）２とＢＨ３．ＮＭｅ３、ＦｅＣｌ３／ＣとヒドラジンおよびＰｄ／Ｃとギ酸アンモニウムなどの様々な転移水素化試薬を使用することができる。Ｐｄ／Ｃとギ酸アンモニウムを使用することが好ましい。化合物３は、ＴＨＦ中でＰｄ／Ｃとギ酸アンモニウムを使用して還元することができる。次いで、粗生成物を強酸下で環化させると、化合物４が得られる。この酸触媒環化の典型的な条件は、ＭｅＯＨ中の濃ＨＣｌを用いることである。
【００３９】
次いで、化合物４の一級アミノ基をＢＯＣ保護すると、化合物５が得られる。米国特許第６，９６７，１９８号では、この反応を、塩基としてトリエチルアミンを用いて行い、反応を、アセトニトリル中で行った。本発明では、この反応を、ＮａＯＨなどの無機塩基、およびＴＨＦなどの溶媒といったより穏やかな条件を用いて行う。
【００４０】
化合物５を、フィルスマイヤーホルミル化反応により化合物６に変換する。米国特許第６，９６７，１９８号では、この反応を、フィルスマイヤー試薬３当量を用い、塩化メチレン中で行った。化合物５と反応中間体のどちらも、塩化メチレンにあまり溶けやすくないため、塩化メチレン中のこの変換は、固体−固体反応であり、大規模では問題となることがかなり多かった。さらに、化合物５をフィルスマイヤー試薬３当量で処理した場合、ジホルミル化が起こり、ジホルミル化インドールを化合物６に変換するための追加の加水分解ステップが必要とされた。本発明では、化合物５の溶解性が良好な溶媒中で反応を行う。この場合、典型的な溶媒は、ＴＨＦである。化合物５がＴＨＦに溶けやすいため、溶液−固体反応が実現する。モノＣホルミル化は、フィルスマイヤー試薬の量を１．１当量まで減らした場合にＮ−ホルミル化に優先して起こり、化合物６を直接生成するため、反応手順を著しく単純化した。
【００４１】
化合物６を、酸性条件下で化合物６をヒドラジンで処理することにより化合物７に変換する。この反応には、ヒドラジン一水和物ならびに３０％ヒドラジン水溶液を使用することができる。反応は、過剰の、好ましくは５当量を超えるヒドラジンで希薄なＭｅＯＨ溶液中で行われることがより好ましい。
【００４２】
次いで、化合物７をブロム化すると、化合物８が得られる。米国特許第６，９６７，１９８号では、ブロム化試薬としてＮＢＳを使用した。本発明では、より安価な代替物としてピリジニウムトリブロミドを使用する。
【００４３】
次いで、化合物８を、鈴木カップリングにより化合物９に変換する。米国特許第６，９６７，１９８号では、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用した。本発明では、より安価な代替物Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を使用する。化合物８を、ＤＭＡ中で３ｍｏｌ％Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＫ３ＰＯ４で処理する。通常、粗生成物中の残留パラジウム含有量は極めて高い（６０００〜８０００ｐｐｍ）。通常の有機溶媒における化合物９の乏しい溶解性のため、Ｐｄ除去のためのＦｌｏｒｉｓｏｌ処理は、有効でなく、大量の溶媒を必要とすることが判明した。本発明では、簡単かつ有効な水析出Ｐｄ除去手順を開発し、１）ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ ＤＭＡ、などの水非混和性溶媒、好ましくはＤＭＡに粗生成物を溶かし、次いで、得られる溶液にＮ−アセチルシステインを加えて１時間攪拌し、２）水を加え、Ｎ−アセチルシステイン−パラジウム錯体を水溶液中に残しながら生成物を析出させる。Ｎ−アセチルシステイン処理後、残留Ｐｄレベルは、４００ｐｐｍ以下に低下し、残留Ｐｄが２０ｐｐｍ未満のＡＰＩ化合物１をもたらす。
【００４４】
次いで、化合物９を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌおよび塩化メチレンで処理すると、塩化水素塩として化合物１０が得られる。イオンクロマトグラフ分析により、塩化水素含有量は、対応する遊離塩基に対する塩化水素の比２．１から２．８までバッチによって異なることが判明した。この反応には、例えば、硫酸、スルホン酸およびＴＦＡなどの他の酸も使用することができる。
【００４５】
次いで、化合物１０を、ｂｏｃ保護ヘキシルアミノ酸とカップリングさせると、化合物１１が得られる。カップリング剤としてＥＤＣを選択する。ＥＤＣ、ＨＡＴＵおよびＤＣＣなどの多くのカップリング条件を用いることができる。本発明では、触媒としてのＤＭＡＰと一緒に、カップリング剤としてＥＤＣを使用する。ＤＭＡＰの所要量は、出発アミン塩中に存在する塩化水素と同じモル量であることが好ましい。反応混合物中の大過剰のＤＭＡＰは、著しいラセミ化を引き起こす可能性がある。反応混合物に水を加えることにより化合物１１を単離する。キラルＨＰＬＣ分析は、最終ステップで結晶化により除去されるラセミ化副生物が１％以下で存在することを示した。
【００４６】
次いで、化合物１１を強酸で処理し、ｂｏｃ基を除去する。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２またはＭＳＡ／ＴＨＦなどの条件すべてを使用することができる。化合物１１をＨＣｌ／ＭｅＯＨ、またはＨＣｌ／ＥｔＯＨで処理する場合には、反応混合物を減圧下で蒸発させ、化合物１２、すなわち（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドのＨＣｌ塩を得ることができる。
【００４７】
化合物１は、脱ｂｏｃ反応の塩基性水処理により、化合物１１から直接得ることができる。例えば、化合物１１をＭＳＡと混ぜ、ＴＨＦ中で還流してＢｏｃ基を除去する。反応が完了し反応混合物を冷却したら、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３の水溶液を反応混合物に加えることができる。それに続く標準的処理により、良好な純度および収率で化合物１が得られる。
【００４８】
また、化合物１は、化合物１２を塩基性水溶液、例えば、水性ＮａＨＣＯ３と混ぜ、混合物を激しく攪拌し、続いて混合物を有機溶媒で抽出することにより化合物１２から得ることができる。
【００４９】
ＩＩ．化合物１の多形体Ｉ、ＩＩおよび非晶体の調製
Ａ．多形性Ｉ形
化合物１の多形性Ｉ形は、強酸性条件下でｂｏｃ基を除去することと、続く塩基性水処理により化合物１１から直接調製することができる。ここで使用される典型的な強酸性条件は、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、ＭＳＡ／ＴＨＦまたはＴＦＡである。化合物１１をＴＨＦ中のメタンスルホン酸で処理し、ｂｏｃ基を除去することが好ましい。反応が完了した後、混合物を、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＫＨＣＯ３の水溶液などの水性無機塩基溶液で塩基性化する。２Ｍ水性水酸化ナトリウムまたは飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用することが好ましい。有機相を水相から分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、有機溶液を、より小体積まで減らし、エタノールを加える。得られる溶液を、より小体積まで減らし、エタノールをさらに加える。化合物１が多形性Ｉ形として析出するまで、この体積減少およびエタノール添加プロセスを繰り返す。
【００５０】
化合物１の多形性Ｉ形は、化合物１２からも調製することができる。化合物１２を、激しく攪拌しながら、水性無機塩基溶液に少量ずつ溶かす。ここで使用される典型的な水性無機塩基溶液は、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＫＨＣＯ３の水溶液である。ここでは、ＮａＨＣＯ３水溶液を使用することが好ましい。混合物を、大量のＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。得られる有機溶液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を真空で濃縮すると、化合物１の非晶体である黄色の固体が得られる。次いで、この黄色の固体を、激しく攪拌しながら加熱下、好ましくは約７５〜８０℃でＥｔＯＨに溶かす。溶液を、好ましくは約２２℃の室温まで冷却し、２２℃にて１２時間放置する。多形性Ｉ形が析出する。
