１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤としてのアルキルピリダジン誘導体
式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容されうるその塩及びエステル（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１に示された意義を有する）を、医薬組成物の形態で用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）として、有用な新規なピリダジン誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、
Ｒ１は、シクロアルキル、アリールアルキルもしくはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、アリールアルキルもしくはアリールオキシアルキルであるか；又は
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【０００５】
【化２】
【０００６】
を形成し、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、２，２−ジメチル-プロピル、３−メチル-ブチル、イソ-プロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、３，３−ジメチル-ブチルもしくは１−シクロプロピル−１−メチル-エチルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシである）
で示される化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩及びエステルに関する。
【０００７】
グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、マウス及びラットではコルチコステロン）は、多くの代謝及び恒常性過程を調節し、ストレス応答の基本的成分を形成するアドレノコルチコステロイドの重要な分類である。グルココルチコイドは、細胞内グルココルチコイド受容体、そして一部の組織では、ミネラロコルチコイド受容体を介して作用し、両者は核転写因子である。標的組織での、グルココルチコイドの作用は、循環するステロイド濃度及び受容体の細胞内発現に依存するだけでなく、グルココルチコイドが活性形態の受容体に接近する度合いを精密に決定する細胞内酵素にも依存する。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）は、主要な活性型１１−ヒドロキシグルココルチコイド（ヒト(men)ではコルチゾール）とそれらの不活性型１１−ケト代謝産物（ヒトではコルチゾン）との相互変換を触媒する。
【０００８】
酵素：１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）は、不活性型グルココルチコイドを活性型グルココルチコイドに相互変換し、それにより、細胞内アゴニスト濃度の局所的調整と、これによる、標的組織のコルチコステロイド受容体の活性化において、重要な役割を演じる。F. Hoffmann−La Rocheによって行われた近年の研究において、インスリン抵抗性又は代謝の変化に関連し得る遺伝子発現の特異的変化を同定するために、痩身男性と肥満男性の間の遺伝子発現の差異を、遺伝子アレイ技術を利用して分析した。この研究は、１１β−ＨＳＤ１のｍＲＮＡが肥満対象の脂肪組織において、約２倍量アップレギュレートされることを明らかにした。その上、マウスの脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現が、内臓肥満及びＸ症候群様表現型をもたらした（Masuzaki H.et al., Science. 2001 Dec 7;294(5549);p2166-70）。まとめると、これらのデータは、肥満の誘導ならびにグルコース恒常性及び脂質パラメータの損傷における１１β−ＨＳＤ１の重要な役割が非常に強く裏づける。こうして、この酵素の選択的阻害は、II型糖尿病患者の血中グルコースレベルを低下し、高値の脂質パラメータを正常化し、そして／又は肥満対象の体重を低下するであろう。
【０００９】
ヒトにおける１１β−ＨＳＤ１阻害が、有益な効果を有し得るという最初の薬理学的指摘は、カルベノキソロン（１１β−ＨＳＤ１及び関連の酵素：１１β−ＨＳＤ２の両方を阻害する抗潰瘍剤）を用いることにより得られた。カルベノキソロンでの処置は、インスリン感受性の上昇をもたらし、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、細胞内コルチゾールレベルを低下させ、それによりその有害作用の一部を最小限に抑えうることを示した（Walker et al., 1995, J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, p31155-3159）。
【００１０】
１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織、血管平滑筋、膵臓及び脳を含む多くの組織で発現されている。その活性は、ＮＡＤＰ（Ｈ）に依存し、それは、基質への親和力が比較的低い（１１β−ＨＳＤ２に比較して）。組織ホモジネート中の１１β−ＨＳＤ１は、精製されると双方向性となり、デヒドロゲナーゼ活性のより多くの安定性を伴う、１１β−デヒドロゲナーゼ反応と１１β−リダクターゼ反応の両方を示す（P.M.Stewart and Z. S. Krozowski, Vitam. Horm. 57(1999)、p249-324）。しかし酵素活性を非処理細胞でテストすると、１１β−リダクターゼ活性が主に存在し、不活性１１−ケト型から活性型グルココルチコイドを再生させる。そのようなグルココルチコイド再生は、効果的な細胞内グルココルチコイドレベルを増加させ、それによりグルココルチコイド活性を増幅させる。それがこの細胞内の上昇コルチゾール濃度であり、増加する肝臓グルコース産生、脂肪細胞の分化及びインスリン抵抗性をもたらしうる。
【００１１】
１１β−ＨＳＤ１の阻害は、典型的なＸ症候群／糖尿病関連症候群を低下させるだけでなく、安全でなければならず、重大な副作用を伴なってはならない。非特異的阻害剤カルベノキソロンを用いた研究は、特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤の開発の重要性を強調する。１１β−ＨＳＤ２酵素の阻害は、劣悪な耐性で、血圧の上昇になる。これに対して、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスが健常で、肥満又はストレスにより誘発された高血糖に抵抗性があることが見出されたことから、良好な耐性であるはずである（Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA、1997 Dec 23;94(26):14924-9）。同様に、これらのマウスは、飢餓状態では、糖新生に関与する重要な肝臓酵素の活性を減弱した。加えて、これらのマウスは、脂質及びリポ蛋白質プロファイルを改善し、ＨＳＤ１の阻害が、非常に有効かつ安全でありうることを示唆した。近年の報告は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤が、高血圧の低下（Masuzaki H. et al.,J Clin Invest. 2003 July;112(1):83-90; Rauz S.et al., QJM.2003 July;96(7):481-90）、認知の改善（Sandeep TC et al., Proc Natl Acad Sci USA、2004 Apr. 27;101(17):p6734-9）、又はアルツハイマー関連の欠損症の改善に有益でありうる。まとめると、１１β−ＨＳＤ１阻害は、糖尿病、肥満及び他の疾患の症状を処置するのに安全かつ有効なアプローチでありうる。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容されうる塩及びエステルは、新規であり、価値ある薬理学的性質を有する。特に、それらは、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）であり、それらは、関連の１１β−ＨＳＤ２酵素に対する選択性を示す。それゆえ、特異的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）である該化合物は、例えば、標的組織（肝臓、脂肪組織）中の活性型グルココルチコイドコルチゾールの局所濃度を調整することにより、２型糖尿病患者の血糖値を低下させ、脂質パラメータを正常化させるアプローチを提示する。
【００１３】
本発明の化合物は、代謝障害、肥満、異常脂肪血症(dyslipidemiae)、高血圧及び／又は糖尿病（特にII型糖尿病）の予防及び／又は治療に用いることができる。
【００１４】
本発明の化合物は、更に、高眼圧、認知、アルツハイマー病及び／又は神経変性の予防及び／又は治療に用いることができる。
【００１５】
更に、本発明の化合物は、特に局所適用により、外傷の治癒を促すのに用いることができる。その上、本発明の化合物は、認知損傷の改善、特に年齢に伴って生じた損傷の改善、及び記憶の改善に用いることができる。
【００１６】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物、その前述の塩及びエステルそのもの、治療活性物質としてのその使用、前記化合物、中間体、及び医薬組成物の製造方法、前記化合物、その薬学的に許容されうる塩及びエステルを含む医薬、疾病の予防及び／又は治療（特に、摂食障害、肥満、異常脂肪血症、高血圧及び／又は糖尿病、特に、II型糖尿病の治療又は予防における）のための前記化合物、そのエステル及び塩の使用、ならびに代謝障害、肥満、異常脂肪血症、高血圧及び／又は糖尿病（特にII型糖尿病）の治療又は予防用の医薬を製造するための前記化合物、その塩及びエステルの使用である。
【００１７】
本発明の化合物は、更に、ＰＰＡＲ（α、γ、δ）アゴニスト、ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）、ＤＰＰＩＶ阻害剤、インスリン、及び／又はリパーゼ阻害剤、特にオーリスタットと併用することができる。
【００１８】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子を１〜８個含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、好ましくは、炭素原子を１〜６個含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、特に好ましくは、炭素原子を１〜４個含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。直鎖及び分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体、ヘキシルの異性体、ヘプチルの異性体、及びオクチルの異性体であり、好ましくは、メチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子を３〜８個含むシクロアルキル環、好ましくは、炭素原子を３〜６個含むシクロアルキル環を表す。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、メチルシクロプロピル、特に、１−メチルシクロプロピルである。特に好ましいのは、シクロプロピルである。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（ここで、用語「アルキル」は、先に示された意義を有する）で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシを表し、好ましくは、メトキシ及びエトキシ、最も好ましくは、メトキシを表す。
【００２１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独又は組み合わされて、水素原子１個以上、好ましくは、水素原子１個が、ヒドロキシ基により置換されている、先に定義されたアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【００２２】
用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、場合により、それぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、シクロアルキルなどから独立して選択される置換基を１個以上、好ましくは、１〜３個含む、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を表す。例は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立して選択される置換基１〜３個、好ましくは１又は２個で場合により置換された、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
【００２３】
用語「アリールオキシ」は、単独又は組み合わされて、アリール−Ｏ−基（ここで、用語「アリール」は、先に示された意義を有する）を表す。
【００２４】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、窒素原子を介して結合した、第一級、第二級又は第三級アミノ基（第二級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を含み、第三級アミノ基は同一もしくは異なるアルキルもしくシクロアルキル置換基を２個含むか、又は窒素置換基２個は一緒になって環を形成する）を表し、例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、又はピペリジノなど、好ましくは、第一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、特にジメチルアミノを表す。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、単独又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表し、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素を表す。
【００２６】
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
【００２７】
用語「オキシ」は、単独又は組み合わされて、−Ｏ−基を表す。
【００２８】
用語「ニトロ」は、単独又は組み合わされて、−ＮＯ2基を表す。
【００２９】
用語「シアノ」は、単独又は組み合わされて、基：−ＣＮを表す。
【００３０】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保有し、生物学的又は他に関しても不適切でないその塩を指す。その塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは、塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）とで形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより製造してもよい。無機塩基から誘導される塩は、非限定的に、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含む。有機塩基から誘導される塩は、非限定的に、第一級、第二級及び第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む。式（Ｉ）で示される化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容されうる塩は、塩酸塩である。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒和、例えば水和させることもできる。溶媒和は、製造工程の過程で実行されえ、又は、例えば、当初無水の式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として起こってもよい（水和）。用語「薬学的に許容されうる塩」は、生理学的に許容されうる溶媒和物も包含する。
【００３２】
「薬学的に許容されうるエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基で誘導体化されて、誘導体を提供し、それがインビボで親化合物に戻り得ることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容され得、代謝により変化し易いエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。加えて、インビボで、一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成し得る一般式（Ｉ）で示される化合物の、生理学的に許容されうる均等物は、代謝により変化し易いエステルと同様に、本発明の範囲に含まれる。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３４】
用語「不斉炭素原子」（Ｃ＊）は、４個の異なる置換基を伴う炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置をとることができる。
【００３５】
好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物、及び薬学的に許容されうるその塩であり、特に、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３６】
好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００３７】
【化３】
【００３８】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３９】
