１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ＡＳ−インダセン化合物
本発明は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸが種々の意味を有している式（Ｉ）の新規化合物を提供する。調製プロセス、医薬組成物が提供され、メラトニン受容体によって仲介される状態の治療又は予防におけるこの使用もまた提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラトニン受容体に対して高親和性を有する化合物を対象とし、具体的には、１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン化合物、より具体的には、２−（１，６−ジヒドロ−４−ハロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチルアミンのＮ−カルボニル化合物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
不眠症は、成人人口の２０から４０％を冒し、高齢者において発生率が増加している、非常によくある疾患である。不眠症は、多くの原因によって生じ得る。原因の１つは、睡眠−覚醒サイクルの正常な調節の障害である。この非同調性は、病的変化をもたらす可能性がある。この影響を緩和する可能性のある治療的処置は、メラトニン作動系を調節することによって、睡眠−覚醒サイクルを再同調することを基礎としている（Ｌｉ−Ｑｉａｎｇ Ｓｕｎ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、１５、１３４５〜４９頁）。
【０００３】
メラトニンは、哺乳類の松果体により分泌されるホルモンであり、夜間に産生されて体の睡眠−覚醒サイクルの調節を助け、また、光周期情報及び網膜生理の調節も担っている。ヒトにおけるメラトニンの分泌は、夜間の睡眠と同時に起こり、メラトニンレベルの上昇は、日暮れにおける眠気の増大と関連している。体が産生するメラトニンの量は、年齢と共に減少し、このことにより、高齢者が一般集団よりも不眠症を患う頻度が高い理由を説明し得る。ヒトにおけるメラトニンの治療用途には、夜間労働者の治療を含む睡眠相遅延症候群及び時差ボケの治療、及びそれ自体を催眠薬とすることが含まれる。しかし、その短い半減期（数分間）は、その治療用途を制限してしまう。メラトニンの合成及びこの夜間分泌は、視交叉上核によって制御され、環境光により同調化される（Ｏｓａｍｕ Ｕｃｈｉｋａｗａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５、４２２２〜３９頁；Ｐａｎｄｉ−Ｐｅｒｕｍａｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、２００７年、３（４）、２２１〜２２８頁）。
【０００４】
メラトニン受容体は、薬理学的プロファイルに基づき、ＭＴ１、ＭＴ２及びＭＴ３に分類されている。ＭＴ１受容体は、中枢神経系の視床下部に局在し、一方、ＭＴ２受容体は、中枢神経系及び網膜に分布している。ＭＴ１及びＭＴ２受容体の存在は、末梢レベルでもまた明らかになっている。ＭＴ１及びＭＴ２受容体は、うつ状態、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害、心血管症状、消化系の症状、時差ボケが原因の不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、健常加齢又は病的加齢に付随する疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病及び脳循環障害などの、多数の状態に関与している。ＭＴ３受容体は、キノン還元酵素−２（ＱＲ２）酵素のホモログとして特徴付けられている。ＭＴ１及びＭＴ２受容体はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に共役し、作動薬によるこの刺激により、アデニル酸シクラーゼ活性の低下及び細胞内のｃＡＭＰの減少が続いて起こる。
【０００５】
近年、合成のメラトニン受容体作動薬は、熱心な研究の対象になっている。不眠症に対する第１の用途に加え、数ある中でも、概日リズムの障害の同調、高齢者における睡眠障害、季節性うつ状態及び時差ボケに潜在用途がある。さらに、メラトニン受容体作動薬は、ヒトにおいてメラトニンによって引き起こされる体温降下、降圧又は徐脈作用のいずれも誘発しないことが分かった。
【０００６】
ラメルテオン、Ｎ−［２−［（８Ｓ）−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５−４−ｂ］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミドは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された、時間の制限のない不眠症における治療用途の、最初のメラトニン受容体作動薬となった。その作用機序は、ＭＴ１及びＭＴ２受容体における受容体活性化作用に基づいている。ラメルテオンは、ＭＴ１及びＭＴ２受容体に対しては選択性はないが、他の中枢及び末梢受容体に対しては選択性を示す。Ｋｉは、ＭＴ１に対して０．０１４ｎＭであり、ＭＴ２に対して０．０４５ｎＭである。これは、良好な吸収を示すが、重要な代謝による初回通過を受け、４つの代謝産物に生体内変換される。
【０００７】
特許文献、ＵＳ４６００７２３及びＵＳ４６６５０８６は、労働スケジュールの変化、又は多様な時間帯を通りぬける短時間の移行によって誘発される概日リズムの変動（時差ボケ）を最小化するためのメラトニンの使用を開示している。メラトニン作動活性を有する化合物系のいくつかは、特許文献、ＥＰ８４８６９９Ｂ１、ＵＳ５２７６０５１、ＵＳ５３０８８６６、ＵＳ５６３３２７６、ＵＳ５７０８００５、ＵＳ６１４３７８９、ＵＳ６３１００７４、ＵＳ６５８３３１９、ＵＳ６７３７４３１、ＵＳ６９０８９３１、ＵＳ７２３５５５０、ＵＳ７２９７７１１、ＷＯ８９０１４７２及びＷＯ２００５０６２９９２において開示されてきた。
【０００８】
特許、ＵＳ６０３４２３９は、式
【化１】
（式中、Ａ、Ｂ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは、本明細書で示される意味を有している）の三環式のメラトニン作動化合物（ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を開示している。Ａ＝（ＣＨ２）２であり、Ｂがさらなる置換基を有しておらず、Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｍ＝２、Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨであり、点で示す結合は飽和結合であり、Ｙが、（Ｓ）−構造（例１９及び２０）を示す場合、ラメルテオンは、この構造に属する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ラメルテオンの承認は、メラトニンを目標とする概念を証明するための、重要な画期的出来事であり、研究の新たな可能性を開いた。しかし、メラトニン受容体によって仲介される状態の、より有効な治療を提供するために、より高い効力及び増加した代謝耐性などの向上した特性を有する新規の化合物に対する必要が高まっている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことに、本発明は、ラメルテオン及びメラトニンと比較して、より優れたＭＴ１受容体に対する受容体活性化作用を示す強力な活性化合物を提供する。例えば、例１４及び１８は、それぞれ（１ｎＭにおいて）５５．１及び５９．８％の受容体活性化作用を有する。ラメルテオンもメラトニンも、これらのレベルの受容体活性化作用はない。ラメルテオン及びメラトニンでは、そのような濃度において、それぞれ４７．４及び４８．０％である。
【００１１】
第１の態様において、本発明は、式Ｉ
【化２】
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、塩素及び臭素から選択されるハロゲン、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲ５からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＨ２及びＮＨＲ７からなる群から選択され、
Ｒ５は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘは、フッ素及び塩素からなる群から選択されるハロゲン原子である）
の遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態の化合物に言及する。
【００１２】
第２の態様において、本発明は、式１の化合物を、遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態で調製する方法に言及し、この方法は、
ｉ）ａ）式ＸＩＩ
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、本明細書で規定される通りである）の化合物を、ａ）式Ｒ４−ＣＯＣｌの塩化アシル（この場合、Ｒ４は、直鎖若しくは分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３又はＣＦ３を表す）、ｂ）式Ｒ４−ＣＯＣｌのクロロホルメート（この場合、Ｒ４は、ＯＲ６を表し、式中、Ｒ６は、本明細書で記載した通りである）、及びｃ）式Ｒ４＝ＣＯのイソシアネート（この場合、Ｒ４はＮＲ７を表し、式中、Ｒ７は本明細書で記載した通りである）からなる群から選択されるカップリング剤と反応させること、及び
ｂ）所望する場合、得られた式Ｉの化合物を、Ｒ４がＯＲ６又はＮＨＲ７の場合、それぞれＯＨ又はＮＨ２に加水分解すること、並びに
ｉｉ）得られた式Ｉの化合物を、遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態で回収すること
を含む。
【００１３】
第３の態様において、本発明は、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物の治療有効量及び適切な担体を含む医薬組成物に言及する。
【００１４】
第４の態様において、本発明は、医薬品として使用するための、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物に言及する。
【００１５】
第５の態様において、本発明は、メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態の治療又は予防において使用するための、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物に言及する。
【００１６】
第６の態様において、本発明は、うつ状態、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害、心血管症状、消化系の症状、時差ボケが原因の不眠症若しくは疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、健常加齢若しくは病的加齢に付随する疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病又は脳循環障害の治療又は予防において使用するための、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物に言及する。
【００１７】
第７の態様において、本発明は、メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態の治療又は予防のための医薬品の製造のための、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物の使用に言及する。
【００１８】