【００５１】
Ｂ．多形性ＩＩ形
多形性ＩＩ形の化合物１は、最終処理手順中に、多形性ＩＩ形が約４℃にてメタノール中で生成することを除いては、前の段落に記載されているような類似手順に従い、化合物１２または化合物１１から得ることができる。
【００５２】
Ｃ．非晶体
化合物１の非晶体は、多形性Ｉ形を調製する類似手順に従い、化合物１２から直接調製することができる。化合物１２を、激しく攪拌しながら水性塩基溶液に少量ずつ溶かした後、混合物を大量のＥｔＯＡｃで抽出する。得られるＥｔＯＡｃ溶液を食塩水で洗浄し、乾燥して濾過する。濾液を真空で濃縮すると、化合物１の非晶体である黄色の固体が得られる。
【００５３】
化合物１の非晶体は、多形性Ｉ形を調製する類似手順に従い、化合物１１からも調製することができる。処理中は、有機相としてＥｔＯＡｃを使用する。有機相を乾燥した後、約４０〜７０℃にて溶媒を蒸発させると、非晶体の化合物１が得られる。
【００５４】
化合物１の非晶体は、飽和まで多形性Ｉ形をＴＨＦに溶かし、続いて５０℃にて溶媒を除去することにより化合物１の多形性Ｉ形からも製造することができる。
【００５５】
ＩＩＩ．化合物１の異なる多形体の特徴付けおよび特性：
化合物１の各固形体は、以下のＸ線粉末回折パターン（すなわち、様々な回折角（２θ）におけるＸ線回折ピーク）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの吸熱によって示されるような融点開始（および水和体については脱水の開始）、ラマンスペクトルのダイアグラムパターン、水溶解度、ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）高強度光条件下の光安定性、ならびに物理的および化学的保存安定性のうちの１つまたは複数によって特徴付けることができる。例えば、化合物１の多形体Ｉ、ＩＩおよび非晶体の試料を、各々、それらのＸ線粉末回折パターンにおけるピークの位置および相対強度によって特徴付けた。
【００５６】
Ａ．多形体のＸ線粉末回折パターン
化合物１の多形性Ｉ形、ＩＩ形および非晶体の第１バッチ（図３ａ）についてのＸ線粉末回折パターンは、４０ｋＶおよび４０ｍＡにて動作する波長１．５４１８ÅのＣｕ Ｋα平均放射線源付きのＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８−Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計で測定した。試料は、一般領域回折検出器を用い、角度４〜４０゜（２θ）から分析した。検出器は、試料から３０ｃｍに設置した。当業者が認識するところであるが、ピーク位置（２θ）は、典型的には０．１°程度の多少の装置間変動を示す。したがって、ピーク位置（２θ）を報告する場合、そのような数値は、そのような装置間変動を包含することを意図している。さらに、本発明の結晶体が、ある図に示されているものと本質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有すると記載されている場合、用語「本質的に同じ」は、回折ピーク位置におけるそのような装置間変動を包含することを意図している。表１は、多形性Ｉ形およびＩＩ形の２θ値を示している。非晶体は、連続するＸ線粉末回折スペクトルを示し、２θ値は収集できない。
【００５７】
化合物１の非晶体の第２バッチのＸ線粉末回折パターンを図３ｂに示す。非晶体の第２バッチの調製は、実施例４ｂに記載されている。ここで、粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα放射線（波長＝１．５４０６Å）を用いるＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計で作成した。機器には、直線集束Ｘ線管を装備した。管の電圧および電流は、それぞれ３８ｋＶおよび３８ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは、１ｍｍに設定し、受光スリットは、０．６ｍｍに設定した。回折された放射線は、Ｓｏｌ−Ｘエネルギー分散型Ｘ線検出器により検出した。３．０〜４０゜２θの２．４゜２θ／分（１秒／０．０４゜２θステップ）におけるθ２θ連続スキャンを用いた。実験は、周囲温度で行った。アルミナ標準品（ＮＩＳＴ標準基準材料１９７６）を分析し、機器アラインメントをチェックした。データを集め、ＢＲＵＫＥＲ ＡＸＳ ＤＩＦＦＲＡＣ ＰＬＵＳソフトウェアバージョン２．０を用いて分析した。ＰＸＲＤピークは、ピークの最大ピーク高さを用いて選択した。
【００５８】
【表１】
【００５９】
当業者が認識するところであるが、相対ピーク強度は、装置間変動ならびに結晶化度、優先配向、調製された試料表面、および当業者に知られている他の要因に起因する変動を示すはずであり、定性的測度としてのみ受け取るべきである。
【００６０】
固形体が、本発明の２つ以上の多形体を含む場合、Ｘ線回折パターンは、本発明の個別多形体の各々に特徴的なピークを有する。例えば、２つの多形体を含む固形体は、実質的に純粋な多形体に対応する２つのＸ線回折パターンの合積である粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６１】
Ｂ．多形体の固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）
固体ＮＭＲは、固体を分析するための強力なツールである。異なる多形体は、固体１３Ｃ交差分極およびマジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲにおいて有意な化学シフト差を示すことが多い。固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲを、多形性Ｉ形およびＩＩ形、ならびに非晶体について行った。
【００６２】
多形性Ｉ形については、第１の１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルを、６００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計で集め、化学シフトは、１７．３６ｐｐｍにおけるヘキサメチルベンゼンのメチル共鳴を外部参照した。化合物１の多形性Ｉ形の第２の１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトル、多形性ＩＩ形の第１および第２のスペクトルならびに非晶体の第２バッチのスペクトルについては５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計を用い、化学シフトは、２９．５ｐｐｍにおけるアダマンタンの高磁場シグナルを外部参照した。表２ａは、多形性Ｉ形の第１の１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルおよび多形性ＩＩ形の第１の１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルの化学シフトを示している。表２ｂは、化合物１の多形性Ｉ形の第２スペクトル、多形性ＩＩ形の第２スペクトルおよび非晶体の第２バッチのスペクトルの化学シフトを示している。表２ｂにおいて、ピーク強度は、ピーク高さとして定義され、ＣＰＭＡＳ実験パラメータの実際の設定によって変わることがある。
【００６３】
【表２】
【００６４】
【表３】
【００６５】
Ｃ．多形体の示差走査熱量測定試験
化合物１の異なる多形体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いても区別された。ＤＳＣは、試料および基準品の温度を上げるのに必要な熱量の差を、温度の関数として測定する熱分析的技法である。ＤＳＣ試験は、固体の融点を試験するために使用されることも多い。
【００６６】
本発明では、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ−１０００ ＤＳＣを用いてＤＳＣを行った。多形性Ｉ形についての走査速度は、２５℃から３００℃までの１０℃／分とし、そのような条件下で、多形性Ｉ形は、２７２℃の開始融点を有する。多形性ＩＩ形についての走査速度は、２５℃から３００℃までの４０℃／分とし、そのような条件下で、多形性ＩＩ形は、２４２℃にて融解を始め、新たな結晶体を急速に生成した。我々は、生成された新たな結晶は、多形性Ｉ形であったと考えている。このことは、以下の試験、すなわち多形性ＩＩ形を２６０℃まで加熱し、得られた固体をＰＸＲＤによって調べることにより立証された。ＰＸＲＤ結果は、多形性Ｉ形のＰＸＲＤ結果と同一であった。多形性ＩＩ形についての走査速度を、２５℃から３００℃までの１０℃／分に設定した場合、多形性ＩＩ形は、２４３℃にて融解を始め、新たな結晶体を急速に生成し、次いで、２７４℃にて融解し、我々は、新たな結晶体も多形性Ｉ形であると考えた。