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００４０】
【化４】
【００４１】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉａ）：
【００４２】
【化５】
【００４３】
を有する。
【００４４】
また、好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００４５】
【化６】
【００４６】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｂ）：
【００４７】
【化７】
【００４８】
を有する。
【００４９】
好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００５０】
【化８】
【００５１】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｃ）：
【００５２】
【化９】
【００５３】
を有する。
【００５４】
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００５５】
【化１０】
【００５６】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｄ）：
【００５７】
【化１１】
【００５８】
を有する。
【００５９】
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００６０】
【化１２】
【００６１】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｅ）：
【００６２】
【化１３】
【００６３】
を有する。
【００６４】
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００６５】
【化１４】
【００６６】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｆ）：
【００６７】
【化１５】
【００６８】
を有する。
【００６９】
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００７０】
【化１６】
【００７１】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｇ）：
【００７２】
【化１７】
【００７３】
を有する。
【００７４】
また、好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００７５】
【化１８】
【００７６】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｈ）：
【００７７】
【化１９】
【００７８】
を有する。
【００７９】
好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００８０】
【化２０】
【００８１】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｉ）：
【００８２】
【化２１】
【００８３】
を有する。
【００８４】
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００８５】
【化２２】
【００８６】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８７】
特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００８８】
【化２３】
【００８９】
を形成する、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【００９０】
更に特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００９１】
【化２４】
【００９２】
を形成する、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【００９３】
また、特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００９４】
【化２５】
【００９５】
を形成する、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【００９６】
また、特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００９７】
【化２６】
【００９８】
を形成する、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【００９９】
更に好ましいのは、Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。また、好ましいのは、Ｒ３が、メチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１００】
好ましいのは、Ｒ４が、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル又はシクロペンチルメチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１０１】
好ましいのは、Ｒ４が、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、イソプロピル又はtert−ブチルである、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ４が、２，２−ジメチルプロピル又はtert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。更に特に好ましいのは、Ｒ４が、３−メチルブチルである、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【０１０２】
本発明の更に好ましい態様は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素及びメチルから選択される、式（Ｉ）で示される化合物である。特に好ましいのは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、水素である、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【０１０３】
好ましいのは、式（Ｉ）で示されるキラル化合物である。
【０１０４】
好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【０１０５】
【化２７】
【０１０６】
（式中、１位の炭素原子は、Ｒ配置であり、８位の炭素原子は、Ｓ配置である）を形成する、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【０１０７】
特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【０１０８】
【化２８】
【０１０９】
（式中、１位の炭素原子は、Ｓ配置であり、８位の炭素原子は、Ｒ配置である）を形成する、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１０】
更に特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【０１１１】
【化２９】
【０１１２】
（式中、１位の炭素原子は、Ｒ配置であり、８位の炭素原子は、Ｓ配置である）を形成する、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１３】
更に特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】
を形成する、式Ｉで示される化合物である。
【０１１６】
先の式によれば、１位の炭素原子は、Ｓ配置であり、８位の炭素原子は、Ｒ配置である。
【０１１７】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物の例は、
１． ３−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
２． （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３． （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
４． （１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
５． ３−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
６． （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
７． ３−tert−ブチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
８． （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
９． （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−tert−ブチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１０． （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１１． （１Ｓ，８Ｒ）−５−イソプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１２． （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロプロピルメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
１３． （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピルメチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
１４． ３−シクロプロピルメチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；及び
１５． （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロペンチルメチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
である。
【０１１８】
特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物の例は、
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３−tert−ブチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
である。
【０１１９】
本発明の更に好ましい例は、
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（３，３−ジメチル−ブチル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロペンチルメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
である。
【０１２０】
特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物の更なる例は、
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
である。
【０１２１】
式Ｉで示される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【０１２２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造は、連続的又は集中的な合成経路で実施してもよい。本発明の合成を、下記のスキームに示す。得られる生成物の反応及び精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。下記の方法の説明で用いられる置換基及び指数は、相反するものが示されない限りは、先に示された意義を有する。
【０１２３】
一般に、Ｉ型の化合物は、式（II）で示される化合物をヒドラジンで処理することにより、容易に入手でき、異なる反応条件（例えば、トルエン中、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下でIIをヒドラジン一水和物と共に加熱すること、（ii）水／酢酸混合物中、II及びヒドラジン一水和物を還流温度で加熱すること、（iii）水／酢酸混合物中、II及びヒドラジン一水和物を還流温度で加熱し、その後、仕上げをした後に、ｎ−ブタノール中、還流温度でＮａＯＭｅで塩基処理して、閉環反応を完了させて、ピリダジンとすること）が濃縮反応を実施するために使用されうる。
【０１２４】
異なる条件の適用が、用いられた各出発物質に依存し、それは実験の部分に概説されている。II型の化合物の二重結合の幾何学的配置は、ＥもしくはＺ、又はＥとＺとの混合でありうる。二重結合の幾何学的配置と独立に、先に概説された最も適切な反応条件を選択することにより、実験の部分に例示されたとおり、それらをＩに変換することができる。
【０１２５】
Ｒ１及びＲ２が、５〜８員環を形成する場合、Horner-Wittig反応（下記の章）を介した、これらの式（II）類似体の合成が、７員環系に関して、式（IIａ）に例示されたとおり、二重結合が環系に移動した異性体化合物を生成させうる。また、これらの異性体は、先に概説された反応条件を用いることにより、（II）に直接変換されうる。
【０１２６】
【化３１】
【０１２７】
スキーム１で出発物質として用いられたII型の化合物は、スキーム２に概説されたとおり製造することができる。
【０１２８】
つまり、Horner-Emmons（又はWittig-Horner）反応において、式（III）で示される１，２−ジケトンを式（IV）で示されるホスホナートと反応させる際に、これが式（II）で示される化合物を生成する。用いられ得る条件は、例えば、還流条件下、溶媒として、tert−ブタノール中、塩基としてのカリウムtert−ブトキシドである。Ｒ１、Ｒ２が、７員環を形成する化合物に関して、式（IIａ）に示されたとおり、そして実験の部分に例示されるとおり、出発物質に応じて、二重結合の移動が起こる可能性がある。
【０１２９】
式（II）の化合物の二重結合の幾何学的配置は、Ｒ１、Ｒ２；Ｒ３、Ｒ４基に応じて、ＥもしくはＺ、又はＥとＺとの混合でありうる。多くの場合、１種の異性体のみ（熱力学的により安定したＥ異性体）が、主に形成される。混合物が得られる場合、これらをクロマトグラフィーにより分離することができ、又は環形成反応において、混合物として用いることができる。二重結合の立体化学は、式（II）で示される化合物のＮＭＲにより割り当てることができる（実験の部分）。IV型のホスホナートの代わりに、対応するα−ハロケトン類似体を用いて、Reformatsky反応を実施した後、脱水を行うことも可能である（この型の反応の例について：Huang, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2397）。
【０１３０】
対称でない、式（III）で示される化合物について、Ｃｂカルボニル基がＣａカルボニル基よりも反応性がある場合、式（II）で示される化合物が直接得られる。２つのカルボニル基が反応し得る場合、混合物が得られえ、それをクロマトグラフィーで分離して、更にしかるべく処理することができる。
【０１３１】
Ｃａカルボニル基が、Horner-Emmons（Wittig-Horner）反応に関して、より反応性がある場合、数個の経路（例えば、（ｉ）Ｃａカルボニル基を、例えばエタン−１，２−ジオールと反応させて、環状ケタール基に変換し（類似法では：Boeckman, J. Am. Chem. Soc., 1986,5549）、Ｃｂの位置でWittig-Horner反応を実施した後、Ｃａケタールを開裂するか、又は（ii）Ｃａカルボニル基をヒドロキシに還元し、例えばｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護し（例として：Boeckman, J. Am. Chem. Soc., 1986,5549）、その後、Ｃｂの位置でHorner-Wittig反応を実施し、脱保護して、例えば、Swern酸化条件（反応の例：Albright, J. Org. Chem., 1965 30,1107）を利用して、ヒドロキシを最終的に酸化してカルボニルに戻すこと）により得ることができる。
【０１３２】
【化３２】
【０１３３】
スキームIIで用いられた１，２−ジケトン（III）は、市販されるか、文献で公知であるか、又は当該技術分野で公知の方法を組合わせて製造することができる。
【０１３４】
式（IV）で示されるホスホナートは、文献で公知であるか、又は標準的手順により製造することができる。化合物（IV）を製造する例は、溶媒としてのＴＨＦ中で、アルキルホスホン酸ジメチルエステルを−７８℃で、Ｎ−ブチルリチウムなどの塩基で処理し、次にアルキルカルボキシラートと反応させて、（IV）を得ることからなる。又は、メチルホスホン酸ジメチルエステル（Ｒ３＝Ｈ）をその反応で用い、次にアルキル化ステップに供して、Ｒ３を導入し、カリウムｔ−ブトキシド又はＮ−ブチルリチウム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、IV（Ｒ＝Ｈ）をアルキル化試薬（Ｒ３−ハロ）と反応させることができる（類似の反応について：B. Kirschberger, Synthesis, 1986, 11, 926）。
【０１３５】
