１−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体を調製する方法
本発明は、式（Ｉ）による化合物を調製するための方法に関する。本発明は、前記方法における有用な中間体にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
による化合物を調製するための方法に関する。
【０００４】
本発明は、前記方法における有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００５】
発明の背景
アルツハイマー病は、組織病理学的な観点から、アルツハイマー患者の脳実質における細胞外および血管周囲の神経突起プラーク（ｎｅｕｒｉｔｉｃ ｐｌａｑｕｅ）ならびに細胞内神経原線維タングルの広範な存在を特徴とする神経変性障害である。
【０００６】
神経突起プラークは、主に、β−アミロイド（βＡ）、および、アミノ酸数に応じて、Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４２およびＡβ４３として知られている３９〜４３個のアミノ酸残基のタンパク質の凝集体からなる。
【０００７】
当技術分野において、β−アミロイドの最も神経毒性のあるアイソフォーム、すなわち４２個のアミノ酸を含有する形態（Ａβ４２）の産生を、γ−セクレターゼとして知られているアスパルチル−プロテアーゼ活性のある巨大分子／多タンパク質酵素複合体とのそれらの相互作用を介して減少させることができる化合物が報告されてきた。
【０００８】
特に、ＷＯ２００４／０７４２３２（特許文献１）は、シクロオキシゲナーゼ−酵素活性などの他の重要な代謝プロセスに影響を及ぼすことなくγ−セクレターゼ活性を調節することができる一般式（Ｉ）
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、ＸおよびＲは、下に定義されている）の１−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体を開示している。
【００１１】
前記化合物を調製する重要な中間ステップは、適当なフェニルボロン酸またはそのエステルと３，４−ジハロ−シクロプロパンカルボン酸との間の鈴木反応である。
【００１２】
ＷＯ２００４／０７４２３２では、３，４−ジハロ−シクロプロパンカルボン酸は、３，４−ジハロ−トルエンから出発して得られ、四塩化炭素（ＣＣｌ４）中のラジカル臭素化により対応する臭化ベンジルに変換し、得られる臭化物を３，４−ジハロフェニルアセトニトリルに変換し、後者を１，２ジブロモエタンと反応させると、対応する３，４−ジハロフェニルシクロプロパンニトリルが得られ、最終的に、望ましい３，４−ジハロ−シクロプロパンカルボン酸へと加水分解する。
【００１３】
しかしながら、ＷＯ２００４／０７４２３２に記載されている方法は、低い全収率（１２〜１４％）をもたらし、工業的使用にとっての厳しい制限を受ける。
【００１４】
例えば、ラジカル臭素化ステップは、その収率に悪影響をもたらすかなりの量のビスハロゲン化副成物を生じ、極めて毒性があり、オゾン層を破壊し、温室効果ガスであるＣＣｌ４の使用を含む。
【００１５】
さらに、最終の鈴木カップリング反応は、不十分な収率をもたらし、得られる生成物は、収率の損失なしに結晶化により精製することが困難である。例えば、シリカゲルクロマトグラフィーがそのような精製に使用されてきたが、シリカゲルクロマトグラフィーのスケールアップは、面倒であり、大量の溶媒を必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０７４２３２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、本発明の一目的は、ＷＯ２００４／０７４２３２に開示されている方法に代わる上述の欠点すべてを有していない式（Ｉ）の１−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体を調製するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の目的は、第一ステップとして鈴木反応を行うことにより達成される。
【００１９】
さらに、他のステップ、特に、ラジカル臭素化ステップの収率を改善するための様々な条件が導入されている。
【００２０】
本発明の方法は、特に、大スケールの製造にとってより効率的であることが判明し、クロマトグラフ精製ステップを必要とすることなく高い化学純度で高収率の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の概要
本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
【００２２】
【化３】
【００２３】
式中
Ｘは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素であり、
Ｒは、
−ハロゲン原子、好ましくは塩素、
−ＣＦ３、
−ＣＨ＝ＣＨ２、
−ＣＮ、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＮＯ２、
−メチレンジオキシ、
−エチレンジオキシ、
−シクロアルキル、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
−フェニル、
−ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（式中、Ｒ１は、ＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択される）、
−ＳＲ２、ＳＯＲ２またはＣＯＲ２（式中、Ｒ２はアルキルである）
から独立して選択される１個または複数の基を表し、
スキーム１による下記のステップ：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、上のように定義され、Ｘ’は、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフレート基（ＣＦ３ＳＯ３）である）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒは上のように定義される）と反応させ、式（ＩＶ）の化合物を形成させるステップと、
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物をラジカル臭素化にかけ、式（Ｖ）の化合物を形成させるステップと、
（ｉｉｉ）式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の対応するニトリル誘導体に変換するステップと、
（ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を形成させるステップと、
（ｖ）式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解し、式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法である。
【００２４】
有利には、ラジカル臭素化は、触媒量の過酸化ベンゾイル［ＰｈＣＯＯ）２］および溶媒としてのアセトニトリルの存在下でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で行われる。
【００２５】
本発明は、上記反応の安定な中間体として得られた化合物（ＶＩＩ）も対象とする。
【００２６】
本発明は、医薬組成物を調製するための方法であって、ステップ（ｉ）〜（ｖ）および１種または複数の薬学的に許容される添加剤の混合を含む追加ステップ（ｖｉ）を含む方法をさらに対象とする。
【００２７】
定義
本明細書において使用される用語は、下記の意味を有する：
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２８】
「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４アルキルを意味する。
【００２９】
「アルケニル」は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、または直鎖もしくは分岐のペンテニルおよびヘキセニルなどの直鎖または分岐のＣ２〜Ｃ６アルケニルを意味する。「アルキニル」という用語は、類似した方法で解釈されることになる。
【００３０】
「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する環式の非芳香族炭化水素基を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【００３１】
「飽和ヘテロ環式」は、少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環式基を意味する。例は、ピペリジルまたはテトラヒドロフリルを包含する。
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明は、スキーム１に従って一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供し
【００３３】
【化４】