【００６７】
Ｄ．多形体の熱重量分析
熱重量分析（ＴＧＡ）は、標本を、空気中または窒素などの制御雰囲気中で加熱しながら標本の重量変化を記録する試験手順である。熱重量曲線（サーモグラムまたはＴＧＡスキャングラフ）は、材料の溶媒および水含有量ならびに熱安定性に関する情報を提供する。
【００６８】
本発明では、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ Ｑ５００を用い、化合物１の多形性Ｉ形およびＩＩ形に対してＴＧＡを行った。温度は、多形性Ｉ形およびＩＩ形についてそれぞれ、２５℃から３１０℃および３５０℃まで、１０℃／分で増加させた。多形性Ｉ形のＴＧＡ分析は、温度が２６５℃に達するまでに、結晶性Ｉ形は、全重量の約０．２６％を失うことを示した。多形体Ｉ形の分解は、融解直後に急速に起きた。多形性ＩＩ形のＴＧＡ分析は、温度が２７５℃に達するまでに、全重量の約０．８５％の減少を示した。多形体ＩＩ形の分解は、２７５℃後に急速に起きた。これらのＴＧＡ結果は、多形性Ｉ形と多形性ＩＩ形が共に、無水／非溶媒和形態であるという結論と一致している。
【００６９】
Ｅ．異なる多形体の溶解度
平衡溶解度を、多形性Ｉ形と多形性ＩＩ形の双方について試験した。試料は、各々の対応する多形体を またはエタノールに溶かすことにより調製した。試料を室温にて一夜攪拌して遠心分離し、溶けなかった固体を除去した。次いで、溶液をＨＰＬＣにより分析した。結果を表３に列挙する。
【００７０】
【表４】
【００７１】
Ｆ．異なる多形体の吸湿性
ある化合物の異なる多形体は、異なる吸湿特性を有することがある。化合物１の多形性Ｉ形とＩＩ形双方の等温水吸着および脱離実験を、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ−１０００（ＤＶＳ）で行った。各多形性Ｉ形およびＩＩ形を、０％ＲＨの２５℃から開始するＤＶＳ機器にロードした。湿度を、１０％ＲＨ増分でステップさせることにより０％ＲＨから９０％ＲＨまで段階的に増加させた。試料重量が９０％ＲＨにて安定した後、湿度を、９０％ＲＨから０％ＲＨまで段階的に減少させ、全サイクルを完了させた。温度は、全手順の間２５℃の一定に維持した。この実験中の重量増加を用い、吸湿性を決定した。０〜９０％ＲＨで重量増加が２．０％未満である試料を非吸湿性と見なす。
【００７２】
多形性Ｉ形およびＩＩ形は、０〜９０％ＲＨでそれぞれ約１．７％および１．３％の水分増加を示した。
【００７３】
Ｆ．異なる多形体の安定性
化合物１の多形性Ｉ形の固体安定性を、開放バイアルと密封バイアルの双方で７５％の相対湿度（ＲＨ）で４０℃にて６週間調査した。試料をＸ線粉末回折により分析して物理的安定性を調べ、化学的安定性についてはＨＰＬＣを行った。結果を表４に示す。
【００７４】
【表５】
【００７５】
多形体は、一方の形態が、ある温度において熱力学的により安定であり、もう一方の形態が、別の温度においてより安定である場合にエナンチオトロピックであると見なされる。両方の多形体が同じように安定である温度は、転移温度（Ｔｔ）として知られている。化合物１の多形性Ｉ形およびＩＩ形についてエナンチオトロピー研究を行った。Ｉ形およびＩＩ形の１：１混合物１０〜２０ｍｇを、エタノール１〜２ｍＬに加え、スラリーを形成させた。そのようなスラリーの試料を調製し、それぞれ７０℃、６０℃、５０℃、４０℃、３０℃、室温（約２３℃）および３．５℃にて攪拌した。次いで、試料を遠心分離した。上清をデカントし、残った材料を室温にて真空下で乾燥させた。得られた材料をＰＸＲＤにより分析した。結果を表５に要約する。
【００７６】
【表６】
【００７７】
ＩＶ．本発明の多形体を用いる方法
本発明の化合物１の多形体は、化合物１が有用であるすべての態様において有用である。化合物１を用いる方法は、化合物１を含む化合物属を使用する方法として米国特許第６，９６７，１９８号に記載した。米国特許第６，９６７，１９８号には、その中の発明化合物を、治療有効量の抗新生物剤または放射線療法と併用し、哺乳類における新生物を治療することができることを記載した。本発明の化合物１の多形体および医薬組成物を、その中の発明化合物と併用することができると米国特許第６，９６７，１９８号に記載されているような治療有効量の抗新生物剤または放射線療法と併用することができることは、本発明で企図されている。
【実施例】
【００７８】
（実施例１）
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドＨＣｌ塩（化合物１のＨＣｌ塩）の調製
２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸メチルエステル、化合物２の調製：２−メチル−３，５−ジニトロ−安息香酸（１０２．６２ｇ、０．４５ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２００ｍＬ）に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ａｌｄｒｉｃｈ、純度９４％、３．０当量、１７２．４ｇ、１．３５ｍｏｌ）を、攪拌しながら、室温にて１０分かけて窒素雰囲気下で加えた。温度は、２２℃から２９℃まで上昇した。溶液を直ちに５０℃まで加熱し、遮蔽物の後ろでこの温度にて８時間攪拌した。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、フラスコ中に粗製材料約２５０ｇが残るまで、大部分のＴＨＦおよび未反応のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを除去した（水浴温度は、３０℃を超えさせなかった）。メタノール（４００ｍｌ）を加え、スラリーを室温にて１時間攪拌した。固体を濾過によって集め、冷メタノール（６０ｍｌ）で洗浄し、空気流中で乾燥すると、紫色の固体１０９．０８ｇが得られた（収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０１（ｓ，６Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００７９】
２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−３，５−ジニトロ−安息香酸メチルエステル化合物３の調製：紫色の固体２（９２．２５ｇ、０．３１３ｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に懸濁した。ＴＭＳＣｌ（７０．２５ｇ、０．６５ｍｏｌ、２．１当量）を１０分かけて加えた。透明な溶液が生成した。溶液を６０℃にて（緩慢な還流）２０時間加熱した。ＨＰＬＣ分析は、出発材料の消失を示した。反応混合物を室温まで冷却すると、白色の固体が析出した（多くの場合、反応がほぼ完了した場合、生成物は、反応混合物から晶出した）。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。析出した固体を濾過によって集め、冷ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、空気流中で乾燥すると、白色の固体８２．７１ｇが得られた。母液を濃縮し、溶媒約８００ｍｌを除去した。追加の生成物が析出した。混合物を０℃まで冷却し、１時間攪拌した。次いで、オレンジ色の固体を集め、冷メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、空気流中で乾燥すると、生成物がさらに５．５８ｇ得られた。化合物３の合わせた収量は８８．２９ｇ（９０％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３０（ｓ，６Ｈ）、３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【００８０】