第８の態様において、本発明は、うつ状態、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害、心血管症状、消化系の症状、時差ボケが原因の不眠症若しくは疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、健常加齢若しくは病的加齢に付随する疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病又は脳循環障害の治療又は予防のための医薬品の製造のための、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物の使用に言及する。
【００１９】
本発明の目的は、メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態を治療又は予防するための新規な方法を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、式Ｉの化合物又はこの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態の薬学的有効量を投与することにより、ヒトを含む哺乳類における、うつ状態、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害、心血管症状、消化系の症状、時差ボケが原因の不眠症若しくは疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、健常加齢若しくは病的加齢に付随する疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病又は脳循環障害を治療又は予防するための、新規な方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレジスルホン酸、シュウ酸、ピバル酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸などの有機酸及び無機酸から形成される任意の塩、並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩、アンモニウム塩、並びにメチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミンなどの低級アルキルアミン、エタノールアミン及びジエタノールアミンなどのヒドロキシ低級アルキルアミン、及びモルホリン及びピペラジンなどの複素環式アミンを含むアミン類の塩などの有機及び無機塩基から形成される任意の塩を包含する。
【００２２】
特定の実施形態によると、Ｒ１は、水素又はメチルなどの直鎖若しくは分岐（１〜６Ｃ）アルキルである。
【００２３】
さらなる特定の実施形態によると、Ｒ２は、水素である。
【００２４】
さらなる特定の実施形態によると、Ｒ３は、水素又はメチルなどの直鎖若しくは分岐（１〜６Ｃ）アルキルである。
【００２５】
さらなる特定の実施形態によると、Ｒ４は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル若しくはブチルなどの（１〜４Ｃ）アルキル、又はｃ−プロピルなどの（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＦ３又はＣＨＦＣＨ３であり、メチル、エチル又はＣＦ３は、さらに特定の実施形態である。
【００２６】
さらなる特定の実施形態によると、Ｒ５は、メチルなどの直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキルである。
【００２７】
さらなる特定の実施形態によると、Ｒ６は、メチル若しくはエチルなどの直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキルである。
【００２８】
さらなる特定の実施形態によると、Ｒ７は、メチル若しくはエチルなどの直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキルである。
【００２９】
さらなる特定の実施形態によると、Ｘはフッ素である。
【００３０】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素及びメチルからなる群から選択され、Ｒ３が水素及びメチルからなる群から選択され、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメチル及びエチルからなる群から選択され、Ｒ７がメチル及びエチルからなる群から選択され、Ｘがフッ素であり、Ｒ２及びＲ４が本明細書で規定される通りである、本発明の第１の態様による化合物に言及する。
【００３１】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素及びメチルからなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素及びメチルからなる群から選択され、Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ブチル、ＣＦ３及びＣＨＦＣＨ３からなる群から選択され（メチル、エチル又はＣＦ３が特に好ましい）、Ｘがフッ素である、本発明の第１の態様による化合物に言及する。
【００３２】
好ましくは、本発明の第１の態様による化合物は、
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−ブチルアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−イソブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−ブチルアミド；
ペンタン酸［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−アセトアミド；及び
２−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−プロピオンアミド
からなる群から選択される。
【００３３】
一般式Ｉの化合物は、
ｉ）ａ）式ＸＩＩ
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、本明細書で規定される通りである）の化合物を、ａ）式Ｒ４−ＣＯＣｌの塩化アシル（この場合、Ｒ４は、直鎖若しくは分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３又はＣＦ３を表す）、ｂ）式Ｒ４−ＣＯＣｌのクロロホルメート（この場合、Ｒ４は、ＯＲ６を表し、式中、Ｒ６は、本明細書で記載した通りである）、及びｃ）式Ｒ４＝ＣＯのイソシアネート（この場合、Ｒ４はＮＲ７を表し、式中、Ｒ７は本明細書で記載した通りである）からなる群から選択されるカップリング剤と反応させること、及び
ｂ）所望する場合、得られた式Ｉの化合物を、Ｒ４がＯＲ６又はＮＨＲ７の場合、それぞれＯＨ又はＮＨ２に加水分解すること、並びに
ｉｉ）得られた式Ｉの化合物を、遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態で回収すること
により調製され得る。
【００３４】
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｘ＝Ｆである場合の本発明の化合物は、スキーム１に従って、２−フルオロ−４−ニトロ−フェノール、１から調製することができる。最終段階は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸの全ての意味に関して、並びにａ）直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３及びＣＦ３、ｂ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、本明細書で規定される通りである）、及びｃ）ＮＨＲ７（式中、Ｒ７は、本明細書で規定される通りである）を含むＲ４に対する選択項目の意味に関して一般化される。
【化５−１】
【化５−２】
ウイリアムソン反応により、２−フルオロ−４−ニトロ−フェノール１から提示し、臭化アリル及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて化合物２が得られる。アリルエーテル２をジエチルアニリン中で２０５℃で加熱すると、対応するクライゼン転位による付加物３が得られる。３に存在する二重結合をＯｓＯ４でジヒドロキシル化すると、グリコール４が得られる。ジヒドロキシ系４をＮａＩＯ４で酸化すると化合物５が得られ、これをＭｓＣｌでメシレート化すると６が得られる。これを、酢酸エチル中で直ちにトリエチルアミンと反応させて、閉環反応を行うと、ベンゾフラン７が得られる。７に存在するニトロ基をＨＣｌ／エタノール中で鉄を用いて還元すると、対応するアミン８が得られる。ジアゾニウム塩をＮａＮＯ２で合成し、次にこれを３−エトキシカルボニル−２−ピペリドンと結合させると、系９が得られる。ギ酸中で還流させて９のフィッシャー転位（Ｆｉｓｈｅｒ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を行うと、インドール１０が得られる。ＫＯＨ中で還流させて１０に存在するラクタムを開環させ、これにより得られたアミノ酸１１をＨＣｌ中で脱炭酸させると、アミノインドールＸＩＩ（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ）が得られる。最後に、ＸＩＩを種々のカップリング剤と反応させると、一般構造Ｉの最終生成物が得られる。
【００３５】
一般構造１１の化合物は、これを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で対応するアルコール及びカルボニルジイミダゾール／４−ジメチルアミノピリジンなどの慣用のカップリング剤と反応させることにより、又はジクロロメタン中で対応するアルコール及びジシクロヘキシルカルボジイミド／４−ジメチルアミノピリジンなどの慣用のカップリング剤と反応させることにより、エステル化することができる。
【００３６】
一般構造Ｉの化合物は、インドール環の位置２で、ハロゲン化することができる。最も広く使用される条件は、酢酸中でＩを臭素と反応させてこの位置を臭素化させることを基礎とする。さらに、臭素化されたインドール化合物を、鈴木カップリング条件でボロン酸と反応させると、対応する鈴木付加物（Ｓｕｚｕｋｉ ａｄｄｕｃｔ）を得ることができる。
【００３７】
適切なカップリング剤は、ａ）式Ｒ４−ＣＯＣｌの塩化アシル、ｂ）式Ｒ４−ＣＯＣｌのクロロホルメート、及びｃ）式Ｒ４−ＮＯのイソシアネートを含み、したがって、それぞれ、式Ｉ（式中、Ｒ４は、ａ）直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３及びＣＦ３；ｂ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は本明細書で記載した通りである）；並びにｃ）ＮＲ７（式中、Ｒ７は本明細書で記載した通りである）を表す）の化合物を提供する。化合物Ｉを引き続いて加水分解させると、Ｒ４がｂ）ＯＲ６又はｃ）ＮＨＲ７を表す場合、Ｒ４がｂ’）ＯＨ又はｃ’）ＮＨ２をそれぞれ表す化合物Ｉを与える（スキーム１’）。
【化６】
段階（ｉｉ）で得られた化合物を回収するための有用なプロセスとしては、結晶化及びクロマトグラフプロセスなどの当業者に既知の従来の方法、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離によるラセミ体の分割が挙げられ、また分別結晶化を含むプロセスも挙げられる。これには、特に、個々の光学異性体、例えば、例として（＋）酒石酸、（−）酒石酸又は（＋）１０−カンファースルホン酸のキラル酸で形成されるジアステレオマー塩の分離を含めることができる。
【００３８】