式（II）で示される化合物を製造する別の方法は、スキーム３により式（Ｖ）で示されるケトンを、式（VI）で示される化合物と反応させることからなる。その反応は、Mukaiyama（J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 7503）により記載された方法と類似させて、交差アルドール反応を介して、四塩化チタンの存在下で、（Ｖ）をあらかじめ形成されたシリルエノールエーテルを介して、式（IV）で示されるホルミルカルボニルと反応させて、主なカップリング生成物の脱水の後に、（II）を得ることにより実現することができる。化合物（VI）は、市販されるか、又は文献に記載された方法と同様に、例えば、対応するメチルケトン及びＳｅＯ２の酸化により、製造されるか（文献の例として：K. C. Joshi、Heterocycles, 1981, 16, 1545）、又はα−ハロケトン及びSwern酸化（例として：D. Swern, Synthesis, 1981, 165）から製造される。
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】
式（Ｖ）で示される化合物は市販されるか、文献に記載されるか、又は公知の手順を利用して製造することができる。
【０１３８】
式（Ｉ）で示される化合物を製造する更に別の方法は、スキーム４に概説されており、それは、式（VII）で示される１，４−ジケトンを先に議論された条件下でヒドラジンと反応させて、式（VIII）で示されるジヒドロピリダジンを得ることからなる（複数の可能な異性体のうちの１種を記載）。その後、例えば、Ｐｄ担持炭又は別の酸化試薬（例えばＢｒ２）を用い、これらを芳香族化して（類似の手順として：Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6609）、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。式（VII）で示される１，４−ジケトンは、合成ビルディングブロックとして広く使用されており、それらを製造するための数多くの方法が、文献で公知である（例として：Corey, J. Am. CHem. Soc. 1969, 91, 4926; Katritzky, J. Org. Chem. 1991, 56, 6917）。これらの化合物を製造するためのより近年の例は、A. Babaにより発表された手順（J. Org. Chem, 1997, 62, 8282）を用いることであり：それは、ケトン（Ｖ）を対応するスズエノラートに予め変換し、触媒量のＺｎＣｌ２の存在下で、α−ハロケトン（IX）と反応させることからなる（スキーム４）。
【０１３９】
【化３４】
【０１４０】
式（Ｉ）：
【０１４１】
【化３５】
【０１４２】
で示される化合物の好ましい製造方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、先に定義されたとおりである）で示される化合物を得るために、式（II）：
【０１４３】
【化３６】
【０１４４】
で示される化合物をヒドラジンと反応させることを含む。
【０１４５】
治療活性物質として用いられる上記の式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の更なる目的である。
【０１４６】
また、本発明の目的は、酵素：１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）に関連する障害により誘発される疾病の予防及び治療用の医薬を製造するための上記化合物である。
【０１４７】
同様に本発明の目的は、上記の式（Ｉ）で示される化合物、及び薬学的に不活性の担体を含む医薬組成物である。
【０１４８】
本発明の更に好ましい実施態様は、糖尿病、肥満、摂食障害、異常脂肪血症及び高血圧の治療及び予防用の医薬を製造するための、上記の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【０１４９】
特に好ましいのは、II型糖尿病の治療及び予防用の医薬を製造するための、上記の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【０１５０】
本発明の更なる目的は、上記方法のいずれか一つにより製造される、上記の式（Ｉ）で示される化合物を含む。
【０１５１】
また、本発明の目的は、上記の式（Ｉ）で示される化合物の効果的量を投与することを含む、糖尿病、肥満、摂食障害、異常脂肪血症及び高血圧の治療及び予防のための方法である。
【０１５２】
特に好ましいのは、上記の式（Ｉ）で示される化合物の効果的量を投与することを含む、II型糖尿病の治療及び予防の方法である。
【０１５３】
アッセイ手順
一過性発現及び部分精製：
ヒト１１β−ＨＳＤ１蛋白質をコード化するｃＤＮＡを、発現ベクター：ｐｃＤＮＡ３（Stratagene）にクローニングした。このコンストラクト（詳細については、Alex Odermatt et al.: J. Biol. Chem., 1999, Vol. 274, Issue 40, 28762-28770参照）を用い、リポフェクタミンを使用して、蛋白質をHEK293細胞（ATCC番号：CRL-1573、Graham, F. L., Smiley, J., Russell, W. C., Nairn, R.(1977)による記載）に一過性に発現させた。トランスフェクションの４８時間後に、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で２回洗浄した。ＰＢＳ中の細胞懸濁液１容量に、氷冷した溶解緩衝液（５０mM Tris、pH７．５；１mM ＥＤＴＡ;１００mM ＮａＣｌ）２容量を添加した。細胞をPotterホモジナイズ（２０回）により溶解した。得られたホモジネートをチップ式超音波装置により超音波処理して（１０％出力；３０秒を２回）、低速遠心（９０００ｇで１０分間、４℃）により透明化させた。ミクロソーム画分を高速遠心（１１０’０００ｇで６０分間）により集めた。得られたペレットを貯蔵緩衝液（２０mM Tris pH７．５；１mM ＥＤＴＡ；１０％グリセロール）に再懸濁させて、遠心を繰り返し行った。得られた、ミクロソーム画分を含むペレットを、貯蔵緩衝液に再度取り出して、アリコットを使用するまで液体窒素で凍結貯蔵した。
【０１５４】
１１β−ＨＳＤ１を発現する安定した細胞系の生成：
ヒト１１β−ＨＳＤ１の一過性発現に用いたものと同様のコンストラクトを用いて、その蛋白質を安定的に発現する細胞系を確立した。簡潔に説明すると、リポフェクタミン試薬（Gibco BRL）を用いて、製造業者の使用説明書に従い、（HEK293）細胞を１１β−ＨＳＤ１コンストラクトでトランスフェクトした。トランスフェクトの２日後に、ジェネティシン選択（０．８mg/ml）を開始し、数個の安定したクローンを単離した。１種のクローンを、更に薬理学的特徴づけに利用した。
【０１５５】
ミクロソームアッセイ
ヒト１１β−ＨＳＤ１を一過性に発現するHEK293細胞から単離した（詳細は先を参照）ミクロソームを、異なる濃度の被験物質と共に、アッセイ緩衝液（１００mM ＮａＣｌ；１mM ＥＤＴＡ；１mM ＥＧＴＡ；１mM ＭｇＣｌ；２５０mM ショ糖；２０mM Tris pH７．４；コルチゾン５０〜２００nM、及びNADPH １mM）中でインキュベートした。３７℃で６０分間インキュベートした後、８０℃に加熱（５分間）して、阻害剤：カルベノキソロン（１μM）を添加することにより、アッセイを停止させた。このアッセイで生成されたコルチゾールの量を、市販のELISAに基づくコルチゾール検出キット（Assay Design, Inc.から販売）を用いて測定した。そのＩＣ５０値（例えば、コルチゾールの生成を５０％減少させる濃度）により、阻害剤を特徴づけた。
【０１５６】
このテストにおいて、上記の好ましい化合物は、１０００nM未満のＩＣ５０値を有し、より好ましい化合物は、１００nM未満のＩＣ５０値を有する。最も好ましい化合物は、１０nM未満のＩＣ５０を有する。
【０１５７】
細胞アッセイ
インタクト細胞における阻害剤の効果を測定するために、ヒト１１β−ＨＳＤ１（先を参照）を安定的に発現するHEK293細胞を９６穴プレート中、ＤＭＥＭで培養した。最初に、阻害剤を、そして６０分後に、コルチゾンを細胞に添加した。５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で６０分間インキュベートした後、培地の一部を取り出して、コルチゾンからコルチゾールへの変換を、市販のELISAキット（Assay Design, Inc.から販売）を用いて測定した。
【０１５８】
本発明の代表的な化合物を被験化合物として用いて、ミクロソームアッセイで得られた結果を、下記の表に示す。
【０１５９】
【表１】
【０１６０】
上記の化合物は、１０００nM未満のＩＣ５０値を有し、好ましい化合物は、１００nM未満のＩＣ５０値を有する。より好ましい化合物は、１０nM未満のＩＣ５０を有する。これらの結果は、上述のテストを用いて得られた。
【０１６１】
式（Ｉ）で示される化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）、用いることができる。医薬製剤は、体内に、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば、鼻孔スプレーの形態で）、又は経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）投与することができる。しかし、投与は、非経口、例えば、筋肉内又は静脈内に（例えば、注射溶液の形態で）、実施することもできる。
【０１６２】
式（Ｉ）で示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及びハードゼラチンカプセルの製造用の薬学的に不活性の無機又は有機佐剤と共に加工されうる。例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のそのような佐剤として、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを用いることができる。
【０１６３】
軟ゼラチンカプセル剤の適切な佐剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固形物質、及び液体ポリオールなどである。
【０１６４】
溶液及びシロップの製造用の適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【０１６５】
注射溶液用の適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１６６】
坐剤用の適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固形ポリオール、又は液体ポリオールなどである。
【０１６７】
その上、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含んでいてもよい。それらは、更に別の薬学的に価値ある物質を含んでいてもよい。
【０１６８】
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物、及びそれらの薬学的に許容されうる塩を、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に、摂食障害及び肥満の予防及び治療に用いることができる。投与量は、広い限界内で変動してもよく、もちろん、各特別な例で、個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、日用量約０．１mg〜２０mg／体重、好ましくは、約０．５mg〜４mg／体重（例えば、約３００mg／人）が、好ましくは、１〜３種の単位用量に分割して（例えば同量で構成されてもよい）、適切となるべきである。しかし、適切であることが示されていれば、上記の上限を超えうることが明白であろう。
【０１６９】
本発明を、以後、非限定的性質を有する実施例により例示する。
【実施例】
【０１７０】
実施例１： ３−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］： （４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル
ＴＨＦ（５０ml）中のメチル−ホスホン酸 ジメチルエステル（９．５３ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−６５℃に冷却し、反応混合物の温度を−６５℃未満に保ちながら、ヘキサン中のＮ−ブチルリチウムの１．６M溶液４８mlを滴下して処理した。１５分間撹拌した後、３，３−ジメチル−酪酸 メチルエステル（ＴＨＦ ５ml中５ｇ）をゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌した（温度は−６５℃未満）。反応混合物を０℃に温めるにまかせ、１N水性ＨＣｌでクエンチし、次に、ＡＣＯＥｔと水に分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル（９．２１ｇ）を淡黄色の液体として得て、それを更に精製しないで次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．２（ＭＨ＋）。
【０１７１】
工程Ｂ］： （Ｚ）−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−シクロオクタ−２−エノン
tert−ブタノール（１０ml）中のtert−ブトキシドカリウム（０．１９２ｇ）の溶液を、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル（０．３８ｇ）及びシクロオクタン−１，２−ジオン（０，２ｇ）で、アルゴン雰囲気下、５０℃で処理し、次に、混合物をアルゴン雰囲気下、１２時間加熱還流した。反応混合物を水とＡｃＯＥｔに分配し、層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １００％〜９５％）により精製して、（Ｚ）−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−シクロオクタ−２−エノン（０．０７６ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．０（ＭＨ＋）。
【０１７２】
工程Ｃ］： ３−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
（ｉ） エタノール（６ml）中の（Ｚ）−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−シクロオクタ−２−エノン（０．０７ｇ）の溶液を、水（１．５ml）、ヒドラジン一水和物（０．０７ml）及び酢酸（１．５ml）で、室温にて処理し、次に、混合物を１２時間加熱還流（油浴温度：１０５℃）した。反応混合物を水とＡｃＯＥｔに分配した。合わせた有機層を２MＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １００％〜８５％）で精製して、３−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン（０．０１８ｇ）を無定形の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３３．２（ＭＨ＋）。
【０１７３】
実施例１の工程Ａ］〜Ｃ］に従って調製した更なる化合物：
【０１７４】
実施例２： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
淡黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７．２（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１７５】
実施例３： （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
淡黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．９（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１７６】
実施例４： （１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
ＭＳ（ＥＩ）：２４４．３（Ｍ＋）、淡黄色の結晶質固体。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１７７】
実施例５： ３−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１９．３（ＭＨ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１７８】
実施例６： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
淡黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７．１（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（１，４，４−トリメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジエチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１７９】
実施例６ａ、ｂ：
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン及び（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
実施例６の化合物を、溶離剤として、５％イソプロパノール／ヘプタンを用いるキラルカラム Chiralpak ADを使用し、分取ＨＰＬＣに付して、光学的に純粋な形態の２個の鏡像異性体を得た。オフホワイトの固体。
【０１８０】
実施例７： ３−tert−ブチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
白色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．０（ＭＨ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８１】
実施例８： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７．４（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８２】