６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩化合物４の調製：２Ｌのエルレンマイヤーフラスコに１０％Ｐｄ／Ｃの湿った触媒（８．６ｇ）、メタノール（８００ｍｌ）およびＴＨＦ（１６０ｍｌ）を充填した。次いで、攪拌しながらギ酸アンモニウム（１３９．１ｇ、２．２１ｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃まで加熱した。水（１００ｍｌ）を加えた。次いで、化合物３を、１０分かけて少量ずつ加えた。反応温度は、添加速度３に制御し、適当に冷却することにより４０℃〜４５℃に維持した。添加が完了した後、反応混合物を３０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。触媒を、セライトパッドに通して濾過し、セライトパッドをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、揮発性成分を除去した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）および水（７５ｍｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮乾固すると、淡黄色の油（７９．１７ｇ）が得られた。油状中間体にＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を、温度を３２℃に維持しながら、濃塩酸（３７ｗｔ％、８２．８ｇ）のＭｅＯＨ（６００ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を３５℃にて３時間攪拌した。この間に固体生成物が析出した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。固体を濾過により集めると、生成物４５．０７ｇが得られた。濾液を濃縮すると、ペースト（３３１ｇ）が得られた。ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）をペーストに加え、混合物を３０分間攪拌した。次いで、固体を濾過により集めると、生成物４の第２クロップ（１６．２８ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９３（ｓ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、１１．８１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８１】
２−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸メチルエステル化合物２の直接水素化を介する６−アミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩４の調製：メタノール（２７ｋｇ）および２−（２，２−ジメトキシ−ビニル）−３，５−ジニトロ−安息香酸メチルエステル２（１０ｋｇ、３３．８７ｍｏｌ）を、チャージポートを通して反応器中に充填した。次いで、１０％パラジウム炭素触媒（０．４ｋｇ）を、水中スラリー（２．５±０．５ｋｇ）として反応器に充填した。酢酸エチル（１２３±３ｋｇ）を加え、続いて水素を少量ずつ加えた。内温は、冷却して水素添加速度を制御することにより約０℃に維持した。３０分を超える間に圧力が一定になった後、水素圧を５０〜６０ｐｓｉ（約３４５〜約４１４ｋＰａ）に保ち、温度を０℃に２時間維持した。触媒を、インラインフィルターに通して濾去した（注：触媒は、自然発火性である。触媒を乾燥させてはならない）。濾液を、３５℃未満の内温にて真空蒸留により濃縮し、溶媒体積の約９５％を除去した。酢酸エチル（１３０Ｌ）を攪拌しながら加えた。次いで、３７％ＨＣｌ（１０ｋｇ）を１０℃以下でゆっくりと加えた。得られた混合物を１０℃にて１時間攪拌した。固体を、プレートフィルター上で濾過し、メチルｔ−ブチルエーテル（１５Ｌ）で洗浄した。生成物（湿ったケーキ）を真空乾燥機に移し、２３±３℃にて乾燥すると、４．６ｋｇの生成物４が得られた（収率６０％）。
【００８２】
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル５の調製：ＴＨＦ（６００ｍｌ）および４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１３８ｍｌ、０．５５ｍｏｌ）を反応フラスコ中に充填した。次いで、インドールＨＣｌ塩４（６１．０ｇ、０．２６９ｍｏｌ）を加え、混合物を、固体が完全に溶けるまで攪拌した。（ＢＯＣ）２Ｏ（７０．４３ｇ、０．３２ｍｏｌ）を、添加中に温度を２５℃〜３２℃に維持しながら、ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液としてゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温にて３時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。水相を分離した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機溶液を濃縮すると、ペースト（１７６ｇ）が得られた。ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびヘプタン（８００ｍｌ）をペーストに加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。固体を濾過により集めると、６９．８６ｇの生成物５が得られた（収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ，９Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、１１．２４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８３】
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル化合物６の調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍｌ）を２５０ｍｌフラスコに充填し、次いで、氷−アセトン浴で−５℃まで冷却した。オキシ塩化リン（３５．１５ｇ、０．２３ｍｏｌ）を、４℃にて１０分かけてフラスコ中に注入した。添加が完了した後、混合物を０℃にてさらに３０分間攪拌した。オーバーヘッドスターラーおよび温度計を備えた別の２Ｌ三つ口フラスコ中で、インドール５（６０．５７ｇ、０．２１ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（６００ｍｌ）を加えると、透明な溶液が生成した。溶液を、氷−アセトン浴で−７℃まで冷却した。温度を−３℃に維持しながら、攪拌したＴＨＦ溶液に、冷たい予め生成したフィルスマイヤー試薬を１０分かけてカニューレ注入した。添加が完了した後、数分以内に重い沈殿物が生成した。反応混合物を０℃にて４５分間さらに攪拌した。ＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）を反応混合物に加え、続いて、激しく攪拌しながら冷ＮａＯＡｃ水溶液（３Ｍ、３１０ｍｌ、０．９３ｍｏｌ）を加えた。温度は、クエンチ後に１０℃まで上昇した。冷却浴を取り外した。反応混合物を２０分かけて２１℃まで温め、この温度にて２．５時間攪拌した。固体は完全に溶けた。ＨＰＬＣ分析は、すべての中間体が生成物に変換されたことを示した。攪拌を停止し、水層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、揮発物を除去した。ペースト（２２６ｇ）が得られた。水（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）をペーストに加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した。固体を濾過により集め、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥すると、６２．９８ｇの生成物が得られた（収率９５％、純度９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ，９Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）、１２．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８４】