【００３４】
式中、
ＸおよびＲは、上で定義されている通りである。
【００３５】
Ｒが、シクロアルキルである場合、前記環は、アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびオキソ基から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
【００３６】
シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであることが好ましい。
【００３７】
Ｒが、フェニルである場合、前記環は、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、アルキルおよび飽和ヘテロ環式から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
【００３８】
飽和ヘテロ環式基は、ピロリジン、イミダゾリジンおよびイソオキサゾリジンなどの５または６個の原子および１または２個の窒素原子か１個の窒素原子および１個の酸素原子を有する単環式環であることが好ましい。
【００３９】
【化５】
【００４０】
第一ステップ（ステップｉ）では、Ｘが、ハロゲン原子、好ましくはフッ素であり、Ｘ’が、塩素、臭素、ヨウ素およびＣＦ３ＳＯ３基（トリフレート）からなる群から選択される、式（ＩＩ）を有する化合物を、式（ＩＩＩ）のフェニルボロン酸（式中、Ｒは、ハロゲン原子、好ましくは、塩素、ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＯ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シクロアルキル、フェニル、ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（式中、Ｒ１は、ＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジル、フェニルからなる群から選択される）、ＳＲ２、ＳＯＲ２およびＣＯＲ２（式中、Ｒ２はアルキルである）から独立して選択される１個または複数の基を表す）と反応させる。
【００４１】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか当業者によく知られている方法に従って調製することができる。
【００４２】
鈴木反応または宮浦−鈴木反応として知られている反応は、式（ＩＩ）の化合物として４−ブロモ−３−フルオロ−トルエンおよび式（ＩＩＩ）の化合物として３，４−ジクロロ−フェニルボロン酸を使用して行われることが好ましい。
【００４３】
パラジウム触媒に依存する前記反応は、ボロン酸の代わりにアルキルボロン酸エステルを使用して行うこともできる。
【００４４】
有利には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ）３］、炭素上パラジウム（Ｃ上Ｐｄ）としても知られている活性炭上パラジウム、アルミナ上パラジウムなどの任意のパラジウム触媒を触媒として使用することができる。
【００４５】
Ｃ上Ｐｄは、安価であり、より取り扱いやすいことから使用されることが好ましい。
【００４６】
一般的に、ステップ（ｉ）は、有機溶媒の存在下で行われる。有利に使用することができる有機溶媒は、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサンおよび水とのそれらの混合物を包含する。
【００４７】
有機溶媒の組合せを使用することもできる。
【００４８】
有利には、反応は溶媒還流温度にて行われる。
【００４９】
Ｐｄ（ＰＰｈ）３が使用される場合、好ましい溶媒は、ジオキサン／水２：１ｖ／ｖの混合物であり、Ｐｄ／Ｃが使用される場合、好ましい溶媒はエタノールである。
【００５０】
ステップ（ｉ）は、塩基の存在下で行われることが好ましい。
【００５１】
有利に使用することができる塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、およびＫＯＨである。好ましい塩基はＮａ２ＣＯ３である。
【００５２】
場合により、トリフェニルホスフィン（Ｐ（Ｐｈ３））、ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、またはＮａＩを反応媒質に加えることができる。
【００５３】
ステップ（ｉ）は、化合物（ＩＩ）に対してわずかにモル過剰の化合物（ＩＩＩ）で行われることが好ましい。
【００５４】
ステップ（ｉ）の反応を行うのに好ましい条件は、以下の通り報告される：
−溶媒：２０体積エタノール、
−塩基：２当量Ｎａ２ＣＯ３、
−触媒：１３％ｗ／ｗＣ上Ｐｄ１０％、
−温度：還流。
【００５５】
通常、式（ＩＶ）の化合物は、７０％を超える、好ましくは８０％を超える収率で得られる。
【００５６】
式（ＩＶ）の化合物は、３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−メチル−ビフェニルであることが好ましい。
【００５７】
第二ステップ（ステップｉｉ）では、式（ＩＶ）の化合物をラジカル臭素化にかけ、ＸおよびＲが上のように定義されている式（Ｖ）の化合物を形成させる。
【００５８】
化合物（ＩＶ）は、粗生成物であってよいか標準的手順に従って前もって結晶化させることができる。
【００５９】
有利には、ラジカル臭素化は、触媒量の過酸化ベンゾイル［ＰｈＣＯＯ）２］および溶媒としてのアセトニトリルの存在下でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で行われる。
【００６０】
一般的に、反応は、溶媒還流温度にて行われる。
【００６１】
二臭素化生成物の形成を最小限に抑えるために、ステップ（ｉｉ）は、化合物（ＩＶ）１モル当量に対してわずかに過剰のＮＢＳ、好ましくは１．０５モル当量で、ＰｈＣＯＯＯ２０．０４当量の存在下で行われることが好ましい。
【００６２】
一般的に、３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルであることが好ましい式（Ｖ）の化合物は、８５％を超える、好ましくは９０％を超える収率で得られる。
【００６３】
場合により、式（Ｖ）の化合物は、標準的手順に従って結晶化によりさらに精製することができる。
【００６４】
第三ステップ（ステップｉｉｉ）では、式（Ｖ）の化合物を、ＸおよびＲが上のように定義されている式（ＶＩ）の対応するニトリル誘導体に変換する。
【００６５】
シアン化ナトリウムまたは他の適当な塩を使用することができる。
【００６６】
有利には、ステップ（ｉｉｉ）は、エタノールまたはアセトニトリルなどの有機溶媒、好ましくはエタノール中で行われる。
【００６７】
ステップ（ｉｉｉ）において使用される温度は、好ましくは約２０℃〜約６０℃であり、より好ましくは約４０℃〜約５０℃である。
【００６８】
ステップ（ｉｉｉ）は、モル過剰のシアン化ナトリウムで行われることが好ましい。有利には、化合物（Ｖ）１当量に対してシアン化ナトリウム１．２モル当量〜１．０モル当量、好ましくは１．０５モル当量が使用される。
【００６９】
一般的に、３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルであることが好ましい式（ＶＩ）の化合物は、５０％を超える、好ましくは約５５〜６０％の収率で得られる。
【００７０】
場合により、前記化合物は、標準的手順に従って結晶化により、好ましくは、エタノール中でスラリー化することによりさらに精製することができる。
【００７１】
第四ステップ（ｉｖ）では、式（ＶＩ）の化合物を、１，２−ジブロモエタンと反応させ、ＸおよびＲが上のように定義されている式（ＶＩＩ）の化合物を形成させる。
【００７２】
有利には、ステップ（ｉｖ）は、エタノールもしくはアセトニトリルなどの有機溶媒または水とのそれらの混合物中で行われる。
【００７３】
前記シクロプロパン化ステップは、３０％ ＮａＯＨおよび塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）または臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）の存在下で相間移動触媒作用反応として行われることが好ましい。
【００７４】
ステップ（ｉｖ）における温度は、約２０℃〜約５０℃に維持されることが好ましい。
【００７５】
一般的に、１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリルであることが好ましい式（ＶＩＩ）の化合物は、６０％を超える、好ましくは約６５〜７０％の収率で得られる。
【００７６】
場合により、前記化合物は、標準的手順に従って結晶化により、好ましくは、結晶化溶媒としてｎ−ヘプタンを使用することによりさらに精製することができる。
【００７７】
第五ステップ（ステップｖ）では、式（ＶＩＩ）の化合物を、当業者によく知られている方法に従って加水分解すると、式（Ｉ）の望ましい化合物が得られる。
【００７８】
加水分解は、還流下で、強塩基、好ましくは、ＫＯＨの存在下でメタノールと水の混合物中で行われることが好ましい。
【００７９】