本発明の化合物は、標準的な製薬の慣例（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って、医薬組成物として通常に製剤化することができる。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、治療又は予防することが望まれる病状に対して、例えば、経口、非経口（すなわち皮下、筋内及び静脈内）、吸入又は直腸内投与により、標準様式で投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸薬、シロップ剤、水性若しくは油性の溶液又は懸濁液、乳液、分散性散剤、吸入液（ｉｎｈａｌａｔｏｒｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、坐剤、ドロップ剤及び注射用の無菌の水性又は油性の溶液又は懸濁液などの形態で、当技術分野で既知の方法により製剤化し得る。医薬組成物は、香味剤又は甘味剤などを、適切な固体若しくは液体の担体又は希釈剤中に、又は適切な無菌媒体中に含有し、静脈内、皮下又は筋内注射に適切な懸濁液又は溶液を形成してもよい。本発明の化合物の好ましい投与経路は、最も有用で実用的な経路とし、最も好ましくは、経口投与による経路とする。そのような組成物は、活性化合物を、典型的には組成物の全重量に対して０．０１からほぼ１００重量％含有し、組成物の残りは、薬学的に適切な担体である。
【００４０】
活性成分は、当業者に良く知られた製薬技術に従って、担体と混合することができる。広範な種類の担体を、投与に適した医薬品形態に応じて使用することができる。これにより、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、色素及びこれらの混合物などを、例えば、懸濁液、溶液、乳液、エアロゾル及びエリキシルなどの経口用液体組成物で使用することができる。経口用固体組成物の製造に有用な担体の非制限的な例としては、デンプン、糖（すなわち、ラクトース、サッカロース、ソルビトール）、セルロース（すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び微結晶性セルロース）、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム塩、ゴム、コポビドン、界面活性剤（すなわち、ソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコール）、金属酸化物（すなわち、二酸化チタン及び酸化鉄）及び水などの他の担体、並びにこれらの混合物が挙げられる。本発明の化合物を含有する均一な前製剤（ｐｒｅ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、こうして調製される。さらに、前記前製剤は、錠剤、丸薬、散剤及びカプセル剤などの単位剤形に分割することができる。
【００４１】
投与がこれらは容易であるので、錠剤及びカプセル剤が最も好都合な単位剤形である。錠剤は、従来の水性手順又は非水性手順により被覆することができる。広範な種類の異なる原料を使用して、剤皮を調製することができる。このような原料としては、例えば、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの他のいくつかの成分と共に、多種多様の高分子酸及びこの混合物が挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物を、経口又は注射による投与経路のために組み込むことができる非制限的な液体形態としては、水溶液、液体又はゲルで満たしたカプセル剤、香料を使用したシロップ剤、水性懸濁液、油性懸濁液、例えば、オリーブ油、綿実油、ゴマ油、ココナツオイル、ピーナッツ油などの食用油で風味付けした乳剤並びにエリキシル剤、及び類似の医薬担体、並びにこれらの混合物が挙げられる。懸濁液の調製のための適切な希釈剤としては、合成ゴム、例えばトラガカント、アカシア、キサンタン及びグアーなどの天然ゴム、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びゼラチン、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００４３】
組成物の用量は、組成物が投与される対象、投与経路、状態などによって変動する。例えば、組成物を睡眠障害を罹患している成人患者に投与する場合、活性成分である化合物Ｉの量として、約０．０００５から２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約０．００１から０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量で１日１回又は数回に分けて投与することが好ましい。
【００４４】
本説明及び特許請求項の範囲を通して、用語「含む」及び「含んでいる」などのこの言葉の変形は、他の技術的特徴、付加的なもの、成分又は段階を除外することを意図するものではない。本発明のさらなる目的、利点及び特徴は、本説明を吟味する上で当業者に明らかになる、又は本発明の実施により学ばれ得る。以下の実施例は、例証として提供され、本発明を制限することを意図していない。
【実施例】
【００４５】
（例１）１−アリルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン、２
【化７】
化合物１（２０ｇ、１２７．３ｍモル）、臭化アリル（１６．１９ｍＬ、１９０．９６ｍモル）及び炭酸カリウム（４４ｇ、３１８．２５ｍモル）のアセトン（３００ｍＬ）中溶液を終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を濃縮すると、所望の化合物２が得られた（２５ｇ、収率９９．６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝１９８
【００４６】
（例２）２−アリル−６−フルオロ−４−ニトロ−フェノール、３
【化８】
化合物２（２５ｇ、１２６．８ｍモル）をジエチルアニリン（１５０ｍＬ、９３７．７ｍモル）に溶解し、得られた溶液を４８時間還流した。粗製物を減圧下で蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン１０％で溶出した。画分を集めると、所望の化合物３が得られた（１５ｇ、収率６０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝１９８
【００４７】
（例３）３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジオール、４
【化９】
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．７ｇ、２３ｍモル）を、化合物３（４．５５ｇ、２３ｍモル）のアセトン／水（１０：１）５０ｍＬ中懸濁液に０℃で加えた。７分後、ＯｓＯ４（１．０４８ｍＬ、０．０９２ｍモル）をゆっくり加えた。溶液を室温で３６時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。これを希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。ろ液を濃縮すると、対応する化合物４が得られた（５．１ｇ、収率８５．２％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９７％、Ｍ＋１＝２３２
【００４８】
（例４）２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ニトロ−フェノール、５
【化１０】
化合物４（３．７ｇ、１６ｍモル）を水に懸濁し、数滴のアセトンを加えて溶解した。ＮａＩＯ４（３．４２ｇ、１６ｍモル）を、０℃で少量ずつ添加した。７分後、ＮａＢＨ４（４．８４ｇ、１２８ｍモル）をゆっくり加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。ろ液を濃縮すると、所望の化合物５が得られた（２．４ｇ、収率７５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９８％、Ｍ＋１＝２０２
【００４９】
（例５）メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−エチルエステル、６
【化１１】
塩化メタンスルホニル（１．３９ｍＬ、１８．０ｍモル）を、撹拌したアルコール５（３．６２ｇ、１８．０ｍモル）のピリジン（１４．６ｍＬ、１８０ｍモル）中溶液に、−１０℃で滴下で添加した。２５分間撹拌後、さらに塩化メタンスルホニルの追加量（０．６９７ｍＬ、９．０ｍモル）を加え、反応混合物を−１０℃で３０分間さらに撹拌した。酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の混合溶液（１０ｍＬ）を上記の溶液に０℃でゆっくり加えた。これを室温で３０分間撹拌し、水を加え、粗製物を希ＨＣｌでわずかに酸性にし、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮すると、粗製のメシレート化合物６が得られ（３．５ｇ）、これを直ちに次のステップに使用した。
【００５０】
（例６）７−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、７
【化１２】
６（３．５ｇ、１２．５３ｍモル）の酢酸エチル（４５ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．３７ｍＬ、３１．３３ｍモル）中懸濁液を、一晩還流した。水を加え、粗製物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン１５％で溶出すると、所望の化合物７が得られた（１．４ｇ、収率６１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝１８４
【００５１】
（例７）７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルアミン、８
【化１３】
化合物７（１．４ｇ、７．６４ｍモル）をエタノール（５１ｍＬ）に懸濁させた。鉄（２．５７ｇ、４５．８５ｍモル）及び濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３を加えてクエンチした。粗製物を酢酸エチルで抽出した。これを、カラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン２５％で溶出すると、所望の化合物８が得られた（１．０９ｇ、収率９３．１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝１５４
【００５２】
（例８）３−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ヒドラゾノ］−ピペリジン−２−オン、９
【化１４】
フルオロ−ベンゾ−フラン−アミン８（１．０ｇ、６．５２７ｍモル）を水（１２．５５ｍＬ）と共に懸濁させ、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、ＮａＮＯ２２００ｍｇ水溶液（１２．５５ｍＬ）を滴下で添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶液（溶液Ａ）のｐＨを、Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液で４．５に調整した。エチル−２−オキソ−５−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（１．１９ｇ、６．５２７ｍモル）を、水酸化カリウム（０．３５ｇ、６．２５ｍモル）を含む水（１２．５５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で一晩撹拌した。次にこの溶液を氷浴中で冷却し、フルオロ−ベンゾ−フラン塩化ジアゾニウムの溶液（溶液Ａ）で処理した。得られた溶液のｐＨを、酢酸を加えてｐＨ５に調整した。撹拌を０℃で４時間継続し、凍結状態を一晩維持した。得られた固体をろ過すると、所望の化合物９が得られた（５００ｍｇ、収率２９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９８％、Ｍ＋１＝２６４