１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物７の調製：ＭｅＯＨ（１２００ｍｌ）、酢酸（１００ｍｌ）およびアルデヒド６（６２．９８ｇ、０．２０ｍｏｌ）を、２Ｌフラスコ中に充填した。次いで、攪拌しながら、水性ヒドラジン（３５ｗｔ％、８８．８ｇ、０．９７ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃まで加熱し、３時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。加熱を停止し、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を、室温にて２時間ゆっくりと攪拌した。固体を濾過により集めると、生成物４６．０ｇが得られた。濾液を濃縮すると、ペースト（２２３ｇ）が得られた。攪拌しながら、水（２５０ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物をさらに５０分間攪拌し、固体を顆粒化させた。固体を集め、乾燥すると、生成物の第２クロップが得られた（１３．０ｇ）。化合物７の合わせた収率は、９９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｓ，９Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、１１．６３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８５】
５−ブロモ−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル８の調製：化合物７（４５．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４５Ｌ）を、オーバーヘッドスターラー、温度計および窒素ガス注入口を備えた５Ｌフラスコ中に充填した。混合物を攪拌すると、透明な溶液が生成した。次いで、溶液を、窒素の保護下で−１４℃まで冷却した。ピリジニウムトリブロミド（５７．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、窒素の保護下で５分かけて少量ずつ加えた。添加中、反応温度を−５℃以下に制御した。添加が完了した後、反応混合物を０℃にて１．５時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。添加中に温度を２０℃以下に維持しながら、水（０．２２５Ｌ）を反応混合物にゆっくりと加えた。１５℃にてＥｔＯＡｃ（０．２２５Ｌ）を反応混合物に加え、続いて水性炭酸カリウム（調製：Ｋ２ＣＯ３２０．７３ｇを水６０ｍｌに溶かし、使用には１０℃まで冷却する）を一度に加えた。混合物を１５分間攪拌し、固体を溶かした。次いで、亜硫酸ナトリウム水溶液（調製：Ｎａ２ＳＯ３３．７８ｇを水１８ｍｌに溶かす）を加え、１０分間攪拌した。温度を２５〜３０℃に維持しながら、添加ロートを介して水（０．５Ｌ）を３分かけて加えた。固体が徐々に析出した。混合物を２０分間攪拌し、固体を顆粒化させた。追加の水（０．６２５Ｌ）を加え、析出を完了させた。混合物を６０分間攪拌した。固体を濾過により集め、水（０．３Ｌ）で洗浄し、空気流中で９０分間乾燥した。固体を、真空オーブン中６０℃にて窒素風で１２時間乾燥した。粗生成物をアセトン（０．１９Ｌ）に懸濁し、１時間攪拌した。ヘプタン（０．１９Ｌ）を混合物中にゆっくりと加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌した。固体を濾過により集め、アセトン（３０ｍｌ）とヘプタン（３０ｍｌ）の混合物で洗浄し、空気流中で２時間乾燥した。生成物を、真空オーブン中、５０℃にて１２時間さらに乾燥した。固体は、４５．５ｇの重さがあった（収率８０％、純度９８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３（ｓ，９Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、１２．５４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８６】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル９の調製：化合物８（３０８．２４ｇ、０．８１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）を、オーバーヘッドスターラー、温度計および窒素ガス注入口を備えた１０Ｌフラスコに加えた。透明な溶液が生成した。温度を３０℃に制御しながら、水（０．６２５Ｌ）を攪拌しながらＤＭＡ溶液に加えた。次いで、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８６ｇ、０．８９ｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４３１．３ｇ、２．０３ｍｏｌ）を、攪拌しながらフラスコに加えた。フラスコの真空吸引により混合物を脱気し、続いて窒素フラッシュをおこなった。脱気プロセスを２０分かけて３回繰り返した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８．２ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を窒素の保護下で加えた。反応混合物を、真空／窒素サイクルにより２０分かけて３回脱気した。反応物を、窒素の保護下で９０℃にて５時間加熱した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。Ｎ−アセチルシステイン（３０ｇ、０．１８ｍｏｌ）をフラスコ中に加え、混合物を２時間攪拌した。温度を３０℃に制御しながら、水（５Ｌ）を攪拌しながら３０分かけて加えた。固体が析出した。混合物をさらに２時間攪拌し、固体を顆粒化させた。固体を濾過により集め、ＤＭＡ（０．１Ｌ）と水（０．３Ｌ）の混合物、水（０．７Ｌ）、およびアセトン（０．３Ｌ）と水（０．３Ｌ）の混合物で洗浄した。濾過ケーキを空気流中で一夜乾燥し、次いで、真空オーブン中、６０℃にて１６時間乾燥した。粗生成物をＤＭＡ（１．５Ｌ）に溶かした。Ｎ−アセチルシステイン（３０ｇ、０．１８ｍｏｌ）をＤＭＡ溶液中に加え、溶液を２時間攪拌した。温度を３０℃に制御しながら、水（０．８Ｌ）を攪拌しながら１０分かけて加えた。固体が析出した。混合物を２０分間攪拌し、固体を顆粒化させた。追加の水（２．２Ｌ）を５分かけて加え、析出を完了させた。混合物を１時間攪拌した。固体を濾過により集め、ＤＭＡ（０．２Ｌ）と水（０．４Ｌ）の混合物、水（０．８Ｌ）、およびアセトン（０．４Ｌ）と水（０．４Ｌ）の混合物で順次洗浄した。水含有量が１．５ｗｔ％未満まで減少するまで化合物を真空オーブン中６０℃にて乾燥した。生成物は、２８６ｇの重さがあった（収率９３％、見掛けの純度９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｓ，９Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）、１１．７５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８７】
８−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オン塩酸塩１０の調製：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル９（２３６．０６ｇ、０．６２ｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー、温度計およびバブラーを備えた１０Ｌフラスコ中に充填した。ジクロロメタン（３．５Ｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、懸濁液を１０℃まで冷却し、続いてジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．４Ｌ）を１０分かけて加えた。温度は、２５℃を超えさせなかった。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、約９８％の出発材料が消費されたことを示した。固体を、窒素の保護下で遠心分離により集め、ジクロロメタン（２．２Ｌ）で洗浄した。次いで、生成物を、真空オーブン中４０℃にて乾燥すると、生成物（２３９．７７ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９４（ｓ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ）、１２．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８８】