一般的に、１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸であることが好ましい式（Ｉ）の化合物は、６５％を超える収率で得られる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、洗浄し、濾過し、当技術分野において知られている様々な技法により単離することができる。
【００８１】
前記化合物は、標準的手順による結晶化によりさらに精製することができ、クロマトグラフィーによる最終精製を使用することなく、例えば、９５％を超える高い化学純度で得られる。
【００８２】
ｎ−ヘプタンとイソプロピルアルコールの混合物からの結晶化が特に好ましい。
【００８３】
方法の全収率は、通常、少なくとも２０％、好ましくは２５％を超える、より好ましくは３０％を超える。
【００８４】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｘがフッ素であり、Ｒが塩素である式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００８５】
より好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）
【００８６】
【化６】
【００８７】
を有する１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸を調製するための方法を提供する。
【００８８】
得られる化合物（Ｉ）は、当技術分野において知られている様々な技法に従って対応する薬学的に許容される塩へさらに変換することができる。
【００８９】
薬学的に許容される塩は、酸性機能を適切な塩基と反応させて形成させる塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩を包含する。
【００９０】
本発明の方法により得られる式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病などの神経変性疾患を治療および／または予防するための医薬組成物の調製において使用することができる。
【００９１】
経口使用のためであることが好ましい前記医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤および／または担体、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓＨａｎｄｂｏｏｋ、ＸＶＩＩ Ｅｄ．、ＭａｃｋＰｕｂ．、Ｎ.Ｙ.、Ｕ.Ｓ.Ａ.に記載されているものとの混合物中に式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む。
【実施例】
【００９２】
本発明を、下記の例でより詳細に例示する。
【００９３】
例１
３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−メチル−ビフェニルの調製
３−フルオロ−４−ブロモトルエン(５０ｇ、０．２６５ｍｏｌ)および３，４−ジクロロフェニルボロン酸(５３ｇ、０．２７８ｍｏｌ)をエタノール(９７０ｍｌ)に溶かし、炭酸ナトリウム(５６．１ｇ、０．５２９ｍｏｌ)を加える。炭上パラジウム１０％(６．６ｇ)を加え、混合物を窒素雰囲気下で４時間にわたって還流する。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、酢酸イソプロピル(２５０ｍｌ)を加え、次いで、溶液を再び濃縮する。残渣を酢酸イソプロピル(２５０ｍｌ)および１Ｍ水酸化ナトリウム(２５０ｍｌ)に溶かす。有機相を分離し、水(１２５ｍｌ)で洗浄し、塩化水素３Ｍで中和し、食塩水(２５０ｍｌ)で洗浄し、濃縮する。
【００９４】
残渣にアセトニトリル／水１／１ｖ／ｖ(１５０ｍｌ)を加え、４０℃まで加熱して溶かし、次いで、０〜５℃まで冷却し、この温度にて３０分にわたって撹拌する。
【００９５】
化合物３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−メチル−ビフェニルは、粉末として結晶化し、濾過し、アセトニトリル／水１／１ｖ／ｖ(２５ｍｌ)で洗浄し、４０℃にて乾燥する(５６ｇ、８６％収率)。
【００９６】
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度（２１０ｎｍ）：９５．０％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：７．７３(ｍ,２Ｈ)；７．４９(ｍ,２Ｈ)；７．１４(ｍ,２Ｈ)；２．３６(ｓ,３Ｈ)。
【００９７】
例２
３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルの調製
３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−メチル−ビフェニル(２９ｇ、０．１１４ｍｏｌ)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２１．２ｇ、０．１１９ｍｏｌ)、過酸化ベンゾイル(１．４ｇ、０．００４ｍｏｌ)をアセトニトリル(１９０ｍｌ)に溶かす。
【００９８】
混合物を３時間にわたって還流し、次いで、冷却し、水(５４ｍｌ)中の亜硫酸ナトリウム(２．２ｇ)の溶液を加え、３０分にわたって撹拌し、次いで、放置して相を分離させる。
【００９９】
下の水相を分離し、ジクロロメタン(２９ｍｌ)で抽出する。
【０１００】
上の相を真空下で濃縮し、水(１０ｍｌ)、およびジクロロメタン(５８ｍｌ)を加え、撹拌する。有機相を分離し、合わせ、水(２９ｍｌ)で２回洗浄し、真空下で濃縮する。
【０１０１】
化合物３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルは、オレンジ色の油として単離される(３５．７ｇ、９４％収率）。
【０１０２】
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度（２５０ｎｍ)：７７．１％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：７．８７〜７．１２(ｍ,６Ｈ)；４．７６(ｓ,２Ｈ)。
【０１０３】
例３
３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルの調製
３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニル(３５．０ｇ、０．１０５ｍｏｌ)およびシアン化ナトリウム(５．４ｇ、０．１１０ｍｏｌ)をエタノール(２２８ｍｌ)と水(２５ｍｌ)の混合物に溶かし、次いで、３時間にわたって５０℃にて加熱する。溶液を真空下で濃縮し、残渣をエタノール／水１／１ｖ／ｖ(３５ｍｌ)に懸濁し、３０分にわたって０〜５℃にて冷却する。
【０１０４】
得られる固体を濾過し、真空下で４０℃にて乾燥する。粗生成物を３０分にわたって２０〜２５℃にてエタノール(５６ｍｌ)に懸濁し、濾過し、真空下で４０℃にて乾燥する。
【０１０５】
化合物３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルは、淡褐色の粉末として得られる(１６．８ｇ、５７％収率）
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度(２５０ｎｍ)：９２．３％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：７．７８(ｍ,２Ｈ)；７．６０(ｍ,２Ｈ)；７．３４(ｍ,２Ｈ)；４．１４(ｓ,１Ｈ)。
【０１０６】
例４
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリルの調製
３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニル(９．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ)、１，２−ジブロモメタン(９．０ｇ、０．０４８ｍｏｌ)、塩化テトラブチルアンモニウム(１．２ｇ、０．０４３ｍｏｌ)、トルエン(６０ｍｌ)および水(９ｍｌ)を反応器に入れる。
【０１０７】
水酸化ナトリウム３０％水性(６０ｇ、０．４５ｍｏｌ)を２０〜２５℃にて３０分かけて滴下し、反応混合物を６時間にわたって撹拌する。有機相を分離し、水(１２ｍｌ)、塩化水素３Ｍ水性(３６ｍｌ)および最後に水(１２ｍｌ)で順に洗浄する。
【０１０８】
溶液を濃縮し、次いで、ｎ−ヘプタン(１８ｍｌ)を８０℃にて加える。
【０１０９】
溶液を０〜５℃まで冷却し、３０分にわたって撹拌する。
【０１１０】
溶液から結晶化する生成物を濾過し、冷ｎ−ヘプタン(５ｍｌ)で洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥する。
【０１１１】
化合物１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリルは、黄色の粉末として得られる(６．４ｇ、６５％収率)
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度(２５０ｎｍ)：９８．２％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：７．７８(ｍ,２Ｈ)；７．６０(ｍ,２Ｈ)；７．３０(ｍ,２Ｈ)；１．８４(ｍ,２Ｈ)；１．６３(ｍ,２Ｈ)。