【００５３】
（例９）４−フルオロ−１，２，６，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−オキサ−６，８−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−７−オン、１０
【化１５】
ジアゾ化した化合物９（５００ｍｇ、１．８９ｍモル）を、ギ酸８．２５ｍＬ（９０％）に溶解し、溶液を１時間の還流において加熱した。反応物を冷却させ、水１０ｍＬを加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮すると、所望の化合物１０が得られた（２７０ｍｇ、収率５７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９８％、Ｍ＋１＝２４７
【００５４】
（例１０）８−（２−アミノ−エチル）−４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−７−カルボン酸、１１
【化１６】
撹拌しているＫＯＨ（２１４ｍｇ、３．８２ｍモル）のエタノール（５０％）中溶液に、化合物１０（１０８ｍｇ、０．４３８ｍモル）を加えた。これを６時間還流し、一晩室温で維持した。溶媒を除去し、こうして得られた残渣に水を加えた。これをろ過し、酢酸で酸性化した。得られた固体を水で洗浄した。ろ液を再び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮すると、所望の化合物１１が得られた（５５ｍｇ、収率４７．４５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝２６５
【００５５】
（例１１）２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチルアミン、ＸＩＩ（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ）
【化１７】
化合物１１（５５ｍｇ、０．２０８ｍモル）を、１０％ＨＣｌで２時間還流した。冷却後、得られた溶液を、３０％ＮａＯＨでアルカリ性にした。これを酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮すると、所望の化合物、２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチルアミンが得られた（ＸＩＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ、２３ｍｇ、収率５０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝２２１
【００５６】
（例１２）Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−カルボキサミド、（Ｉ、１３〜４３）
【化１８】
０℃において、アミン誘導体ＸＩＩ（５４ｍｇ、０．２４５ｍモル）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６７ｍモル）及び対応する塩化カルボニル（０．２４５ｍモル）（Ｒ４ＣＯＣｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で維持した。粗製物を水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（フラッシュシリカゲル）で精製し、酢酸エチル／ヘキサン６０〜７０％の範囲で溶出すると、所望のカルボキサミド化合物（Ｉ、１３〜４３）が得られた（収率：８０〜９７％）。
【００５７】
適切な塩化アシルからこのようにして得られた化合物１３〜４３を、表１に要約する。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【００５８】
（例１３）インビトロＭＴ１スクリーニング
ＭＴ１受容体について化合物のスクリーニングを進めるために、ヒト組換え型ＭＴ１受容体を安定過剰発現することを特徴とする細胞系を用いた。この系は、ミトコンドリアのアポイクオリン及びサブユニットＧα１６を共発現する。
【００５９】
サブユニットＧα１６は、ＧＰＣＲのスーパーファミリーに属し、ここで、細胞内情報伝達がホスホリパーゼ（ＰＬＣ）を介して生じる。ＰＬＣの活性化により、イノシトール−三リン酸のレベル及び細胞内カルシウムのレベルの増加が起きる。このカルシウムレベルの増加は、したがって、独立しており、ＭＴ１受容体の情報伝達に完全に対応している。
【００６０】
アポイクオリンは、イクオリンの不活性型であり、活性型になるためには、補欠分子の疎水基（ｐｒｏｓｔｈｅｔｈｉｃ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｇｒｏｕｐ）であるセレンテラジンが必要なリンタンパク質である。カルシウムに結合した後、イクオリンは、セレンテラジンのセレンテラミドへの酸化である発光反応を行う。
【００６１】
作動薬スクリーニングのアッセイプロトコルは、ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎ（商標）ｓｙｓｔｅｍ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国によって行った、細胞及びセレンテラジンの一晩のインキュベーションを基礎としている。その後、この混合物を、スクリーニングを行う化合物の溶液を含むプレート上に注入し、直ちに発光を読み取った。最初の注入から１５〜３０分後に拮抗作用をスクリーニングする場合だけ、参照作動薬を同じウェルに加え、次に、発光を測定した。
【００６２】
作動薬活性は、ＥＣ１００濃度における参照作動薬に対する活性のパーセンテージとして計算した。拮抗薬の活性は、このＥＣ８０濃度における参照作動薬の活性に対する阻害パーセンテージとして表した。表２に、化合物（Ｉ、１３〜４３）のＭＴ１受容体の受容体活性化作用の％を要約する。
【表２−１】
【表２−２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラトニン受容体に対して高親和性を有する化合物を対象とし、具体的には、１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン化合物、より具体的には、２−（１，６−ジヒドロ−４−ハロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチルアミンのＮ−カルボニル化合物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
不眠症は、成人人口の２０から４０％を冒し、高齢者において発生率が増加している、非常によくある疾患である。不眠症は、多くの原因によって生じ得る。原因の１つは、睡眠−覚醒サイクルの正常な調節の障害である。この非同調性は、病的変化をもたらす可能性がある。この影響を緩和する可能性のある治療的処置は、メラトニン作動系を調節することによって、睡眠−覚醒サイクルを再同調することを基礎としている（Ｌｉ−Ｑｉａｎｇ Ｓｕｎ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、１５、１３４５〜４９頁）。
【０００３】
メラトニンは、哺乳類の松果体により分泌されるホルモンであり、夜間に産生されて体の睡眠−覚醒サイクルの調節を助け、また、光周期情報及び網膜生理の調節も担っている。ヒトにおけるメラトニンの分泌は、夜間の睡眠と同時に起こり、メラトニンレベルの上昇は、日暮れにおける眠気の増大と関連している。体が産生するメラトニンの量は、年齢と共に減少し、このことにより、高齢者が一般集団よりも不眠症を患う頻度が高い理由を説明し得る。ヒトにおけるメラトニンの治療用途には、夜間労働者の治療を含む睡眠相遅延症候群及び時差ボケの治療、及びそれ自体を催眠薬とすることが含まれる。しかし、その短い半減期（数分間）は、その治療用途を制限してしまう。メラトニンの合成及びこの夜間分泌は、視交叉上核によって制御され、環境光により同調化される（Ｏｓａｍｕ Ｕｃｈｉｋａｗａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５、４２２２〜３９頁；Ｐａｎｄｉ−Ｐｅｒｕｍａｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、２００７年、３（４）、２２１〜２２８頁）。
【０００４】
メラトニン受容体は、薬理学的プロファイルに基づき、ＭＴ１、ＭＴ２及びＭＴ３に分類されている。ＭＴ１受容体は、中枢神経系の視床下部に局在し、一方、ＭＴ２受容体は、中枢神経系及び網膜に分布している。ＭＴ１及びＭＴ２受容体の存在は、末梢レベルでもまた明らかになっている。ＭＴ１及びＭＴ２受容体は、うつ状態、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害、心血管症状、消化系の症状、時差ボケが原因の不眠症又は疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、健常加齢又は病的加齢に付随する疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病及び脳循環障害などの、多数の状態に関与している。ＭＴ３受容体は、キノン還元酵素−２（ＱＲ２）酵素のホモログとして特徴付けられている。ＭＴ１及びＭＴ２受容体はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に共役し、作動薬によるこの刺激により、アデニル酸シクラーゼ活性の低下及び細胞内のｃＡＭＰの減少が続いて起こる。
【０００５】
近年、合成のメラトニン受容体作動薬は、熱心な研究の対象になっている。不眠症に対する第１の用途に加え、数ある中でも、概日リズムの障害の同調、高齢者における睡眠障害、季節性うつ状態及び時差ボケに潜在用途がある。さらに、メラトニン受容体作動薬は、ヒトにおいてメラトニンによって引き起こされる体温降下、降圧又は徐脈作用のいずれも誘発しないことが分かった。
【０００６】
ラメルテオン、Ｎ−［２−［（８Ｓ）−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５−４−ｂ］フラン−８−イル］エチル］プロピオンアミドは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された、時間の制限のない不眠症における治療用途の、最初のメラトニン受容体作動薬となった。その作用機序は、ＭＴ１及びＭＴ２受容体における受容体活性化作用に基づいている。ラメルテオンは、ＭＴ１及びＭＴ２受容体に対しては選択性はないが、他の中枢及び末梢受容体に対しては選択性を示す。Ｋｉは、ＭＴ１に対して０．０１４ｎＭであり、ＭＴ２に対して０．０４５ｎＭである。これは、良好な吸収を示すが、重要な代謝による初回通過を受け、４つの代謝産物に生体内変換される。
【０００７】
特許文献、ＵＳ４６００７２３及びＵＳ４６６５０８６は、労働スケジュールの変化、又は多様な時間帯を通りぬける短時間の移行によって誘発される概日リズムの変動（時差ボケ）を最小化するためのメラトニンの使用を開示している。メラトニン作動活性を有する化合物系のいくつかは、特許文献、ＥＰ８４８６９９Ｂ１、ＵＳ５２７６０５１、ＵＳ５３０８８６６、ＵＳ５６３３２７６、ＵＳ５７０８００５、ＵＳ６１４３７８９、ＵＳ６３１００７４、ＵＳ６５８３３１９、ＵＳ６７３７４３１、ＵＳ６９０８９３１、ＵＳ７２３５５５０、ＵＳ７２９７７１１、ＷＯ８９０１４７２及びＷＯ２００５０６２９９２において開示されてきた。
【０００８】
特許、ＵＳ６０３４２３９は、式
【化１】