（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１の調製：８−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オン塩酸塩１０（２２４．３５ｇ、０．６４ｍｏｌ、イオンクロマトグラフィーにより決定される塩化物２５．７％を含有する）を無水ＤＭＦ（２．２Ｌ）に懸濁した。４−ジメチルアミノピリジン（１９７．０８ｇ、１．６５ｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。次いで、Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン（１７９．８０ｇ、０．７ｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃まで加熱した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１５８．５ｇ、０．８３ｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を５０℃にて１時間加熱した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。温度を３０℃に維持しながら、水（２．２Ｌ）を１０分かけて加えた。混合物を２０分間攪拌し、固体を顆粒化させた。追加の水（４．４Ｌ）を５分かけて加え、析出を完了させ、混合物をさらに３０分間攪拌した。固体を濾過により集め、ＤＭＦ（０．５Ｌ）と水（１．５Ｌ）の混合物、次いで水（１．０Ｌ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中６０℃にて少なくとも４８時間乾燥すると、生成物２９３．９１ｇが得られた（ＨＰＬＣ純度９４．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｍ，５Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．６０（ｍ，６Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、１１．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００８９】
（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド１の調製：メタンスルホン酸（４４．４ｇ、０．４６ｍｏｌ）を、２Ｌフラスコ中のＴＨＦ（６９０ｍＬ）に加えた。（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１（３０．０ｇ、５７．７４ｍｏｌ）を、粉末ロートを介して加えた。ＴＨＦ（６０ｍＬ）を用い、ロートおよびフラスコの側面を洗い流した。フラスコに窒素をパージし、反応物を６５℃まで加熱し、１８〜２４時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応物を、水浴を用いて室温まで冷却した。温度を２０±５℃に維持しながら、２Ｍ ＮａＯＨ（２５５ｍＬ）を３０分かけて加えた。５分間攪拌した後、混合物を、洗い流すためのＴＨＦを用い、２Ｌ分液ロートに移した。層を分離した。水相をＴＨＦ（６０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせ、飽和水性ＮａＣｌ（２×６０ｍＬ）で２回洗浄した。ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＭｇＳＯ４（４２ｇ）を加えた。混合物を７５分間攪拌し、次いで、セライトに通して濾過した。ケーキを、９：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、溶液を、２Ｌ蒸留フラスコに移した。１気圧での蒸留により、溶液を３００ｍＬの体積まで濃縮した。ＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）をゆっくりと加え、溶液を５０℃まで冷却し、生成物を晶出させた。生成物が晶出したら、混合物を再加熱し、４５０ｍＬの体積まで蒸留した。反応溶媒比は、１Ｈ ＮＭＲによりモニターした。ＴＨＦ含有量が５ｍｏｌ％まで減少したら、蒸留を停止した。得られた黄色の懸濁液を６０分かけて２５℃まで冷却し、紙上で真空濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（２×７５ｍｌ）で洗浄した。固体を結晶皿に移し、真空下で５５℃にて１６時間乾燥した。１３．５５ｇの化合物１（５４％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｍ，５Ｈ）、１．６２（ｍ，６Ｈ）、３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、１１．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
【００９０】
（実施例２）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド多形性Ｉ形の調製：
化合物１のＨＣｌ塩から：重炭酸ナトリウムの水溶液（５％；５当量；約１８ｍＬ）に、少量ずつ、激しく攪拌しながら、（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド塩酸塩（１ｇ）を加えた。混合物に、酢酸エチル５００ｍＬおよび水８０ｍＬを加えた。懸濁液を１０〜１５分間激しく攪拌し、攪拌を停止した。有機相を別のエルレンマイヤー中に注意深くデカントし、プロセスをさらに３回、毎回酢酸エチル５００ｍＬで繰り返した。合わせた有機相（約２０００ｍＬ）を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。揮発物を真空中で除去し、得られた黄色の固体を一夜乾燥すると、化合物１の多形性Ｉ形６７０ｍｇが得られた（収率約８４％）。
【００９１】
化合物１の非晶体から：（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの非晶体（１００ｍｇ）をエチルアルコール（１．５ｍＬ）と混ぜ、懸濁液を作成した。懸濁液を、激しく攪拌しながら７５〜８０℃にて５時間加熱し、２２℃にて１２時間放置した。固体を濾過し、エチルアルコール０．５ｍＬで洗浄した。次いで、ハウス真空で２４時間乾燥し、その後、真空ポンプで２５〜３０℃にてさらに１２時間乾燥すると、結晶性物質６６ｍｇが得られた。
【００９２】
（実施例３）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド多形性ＩＩ形の調製：
化合物１、（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性Ｉ形（５０ｍｇ）を、メタノール１ｍＬ中で４℃にて２３日間スラリーにした。スラリーを１４，０００ＲＰＭで遠心分離し、固体を分離した。固体を低温真空オーブン中で乾燥すると、ＩＩ形が得られた。
【００９３】
（実施例４ａ）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド非晶体の非晶体の第１バッチの調製：
１．３ｇの化合物１１（２ＨＣｌ）を、２２℃にて水（２００ｍＬ）に溶かし、続いて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル５００ｍＬを加えた。重炭酸ナトリウムをさらに２匙と、水をさらに５０ｍＬ加えた。激しく攪拌した後、混合物を濾過し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ２回）で再抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、続いて１０ｍＬまで揮発物を蒸発させると、黄色の固体が得られ、それを濾過して乾燥した。得られた非晶質物質の総量は、６９０ｍｇであった。