【０１１２】
例５
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリル(１４．３ｇ、０．０４７ｍｏｌ)を、メタノール(１４３ｍｌ)と水(７１．５ｍｌ)の混合物に溶かし、水酸化カリウム(３５．１ｇ、０．５６３ｍｏｌ)を滴加し、混合物を４８時間にわたって還流する。
【０１１３】
反応混合物を冷却し、２０〜２５℃にて水(５７ｍｌ)中の水性塩化水素３６％(５７ｍｌ)の溶液に注ぐ。懸濁液を撹拌し、濾過し、固体を水で繰り返し洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥する。粗生成物を還流中の２−プロパノール(１７８ｍｌ)に溶かし、溶液に活性炭(０．３ｇ)を加え、還流状態にて撹拌し、濾過し、濃縮し、ｎ−ヘプタン(１１６ｍｌ)を加える。熱溶液を０〜５℃まで冷却し、結晶化する固体を濾過し、２−プロパノールで洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥する。
【０１１４】
化合物１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸は、白色の粉末として得られる(１０．３ｇ、６８％収率）
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度（２５５ｎｍ）：９９．８％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：１２．５１(ｂｓ,１Ｈ)；７．７８(ｍ,２Ｈ)；７．５４(ｍ,２Ｈ)；７．３０(ｍ,２Ｈ)；１．４８(ｍ,２Ｈ)；１．２２(ｍ,２Ｈ)
ＭＳ（ＥＳＩ−，４０Ｖ）：３２３（Ｍ−）；２７９
融解範囲：１９９〜２００℃。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
による化合物を調製するための方法に関する。
【０００４】
本発明は、前記方法における有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００５】
発明の背景
アルツハイマー病は、組織病理学的な観点から、アルツハイマー患者の脳実質における細胞外および血管周囲の神経突起プラーク（ｎｅｕｒｉｔｉｃ ｐｌａｑｕｅ）ならびに細胞内神経原線維タングルの広範な存在を特徴とする神経変性障害である。
【０００６】
神経突起プラークは、主に、β−アミロイド（βＡ）、および、アミノ酸数に応じて、Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４２およびＡβ４３として知られている３９〜４３個のアミノ酸残基のタンパク質の凝集体からなる。
【０００７】
当技術分野において、β−アミロイドの最も神経毒性のあるアイソフォーム、すなわち４２個のアミノ酸を含有する形態（Ａβ４２）の産生を、γ−セクレターゼとして知られているアスパルチル−プロテアーゼ活性のある巨大分子／多タンパク質酵素複合体とのそれらの相互作用を介して減少させることができる化合物が報告されてきた。
【０００８】
特に、ＷＯ２００４／０７４２３２（特許文献１）は、シクロオキシゲナーゼ−酵素活性などの他の重要な代謝プロセスに影響を及ぼすことなくγ−セクレターゼ活性を調節することができる一般式（Ｉ）
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、ＸおよびＲは、下に定義されている）の１−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体を開示している。
【００１１】
前記化合物を調製する重要な中間ステップは、適当なフェニルボロン酸またはそのエステルと３，４−ジハロ−シクロプロパンカルボン酸との間の鈴木反応である。
【００１２】
ＷＯ２００４／０７４２３２では、３，４−ジハロ−シクロプロパンカルボン酸は、３，４−ジハロ−トルエンから出発して得られ、四塩化炭素（ＣＣｌ４）中のラジカル臭素化により対応する臭化ベンジルに変換し、得られる臭化物を３，４−ジハロフェニルアセトニトリルに変換し、後者を１，２ジブロモエタンと反応させると、対応する３，４−ジハロフェニルシクロプロパンニトリルが得られ、最終的に、望ましい３，４−ジハロ−シクロプロパンカルボン酸へと加水分解する。
【００１３】
しかしながら、ＷＯ２００４／０７４２３２に記載されている方法は、低い全収率（１２〜１４％）をもたらし、工業的使用にとっての厳しい制限を受ける。
【００１４】
例えば、ラジカル臭素化ステップは、その収率に悪影響をもたらすかなりの量のビスハロゲン化副成物を生じ、極めて毒性があり、オゾン層を破壊し、温室効果ガスであるＣＣｌ４の使用を含む。
【００１５】
さらに、最終の鈴木カップリング反応は、不十分な収率をもたらし、得られる生成物は、収率の損失なしに結晶化により精製することが困難である。例えば、シリカゲルクロマトグラフィーがそのような精製に使用されてきたが、シリカゲルクロマトグラフィーのスケールアップは、面倒であり、大量の溶媒を必要とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０７４２３２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、本発明の一目的は、ＷＯ２００４／０７４２３２に開示されている方法に代わる上述の欠点すべてを有していない式（Ｉ）の１−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体を調製するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の目的は、第一ステップとして鈴木反応を行うことにより達成される。
【００１９】
さらに、他のステップ、特に、ラジカル臭素化ステップの収率を改善するための様々な条件が導入されている。
【００２０】
本発明の方法は、特に、大スケールの製造にとってより効率的であることが判明し、クロマトグラフ精製ステップを必要とすることなく高い化学純度で高収率の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の概要
本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製するための方法であって、
【００２２】
【化３】
【００２３】
式中
Ｘは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素であり、
Ｒは、
−ハロゲン原子、好ましくは塩素、
−ＣＦ３、
−ＣＨ＝ＣＨ２、
−ＣＮ、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＮＯ２、
−メチレンジオキシ、
−エチレンジオキシ、
−シクロアルキル、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
−フェニル、
−ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（式中、Ｒ１は、ＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択される）、
−ＳＲ２、ＳＯＲ２またはＣＯＲ２（式中、Ｒ２はアルキルである）
から独立して選択される１個または複数の基を表し、
スキーム１による下記のステップ：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは、上のように定義され、Ｘ’は、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフレート基（ＣＦ３ＳＯ３）である）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒは上のように定義される）と反応させ、式（ＩＶ）の化合物を形成させるステップと、
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物をラジカル臭素化にかけ、式（Ｖ）の化合物を形成させるステップと、
（ｉｉｉ）式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の対応するニトリル誘導体に変換するステップと、
（ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を形成させるステップと、
（ｖ）式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解し、式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法である。
【００２４】
有利には、ラジカル臭素化は、触媒量の過酸化ベンゾイル［ＰｈＣＯＯ）２］および溶媒としてのアセトニトリルの存在下でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で行われる。
【００２５】
本発明は、上記反応の安定な中間体として得られた化合物（ＶＩＩ）も対象とする。
【００２６】