（式中、Ａ、Ｂ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは、本明細書で示される意味を有している）の三環式のメラトニン作動化合物（ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を開示している。Ａ＝（ＣＨ２）２であり、Ｂがさらなる置換基を有しておらず、Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｍ＝２、Ｘ＝ＣＨ２、Ｙ＝ＣＨであり、点で示す結合は飽和結合であり、Ｙが、（Ｓ）−構造（例１９及び２０）を示す場合、ラメルテオンは、この構造に属する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ラメルテオンの承認は、メラトニンを目標とする概念を証明するための、重要な画期的出来事であり、研究の新たな可能性を開いた。しかし、メラトニン受容体によって仲介される状態の、より有効な治療を提供するために、より高い効力及び増加した代謝耐性などの向上した特性を有する新規の化合物に対する必要が高まっている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことに、本発明は、ラメルテオン及びメラトニンと比較して、より優れたＭＴ１受容体に対する受容体活性化作用を示す強力な活性化合物を提供する。例えば、例１４及び１８は、それぞれ（１ｎＭにおいて）５５．１及び５９．８％の受容体活性化作用を有する。ラメルテオンもメラトニンも、これらのレベルの受容体活性化作用はない。ラメルテオン及びメラトニンでは、そのような濃度において、それぞれ４７．４及び４８．０％である。
【００１１】
第１の態様において、本発明は、式Ｉ
【化２】
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、塩素及び臭素から選択されるハロゲン、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲ５からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＨ２及びＮＨＲ７からなる群から選択され、
Ｒ５は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘは、フッ素及び塩素からなる群から選択されるハロゲン原子である）
の遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態の化合物に言及する。
【００１２】
第２の態様において、本発明は、式１の化合物を、遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態で調製する方法に言及し、この方法は、
ｉ）ａ）式ＸＩＩ
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、本明細書で規定される通りである）の化合物を、ａ）式Ｒ４−ＣＯＣｌの塩化アシル（この場合、Ｒ４は、直鎖若しくは分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３又はＣＦ３を表す）、ｂ）式Ｒ４−ＣＯＣｌのクロロホルメート（この場合、Ｒ４は、ＯＲ６を表し、式中、Ｒ６は、本明細書で記載した通りである）、及びｃ）式Ｒ４＝ＣＯのイソシアネート（この場合、Ｒ４はＮＲ７を表し、式中、Ｒ７は本明細書で記載した通りである）からなる群から選択されるカップリング剤と反応させること、及び
ｂ）所望する場合、得られた式Ｉの化合物を、Ｒ４がＯＲ６又はＮＨＲ７の場合、それぞれＯＨ又はＮＨ２に加水分解すること、並びに
ｉｉ）得られた式Ｉの化合物を、遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態で回収すること
を含む。
【００１３】
第３の態様において、本発明は、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物の治療有効量及び適切な担体を含む医薬組成物に言及する。
【００１４】
第４の態様において、本発明は、医薬品として使用するための、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物に言及する。
【００１５】
第５の態様において、本発明は、メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態の治療又は予防において使用するための、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物に言及する。
【００１６】
第６の態様において、本発明は、うつ状態、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害、心血管症状、消化系の症状、時差ボケが原因の不眠症若しくは疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、健常加齢若しくは病的加齢に付随する疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病又は脳循環障害の治療又は予防において使用するための、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物に言及する。
【００１７】
第７の態様において、本発明は、メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態の治療又は予防のための医薬品の製造のための、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物の使用に言及する。
【００１８】
第８の態様において、本発明は、うつ状態、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害、心血管症状、消化系の症状、時差ボケが原因の不眠症若しくは疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、健常加齢若しくは病的加齢に付随する疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病又は脳循環障害の治療又は予防のための医薬品の製造のための、本発明の第１の態様による式Ｉの化合物の使用に言及する。
【００１９】
本発明の目的は、メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態を治療又は予防するための新規な方法を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、式Ｉの化合物又はこの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態の薬学的有効量を投与することにより、ヒトを含む哺乳類における、うつ状態、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害、心血管症状、消化系の症状、時差ボケが原因の不眠症若しくは疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、健常加齢若しくは病的加齢に付随する疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病又は脳循環障害を治療又は予防するための、新規な方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレジスルホン酸、シュウ酸、ピバル酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸などの有機酸及び無機酸から形成される任意の塩、並びにアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩、アンモニウム塩、並びにメチルアミン、エチルアミン、トリメチルアミンなどの低級アルキルアミン、エタノールアミン及びジエタノールアミンなどのヒドロキシ低級アルキルアミン、及びモルホリン及びピペラジンなどの複素環式アミンを含むアミン類の塩などの有機及び無機塩基から形成される任意の塩を包含する。
【００２２】
特定の実施形態によると、Ｒ１は、水素又はメチルなどの直鎖若しくは分岐（１〜６Ｃ）アルキルである。
【００２３】
さらなる特定の実施形態によると、Ｒ２は、水素である。
【００２４】
さらなる特定の実施形態によると、Ｒ３は、水素又はメチルなどの直鎖若しくは分岐（１〜６Ｃ）アルキルである。
【００２５】
さらなる特定の実施形態によると、Ｒ４は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル若しくはブチルなどの（１〜４Ｃ）アルキル、又はｃ−プロピルなどの（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＦ３又はＣＨＦＣＨ３であり、メチル、エチル又はＣＦ３は、さらに特定の実施形態である。
【００２６】
さらなる特定の実施形態によると、Ｒ５は、メチルなどの直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキルである。
【００２７】
さらなる特定の実施形態によると、Ｒ６は、メチル若しくはエチルなどの直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキルである。
【００２８】
さらなる特定の実施形態によると、Ｒ７は、メチル若しくはエチルなどの直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキルである。
【００２９】
さらなる特定の実施形態によると、Ｘはフッ素である。
【００３０】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素及びメチルからなる群から選択され、Ｒ３が水素及びメチルからなる群から選択され、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメチル及びエチルからなる群から選択され、Ｒ７がメチル及びエチルからなる群から選択され、Ｘがフッ素であり、Ｒ２及びＲ４が本明細書で規定される通りである、本発明の第１の態様による化合物に言及する。
【００３１】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ１が水素及びメチルからなる群から選択され、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素及びメチルからなる群から選択され、Ｒ４がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ブチル、ＣＦ３及びＣＨＦＣＨ３からなる群から選択され（メチル、エチル又はＣＦ３が特に好ましい）、Ｘがフッ素である、本発明の第１の態様による化合物に言及する。
【００３２】
好ましくは、本発明の第１の態様による化合物は、
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−ブチルアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−イソブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−ブチルアミド；
ペンタン酸［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−アセトアミド；及び
２−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−プロピオンアミド
からなる群から選択される。
【００３３】
一般式Ｉの化合物は、
ｉ）ａ）式ＸＩＩ
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、本明細書で規定される通りである）の化合物を、ａ）式Ｒ４−ＣＯＣｌの塩化アシル（この場合、Ｒ４は、直鎖若しくは分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３又はＣＦ３を表す）、ｂ）式Ｒ４−ＣＯＣｌのクロロホルメート（この場合、Ｒ４は、ＯＲ６を表し、式中、Ｒ６は、本明細書で記載した通りである）、及びｃ）式Ｒ４＝ＣＯのイソシアネート（この場合、Ｒ４はＮＲ７を表し、式中、Ｒ７は本明細書で記載した通りである）からなる群から選択されるカップリング剤と反応させること、及び