実施例９： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−tert−ブチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
オフホワイトの結晶質固体。ＭＳ（ＥＩ）：２４５．２（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８３】
実施例１０： （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．０（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８４】
実施例１１： （１Ｓ，８Ｒ）−５−イソプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
オフホワイトの結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．０（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３−メチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８５】
実施例１２： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロプロピルメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
淡褐色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０１．１（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３−シクロプロピル−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８６】
実施例１３： （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピルメチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．２（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［（３−シクロプロピル−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８７】
実施例１４： ３−シクロプロピルメチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、（３−シクロプロピル−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８８】
実施例１５： （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロペンチルメチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
オフホワイトの結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１．４（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［（３−シクロペンチル−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８９】
実施例１６： （１Ｓ，８Ｒ）−５−（３，３−ジメチル−ブチル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
淡黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．２（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（５，５−ジメチル−２−オキソ−ヘキシル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１９０】
実施例１７： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１（ＭＨ＋）。７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（Childs, Ronald F.; Rogerson, Carol V.; J. Am. Chem. Soc.; EN; 102; 12; 1980; 4159)、３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１９１】
実施例１７ａ、ｂ： （１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン及び（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
実施例１７の化合物を、溶離剤として、２％イソプロパノール／ヘプタンを用いるキラルカラム Chiralpak ADを使用し、分取ＨＰＬＣに付して、光学的に純粋な形態の２個の鏡像異性体を得た。白色の固体。
【０１９２】
実施例１８： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
淡黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．２（ＭＨ＋）。７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１９３】
実施例１９： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．３（ＭＨ＋）。７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（１，４，４−トリメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジエチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１９４】
実施例２０： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．２（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３−シクロプロピル−３−メチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
ラセミ化合物を、溶離剤として、５％イソプロパノール／ヘプタンを用いるキラルカラム Chiralpak ADを使用し、分取ＨＰＬＣに付して、光学的に純粋な形態の２個の鏡像異性体を得た。
【０１９５】
実施例２１： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロペンチルメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
淡黄色のガム状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．２（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［（３−シクロペンチル−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１９６】
実施例２２： （１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．１（ＭＨ＋）。（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。主要生成物を単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９７】
実施例２３： （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．１（ＭＨ＋）。（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。少ない生成物、実施例２２の化合物の位置異性体を単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９８】
実施例２４： （１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
淡黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．２（ＭＨ＋）。（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。主要生成物を単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９９】
実施例２５： （１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
淡黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．２（ＭＨ＋）。（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。少ない生成物、実施例２４の化合物の位置異性体を単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０２００】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法により、下記の組成物の錠剤を製造する活性成分として、使用されうる：
１錠あたり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
【０２０１】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法により、下記の組成物のカプセル剤を製造する活性成分として、使用されうる：
１カプセルあたり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）として、有用な新規なピリダジン誘導体に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、
Ｒ１は、シクロアルキル、アリールアルキルもしくはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、アリールアルキルもしくはアリールオキシアルキルであるか；又は
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【０００５】
【化２】
【０００６】
を形成し、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、２，２−ジメチル-プロピル、３−メチル-ブチル、イソ-プロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、３，３−ジメチル-ブチルもしくは１−シクロプロピル−１−メチル-エチルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシである）
で示される化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩及びエステルに関する。
【０００７】
グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、マウス及びラットではコルチコステロン）は、多くの代謝及び恒常性過程を調節し、ストレス応答の基本的成分を形成するアドレノコルチコステロイドの重要な分類である。グルココルチコイドは、細胞内グルココルチコイド受容体、そして一部の組織では、ミネラロコルチコイド受容体を介して作用し、両者は核転写因子である。標的組織での、グルココルチコイドの作用は、循環するステロイド濃度及び受容体の細胞内発現に依存するだけでなく、グルココルチコイドが活性形態の受容体に接近する度合いを精密に決定する細胞内酵素にも依存する。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）は、主要な活性型１１−ヒドロキシグルココルチコイド（ヒト(men)ではコルチゾール）とそれらの不活性型１１−ケト代謝産物（ヒトではコルチゾン）との相互変換を触媒する。
【０００８】
酵素：１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）は、不活性型グルココルチコイドを活性型グルココルチコイドに相互変換し、それにより、細胞内アゴニスト濃度の局所的調整と、これによる、標的組織のコルチコステロイド受容体の活性化において、重要な役割を演じる。F. Hoffmann−La Rocheによって行われた近年の研究において、インスリン抵抗性又は代謝の変化に関連し得る遺伝子発現の特異的変化を同定するために、痩身男性と肥満男性の間の遺伝子発現の差異を、遺伝子アレイ技術を利用して分析した。この研究は、１１β−ＨＳＤ１のｍＲＮＡが肥満対象の脂肪組織において、約２倍量アップレギュレートされることを明らかにした。その上、マウスの脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現が、内臓肥満及びＸ症候群様表現型をもたらした（Masuzaki H.et al., Science. 2001 Dec 7;294(5549);p2166-70）。まとめると、これらのデータは、肥満の誘導ならびにグルコース恒常性及び脂質パラメータの損傷における１１β−ＨＳＤ１の重要な役割が非常に強く裏づける。こうして、この酵素の選択的阻害は、II型糖尿病患者の血中グルコースレベルを低下し、高値の脂質パラメータを正常化し、そして／又は肥満対象の体重を低下するであろう。
【０００９】
ヒトにおける１１β−ＨＳＤ１阻害が、有益な効果を有し得るという最初の薬理学的指摘は、カルベノキソロン（１１β−ＨＳＤ１及び関連の酵素：１１β−ＨＳＤ２の両方を阻害する抗潰瘍剤）を用いることにより得られた。カルベノキソロンでの処置は、インスリン感受性の上昇をもたらし、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、細胞内コルチゾールレベルを低下させ、それによりその有害作用の一部を最小限に抑えうることを示した（Walker et al., 1995, J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, p31155-3159）。
【００１０】
１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織、血管平滑筋、膵臓及び脳を含む多くの組織で発現されている。その活性は、ＮＡＤＰ（Ｈ）に依存し、それは、基質への親和力が比較的低い（１１β−ＨＳＤ２に比較して）。組織ホモジネート中の１１β−ＨＳＤ１は、精製されると双方向性となり、デヒドロゲナーゼ活性のより多くの安定性を伴う、１１β−デヒドロゲナーゼ反応と１１β−リダクターゼ反応の両方を示す（P.M.Stewart and Z. S. Krozowski, Vitam. Horm. 57(1999)、p249-324）。しかし酵素活性を非処理細胞でテストすると、１１β−リダクターゼ活性が主に存在し、不活性１１−ケト型から活性型グルココルチコイドを再生させる。そのようなグルココルチコイド再生は、効果的な細胞内グルココルチコイドレベルを増加させ、それによりグルココルチコイド活性を増幅させる。それがこの細胞内の上昇コルチゾール濃度であり、増加する肝臓グルコース産生、脂肪細胞の分化及びインスリン抵抗性をもたらしうる。
【００１１】
１１β−ＨＳＤ１の阻害は、典型的なＸ症候群／糖尿病関連症候群を低下させるだけでなく、安全でなければならず、重大な副作用を伴なってはならない。非特異的阻害剤カルベノキソロンを用いた研究は、特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤の開発の重要性を強調する。１１β−ＨＳＤ２酵素の阻害は、劣悪な耐性で、血圧の上昇になる。これに対して、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスが健常で、肥満又はストレスにより誘発された高血糖に抵抗性があることが見出されたことから、良好な耐性であるはずである（Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA、1997 Dec 23;94(26):14924-9）。同様に、これらのマウスは、飢餓状態では、糖新生に関与する重要な肝臓酵素の活性を減弱した。加えて、これらのマウスは、脂質及びリポ蛋白質プロファイルを改善し、ＨＳＤ１の阻害が、非常に有効かつ安全でありうることを示唆した。近年の報告は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤が、高血圧の低下（Masuzaki H. et al.,J Clin Invest. 2003 July;112(1):83-90; Rauz S.et al., QJM.2003 July;96(7):481-90）、認知の改善（Sandeep TC et al., Proc Natl Acad Sci USA、2004 Apr. 27;101(17):p6734-9）、又はアルツハイマー関連の欠損症の改善に有益でありうる。まとめると、１１β−ＨＳＤ１阻害は、糖尿病、肥満及び他の疾患の症状を処置するのに安全かつ有効なアプローチでありうる。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容されうる塩及びエステルは、新規であり、価値ある薬理学的性質を有する。特に、それらは、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）であり、それらは、関連の１１β−ＨＳＤ２酵素に対する選択性を示す。それゆえ、特異的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）である該化合物は、例えば、標的組織（肝臓、脂肪組織）中の活性型グルココルチコイドコルチゾールの局所濃度を調整することにより、２型糖尿病患者の血糖値を低下させ、脂質パラメータを正常化させるアプローチを提示する。