本発明は、医薬組成物を調製するための方法であって、ステップ（ｉ）〜（ｖ）および１種または複数の薬学的に許容される添加剤の混合を含む追加ステップ（ｖｉ）を含む方法をさらに対象とする。
【００２７】
定義
本明細書において使用される用語は、下記の意味を有する：
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２８】
「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４アルキルを意味する。
【００２９】
「アルケニル」は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、または直鎖もしくは分岐のペンテニルおよびヘキセニルなどの直鎖または分岐のＣ２〜Ｃ６アルケニルを意味する。「アルキニル」という用語は、類似した方法で解釈されることになる。
【００３０】
「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する環式の非芳香族炭化水素基を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【００３１】
「飽和ヘテロ環式」は、少なくとも４個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環式基を意味する。例は、ピペリジルまたはテトラヒドロフリルを包含する。
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明は、スキーム１に従って一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供し
【００３３】
【化４】
【００３４】
式中、
ＸおよびＲは、上で定義されている通りである。
【００３５】
Ｒが、シクロアルキルである場合、前記環は、アルキル、ＣＦ３、ＯＨおよびオキソ基から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
【００３６】
シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであることが好ましい。
【００３７】
Ｒが、フェニルである場合、前記環は、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、アルキルおよび飽和ヘテロ環式から独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
【００３８】
飽和ヘテロ環式基は、ピロリジン、イミダゾリジンおよびイソオキサゾリジンなどの５または６個の原子および１または２個の窒素原子か１個の窒素原子および１個の酸素原子を有する単環式環であることが好ましい。
【００３９】
【化５】
【００４０】
第一ステップ（ステップｉ）では、Ｘが、ハロゲン原子、好ましくはフッ素であり、Ｘ’が、塩素、臭素、ヨウ素およびＣＦ３ＳＯ３基（トリフレート）からなる群から選択される、式（ＩＩ）を有する化合物を、式（ＩＩＩ）のフェニルボロン酸（式中、Ｒは、ハロゲン原子、好ましくは、塩素、ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＯ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シクロアルキル、フェニル、ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（式中、Ｒ１は、ＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジル、フェニルからなる群から選択される）、ＳＲ２、ＳＯＲ２およびＣＯＲ２（式中、Ｒ２はアルキルである）から独立して選択される１個または複数の基を表す）と反応させる。
【００４１】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか当業者によく知られている方法に従って調製することができる。
【００４２】
鈴木反応または宮浦−鈴木反応として知られている反応は、式（ＩＩ）の化合物として４−ブロモ−３−フルオロ−トルエンおよび式（ＩＩＩ）の化合物として３，４−ジクロロ−フェニルボロン酸を使用して行われることが好ましい。
【００４３】
パラジウム触媒に依存する前記反応は、ボロン酸の代わりにアルキルボロン酸エステルを使用して行うこともできる。
【００４４】
有利には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ）３］、炭素上パラジウム（Ｃ上Ｐｄ）としても知られている活性炭上パラジウム、アルミナ上パラジウムなどの任意のパラジウム触媒を触媒として使用することができる。
【００４５】
Ｃ上Ｐｄは、安価であり、より取り扱いやすいことから使用されることが好ましい。
【００４６】
一般的に、ステップ（ｉ）は、有機溶媒の存在下で行われる。有利に使用することができる有機溶媒は、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イソプロピルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサンおよび水とのそれらの混合物を包含する。
【００４７】
有機溶媒の組合せを使用することもできる。
【００４８】
有利には、反応は溶媒還流温度にて行われる。
【００４９】
Ｐｄ（ＰＰｈ）３が使用される場合、好ましい溶媒は、ジオキサン／水２：１ｖ／ｖの混合物であり、Ｐｄ／Ｃが使用される場合、好ましい溶媒はエタノールである。
【００５０】
ステップ（ｉ）は、塩基の存在下で行われることが好ましい。
【００５１】
有利に使用することができる塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、およびＫＯＨである。好ましい塩基はＮａ２ＣＯ３である。
【００５２】
場合により、トリフェニルホスフィン（Ｐ（Ｐｈ３））、ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、またはＮａＩを反応媒質に加えることができる。
【００５３】
ステップ（ｉ）は、化合物（ＩＩ）に対してわずかにモル過剰の化合物（ＩＩＩ）で行われることが好ましい。
【００５４】
ステップ（ｉ）の反応を行うのに好ましい条件は、以下の通り報告される：
−溶媒：２０体積エタノール、
−塩基：２当量Ｎａ２ＣＯ３、
−触媒：１３％ｗ／ｗＣ上Ｐｄ１０％、
−温度：還流。
【００５５】
通常、式（ＩＶ）の化合物は、７０％を超える、好ましくは８０％を超える収率で得られる。
【００５６】
式（ＩＶ）の化合物は、３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−メチル−ビフェニルであることが好ましい。
【００５７】
第二ステップ（ステップｉｉ）では、式（ＩＶ）の化合物をラジカル臭素化にかけ、ＸおよびＲが上のように定義されている式（Ｖ）の化合物を形成させる。
【００５８】
化合物（ＩＶ）は、粗生成物であってよいか標準的手順に従って前もって結晶化させることができる。
【００５９】
有利には、ラジカル臭素化は、触媒量の過酸化ベンゾイル［ＰｈＣＯＯ）２］および溶媒としてのアセトニトリルの存在下でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で行われる。
【００６０】
一般的に、反応は、溶媒還流温度にて行われる。
【００６１】
二臭素化生成物の形成を最小限に抑えるために、ステップ（ｉｉ）は、化合物（ＩＶ）１モル当量に対してわずかに過剰のＮＢＳ、好ましくは１．０５モル当量で、ＰｈＣＯＯＯ２０．０４当量の存在下で行われることが好ましい。
【００６２】
一般的に、３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルであることが好ましい式（Ｖ）の化合物は、８５％を超える、好ましくは９０％を超える収率で得られる。
【００６３】
場合により、式（Ｖ）の化合物は、標準的手順に従って結晶化によりさらに精製することができる。
【００６４】
第三ステップ（ステップｉｉｉ）では、式（Ｖ）の化合物を、ＸおよびＲが上のように定義されている式（ＶＩ）の対応するニトリル誘導体に変換する。
【００６５】
シアン化ナトリウムまたは他の適当な塩を使用することができる。
【００６６】
有利には、ステップ（ｉｉｉ）は、エタノールまたはアセトニトリルなどの有機溶媒、好ましくはエタノール中で行われる。
【００６７】
ステップ（ｉｉｉ）において使用される温度は、好ましくは約２０℃〜約６０℃であり、より好ましくは約４０℃〜約５０℃である。
【００６８】
ステップ（ｉｉｉ）は、モル過剰のシアン化ナトリウムで行われることが好ましい。有利には、化合物（Ｖ）１当量に対してシアン化ナトリウム１．２モル当量〜１．０モル当量、好ましくは１．０５モル当量が使用される。
【００６９】
一般的に、３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルであることが好ましい式（ＶＩ）の化合物は、５０％を超える、好ましくは約５５〜６０％の収率で得られる。
【００７０】
場合により、前記化合物は、標準的手順に従って結晶化により、好ましくは、エタノール中でスラリー化することによりさらに精製することができる。