ｂ）所望する場合、得られた式Ｉの化合物を、Ｒ４がＯＲ６又はＮＨＲ７の場合、それぞれＯＨ又はＮＨ２に加水分解すること、並びに
ｉｉ）得られた式Ｉの化合物を、遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態で回収すること
により調製され得る。
【００３４】
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｘ＝Ｆである場合の本発明の化合物は、スキーム１に従って、２−フルオロ−４−ニトロ−フェノール、１から調製することができる。最終段階は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸの全ての意味に関して、並びにａ）直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３及びＣＦ３、ｂ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、本明細書で規定される通りである）、及びｃ）ＮＨＲ７（式中、Ｒ７は、本明細書で規定される通りである）を含むＲ４に対する選択項目の意味に関して一般化される。
【化５−１】
【化５−２】
ウイリアムソン反応により、２−フルオロ−４−ニトロ−フェノール１から提示し、臭化アリル及び塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて化合物２が得られる。アリルエーテル２をジエチルアニリン中で２０５℃で加熱すると、対応するクライゼン転位による付加物３が得られる。３に存在する二重結合をＯｓＯ４でジヒドロキシル化すると、グリコール４が得られる。ジヒドロキシ系４をＮａＩＯ４で酸化すると化合物５が得られ、これをＭｓＣｌでメシレート化すると６が得られる。これを、酢酸エチル中で直ちにトリエチルアミンと反応させて、閉環反応を行うと、ベンゾフラン７が得られる。７に存在するニトロ基をＨＣｌ／エタノール中で鉄を用いて還元すると、対応するアミン８が得られる。ジアゾニウム塩をＮａＮＯ２で合成し、次にこれを３−エトキシカルボニル−２−ピペリドンと結合させると、系９が得られる。ギ酸中で還流させて９のフィッシャー転位（Ｆｉｓｈｅｒ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を行うと、インドール１０が得られる。ＫＯＨ中で還流させて１０に存在するラクタムを開環させ、これにより得られたアミノ酸１１をＨＣｌ中で脱炭酸させると、アミノインドールＸＩＩ（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ）が得られる。最後に、ＸＩＩを種々のカップリング剤と反応させると、一般構造Ｉの最終生成物が得られる。
【００３５】
一般構造１１の化合物は、これを、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で対応するアルコール及びカルボニルジイミダゾール／４−ジメチルアミノピリジンなどの慣用のカップリング剤と反応させることにより、又はジクロロメタン中で対応するアルコール及びジシクロヘキシルカルボジイミド／４−ジメチルアミノピリジンなどの慣用のカップリング剤と反応させることにより、エステル化することができる。
【００３６】
一般構造Ｉの化合物は、インドール環の位置２で、ハロゲン化することができる。最も広く使用される条件は、酢酸中でＩを臭素と反応させてこの位置を臭素化させることを基礎とする。さらに、臭素化されたインドール化合物を、鈴木カップリング条件でボロン酸と反応させると、対応する鈴木付加物（Ｓｕｚｕｋｉ ａｄｄｕｃｔ）を得ることができる。
【００３７】
適切なカップリング剤は、ａ）式Ｒ４−ＣＯＣｌの塩化アシル、ｂ）式Ｒ４−ＣＯＣｌのクロロホルメート、及びｃ）式Ｒ４−ＮＯのイソシアネートを含み、したがって、それぞれ、式Ｉ（式中、Ｒ４は、ａ）直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３及びＣＦ３；ｂ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は本明細書で記載した通りである）；並びにｃ）ＮＲ７（式中、Ｒ７は本明細書で記載した通りである）を表す）の化合物を提供する。化合物Ｉを引き続いて加水分解させると、Ｒ４がｂ）ＯＲ６又はｃ）ＮＨＲ７を表す場合、Ｒ４がｂ’）ＯＨ又はｃ’）ＮＨ２をそれぞれ表す化合物Ｉを与える（スキーム１’）。
【化６】
段階（ｉｉ）で得られた化合物を回収するための有用なプロセスとしては、結晶化及びクロマトグラフプロセスなどの当業者に既知の従来の方法、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離によるラセミ体の分割が挙げられ、また分別結晶化を含むプロセスも挙げられる。これには、特に、個々の光学異性体、例えば、例として（＋）酒石酸、（−）酒石酸又は（＋）１０−カンファースルホン酸のキラル酸で形成されるジアステレオマー塩の分離を含めることができる。
【００３８】
本発明の化合物は、標準的な製薬の慣例（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って、医薬組成物として通常に製剤化することができる。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、治療又は予防することが望まれる病状に対して、例えば、経口、非経口（すなわち皮下、筋内及び静脈内）、吸入又は直腸内投与により、標準様式で投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸薬、シロップ剤、水性若しくは油性の溶液又は懸濁液、乳液、分散性散剤、吸入液（ｉｎｈａｌａｔｏｒｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、坐剤、ドロップ剤及び注射用の無菌の水性又は油性の溶液又は懸濁液などの形態で、当技術分野で既知の方法により製剤化し得る。医薬組成物は、香味剤又は甘味剤などを、適切な固体若しくは液体の担体又は希釈剤中に、又は適切な無菌媒体中に含有し、静脈内、皮下又は筋内注射に適切な懸濁液又は溶液を形成してもよい。本発明の化合物の好ましい投与経路は、最も有用で実用的な経路とし、最も好ましくは、経口投与による経路とする。そのような組成物は、活性化合物を、典型的には組成物の全重量に対して０．０１からほぼ１００重量％含有し、組成物の残りは、薬学的に適切な担体である。
【００４０】
活性成分は、当業者に良く知られた製薬技術に従って、担体と混合することができる。広範な種類の担体を、投与に適した医薬品形態に応じて使用することができる。これにより、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、色素及びこれらの混合物などを、例えば、懸濁液、溶液、乳液、エアロゾル及びエリキシルなどの経口用液体組成物で使用することができる。経口用固体組成物の製造に有用な担体の非制限的な例としては、デンプン、糖（すなわち、ラクトース、サッカロース、ソルビトール）、セルロース（すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び微結晶性セルロース）、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム塩、ゴム、コポビドン、界面活性剤（すなわち、ソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコール）、金属酸化物（すなわち、二酸化チタン及び酸化鉄）及び水などの他の担体、並びにこれらの混合物が挙げられる。本発明の化合物を含有する均一な前製剤（ｐｒｅ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、こうして調製される。さらに、前記前製剤は、錠剤、丸薬、散剤及びカプセル剤などの単位剤形に分割することができる。
【００４１】
投与がこれらは容易であるので、錠剤及びカプセル剤が最も好都合な単位剤形である。錠剤は、従来の水性手順又は非水性手順により被覆することができる。広範な種類の異なる原料を使用して、剤皮を調製することができる。このような原料としては、例えば、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの他のいくつかの成分と共に、多種多様の高分子酸及びこの混合物が挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物を、経口又は注射による投与経路のために組み込むことができる非制限的な液体形態としては、水溶液、液体又はゲルで満たしたカプセル剤、香料を使用したシロップ剤、水性懸濁液、油性懸濁液、例えば、オリーブ油、綿実油、ゴマ油、ココナツオイル、ピーナッツ油などの食用油で風味付けした乳剤並びにエリキシル剤、及び類似の医薬担体、並びにこれらの混合物が挙げられる。懸濁液の調製のための適切な希釈剤としては、合成ゴム、例えばトラガカント、アカシア、キサンタン及びグアーなどの天然ゴム、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びゼラチン、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００４３】
組成物の用量は、組成物が投与される対象、投与経路、状態などによって変動する。例えば、組成物を睡眠障害を罹患している成人患者に投与する場合、活性成分である化合物Ｉの量として、約０．０００５から２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約０．００１から０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量で１日１回又は数回に分けて投与することが好ましい。
【００４４】
本説明及び特許請求項の範囲を通して、用語「含む」及び「含んでいる」などのこの言葉の変形は、他の技術的特徴、付加的なもの、成分又は段階を除外することを意図するものではない。本発明のさらなる目的、利点及び特徴は、本説明を吟味する上で当業者に明らかになる、又は本発明の実施により学ばれ得る。以下の実施例は、例証として提供され、本発明を制限することを意図していない。
【実施例】
【００４５】
（例１）１−アリルオキシ−２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン、２
【化７】
化合物１（２０ｇ、１２７．３ｍモル）、臭化アリル（１６．１９ｍＬ、１９０．９６ｍモル）及び炭酸カリウム（４４ｇ、３１８．２５ｍモル）のアセトン（３００ｍＬ）中溶液を終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を濃縮すると、所望の化合物２が得られた（２５ｇ、収率９９．６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝１９８
【００４６】
（例２）２−アリル−６−フルオロ−４−ニトロ−フェノール、３
【化８】
化合物２（２５ｇ、１２６．８ｍモル）をジエチルアニリン（１５０ｍＬ、９３７．７ｍモル）に溶解し、得られた溶液を４８時間還流した。粗製物を減圧下で蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン１０％で溶出した。画分を集めると、所望の化合物３が得られた（１５ｇ、収率６０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝１９８
【００４７】
（例３）３−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジオール、４
【化９】