【００１３】
本発明の化合物は、代謝障害、肥満、異常脂肪血症(dyslipidemiae)、高血圧及び／又は糖尿病（特にII型糖尿病）の予防及び／又は治療に用いることができる。
【００１４】
本発明の化合物は、更に、高眼圧、認知、アルツハイマー病及び／又は神経変性の予防及び／又は治療に用いることができる。
【００１５】
更に、本発明の化合物は、特に局所適用により、外傷の治癒を促すのに用いることができる。その上、本発明の化合物は、認知損傷の改善、特に年齢に伴って生じた損傷の改善、及び記憶の改善に用いることができる。
【００１６】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物、その前述の塩及びエステルそのもの、治療活性物質としてのその使用、前記化合物、中間体、及び医薬組成物の製造方法、前記化合物、その薬学的に許容されうる塩及びエステルを含む医薬、疾病の予防及び／又は治療（特に、摂食障害、肥満、異常脂肪血症、高血圧及び／又は糖尿病、特に、II型糖尿病の治療又は予防における）のための前記化合物、そのエステル及び塩の使用、ならびに代謝障害、肥満、異常脂肪血症、高血圧及び／又は糖尿病（特にII型糖尿病）の治療又は予防用の医薬を製造するための前記化合物、その塩及びエステルの使用である。
【００１７】
本発明の化合物は、更に、ＰＰＡＲ（α、γ、δ）アゴニスト、ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）、ＤＰＰＩＶ阻害剤、インスリン、及び／又はリパーゼ阻害剤、特にオーリスタットと併用することができる。
【００１８】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子を１〜８個含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、好ましくは、炭素原子を１〜６個含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、特に好ましくは、炭素原子を１〜４個含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。直鎖及び分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルの異性体、ヘキシルの異性体、ヘプチルの異性体、及びオクチルの異性体であり、好ましくは、メチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子を３〜８個含むシクロアルキル環、好ましくは、炭素原子を３〜６個含むシクロアルキル環を表す。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。好ましいシクロアルキルは、メチルシクロプロピル、特に、１−メチルシクロプロピルである。特に好ましいのは、シクロプロピルである。
【００２０】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（ここで、用語「アルキル」は、先に示された意義を有する）で示される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシを表し、好ましくは、メトキシ及びエトキシ、最も好ましくは、メトキシを表す。
【００２１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独又は組み合わされて、水素原子１個以上、好ましくは、水素原子１個が、ヒドロキシ基により置換されている、先に定義されたアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【００２２】
用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、場合により、それぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、シクロアルキルなどから独立して選択される置換基を１個以上、好ましくは、１〜３個含む、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を表す。例は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルから独立して選択される置換基１〜３個、好ましくは１又は２個で場合により置換された、フェニル又はナフチル、特にフェニルである。
【００２３】
用語「アリールオキシ」は、単独又は組み合わされて、アリール−Ｏ−基（ここで、用語「アリール」は、先に示された意義を有する）を表す。
【００２４】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、窒素原子を介して結合した、第一級、第二級又は第三級アミノ基（第二級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を含み、第三級アミノ基は同一もしくは異なるアルキルもしくシクロアルキル置換基を２個含むか、又は窒素置換基２個は一緒になって環を形成する）を表し、例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、又はピペリジノなど、好ましくは、第一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、特にジメチルアミノを表す。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、単独又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表し、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素を表す。
【００２６】
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
【００２７】
用語「オキシ」は、単独又は組み合わされて、−Ｏ−基を表す。
【００２８】
用語「ニトロ」は、単独又は組み合わされて、−ＮＯ2基を表す。
【００２９】
用語「シアノ」は、単独又は組み合わされて、基：−ＣＮを表す。
【００３０】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保有し、生物学的又は他に関しても不適切でないその塩を指す。その塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは、塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）とで形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより製造してもよい。無機塩基から誘導される塩は、非限定的に、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含む。有機塩基から誘導される塩は、非限定的に、第一級、第二級及び第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む。式（Ｉ）で示される化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい薬学的に許容されうる塩は、塩酸塩である。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒和、例えば水和させることもできる。溶媒和は、製造工程の過程で実行されえ、又は、例えば、当初無水の式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として起こってもよい（水和）。用語「薬学的に許容されうる塩」は、生理学的に許容されうる溶媒和物も包含する。
【００３２】
「薬学的に許容されうるエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基で誘導体化されて、誘導体を提供し、それがインビボで親化合物に戻り得ることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容され得、代謝により変化し易いエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。加えて、インビボで、一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成し得る一般式（Ｉ）で示される化合物の、生理学的に許容されうる均等物は、代謝により変化し易いエステルと同様に、本発明の範囲に含まれる。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３４】
用語「不斉炭素原子」（Ｃ＊）は、４個の異なる置換基を伴う炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置をとることができる。
【００３５】
好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物、及び薬学的に許容されうるその塩であり、特に、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３６】
好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００３７】
【化３】
【００３８】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３９】
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００４０】
【化４】
【００４１】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉａ）：
【００４２】
【化５】
【００４３】
を有する。
【００４４】
また、好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００４５】
【化６】
【００４６】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｂ）：
【００４７】
【化７】
【００４８】
を有する。
【００４９】
好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００５０】
【化８】
【００５１】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｃ）：
【００５２】
【化９】
【００５３】
を有する。
【００５４】
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００５５】
【化１０】
【００５６】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｄ）：
【００５７】
【化１１】
【００５８】
を有する。
【００５９】
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００６０】
【化１２】
【００６１】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｅ）：
【００６２】
【化１３】
【００６３】
を有する。
【００６４】
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００６５】
【化１４】
【００６６】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｆ）：
【００６７】
【化１５】
【００６８】
を有する。
【００６９】
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００７０】
【化１６】
【００７１】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｇ）：
【００７２】
【化１７】
【００７３】
を有する。
【００７４】
また、好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００７５】
【化１８】
【００７６】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｈ）：
【００７７】
【化１９】
【００７８】
を有する。
【００７９】
好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００８０】
【化２０】
【００８１】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物であり、下記の式（Ｉｉ）：
【００８２】
【化２１】
【００８３】
を有する。
【００８４】
更に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００８５】
【化２２】
【００８６】
を形成する、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８７】
特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００８８】
【化２３】
【００８９】
を形成する、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【００９０】
更に特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００９１】
【化２４】
【００９２】
を形成する、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【００９３】
また、特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００９４】
【化２５】
【００９５】
を形成する、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【００９６】
また、特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【００９７】
【化２６】
【００９８】
を形成する、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【００９９】
更に好ましいのは、Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。また、好ましいのは、Ｒ３が、メチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１００】
好ましいのは、Ｒ４が、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル又はシクロペンチルメチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１０１】
好ましいのは、Ｒ４が、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、イソプロピル又はtert−ブチルである、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。特に好ましいのは、Ｒ４が、２，２−ジメチルプロピル又はtert−ブチルである、式（Ｉ）で示される化合物である。更に特に好ましいのは、Ｒ４が、３−メチルブチルである、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【０１０２】
本発明の更に好ましい態様は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素及びメチルから選択される、式（Ｉ）で示される化合物である。特に好ましいのは、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、水素である、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【０１０３】
好ましいのは、式（Ｉ）で示されるキラル化合物である。
【０１０４】
好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【０１０５】
【化２７】
【０１０６】
（式中、１位の炭素原子は、Ｒ配置であり、８位の炭素原子は、Ｓ配置である）を形成する、式（Ｉ）で示されるそれらの化合物である。
【０１０７】
特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【０１０８】
【化２８】
【０１０９】
（式中、１位の炭素原子は、Ｓ配置であり、８位の炭素原子は、Ｒ配置である）を形成する、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１０】
更に特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【０１１１】
【化２９】
【０１１２】
（式中、１位の炭素原子は、Ｒ配置であり、８位の炭素原子は、Ｓ配置である）を形成する、式Ｉで示されるそれらの化合物である。
【０１１３】
更に特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】
を形成する、式Ｉで示される化合物である。
【０１１６】
先の式によれば、１位の炭素原子は、Ｓ配置であり、８位の炭素原子は、Ｒ配置である。
【０１１７】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物の例は、
１． ３−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
２． （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３． （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
４． （１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
５． ３−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