【００７１】
第四ステップ（ｉｖ）では、式（ＶＩ）の化合物を、１，２−ジブロモエタンと反応させ、ＸおよびＲが上のように定義されている式（ＶＩＩ）の化合物を形成させる。
【００７２】
有利には、ステップ（ｉｖ）は、エタノールもしくはアセトニトリルなどの有機溶媒または水とのそれらの混合物中で行われる。
【００７３】
前記シクロプロパン化ステップは、３０％ ＮａＯＨおよび塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）または臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）の存在下で相間移動触媒作用反応として行われることが好ましい。
【００７４】
ステップ（ｉｖ）における温度は、約２０℃〜約５０℃に維持されることが好ましい。
【００７５】
一般的に、１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリルであることが好ましい式（ＶＩＩ）の化合物は、６０％を超える、好ましくは約６５〜７０％の収率で得られる。
【００７６】
場合により、前記化合物は、標準的手順に従って結晶化により、好ましくは、結晶化溶媒としてｎ−ヘプタンを使用することによりさらに精製することができる。
【００７７】
第五ステップ（ステップｖ）では、式（ＶＩＩ）の化合物を、当業者によく知られている方法に従って加水分解すると、式（Ｉ）の望ましい化合物が得られる。
【００７８】
加水分解は、還流下で、強塩基、好ましくは、ＫＯＨの存在下でメタノールと水の混合物中で行われることが好ましい。
【００７９】
一般的に、１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸であることが好ましい式（Ｉ）の化合物は、６５％を超える収率で得られる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、洗浄し、濾過し、当技術分野において知られている様々な技法により単離することができる。
【００８１】
前記化合物は、標準的手順による結晶化によりさらに精製することができ、クロマトグラフィーによる最終精製を使用することなく、例えば、９５％を超える高い化学純度で得られる。
【００８２】
ｎ−ヘプタンとイソプロピルアルコールの混合物からの結晶化が特に好ましい。
【００８３】
方法の全収率は、通常、少なくとも２０％、好ましくは２５％を超える、より好ましくは３０％を超える。
【００８４】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｘがフッ素であり、Ｒが塩素である式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００８５】
より好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）
【００８６】
【化６】
【００８７】
を有する１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸を調製するための方法を提供する。
【００８８】
得られる化合物（Ｉ）は、当技術分野において知られている様々な技法に従って対応する薬学的に許容される塩へさらに変換することができる。
【００８９】
薬学的に許容される塩は、酸性機能を適切な塩基と反応させて形成させる塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩を包含する。
【００９０】
本発明の方法により得られる式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病などの神経変性疾患を治療および／または予防するための医薬組成物の調製において使用することができる。
【００９１】
経口使用のためであることが好ましい前記医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤および／または担体、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓＨａｎｄｂｏｏｋ、ＸＶＩＩ Ｅｄ．、ＭａｃｋＰｕｂ．、Ｎ.Ｙ.、Ｕ.Ｓ.Ａ.に記載されているものとの混合物中に式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む。
【実施例】
【００９２】
本発明を、下記の例でより詳細に例示する。
【００９３】
例１
３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−メチル−ビフェニルの調製
３−フルオロ−４−ブロモトルエン(５０ｇ、０．２６５ｍｏｌ)および３，４−ジクロロフェニルボロン酸(５３ｇ、０．２７８ｍｏｌ)をエタノール(９７０ｍｌ)に溶かし、炭酸ナトリウム(５６．１ｇ、０．５２９ｍｏｌ)を加える。炭上パラジウム１０％(６．６ｇ)を加え、混合物を窒素雰囲気下で４時間にわたって還流する。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、酢酸イソプロピル(２５０ｍｌ)を加え、次いで、溶液を再び濃縮する。残渣を酢酸イソプロピル(２５０ｍｌ)および１Ｍ水酸化ナトリウム(２５０ｍｌ)に溶かす。有機相を分離し、水(１２５ｍｌ)で洗浄し、塩化水素３Ｍで中和し、食塩水(２５０ｍｌ)で洗浄し、濃縮する。
【００９４】
残渣にアセトニトリル／水１／１ｖ／ｖ(１５０ｍｌ)を加え、４０℃まで加熱して溶かし、次いで、０〜５℃まで冷却し、この温度にて３０分にわたって撹拌する。
【００９５】
化合物３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−メチル−ビフェニルは、粉末として結晶化し、濾過し、アセトニトリル／水１／１ｖ／ｖ(２５ｍｌ)で洗浄し、４０℃にて乾燥する(５６ｇ、８６％収率)。
【００９６】
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度（２１０ｎｍ）：９５．０％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：７．７３(ｍ,２Ｈ)；７．４９(ｍ,２Ｈ)；７．１４(ｍ,２Ｈ)；２．３６(ｓ,３Ｈ)。
【００９７】
例２
３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルの調製
３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−メチル−ビフェニル(２９ｇ、０．１１４ｍｏｌ)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２１．２ｇ、０．１１９ｍｏｌ)、過酸化ベンゾイル(１．４ｇ、０．００４ｍｏｌ)をアセトニトリル(１９０ｍｌ)に溶かす。
【００９８】
混合物を３時間にわたって還流し、次いで、冷却し、水(５４ｍｌ)中の亜硫酸ナトリウム(２．２ｇ)の溶液を加え、３０分にわたって撹拌し、次いで、放置して相を分離させる。
【００９９】
下の水相を分離し、ジクロロメタン(２９ｍｌ)で抽出する。
【０１００】
上の相を真空下で濃縮し、水(１０ｍｌ)、およびジクロロメタン(５８ｍｌ)を加え、撹拌する。有機相を分離し、合わせ、水(２９ｍｌ)で２回洗浄し、真空下で濃縮する。
【０１０１】
化合物３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルは、オレンジ色の油として単離される(３５．７ｇ、９４％収率）。
【０１０２】
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度（２５０ｎｍ)：７７．１％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：７．８７〜７．１２(ｍ,６Ｈ)；４．７６(ｓ,２Ｈ)。
【０１０３】
例３
３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルの調製
３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニル(３５．０ｇ、０．１０５ｍｏｌ)およびシアン化ナトリウム(５．４ｇ、０．１１０ｍｏｌ)をエタノール(２２８ｍｌ)と水(２５ｍｌ)の混合物に溶かし、次いで、３時間にわたって５０℃にて加熱する。溶液を真空下で濃縮し、残渣をエタノール／水１／１ｖ／ｖ(３５ｍｌ)に懸濁し、３０分にわたって０〜５℃にて冷却する。
【０１０４】
得られる固体を濾過し、真空下で４０℃にて乾燥する。粗生成物を３０分にわたって２０〜２５℃にてエタノール(５６ｍｌ)に懸濁し、濾過し、真空下で４０℃にて乾燥する。
【０１０５】
化合物３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルは、淡褐色の粉末として得られる(１６．８ｇ、５７％収率）
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度(２５０ｎｍ)：９２．３％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：７．７８(ｍ,２Ｈ)；７．６０(ｍ,２Ｈ)；７．３４(ｍ,２Ｈ)；４．１４(ｓ,１Ｈ)。