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．７ｇ、２３ｍモル）を、化合物３（４．５５ｇ、２３ｍモル）のアセトン／水（１０：１）５０ｍＬ中懸濁液に０℃で加えた。７分後、ＯｓＯ４（１．０４８ｍＬ、０．０９２ｍモル）をゆっくり加えた。溶液を室温で３６時間撹拌し、次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。これを希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。ろ液を濃縮すると、対応する化合物４が得られた（５．１ｇ、収率８５．２％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９７％、Ｍ＋１＝２３２
【００４８】
（例４）２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ニトロ−フェノール、５
【化１０】
化合物４（３．７ｇ、１６ｍモル）を水に懸濁し、数滴のアセトンを加えて溶解した。ＮａＩＯ４（３．４２ｇ、１６ｍモル）を、０℃で少量ずつ添加した。７分後、ＮａＢＨ４（４．８４ｇ、１２８ｍモル）をゆっくり加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。ろ液を濃縮すると、所望の化合物５が得られた（２．４ｇ、収率７５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９８％、Ｍ＋１＝２０２
【００４９】
（例５）メタンスルホン酸２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−エチルエステル、６
【化１１】
塩化メタンスルホニル（１．３９ｍＬ、１８．０ｍモル）を、撹拌したアルコール５（３．６２ｇ、１８．０ｍモル）のピリジン（１４．６ｍＬ、１８０ｍモル）中溶液に、−１０℃で滴下で添加した。２５分間撹拌後、さらに塩化メタンスルホニルの追加量（０．６９７ｍＬ、９．０ｍモル）を加え、反応混合物を−１０℃で３０分間さらに撹拌した。酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の混合溶液（１０ｍＬ）を上記の溶液に０℃でゆっくり加えた。これを室温で３０分間撹拌し、水を加え、粗製物を希ＨＣｌでわずかに酸性にし、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮すると、粗製のメシレート化合物６が得られ（３．５ｇ）、これを直ちに次のステップに使用した。
【００５０】
（例６）７−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、７
【化１２】
６（３．５ｇ、１２．５３ｍモル）の酢酸エチル（４５ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．３７ｍＬ、３１．３３ｍモル）中懸濁液を、一晩還流した。水を加え、粗製物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン１５％で溶出すると、所望の化合物７が得られた（１．４ｇ、収率６１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝１８４
【００５１】
（例７）７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルアミン、８
【化１３】
化合物７（１．４ｇ、７．６４ｍモル）をエタノール（５１ｍＬ）に懸濁させた。鉄（２．５７ｇ、４５．８５ｍモル）及び濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃で加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３を加えてクエンチした。粗製物を酢酸エチルで抽出した。これを、カラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン２５％で溶出すると、所望の化合物８が得られた（１．０９ｇ、収率９３．１％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝１５４
【００５２】
（例８）３−［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ヒドラゾノ］−ピペリジン−２−オン、９
【化１４】
フルオロ−ベンゾ−フラン−アミン８（１．０ｇ、６．５２７ｍモル）を水（１２．５５ｍＬ）と共に懸濁させ、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、ＮａＮＯ２２００ｍｇ水溶液（１２．５５ｍＬ）を滴下で添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶液（溶液Ａ）のｐＨを、Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液で４．５に調整した。エチル−２−オキソ−５−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（１．１９ｇ、６．５２７ｍモル）を、水酸化カリウム（０．３５ｇ、６．２５ｍモル）を含む水（１２．５５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で一晩撹拌した。次にこの溶液を氷浴中で冷却し、フルオロ−ベンゾ−フラン塩化ジアゾニウムの溶液（溶液Ａ）で処理した。得られた溶液のｐＨを、酢酸を加えてｐＨ５に調整した。撹拌を０℃で４時間継続し、凍結状態を一晩維持した。得られた固体をろ過すると、所望の化合物９が得られた（５００ｍｇ、収率２９％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９８％、Ｍ＋１＝２６４
【００５３】
（例９）４−フルオロ−１，２，６，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−オキサ−６，８−ジアザ−シクロペンタ［ｃ］フルオレン−７−オン、１０
【化１５】
ジアゾ化した化合物９（５００ｍｇ、１．８９ｍモル）を、ギ酸８．２５ｍＬ（９０％）に溶解し、溶液を１時間の還流において加熱した。反応物を冷却させ、水１０ｍＬを加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮すると、所望の化合物１０が得られた（２７０ｍｇ、収率５７％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９８％、Ｍ＋１＝２４７
【００５４】
（例１０）８−（２−アミノ−エチル）−４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−７−カルボン酸、１１
【化１６】
撹拌しているＫＯＨ（２１４ｍｇ、３．８２ｍモル）のエタノール（５０％）中溶液に、化合物１０（１０８ｍｇ、０．４３８ｍモル）を加えた。これを６時間還流し、一晩室温で維持した。溶媒を除去し、こうして得られた残渣に水を加えた。これをろ過し、酢酸で酸性化した。得られた固体を水で洗浄した。ろ液を再び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮すると、所望の化合物１１が得られた（５５ｍｇ、収率４７．４５％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝２６５
【００５５】
（例１１）２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチルアミン、ＸＩＩ（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ）
【化１７】
化合物１１（５５ｍｇ、０．２０８ｍモル）を、１０％ＨＣｌで２時間還流した。冷却後、得られた溶液を、３０％ＮａＯＨでアルカリ性にした。これを酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮すると、所望の化合物、２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチルアミンが得られた（ＸＩＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｆ、２３ｍｇ、収率５０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９．９％、Ｍ＋１＝２２１
【００５６】
（例１２）Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−カルボキサミド、（Ｉ、１３〜４３）
【化１８】
０℃において、アミン誘導体ＸＩＩ（５４ｍｇ、０．２４５ｍモル）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６７ｍモル）及び対応する塩化カルボニル（０．２４５ｍモル）（Ｒ４ＣＯＣｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で維持した。粗製物を水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（フラッシュシリカゲル）で精製し、酢酸エチル／ヘキサン６０〜７０％の範囲で溶出すると、所望のカルボキサミド化合物（Ｉ、１３〜４３）が得られた（収率：８０〜９７％）。
【００５７】
適切な塩化アシルからこのようにして得られた化合物１３〜４３を、表１に要約する。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【００５８】
（例１３）インビトロＭＴ１スクリーニング
ＭＴ１受容体について化合物のスクリーニングを進めるために、ヒト組換え型ＭＴ１受容体を安定過剰発現することを特徴とする細胞系を用いた。この系は、ミトコンドリアのアポイクオリン及びサブユニットＧα１６を共発現する。
【００５９】
サブユニットＧα１６は、ＧＰＣＲのスーパーファミリーに属し、ここで、細胞内情報伝達がホスホリパーゼ（ＰＬＣ）を介して生じる。ＰＬＣの活性化により、イノシトール−三リン酸のレベル及び細胞内カルシウムのレベルの増加が起きる。このカルシウムレベルの増加は、したがって、独立しており、ＭＴ１受容体の情報伝達に完全に対応している。
【００６０】
アポイクオリンは、イクオリンの不活性型であり、活性型になるためには、補欠分子の疎水基（ｐｒｏｓｔｈｅｔｈｉｃ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｇｒｏｕｐ）であるセレンテラジンが必要なリンタンパク質である。カルシウムに結合した後、イクオリンは、セレンテラジンのセレンテラミドへの酸化である発光反応を行う。
【００６１】
作動薬スクリーニングのアッセイプロトコルは、ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎ（商標）ｓｙｓｔｅｍ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国によって行った、細胞及びセレンテラジンの一晩のインキュベーションを基礎としている。その後、この混合物を、スクリーニングを行う化合物の溶液を含むプレート上に注入し、直ちに発光を読み取った。最初の注入から１５〜３０分後に拮抗作用をスクリーニングする場合だけ、参照作動薬を同じウェルに加え、次に、発光を測定した。
【００６２】
作動薬活性は、ＥＣ１００濃度における参照作動薬に対する活性のパーセンテージとして計算した。拮抗薬の活性は、このＥＣ８０濃度における参照作動薬の活性に対する阻害パーセンテージとして表した。表２に、化合物（Ｉ、１３〜４３）のＭＴ１受容体の受容体活性化作用の％を要約する。
【表２−１】
【表２−２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、塩素及び臭素から選択されるハロゲン、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲ５からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＨ２及びＮＨＲ７からなる群から選択され、
