１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤
【課題】優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有する新規なミルベマイシン誘導体を提供すること。
【解決手段】式（Ｉ）
（式中、オキシム基の幾何異性：Ｅ、Ｚ；Ｒ：Ｃ1〜Ｃ6アルキル基；Ａ：Ａ１〜Ａ１０の構造単位）で表される、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体。
【解決手段】式（Ｉ）
（式中、オキシム基の幾何異性：Ｅ、Ｚ；Ｒ：Ｃ1〜Ｃ6アルキル基；Ａ：Ａ１〜Ａ１０の構造単位）で表される、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株より単離された一群のマクロライド系化合物は、特開昭５０−２９７４２号公報において、Ｂ−４１と称され、９種類の化合物が開示されている（特許文献１参照）。その後、Ｂ−４１はミルベマイシンとも称され、類縁の化合物が相次いで発見されている（特許文献２〜４及び非特許文献１参照）。
【０００３】
又、１６員環マクロライド化合物であって、ミルベマイシン類に類似する化合物も、見出されている（特許文献５〜１１参照）。
【０００４】
更に、ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株の菌学的性質については、特許文献１に詳しく記載され、ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株は、工業技術院微生物工業研究所に寄託されており、その微生物受託番号は、微工研菌寄第１４３８号である。
【０００５】
更に又、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体も、知られているが（特許文献１２〜１４参照）、その２位の炭素原子及び１０位の炭素原子を含む構造は、すべて、天然物であるミルベマイシンＡ３等のものと同一である。
【特許文献１】特開昭５０−２９７４２号
【特許文献２】特開昭５６−３２４６１号
【特許文献３】特開昭５７−７７６８６号
【特許文献４】特開昭５７−１３６５８５号
【特許文献５】特開昭５２−１５１１９７号
【特許文献６】特開昭５７−５９８９２号
【特許文献７】特開昭５７−１５０６９９号
【特許文献８】特開昭５８−５２３００号
【特許文献９】特開昭６１−１０５８９号
【特許文献１０】特開昭６１−１１８３８７号
【特許文献１１】英国特許公報第２１７０４９９号
【特許文献１２】特開平８−２５９５７０号
【特許文献１３】特開平９−１４３１８３号
【特許文献１４】特開２０００−４４７５１号
【非特許文献１】J. Antibiotics vol.36，980-990（1983）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の目的は、新規な、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、優れた殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤を開発すべく、ミルベマイシン誘導体の合成及びその生物活性の検討を鋭意進めた結果、新規な、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体が、優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）で表される１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の新規な、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体は、優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有し、殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤として、有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の新規な、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体は、式（Ｉ）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、オキシム基の幾何異性は、Ｅ又はＺを示し、
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示し、
Ａは、その結合する２位の炭素原子及び１０位の炭素原子を含む構造とし、下記式Ａ１〜Ａ１０
【００１３】
【化４】
【００１４】
で表されるいずれかの構造単位を示す）
で表される。
【００１５】
式（Ｉ）で表される化合物において、ＲのＣ1〜Ｃ6アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり得、好適には、メチル、エチル、イソプロピル又はｓ−ブチル基であり、更に好適には、メチル又はエチルであり、最も好適には、エチル基である。
【００１６】
Ａは、好適には、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ８又はＡ１０で表されるいずれかの構造単位であり、更に好適には、式Ａ１、Ａ２又はＡ３で表されるいずれかの構造単位であり、最も好適には、式Ａ２で表される構造単位である、
オキシム基の幾何異性は、Ｚ又はＥであり得、この双方とも本発明には包含されるが、好適には、Ｚである。
【００１７】
化合物（Ｉ）の具体例として、例示化合物を表１に示す。
【００１８】
なお、表１において、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「ｉＰｒ」はイソプロピル基を、それぞれ示す。
【００１９】
【表１−１】
【００２０】
【表１−２】
【００２１】
上記例示化合物のうち、
好適には、化合物番号１、２、３、７、８、９、１３、１４、１５、１９、２０、２１、２５、２６、２７、３１、３２、３３、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４９、５０、５１、５５、５６又は５７の化合物であり、
更に好適には、化合物番号１、２、８、１４、４４又は５６の化合物であり、
更により好適には、化合物番号１、２、８又は１４の化合物であり、
最も好適には、化合物番号８の化合物である。
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下に記載するＡ法〜Ｇ法により製造することができる。
【００２３】
Ａ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ１で表される構造単位である化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
【００２４】
【化５】
【００２５】
上記式中、オキシムの幾何異性及びＲは、前述したものと同意義を示す。
【００２６】
Ａ−１工程は、溶媒存在下又は非存在中（好適には、溶媒存在下）、一般式（ＩＩ）で表される１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体を酸化剤と反応させ、一般式（Ｉａ）で表される２６−ヒドロキシミルベマイシン誘導体を製造する工程である。