【０１０６】
例４
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリルの調製
３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニル(９．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ)、１，２−ジブロモメタン(９．０ｇ、０．０４８ｍｏｌ)、塩化テトラブチルアンモニウム(１．２ｇ、０．０４３ｍｏｌ)、トルエン(６０ｍｌ)および水(９ｍｌ)を反応器に入れる。
【０１０７】
水酸化ナトリウム３０％水性(６０ｇ、０．４５ｍｏｌ)を２０〜２５℃にて３０分かけて滴下し、反応混合物を６時間にわたって撹拌する。有機相を分離し、水(１２ｍｌ)、塩化水素３Ｍ水性(３６ｍｌ)および最後に水(１２ｍｌ)で順に洗浄する。
【０１０８】
溶液を濃縮し、次いで、ｎ−ヘプタン(１８ｍｌ)を８０℃にて加える。
【０１０９】
溶液を０〜５℃まで冷却し、３０分にわたって撹拌する。
【０１１０】
溶液から結晶化する生成物を濾過し、冷ｎ−ヘプタン(５ｍｌ)で洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥する。
【０１１１】
化合物１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリルは、黄色の粉末として得られる(６．４ｇ、６５％収率)
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度(２５０ｎｍ)：９８．２％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：７．７８(ｍ,２Ｈ)；７．６０(ｍ,２Ｈ)；７．３０(ｍ,２Ｈ)；１．８４(ｍ,２Ｈ)；１．６３(ｍ,２Ｈ)。
【０１１２】
例５
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリル(１４．３ｇ、０．０４７ｍｏｌ)を、メタノール(１４３ｍｌ)と水(７１．５ｍｌ)の混合物に溶かし、水酸化カリウム(３５．１ｇ、０．５６３ｍｏｌ)を滴加し、混合物を４８時間にわたって還流する。
【０１１３】
反応混合物を冷却し、２０〜２５℃にて水(５７ｍｌ)中の水性塩化水素３６％(５７ｍｌ)の溶液に注ぐ。懸濁液を撹拌し、濾過し、固体を水で繰り返し洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥する。粗生成物を還流中の２−プロパノール(１７８ｍｌ)に溶かし、溶液に活性炭(０．３ｇ)を加え、還流状態にて撹拌し、濾過し、濃縮し、ｎ−ヘプタン(１１６ｍｌ)を加える。熱溶液を０〜５℃まで冷却し、結晶化する固体を濾過し、２−プロパノールで洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥する。
【０１１４】
化合物１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸は、白色の粉末として得られる(１０．３ｇ、６８％収率）
ＨＰＬＣ−ＵＶ純度（２５５ｎｍ）：９９．８％
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：１２．５１(ｂｓ,１Ｈ)；７．７８(ｍ,２Ｈ)；７．５４(ｍ,２Ｈ)；７．３０(ｍ,２Ｈ)；１．４８(ｍ,２Ｈ)；１．２２(ｍ,２Ｈ)
ＭＳ（ＥＳＩ−，４０Ｖ）：３２３（Ｍ−）；２７９
融解範囲：１９９〜２００℃。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩を調製するための方法であって、
【化１】
式中
Ｘは、ハロゲン原子であり、
Ｒは、
−ハロゲン原子、
−ＣＦ３、
−ＣＨ＝ＣＨ２、
−ＣＮ、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＮＯ２、
−メチレンジオキシ、
−エチレンジオキシ、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（式中、Ｒ１は、ＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択される）、
−ＳＲ２、ＳＯＲ２またはＣＯＲ２（式中、Ｒ２はアルキルである）
から独立して選択される１個または複数の基を表し、
下記のステップ：
（ｉ）式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｘは、上のように定義され、Ｘ’は、塩素、臭素、ヨウ素およびトリフレート基（ＣＦ３ＳＯ３）からなる群から選択される）の化合物を
式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒは上のように定義される）の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化４】
の化合物を形成させるステップと、
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物をラジカル臭素化にかけ、式（Ｖ）
【化５】
の化合物を形成させるステップと、
（ｉｉｉ）式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）
【化６】
の対応するニトリル誘導体に変換するステップと、
（ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させ、式（ＶＩＩ）
【化７】
の化合物を形成させるステップと、
（ｖ）式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解し、式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物を単離して結晶化するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
結晶化が、ｎ−ヘプタンとイソプロピルアルコールの混合物を使用することにより行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｉ）が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、活性炭上パラジウム、およびアルミナ上パラジウムからなる群から選択されるパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
パラジウム触媒が活性炭上パラジウムである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｉｉ）が、溶媒としてアセトニトリルを使用し、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下にＮ−ブロモスクシンイミドで行われる、前記請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｘがフッ素であり、Ｒがハロゲン原子である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ハロゲン原子が塩素である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
下記のステップ：
（ｉ）４−ブロモ−３−フルオロ−トルエンを３，４−ジクロロフェニルボロン酸と反応させて３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルを形成させるステップと、
（ｉｉ）３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルをラジカル臭素化にかけて３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルを形成させるステップと、
（ｉｉｉ）３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルを対応する３’、４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルに変換するステップと、
（ｉｖ）３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルを１，２−ジブロモエタンと反応させて１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリルを形成させるステップと、
（ｖ）１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリルを加水分解して１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸を得るステップとを含む前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｘが、ハロゲン原子であり、