【００９４】
（実施例４ｂ）
（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミド非晶体の第２バッチの非晶体の調製：
化合物１の多形性Ｉ形７４９．２ｍｇを、ＵＳＰ等級エタノール８５０ｍＬに溶かした。溶液を、ブフナーロートおよびＷｈａｔｍａｎ２型濾紙を用いて真空濾過した。濾過した溶液を、１９０ｍｍ×１００ｍｍの結晶皿に移し、周囲条件下で６３時間蒸発させた。オレンジ色の固体５８９．１ｍｇが、化合物１の非晶体の第２バッチとして回収された。
【００９５】
（実施例５）
化合物１の多形性Ｉ形（第２スペクトル）、ＩＩ形（第２スペクトル）および非晶体（第２バッチ）の１３Ｃ固体ＮＭＲ
試料は、ＺｒＯ２ローターに充填した。Ｉ形および非晶質試料は、４ｍｍローターに充填し、ＩＩ形の試料は、７ｍｍローターに充填した。炭素スペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｄｖａｎｃｅ ＤＳＸ ５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計内に配置されたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ４および７ｍｍＣＰＭＡＳプローブで周囲条件にて集めた。ローターは、マジック角に置き、１５．０ｋＨｚ（４ｍｍローター）および７．０ｋＨｚ（７ｍｍローター）で回転させた。速い回転速度は、スピニングサイドバンドの強度を最小限に抑えた。スキャン数を調整し、十分なＳ／Ｎを得た。Ｉ形および非晶質試料の一次元１３Ｃスペクトルは、１Ｈ−１３Ｃ交差双極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）を用いて集め、ＩＩ形試料の場合には、その後にスピニングサイドバンドの完全な抑制（ＴＯＳＳ）を行った。ＴＯＳＳは、スピニングサイドバンドを抑制するために適用した。シグナル感度を最適化するため、交差分極接触時間を２．０ｍｓに調整し、デカップリング磁界を約７５ｋＨｚに設定した。Ｉ形については３０ｓのリサイクルディレイで５１２のスキャンを取得し、ＩＩ形については３０ｓのリサイクルディレイで２５６のスキャンを取得し、非晶質試料については３ｓのリサイクルディレイで２０４８のスキャンを取得した。すべてのスペクトルは、その高磁場シグナルが２９．５ｐｐｍに設定されているアダマンタンの外部試料を用いて参照した。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性Ｉ形のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性ＩＩ形のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３ａ】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの非晶体（第１バッチ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３ｂ】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの非晶体（第２バッチ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４ａ】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性Ｉ形の固体１３Ｃ交差分極およびマジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲ（第１スペクトル）を示す図である。
【図４ｂ】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性Ｉ形の固体１３Ｃ交差分極およびマジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲ（第２スペクトル）を示す図である。
【図５ａ】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性ＩＩ形の固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲ（第１スペクトル）を示す図である。
【図５ｂ】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの多形性ＩＩ形の固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲ（第２スペクトル）を示す図である。
【図６】（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの非晶体（第２バッチ）の固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの結晶体。
【請求項２】
Ｉ形の多形体である請求項１に記載の結晶体。
【請求項３】
２３．６±０．１および８．５±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項２に記載の結晶体。
【請求項４】
図１に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項２に記載の結晶体。
【請求項５】
化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項２に記載の結晶体。
【請求項６】
化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本または少なくとも６本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項２に記載の結晶体。
【請求項７】
図４ｂに示されているものと本質的に同じ化学シフト位置におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項２に記載の結晶体。
【請求項８】
実質的に純粋なＩ形の多形体である請求項２から７のいずれかに記載の結晶体。
【請求項９】
ＩＩ形の多形体である請求項１に記載の結晶体。
【請求項１０】
２５．３±０．１および１６．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶体。
【請求項１１】
図２に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶体。
【請求項１２】
化学シフト１７７．０±０．２、１３３．２±０．２、１２７．８±０．２、１０３．８±０．２および２２．７±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項９に記載の結晶体。
【請求項１３】
化学シフト１７７．７±０．２、１３３．２±０．２、１２７．８±０．２、１０３．８±０．２および２２．７±０．２ｐｐｍにおける５本のピークのうちの少なくとも３本または少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項９に記載の結晶体。
【請求項１４】
図５ｂに示されているものと本質的に同じ化学シフト位置におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項９に記載の結晶体。
【請求項１５】
実質的に純粋なＩＩ形の多形体である請求項９から１４のいずれかに記載の結晶体。
【請求項１６】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの非晶体。
【請求項１７】
化学シフト１６３．６±０．２、１３８．９±０．２、１３１．４±０．２、１２９．９±０．２、および３０．８±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項１６に記載の非晶体。
【請求項１８】
化学シフト１６３．６±０．２、１３８．９±０．２、１３１．４±０．２、１２９．９±０．２、および３０．８±０．２ｐｐｍにおける５本のピークのうちの少なくとも３本または少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項１６に記載の非晶体。