６． （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
７． ３−tert−ブチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
８． （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
９． （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−tert−ブチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１０． （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１１． （１Ｓ，８Ｒ）−５−イソプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
１２． （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロプロピルメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
１３． （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピルメチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
１４． ３−シクロプロピルメチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；及び
１５． （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロペンチルメチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
である。
【０１１８】
特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物の例は、
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３−tert−ブチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
である。
【０１１９】
本発明の更に好ましい例は、
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（３，３−ジメチル−ブチル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロペンチルメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
である。
【０１２０】
特に好ましい式（Ｉ）で示される化合物の更なる例は、
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
である。
【０１２１】
式Ｉで示される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【０１２２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造は、連続的又は集中的な合成経路で実施してもよい。本発明の合成を、下記のスキームに示す。得られる生成物の反応及び精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。下記の方法の説明で用いられる置換基及び指数は、相反するものが示されない限りは、先に示された意義を有する。
【０１２３】
一般に、Ｉ型の化合物は、式（II）で示される化合物をヒドラジンで処理することにより、容易に入手でき、異なる反応条件（例えば、トルエン中、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下でIIをヒドラジン一水和物と共に加熱すること、（ii）水／酢酸混合物中、II及びヒドラジン一水和物を還流温度で加熱すること、（iii）水／酢酸混合物中、II及びヒドラジン一水和物を還流温度で加熱し、その後、仕上げをした後に、ｎ−ブタノール中、還流温度でＮａＯＭｅで塩基処理して、閉環反応を完了させて、ピリダジンとすること）が濃縮反応を実施するために使用されうる。
【０１２４】
異なる条件の適用が、用いられた各出発物質に依存し、それは実験の部分に概説されている。II型の化合物の二重結合の幾何学的配置は、ＥもしくはＺ、又はＥとＺとの混合でありうる。二重結合の幾何学的配置と独立に、先に概説された最も適切な反応条件を選択することにより、実験の部分に例示されたとおり、それらをＩに変換することができる。
【０１２５】
Ｒ１及びＲ２が、５〜８員環を形成する場合、Horner-Wittig反応（下記の章）を介した、これらの式（II）類似体の合成が、７員環系に関して、式（IIａ）に例示されたとおり、二重結合が環系に移動した異性体化合物を生成させうる。また、これらの異性体は、先に概説された反応条件を用いることにより、（II）に直接変換されうる。
【０１２６】
【化３１】
【０１２７】
スキーム１で出発物質として用いられたII型の化合物は、スキーム２に概説されたとおり製造することができる。
【０１２８】
つまり、Horner-Emmons（又はWittig-Horner）反応において、式（III）で示される１，２−ジケトンを式（IV）で示されるホスホナートと反応させる際に、これが式（II）で示される化合物を生成する。用いられ得る条件は、例えば、還流条件下、溶媒として、tert−ブタノール中、塩基としてのカリウムtert−ブトキシドである。Ｒ１、Ｒ２が、７員環を形成する化合物に関して、式（IIａ）に示されたとおり、そして実験の部分に例示されるとおり、出発物質に応じて、二重結合の移動が起こる可能性がある。
【０１２９】
式（II）の化合物の二重結合の幾何学的配置は、Ｒ１、Ｒ２；Ｒ３、Ｒ４基に応じて、ＥもしくはＺ、又はＥとＺとの混合でありうる。多くの場合、１種の異性体のみ（熱力学的により安定したＥ異性体）が、主に形成される。混合物が得られる場合、これらをクロマトグラフィーにより分離することができ、又は環形成反応において、混合物として用いることができる。二重結合の立体化学は、式（II）で示される化合物のＮＭＲにより割り当てることができる（実験の部分）。IV型のホスホナートの代わりに、対応するα−ハロケトン類似体を用いて、Reformatsky反応を実施した後、脱水を行うことも可能である（この型の反応の例について：Huang, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2397）。
【０１３０】
対称でない、式（III）で示される化合物について、Ｃｂカルボニル基がＣａカルボニル基よりも反応性がある場合、式（II）で示される化合物が直接得られる。２つのカルボニル基が反応し得る場合、混合物が得られえ、それをクロマトグラフィーで分離して、更にしかるべく処理することができる。
【０１３１】
Ｃａカルボニル基が、Horner-Emmons（Wittig-Horner）反応に関して、より反応性がある場合、数個の経路（例えば、（ｉ）Ｃａカルボニル基を、例えばエタン−１，２−ジオールと反応させて、環状ケタール基に変換し（類似法では：Boeckman, J. Am. Chem. Soc., 1986,5549）、Ｃｂの位置でWittig-Horner反応を実施した後、Ｃａケタールを開裂するか、又は（ii）Ｃａカルボニル基をヒドロキシに還元し、例えばｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護し（例として：Boeckman, J. Am. Chem. Soc., 1986,5549）、その後、Ｃｂの位置でHorner-Wittig反応を実施し、脱保護して、例えば、Swern酸化条件（反応の例：Albright, J. Org. Chem., 1965 30,1107）を利用して、ヒドロキシを最終的に酸化してカルボニルに戻すこと）により得ることができる。
【０１３２】
【化３２】
【０１３３】
スキームIIで用いられた１，２−ジケトン（III）は、市販されるか、文献で公知であるか、又は当該技術分野で公知の方法を組合わせて製造することができる。
【０１３４】
式（IV）で示されるホスホナートは、文献で公知であるか、又は標準的手順により製造することができる。化合物（IV）を製造する例は、溶媒としてのＴＨＦ中で、アルキルホスホン酸ジメチルエステルを−７８℃で、Ｎ−ブチルリチウムなどの塩基で処理し、次にアルキルカルボキシラートと反応させて、（IV）を得ることからなる。又は、メチルホスホン酸ジメチルエステル（Ｒ３＝Ｈ）をその反応で用い、次にアルキル化ステップに供して、Ｒ３を導入し、カリウムｔ−ブトキシド又はＮ−ブチルリチウム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、IV（Ｒ＝Ｈ）をアルキル化試薬（Ｒ３−ハロ）と反応させることができる（類似の反応について：B. Kirschberger, Synthesis, 1986, 11, 926）。
【０１３５】
式（II）で示される化合物を製造する別の方法は、スキーム３により式（Ｖ）で示されるケトンを、式（VI）で示される化合物と反応させることからなる。その反応は、Mukaiyama（J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 7503）により記載された方法と類似させて、交差アルドール反応を介して、四塩化チタンの存在下で、（Ｖ）をあらかじめ形成されたシリルエノールエーテルを介して、式（IV）で示されるホルミルカルボニルと反応させて、主なカップリング生成物の脱水の後に、（II）を得ることにより実現することができる。化合物（VI）は、市販されるか、又は文献に記載された方法と同様に、例えば、対応するメチルケトン及びＳｅＯ２の酸化により、製造されるか（文献の例として：K. C. Joshi、Heterocycles, 1981, 16, 1545）、又はα−ハロケトン及びSwern酸化（例として：D. Swern, Synthesis, 1981, 165）から製造される。
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】
式（Ｖ）で示される化合物は市販されるか、文献に記載されるか、又は公知の手順を利用して製造することができる。
【０１３８】
式（Ｉ）で示される化合物を製造する更に別の方法は、スキーム４に概説されており、それは、式（VII）で示される１，４−ジケトンを先に議論された条件下でヒドラジンと反応させて、式（VIII）で示されるジヒドロピリダジンを得ることからなる（複数の可能な異性体のうちの１種を記載）。その後、例えば、Ｐｄ担持炭又は別の酸化試薬（例えばＢｒ２）を用い、これらを芳香族化して（類似の手順として：Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6609）、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。式（VII）で示される１，４−ジケトンは、合成ビルディングブロックとして広く使用されており、それらを製造するための数多くの方法が、文献で公知である（例として：Corey, J. Am. CHem. Soc. 1969, 91, 4926; Katritzky, J. Org. Chem. 1991, 56, 6917）。これらの化合物を製造するためのより近年の例は、A. Babaにより発表された手順（J. Org. Chem, 1997, 62, 8282）を用いることであり：それは、ケトン（Ｖ）を対応するスズエノラートに予め変換し、触媒量のＺｎＣｌ２の存在下で、α−ハロケトン（IX）と反応させることからなる（スキーム４）。
【０１３９】
【化３４】
【０１４０】
式（Ｉ）：
【０１４１】
【化３５】
【０１４２】
で示される化合物の好ましい製造方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、先に定義されたとおりである）で示される化合物を得るために、式（II）：
【０１４３】
【化３６】
【０１４４】
で示される化合物をヒドラジンと反応させることを含む。
【０１４５】
治療活性物質として用いられる上記の式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の更なる目的である。
【０１４６】
また、本発明の目的は、酵素：１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）に関連する障害により誘発される疾病の予防及び治療用の医薬を製造するための上記化合物である。
【０１４７】
同様に本発明の目的は、上記の式（Ｉ）で示される化合物、及び薬学的に不活性の担体を含む医薬組成物である。
【０１４８】
本発明の更に好ましい実施態様は、糖尿病、肥満、摂食障害、異常脂肪血症及び高血圧の治療及び予防用の医薬を製造するための、上記の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【０１４９】
特に好ましいのは、II型糖尿病の治療及び予防用の医薬を製造するための、上記の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【０１５０】
本発明の更なる目的は、上記方法のいずれか一つにより製造される、上記の式（Ｉ）で示される化合物を含む。
【０１５１】
また、本発明の目的は、上記の式（Ｉ）で示される化合物の効果的量を投与することを含む、糖尿病、肥満、摂食障害、異常脂肪血症及び高血圧の治療及び予防のための方法である。
【０１５２】
特に好ましいのは、上記の式（Ｉ）で示される化合物の効果的量を投与することを含む、II型糖尿病の治療及び予防の方法である。
【０１５３】
アッセイ手順
一過性発現及び部分精製：
ヒト１１β−ＨＳＤ１蛋白質をコード化するｃＤＮＡを、発現ベクター：ｐｃＤＮＡ３（Stratagene）にクローニングした。このコンストラクト（詳細については、Alex Odermatt et al.: J. Biol. Chem., 1999, Vol. 274, Issue 40, 28762-28770参照）を用い、リポフェクタミンを使用して、蛋白質をHEK293細胞（ATCC番号：CRL-1573、Graham, F. L., Smiley, J., Russell, W. C., Nairn, R.(1977)による記載）に一過性に発現させた。トランスフェクションの４８時間後に、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で２回洗浄した。ＰＢＳ中の細胞懸濁液１容量に、氷冷した溶解緩衝液（５０mM Tris、pH７．５；１mM ＥＤＴＡ;１００mM ＮａＣｌ）２容量を添加した。細胞をPotterホモジナイズ（２０回）により溶解した。得られたホモジネートをチップ式超音波装置により超音波処理して（１０％出力；３０秒を２回）、低速遠心（９０００ｇで１０分間、４℃）により透明化させた。ミクロソーム画分を高速遠心（１１０’０００ｇで６０分間）により集めた。得られたペレットを貯蔵緩衝液（２０mM Tris pH７．５；１mM ＥＤＴＡ；１０％グリセロール）に再懸濁させて、遠心を繰り返し行った。得られた、ミクロソーム画分を含むペレットを、貯蔵緩衝液に再度取り出して、アリコットを使用するまで液体窒素で凍結貯蔵した。
【０１５４】
１１β−ＨＳＤ１を発現する安定した細胞系の生成：
ヒト１１β−ＨＳＤ１の一過性発現に用いたものと同様のコンストラクトを用いて、その蛋白質を安定的に発現する細胞系を確立した。簡潔に説明すると、リポフェクタミン試薬（Gibco BRL）を用いて、製造業者の使用説明書に従い、（HEK293）細胞を１１β−ＨＳＤ１コンストラクトでトランスフェクトした。トランスフェクトの２日後に、ジェネティシン選択（０．８mg/ml）を開始し、数個の安定したクローンを単離した。１種のクローンを、更に薬理学的特徴づけに利用した。
【０１５５】
ミクロソームアッセイ
ヒト１１β−ＨＳＤ１を一過性に発現するHEK293細胞から単離した（詳細は先を参照）ミクロソームを、異なる濃度の被験物質と共に、アッセイ緩衝液（１００mM ＮａＣｌ；１mM ＥＤＴＡ；１mM ＥＧＴＡ；１mM ＭｇＣｌ；２５０mM ショ糖；２０mM Tris pH７．４；コルチゾン５０〜２００nM、及びNADPH １mM）中でインキュベートした。３７℃で６０分間インキュベートした後、８０℃に加熱（５分間）して、阻害剤：カルベノキソロン（１μM）を添加することにより、アッセイを停止させた。このアッセイで生成されたコルチゾールの量を、市販のELISAに基づくコルチゾール検出キット（Assay Design, Inc.から販売）を用いて測定した。そのＩＣ５０値（例えば、コルチゾールの生成を５０％減少させる濃度）により、阻害剤を特徴づけた。
【０１５６】
このテストにおいて、上記の好ましい化合物は、１０００nM未満のＩＣ５０値を有し、より好ましい化合物は、１００nM未満のＩＣ５０値を有する。最も好ましい化合物は、１０nM未満のＩＣ５０を有する。
【０１５７】
細胞アッセイ
インタクト細胞における阻害剤の効果を測定するために、ヒト１１β−ＨＳＤ１（先を参照）を安定的に発現するHEK293細胞を９６穴プレート中、ＤＭＥＭで培養した。最初に、阻害剤を、そして６０分後に、コルチゾンを細胞に添加した。５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で６０分間インキュベートした後、培地の一部を取り出して、コルチゾンからコルチゾールへの変換を、市販のELISAキット（Assay Design, Inc.から販売）を用いて測定した。
【０１５８】
本発明の代表的な化合物を被験化合物として用いて、ミクロソームアッセイで得られた結果を、下記の表に示す。
【０１５９】
【表１】
【０１６０】
上記の化合物は、１０００nM未満のＩＣ５０値を有し、好ましい化合物は、１００nM未満のＩＣ５０値を有する。より好ましい化合物は、１０nM未満のＩＣ５０を有する。これらの結果は、上述のテストを用いて得られた。
【０１６１】