【００２７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、ベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン及びペンタンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル及び酢酸ブチルのようなエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル及びプロピオニトリルのような二トリル類；アセトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
【００２８】
使用される酸化剤は、例えば、二酸化セレン又は二酸化セレンとｔ−ブチルハイドロペルオキシドの組み合わせであり得、好適には、二酸化セレンとｔ−ブチルハイドロペルオキシドの組み合わせである。
【００２９】
使用される二酸化セレンの量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、触媒量〜５当量であり、好適には、０．１当量〜２当量であり、更に好適には、０．２当量〜０．５当量である。
【００３０】
反応温度は、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、更に好適には、０℃〜室温である。
【００３１】
反応時間は、反応温度、原料化合物及び／又は反応溶媒の種類によって大幅に変わり得るが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、２時間〜１昼夜である。
【００３２】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｉａ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００３３】
本反応の出発化合物（ＩＩ）は、公知であるか、公知の方法で容易に製造される（例えば、特開平８−２５９５７０号、特開平９−１４３１８３号又は特開２０００−４４７５１号）。
【００３４】
Ｂ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ２又はＡ３で表される構造単位である化合物（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を製造する方法である。
【００３５】
【化６】
【００３６】
上記式中、オキシムの幾何異性及びＲは、前述したものと同意義を示す。
【００３７】
Ｂ−１工程は、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、縮合剤存在下、化合物（Ｉａ）を、一般式（ＩＩＩ）で表される３，３−ジメチルアクリル酸又は一般式（ＩＶ）で表されるピロール−２−カルボン酸と反応させ、化合物（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を製造する工程である。
【００３８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、ベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン及びペンタンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル及び酢酸ブチルのようなエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル及びプロピオニトリルのような二トリル類；アセトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合溶媒であり、更に好適には、芳香族炭化水素類（特に、ベンゼン又はトルエン）である。
【００３９】
使用される縮合剤は、カルボン酸類とアルコール類を縮合して、エステル類を製造させるものであれば、特に限定は無いが、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの組み合わせ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり得、好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの組み合わせである。
【００４０】
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常、触媒量〜大過剰であり、好適には、０．１当量〜１０当量であり、更に好適には、１当量〜２当量である。
【００４１】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、更に好適には、０℃〜室温である。
【００４２】
反応時間は、反応温度、原料化合物又は／及び反応溶媒の種類によって大幅に変わり得るが、通常、１分間〜６時間であり、好適には、１５分間〜１時間である。
【００４３】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００４４】
Ｃ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ４で表される構造単位である化合物（Ｉｄ）を製造する方法である。
【００４５】
【化７】
【００４６】
上記式中、Ｒ2は、それぞれ、同一又は異なって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又はフェニル基を示し、オキシムの幾何異性及びＲは、前述したものと同意義を示す。
【００４７】
Ｃ−１工程は、５位及び２６位の水酸基をシリル基で同時に保護して、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、塩基の存在下、化合物（Ｉａ）をシリル化剤と反応させることによって達成される。
【００４８】
使用されるシリル化剤は、アルキル又は／及びフェニルシリル化に用いられるシリル化剤であれば、特に限定は無いが、例えば、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート、トリエチルシリルクロライド又はトリイソプロピルシリルクロライドであり得、好適には、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドである。
【００４９】
シリル化剤の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常、２〜１０当量であり、好適には、２〜５当量である。
【００５０】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基であり得、好適には、イミダゾールである。
【００５１】
塩基の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常、１．５当量〜１０当量であり、好適には、２当量〜５当量である。
【００５２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、アミド類（特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【００５３】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【００５４】
反応時間は、反応温度、反応試薬及び／又は反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、３０分〜１昼夜である。
【００５５】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｖ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００５６】