Ｒ５は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘは、フッ素及び塩素からなる群から選択されるハロゲン原子である）
の遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素及びメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素及びメチルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｃ−プロピル、ＣＦ３及びＣＨＦＣＨ３からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がメチル及びエチルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がメチル及びエチルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがフッ素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−ブチルアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−イソブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−ブチルアミド；
ペンタン酸［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−アセトアミド；及び
２−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−プロピオンアミド
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｉ）ａ）式ＸＩＩ
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１〜８のいずれか一項に記載される通りである）の化合物を、ａ）式Ｒ４−ＣＯＣｌの塩化アシル（この場合、Ｒ４は、直鎖若しくは分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３又はＣＦ３を表す）、ｂ）式Ｒ４−ＣＯＣｌのクロロホルメート（この場合、Ｒ４は、ＯＲ６を表し、式中、Ｒ６は、請求項１〜８のいずれか一項に記載される通りである）、及びｃ）式Ｒ４＝ＣＯのイソシアネート（この場合、Ｒ４はＮＲ７を表し、式中、Ｒ７は請求項１〜８のいずれか一項に記載される通りである）からなる群から選択されるカップリング剤と反応させること、及び
ｂ）所望する場合、得られた式Ｉの化合物を、Ｒ４がＯＲ６又はＮＨＲ７の場合、それぞれＯＨ又はＮＨ２に加水分解すること、並びに
ｉｉ）得られた式Ｉの化合物を、遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態で回収すること
を含む、
遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式１の化合物を調製する方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の治療有効量及び適切な担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態の治療又は予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を、これを必要とする対象に投与することを含む、メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態の治療又は予防のための方法。
【請求項１７】
メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態が、うつ状態、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害、心血管症状、消化系の症状、時差ボケが原因の不眠症若しくは疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、健常加齢若しくは病的加齢に付随する疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病又は脳循環障害からなる群から選択される、請求項１４、１５又は１６に記載の化合物、使用又は方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、塩素及び臭素から選択されるハロゲン、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＯＨ及びＣＯＯＲ５からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＨ２及びＮＨＲ７からなる群から選択され、
Ｒ５は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、フェニル（１〜２Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、直鎖又は分岐（１〜６Ｃ）アルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘは、フッ素及び塩素からなる群から選択されるハロゲン原子である）
の遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素及びメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素及びメチルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｃ−プロピル、ＣＦ３及びＣＨＦＣＨ３からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がメチル及びエチルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がメチル及びエチルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがフッ素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−ブチルアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−イソブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−ブチルアミド；
ペンタン酸［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−アセトアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−エチル］−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−アミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−アセトアミド；及び
２−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−２−メチル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−プロピル］−プロピオンアミド
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｉ）ａ）式ＸＩＩ
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、請求項１〜８のいずれか一項に記載される通りである）の化合物を、ａ）式Ｒ４−ＣＯＣｌの塩化アシル（この場合、Ｒ４は、直鎖若しくは分岐（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３又はＣＦ３を表す）、ｂ）式Ｒ４−ＣＯＣｌのクロロホルメート（この場合、Ｒ４は、ＯＲ６を表し、式中、Ｒ６は、請求項１〜８のいずれか一項に記載される通りである）、及びｃ）式Ｒ４＝ＣＯのイソシアネート（この場合、Ｒ４はＮＲ７を表し、式中、Ｒ７は請求項１〜８のいずれか一項に記載される通りである）からなる群から選択されるカップリング剤と反応させること、及び
ｂ）所望する場合、得られた式Ｉの化合物を、Ｒ４がＯＲ６又はＮＨＲ７の場合、それぞれＯＨ又はＮＨ２に加水分解すること、並びに
ｉｉ）得られた式Ｉの化合物を、遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態で回収すること
を含む、
遊離体又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は鏡像異性体の形態の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式１の化合物を調製する方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の治療有効量及び適切な担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態の治療又は予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を、これを必要とする対象に投与することを含む、メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態の治療又は予防のための方法。
【請求項１７】
メラトニンによって調節される系の機能障害に関連する状態が、うつ状態、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害、心血管症状、消化系の症状、時差ボケが原因の不眠症若しくは疲労、統合失調症、パニック発作、うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、健常加齢若しくは病的加齢に付随する疾患、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病又は脳循環障害からなる群から選択される、請求項１４、１５又は１６に記載の化合物、使用又は方法。
【公表番号】特表２０１１−５２９４７７（Ｐ２０１１−５２９４７７Ａ）
【公表日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２０５０９（Ｐ２０１１−５２０５０９）
【出願日】平成２１年７月２９日（２００９．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９８２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１２７８９
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５０１１０８４５２）フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ (39)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２９日（２００９．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９８２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１２７８９
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５０１１０８４５２）フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ (39)
【Ｆターム（参考）】
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