式（Ｉ）で示される化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）、用いることができる。医薬製剤は、体内に、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻的に（例えば、鼻孔スプレーの形態で）、又は経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）投与することができる。しかし、投与は、非経口、例えば、筋肉内又は静脈内に（例えば、注射溶液の形態で）、実施することもできる。
【０１６２】
式（Ｉ）で示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容されうる塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及びハードゼラチンカプセルの製造用の薬学的に不活性の無機又は有機佐剤と共に加工されうる。例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のそのような佐剤として、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを用いることができる。
【０１６３】
軟ゼラチンカプセル剤の適切な佐剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固形物質、及び液体ポリオールなどである。
【０１６４】
溶液及びシロップの製造用の適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【０１６５】
注射溶液用の適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１６６】
坐剤用の適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固形ポリオール、又は液体ポリオールなどである。
【０１６７】
その上、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含んでいてもよい。それらは、更に別の薬学的に価値ある物質を含んでいてもよい。
【０１６８】
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物、及びそれらの薬学的に許容されうる塩を、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に、摂食障害及び肥満の予防及び治療に用いることができる。投与量は、広い限界内で変動してもよく、もちろん、各特別な例で、個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、日用量約０．１mg〜２０mg／体重、好ましくは、約０．５mg〜４mg／体重（例えば、約３００mg／人）が、好ましくは、１〜３種の単位用量に分割して（例えば同量で構成されてもよい）、適切となるべきである。しかし、適切であることが示されていれば、上記の上限を超えうることが明白であろう。
【０１６９】
本発明を、以後、非限定的性質を有する実施例により例示する。
【実施例】
【０１７０】
実施例１： ３−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
工程Ａ］： （４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル
ＴＨＦ（５０ml）中のメチル−ホスホン酸 ジメチルエステル（９．５３ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−６５℃に冷却し、反応混合物の温度を−６５℃未満に保ちながら、ヘキサン中のＮ−ブチルリチウムの１．６M溶液４８mlを滴下して処理した。１５分間撹拌した後、３，３−ジメチル−酪酸 メチルエステル（ＴＨＦ ５ml中５ｇ）をゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌した（温度は−６５℃未満）。反応混合物を０℃に温めるにまかせ、１N水性ＨＣｌでクエンチし、次に、ＡＣＯＥｔと水に分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル（９．２１ｇ）を淡黄色の液体として得て、それを更に精製しないで次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．２（ＭＨ＋）。
【０１７１】
工程Ｂ］： （Ｚ）−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−シクロオクタ−２−エノン
tert−ブタノール（１０ml）中のtert−ブトキシドカリウム（０．１９２ｇ）の溶液を、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル（０．３８ｇ）及びシクロオクタン−１，２−ジオン（０，２ｇ）で、アルゴン雰囲気下、５０℃で処理し、次に、混合物をアルゴン雰囲気下、１２時間加熱還流した。反応混合物を水とＡｃＯＥｔに分配し、層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １００％〜９５％）により精製して、（Ｚ）−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−シクロオクタ−２−エノン（０．０７６ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．０（ＭＨ＋）。
【０１７２】
工程Ｃ］： ３−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン
（ｉ） エタノール（６ml）中の（Ｚ）−２−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−シクロオクタ−２−エノン（０．０７ｇ）の溶液を、水（１．５ml）、ヒドラジン一水和物（０．０７ml）及び酢酸（１．５ml）で、室温にて処理し、次に、混合物を１２時間加熱還流（油浴温度：１０５℃）した。反応混合物を水とＡｃＯＥｔに分配した。合わせた有機層を２MＫＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １００％〜８５％）で精製して、３−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン（０．０１８ｇ）を無定形の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３３．２（ＭＨ＋）。
【０１７３】
実施例１の工程Ａ］〜Ｃ］に従って調製した更なる化合物：
【０１７４】
実施例２： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
淡黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７．２（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１７５】
実施例３： （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
淡黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．９（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１７６】
実施例４： （１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
ＭＳ（ＥＩ）：２４４．３（Ｍ＋）、淡黄色の結晶質固体。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１７７】
実施例５： ３−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１９．３（ＭＨ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１７８】
実施例６： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
淡黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７．１（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（１，４，４−トリメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジエチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１７９】
実施例６ａ、ｂ：
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン及び（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
実施例６の化合物を、溶離剤として、５％イソプロパノール／ヘプタンを用いるキラルカラム Chiralpak ADを使用し、分取ＨＰＬＣに付して、光学的に純粋な形態の２個の鏡像異性体を得た。オフホワイトの固体。
【０１８０】
実施例７： ３−tert−ブチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
白色の結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．０（ＭＨ＋）。４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８１】
実施例８： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７．４（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８２】
実施例９： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−tert−ブチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
オフホワイトの結晶質固体。ＭＳ（ＥＩ）：２４５．２（Ｍ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８３】
実施例１０： （１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．０（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８４】
実施例１１： （１Ｓ，８Ｒ）−５−イソプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
オフホワイトの結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．０（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３−メチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８５】
実施例１２： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロプロピルメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
淡褐色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０１．１（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３−シクロプロピル−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８６】
実施例１３： （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピルメチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．２（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［（３−シクロプロピル−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８７】
実施例１４： ３−シクロプロピルメチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
４，４−ジメチル−シクロペンタン−１，２−ジオン、（３−シクロプロピル−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８８】
実施例１５： （１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロペンチルメチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
オフホワイトの結晶質固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１．４（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［（３−シクロペンチル−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１８９】
実施例１６： （１Ｓ，８Ｒ）−５−（３，３−ジメチル−ブチル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
淡黄色の粘性油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．２（ＭＨ＋）。（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（５，５−ジメチル−２−オキソ−ヘキシル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１９０】
実施例１７： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１（ＭＨ＋）。７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン（Childs, Ronald F.; Rogerson, Carol V.; J. Am. Chem. Soc.; EN; 102; 12; 1980; 4159)、３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１９１】
実施例１７ａ、ｂ： （１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン及び（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
実施例１７の化合物を、溶離剤として、２％イソプロパノール／ヘプタンを用いるキラルカラム Chiralpak ADを使用し、分取ＨＰＬＣに付して、光学的に純粋な形態の２個の鏡像異性体を得た。白色の固体。
【０１９２】
実施例１８： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
淡黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．２（ＭＨ＋）。７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１９３】
実施例１９： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
黄色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．３（ＭＨ＋）。７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（１，４，４−トリメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジエチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１９４】
実施例２０： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．２（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３−シクロプロピル−３−メチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
ラセミ化合物を、溶離剤として、５％イソプロパノール／ヘプタンを用いるキラルカラム Chiralpak ADを使用し、分取ＨＰＬＣに付して、光学的に純粋な形態の２個の鏡像異性体を得た。
【０１９５】
実施例２１： （１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロペンチルメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
淡黄色のガム状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．２（ＭＨ＋）。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、［（３−シクロペンチル−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
【０１９６】
実施例２２： （１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
オフホワイトの固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．１（ＭＨ＋）。（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。主要生成物を単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９７】
実施例２３： （１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