Ｒが、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＯ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シクロアルキル、フェニル、ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（式中、Ｒ１は、ＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジル、およびフェニルからなる群から選択される）、およびＳＲ２、ＳＯＲ２またはＣＯＲ２（式中、Ｒ２はアルキルである）からなる群から独立して選択される１個または複数の基を表す、式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項１１】
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬組成物を調製するための方法であって、請求項１に記載のステップ（ｉ）〜（ｖ）および１種または複数の薬学的に許容される添加剤の混合を含む追加ステップ（ｖｉ）を含む方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩を調製するための方法であって、
【化１】
式中
Ｘは、ハロゲン原子であり、
Ｒは、
−ハロゲン原子、
−ＣＦ３、
−ＣＨ＝ＣＨ２、
−ＣＮ、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＮＯ２、
−メチレンジオキシ、
−エチレンジオキシ、
−シクロアルキル、
−フェニル、
−ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（式中、Ｒ１は、ＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択される）、
−ＳＲ２、ＳＯＲ２またはＣＯＲ２（式中、Ｒ２はアルキルである）
から独立して選択される１個または複数の基を表し、
下記のステップ：
（ｉ）式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｘは、上のように定義され、Ｘ’は、塩素、臭素、ヨウ素およびトリフレート基（ＣＦ３ＳＯ３）からなる群から選択される）の化合物を
式（ＩＩＩ）
【化３】
（式中、Ｒは上のように定義される）の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化４】
の化合物を形成させるステップと、
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物をラジカル臭素化にかけ、式（Ｖ）
【化５】
の化合物を形成させるステップと、
（ｉｉｉ）式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）
【化６】
の対応するニトリル誘導体に変換するステップと、
（ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させ、式（ＶＩＩ）
【化７】
の化合物を形成させるステップと、
（ｖ）式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解し、式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物を単離して結晶化するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
結晶化が、ｎ−ヘプタンとイソプロピルアルコールの混合物を使用することにより行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｉ）が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、活性炭上パラジウム、およびアルミナ上パラジウムからなる群から選択されるパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
パラジウム触媒が活性炭上パラジウムである、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｉｉ）が、溶媒としてアセトニトリルを使用し、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下にＮ−ブロモスクシンイミドで行われる、前記請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｘがフッ素であり、Ｒがハロゲン原子である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ハロゲン原子が塩素である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
下記のステップ：
（ｉ）４−ブロモ−３−フルオロ−トルエンを３，４−ジクロロフェニルボロン酸と反応させて３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルを形成させるステップと、
（ｉｉ）３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルをラジカル臭素化にかけて３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルを形成させるステップと、
（ｉｉｉ）３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−ブロモメチル−ビフェニルを対応する３’、４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルに変換するステップと、
（ｉｖ）３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ−４−シアノメチル−ビフェニルを１，２−ジブロモエタンと反応させて１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリルを形成させるステップと、
（ｖ）１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリルを加水分解して１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸を得るステップとを含む前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｘが、ハロゲン原子であり、
Ｒが、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＯ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シクロアルキル、フェニル、ＯＲ１またはＮＨＣＯＲ１（式中、Ｒ１は、ＣＦ３、アルケニル、アルキニル、ベンジル、およびフェニルからなる群から選択される）、およびＳＲ２、ＳＯＲ２またはＣＯＲ２（式中、Ｒ２はアルキルである）からなる群から独立して選択される１個または複数の基を表す、式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項１１】
１−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−シクロプロパンニトリルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬組成物を調製するための方法であって、請求項１に記載のステップ（ｉ）〜（ｖ）および１種または複数の薬学的に許容される添加剤の混合を含む追加ステップ（ｖｉ）を含む方法。
【公表番号】特表２０１１−５２３９５３（Ｐ２０１１−５２３９５３Ａ）
【公表日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１２８４６（Ｐ２０１１−５１２８４６）
【出願日】平成２１年５月８日（２００９．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００３２８８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４９７９７
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（３０４０３７２３４）シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年８月２５日（２０１１．８．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月８日（２００９．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００３２８８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１４９７９７
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（３０４０３７２３４）シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ (24)
【Ｆターム（参考）】
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