【請求項１９】
図６に示されているものと本質的に同じ化学シフト位置におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項１６に記載の非晶体。
【請求項２０】
実質的に純粋である請求項１６から１９に記載の非晶体。
【請求項２１】
多形体Ｉ形、多形体ＩＩ形および非晶体から選択される少なくとも２つの形態を含む（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの固形体。
【請求項２２】
少なくとも８０％の多形体Ｉ形を含む請求項２１に記載の固形体。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれかに記載の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの形態を含む医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳類において癌を治療する方法であって、必要としている哺乳類に、抗癌剤および放射線療法から選択される治療有効量の抗癌治療と組み合わせて、治療有効量の請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
ＣＨＫ１タンパク質キナーゼ活性によって仲介される哺乳類の疾患状態を治療する方法であって、それを必要としている哺乳類に、抗癌剤および放射線療法から選択される治療有効量の抗癌治療と組み合わせて、請求項１から２３のいずれかに記載の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの形態を投与することを含む方法。
【請求項１】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの結晶体。
【請求項２】
Ｉ形の多形体である請求項１に記載の結晶体。
【請求項３】
２３．６±０．１および８．５±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項２に記載の結晶体。
【請求項４】
図１に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項２に記載の結晶体。
【請求項５】
化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項２に記載の結晶体。
【請求項６】
化学シフト１７５．０±０．２、１３７．６±０．２、１３４．９±０．２、１１０．３±０．２、１０６．３±０．２、４１．１±０．２および３２．６±０．２ｐｐｍにおける７本のピークのうちの少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本または少なくとも６本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項２に記載の結晶体。
【請求項７】
図４ｂに示されているものと本質的に同じ化学シフト位置におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項２に記載の結晶体。
【請求項８】
実質的に純粋なＩ形の多形体である請求項２から７のいずれかに記載の結晶体。
【請求項９】
ＩＩ形の多形体である請求項１に記載の結晶体。
【請求項１０】
２５．３±０．１および１６．０±０．１の回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶体。
【請求項１１】
図２に示されているものと本質的に同じ回折角（２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶体。
【請求項１２】
化学シフト１７７．０±０．２、１３３．２±０．２、１２７．８±０．２、１０３．８±０．２および２２．７±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項９に記載の結晶体。
【請求項１３】
化学シフト１７７．７±０．２、１３３．２±０．２、１２７．８±０．２、１０３．８±０．２および２２．７±０．２ｐｐｍにおける５本のピークのうちの少なくとも３本または少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項９に記載の結晶体。
【請求項１４】
図５ｂに示されているものと本質的に同じ化学シフト位置におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項９に記載の結晶体。
【請求項１５】
実質的に純粋なＩＩ形の多形体である請求項９から１４のいずれかに記載の結晶体。
【請求項１６】
（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの非晶体。
【請求項１７】
化学シフト１６３．６±０．２、１３８．９±０．２、１３１．４±０．２、１２９．９±０．２、および３０．８±０．２ｐｐｍにおけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項１６に記載の非晶体。
【請求項１８】
化学シフト１６３．６±０．２、１３８．９±０．２、１３１．４±０．２、１２９．９±０．２、および３０．８±０．２ｐｐｍにおける５本のピークのうちの少なくとも３本または少なくとも４本を含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項１６に記載の非晶体。
【請求項１９】
図６に示されているものと本質的に同じ化学シフト位置におけるピークを含む１３Ｃ固体ＮＭＲピークパターンを有する請求項１６に記載の非晶体。
【請求項２０】
実質的に純粋である請求項１６から１９に記載の非晶体。
【請求項２１】
多形体Ｉ形、多形体ＩＩ形および非晶体から選択される少なくとも２つの形態を含む（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの固形体。
【請求項２２】
少なくとも８０％の多形体Ｉ形を含む請求項２１に記載の固形体。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれかに記載の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの形態を含む医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳類において癌を治療する方法であって、必要としている哺乳類に、抗癌剤および放射線療法から選択される治療有効量の抗癌治療と組み合わせて、治療有効量の請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
ＣＨＫ１タンパク質キナーゼ活性によって仲介される哺乳類の疾患状態を治療する方法であって、それを必要としている哺乳類に、抗癌剤および放射線療法から選択される治療有効量の抗癌治療と組み合わせて、請求項１から２３のいずれかに記載の（２Ｒ，Ｚ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２］ジアゼピノ［４，５，６−ｃｄ］インドール−８−イル）アセトアミドの形態を投与することを含む方法。
【図１】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図６】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図６】
【公開番号】特開２００７−２７７２４１（Ｐ２００７−２７７２４１Ａ）
【公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００７−９８０５１（Ｐ２００７−９８０５１）
【出願日】平成１９年４月４日（２００７．４．４）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−９８０５１（Ｐ２００７−９８０５１）
【出願日】平成１９年４月４日（２００７．４．４）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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