Ｃ−２工程は、化合物（Ｖ）の２６位のシリルオキシ基のみを脱保護し、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（Ｖ）を酸と反応させることで達成される。
【００５７】
使用される酸は、例えば、蟻酸、酢酸及びプロピオン酸のような有機酸類；硫酸、塩酸及び硝酸のような鉱酸類であり得、好適には、有機酸類であり、最も好適には、酢酸である。
【００５８】
酸の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常、大過剰に用いられる。
【００５９】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、ニトリル類、水又はこれらの溶媒の混合物であり、更に好適には、エーテル類と水の混合溶媒であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
【００６０】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【００６１】
反応時間は反応温度、反応試薬及び／又は反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、３０分間〜２昼夜であり、好適には、１時間〜１昼夜である。
【００６２】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（ＶＩ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００６３】
Ｃ−３工程は、化合物（ＶＩ）の２６位の水酸基をメタンスルホニル化し、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、塩基の存在下、化合物（ＶＩ）をメタンスルホニル化剤と反応させることによって達成される。
【００６４】
使用されるメタンスルホニル化剤は、例えば、メタンスルホニルハライドであり得、好適には、メタンスルホニルクロライドである。
【００６５】
メタンスルホニル化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１．５当量〜３当量である。
【００６６】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基であり得、好適には、トリエチルアミンである。
【００６７】
塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常、２当量〜１０当量であり、好適には、２当量〜５当量である。
【００６８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、ハロゲン化炭素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
【００６９】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【００７０】
反応時間は、反応温度、反応試薬及び／又は反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１５分間〜１昼夜であり、好適には、３０分間〜２時間である。
【００７１】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（ＶＩＩ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００７２】
Ｃ−４工程は、化合物（ＶＩＩ）を脱離反応に付し、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（ＶＩＩ）を塩基と反応させることによって達成される。
【００７３】
使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムなどのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、最も好適には、炭酸リチウムである。
【００７４】
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１当量〜５当量である。
【００７５】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、アミド類であり、更に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００７６】
反応温度は、通常、−７８℃〜２００℃であり、好適には、室温〜１８０℃であり、更に好適には、７０℃〜１５０℃である。
【００７７】
反応時間は、反応温度、反応試薬及び／又は反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１分間〜から２時間であり、好適には、５分間〜１時間である。
【００７８】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（ＶＩＩＩ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００７９】
Ｃ−５工程は、化合物（ＶＩＩＩ）の５位のシリルオキシ基を脱シリル化することにより、化合物（Ｉｄ）を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（ＶＩＩＩ）を酸又は弗化イオン源と反応させることによって達成される。
【００８０】
使用される酸は、例えば、希塩酸及び希硫酸のような希酸類、蟻酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸のような有機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類又は酸性イオン交換樹脂であり得、好適には、スルホン酸類（特に、ｐ−トルエンスルホン酸）である。
【００８１】
酸の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常、１当量〜２０当量であり、好適には、１当量〜５当量である。
【００８２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール及びエタノールのようなアルコール類；ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン及びトルエンのような炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、アルコール類、エーテル類、水又はこれらの溶媒の混合物であり、更に好適には、アルコール類（特に、メタノール）である。
【００８３】
反応温度は、通常、−２０℃〜７０℃であり、好適には、０℃〜５０℃である。
【００８４】
反応時間は、反応温度、反応試薬、反応に用いられる溶媒の種類などによって異なるが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、３０分間〜１昼夜である。
【００８５】
使用される弗化イオン源は、例えば、弗化水素ピリジン錯体又はテトラブチルアンモニウムフロライドであり得、好適には、弗化水素ピリジン錯体である。
【００８６】
弗化イオン源の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、好適には、３当量〜大過剰である。