白色の固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．１（ＭＨ＋）。（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（４，４−ジメチル−２−オキソ−ペンチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。少ない生成物、実施例２２の化合物の位置異性体を単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９８】
実施例２４： （１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
淡黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．２（ＭＨ＋）。（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。主要生成物を単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９９】
実施例２５： （１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
淡黄色の油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．２（ＭＨ＋）。（１Ｒ，４Ｓ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジオン、（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−ホスホン酸 ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。少ない生成物、実施例２４の化合物の位置異性体を単離し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０２００】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法により、下記の組成物の錠剤を製造する活性成分として、使用されうる：
１錠あたり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
【０２０１】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法により、下記の組成物のカプセル剤を製造する活性成分として、使用されうる：
１カプセルあたり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３７】
（式中、
Ｒ１は、シクロアルキル、アリールアルキルもしくはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル（cyclalkyl）、アリールアルキルもしくはアリールオキシアルキルであるか；又は、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【化３８】
を形成し、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−ブチル、イソ−プロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、３，３−ジメチル−ブチルもしくは１−シクロプロピル−１−メチル−エチルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシである）
で示される化合物ならびに薬学的に許容されうるその塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ４が、２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−ブチル、イソ−プロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル又はシクロペンチルメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【化３９】
を形成する、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【化４０】
を形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【化４１】
を形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【化４２】
を形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【化４３】
を形成する、請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、２，２−ジメチル−プロピル又はtert−ブチルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が３−メチル−ブチルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、水素及びメチルから独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
下記：
３−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３−tert−ブチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−tert−ブチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−イソプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロプロピルメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピルメチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−シクロプロピルメチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロペンチルメチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
下記：
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３−tert−ブチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
下記：
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（３，３−ジメチル−ブチル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロペンチルメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
下記：
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
から選択される、請求項１〜１３及び１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
式（II）：
【化４４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１と同義である）
で示される化合物をヒドラジンと反応させること含む、請求項１〜１７いずれか一項記載の化合物の製造方法。
【請求項１９】
治療上活性な物質として使用される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
酵素：１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型に関連する障害により引き起こされる疾病の予防及び治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
糖尿病、肥満、摂食障害、異常脂肪血症及び高血圧症の治療及び予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
II型糖尿病の治療及び予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１８記載の方法により製造される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
糖尿病、肥満、摂食障害、異常脂肪血症及び高血圧症の治療及び予防のための方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項で定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２６】
II型糖尿病の治療及び予防のための方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項で定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３７】
（式中、
Ｒ１は、シクロアルキル、アリールアルキルもしくはアリールオキシアルキルであり；
Ｒ２は、シクロアルキル（cyclalkyl）、アリールアルキルもしくはアリールオキシアルキルであるか；又は、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【化３８】
を形成し、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−ブチル、イソ−プロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、３，３−ジメチル−ブチルもしくは１−シクロプロピル−１−メチル−エチルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシであり；
Ｒ７は水素、アルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシである）
で示される化合物ならびに薬学的に許容されうるその塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ４が、２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−ブチル、イソ−プロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチル又はシクロペンチルメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【化３９】
を形成する、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【化４０】
を形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【化４１】
を形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【化４２】
を形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している炭素原子Ｃａ及びＣｂと一緒になって、
【化４３】
を形成する、請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、２，２−ジメチル−プロピル又はtert−ブチルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が３−メチル−ブチルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、水素及びメチルから独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
下記：
３−（２，２−ジメチル−プロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロオクタ［ｃ］ピリダジン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３−tert−ブチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−tert−ブチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−イソプロピル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロプロピルメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロプロピルメチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−シクロプロピルメチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−５−シクロペンチルメチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
下記：
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
３−tert−ブチル−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−１，１１，１１−トリメチル−５−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン
から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
下記：
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（３，３−ジメチル−ブチル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（１−シクロプロピル−１−メチル−エチル）−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−シクロペンチルメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
下記：
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−メチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｒ，８Ｓ）−５−tert−ブチル−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１ＳＲ，８ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−１１，１１−ジメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２，４，６−トリエン；
（１Ｓ，８Ｒ）−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン；及び
（１Ｓ，８Ｒ）−５−tert−ブチル−８，１１，１１−トリメチル−３，４−ジアザ−トリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−２（７），３，５−トリエン
から選択される、請求項１〜１３及び１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
式（II）：
【化４４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１と同義である）
で示される化合物をヒドラジンと反応させること含む、請求項１〜１７いずれか一項記載の化合物の製造方法。
【請求項１９】
治療上活性な物質として使用される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
酵素：１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型に関連する障害により引き起こされる疾病の予防及び治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
糖尿病、肥満、摂食障害、異常脂肪血症及び高血圧症の治療及び予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
II型糖尿病の治療及び予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１８記載の方法により製造される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
糖尿病、肥満、摂食障害、異常脂肪血症及び高血圧症の治療及び予防のための方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項で定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２６】
II型糖尿病の治療及び予防のための方法であって、請求項１〜１７のいずれか一項で定義された化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
本明細書に記載の発明。
【公表番号】特表２００９−５４１４３４（Ｐ２００９−５４１４３４Ａ）
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１７１６３（Ｐ２００９−５１７１６３）
【出願日】平成１９年６月２６日（２００７．６．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５６３４７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００３６１１
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２６日（２００７．６．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５６３４７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００３６１１
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]