【００８７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；メタノール及びエタノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、ニトリル類（特に、アセトニトリル）である。
【００８８】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【００８９】
反応時間は、反応温度、反応試薬及び／又は反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１５分間〜１昼夜であり、好適には、３０分間〜３時間である。
【００９０】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｉｄ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００９１】
Ｄ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ５で表される構造単位である化合物（Ｉｅ）を製造する方法である。
【００９２】
【化８】
【００９３】
上記式中、オキシムの幾何異性、Ｒ及びＲ2は、前述したものと同意義を示す。
【００９４】
Ｄ−１工程は、化合物（ＩＩ）の５位の水酸基をシリル基で保護して、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、シリル化剤の使用量及び塩基の使用量を除いて、前記Ｃ法Ｃ−１工程と同様に行われる。
【００９５】
シリル化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１当量〜３当量である。
【００９６】
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１当量〜３当量である。
【００９７】
Ｄ−２工程は、化合物（ＩＸ）の３，４−位の二重結合を２，３−位の二重結合へと異性化させることにより、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（ＩＸ）を塩基と反応させることにより達成される。
【００９８】
使用される塩基は、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり得、好適には、有機塩基類（特に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）である。
【００９９】
塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、通常、触媒量〜１０当量であり、好適には、１当量〜３当量であり、更に好適には、１当量〜２当量である。
【０１００】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン及びオクタンのような脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
【０１０１】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【０１０２】
反応時間は、反応温度、反応試薬及び／又は反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、５時間〜１週間であり、好適には、１０時間〜２昼夜である。
【０１０３】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｘ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【０１０４】
Ｄ−３工程は、化合物（Ｘ）の５位のシリルオキシ基を脱シリル化（脱保護）することにより、化合物（Ｉｅ）を製造する工程であり、前記Ｃ法Ｃ−５工程と同様に実施される。
【０１０５】
Ｅ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ６で表される構造単位である化合物（Ｉｆ）を製造する方法である。
【０１０６】
【化９】
【０１０７】
上記式中、オキシムの幾何異性、Ｒ及びＲ2は、前述したものと同意義を示す。
【０１０８】
Ｅ−１工程は、化合物（Ｘ）の２，３−位の二重結合を３，４−位の二重結合へと異性化させると同時に、２位の立体を反転させることにより、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（Ｘ）を塩基と反応させた後に、酸と反応させることによって達成される。
【０１０９】
使用される塩基は、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン及びナトリウムヘキサメチルジシラザンのようなアルカリ金属アミド類；ブチルリチウム及びヘキシルリチウムのようなアルキルリチウム類；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり得、好適には、アルカリ金属アミド類又はアルキルリチウム類であり、更に好適には、アルカリ金属アミド類であり、最も好適には、リチウムジイソプロピルアミドである。
【０１１０】
塩基の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、１当量〜５０当量であり、好適には、２当量〜２０当量であり、更に好適には、３当量〜１０当量である。
【０１１１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン及びオクタンなどのような脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
【０１１２】
塩基との反応温度は、通常、−１００℃〜０℃であり、好適には、−７８℃〜−４０℃である。
【０１１３】
塩基との反応時間は、反応温度、反応試薬又は／及び反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１分間〜１時間であり、好適には、５分間〜１５分間である。
【０１１４】
塩基との反応後の反応に使用される酸は、例えば、蟻酸、酢酸及びプロピオン酸のような有機酸類；硫酸、塩酸及び硝酸のような鉱酸類であり得、好適には、有機酸類であり、最も好適には、酢酸である。
【０１１５】
酸の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、１当量〜５０当量であり、好適には、２当量〜３０当量であり、更に好適には、５当量〜２０当量である。
【０１１６】
酸との反応温度は、通常、−１００℃〜０℃であり、好適には、−７８℃〜−４０℃である。
【０１１７】
酸との反応時間は、反応温度、反応試薬又は／及び反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間〜３時間であり、好適には、１０分間〜１時間である。
【０１１８】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（ＸＩ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【０１１９】
Ｅ−２工程は、化合物（ＸＩ）の５位のシリルオキシ基を脱シリル化（脱保護）することにより、化合物（Ｉｆ）を製造する工程であり、前記Ｃ法Ｃ−５と同様に実施される。
【０１２０】
Ｆ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ７で表される構造単位である化合物（Ｉｇ）を製造する方法である。
【０１２１】
【化１０】
【０１２２】
上記式中、オキシムの幾何異性及びＲは、前述したものと同意義を示す。
【０１２３】
Ｆ−１工程は、化合物（ＩＩ）の５位の水酸基をメタンスルホニル化することにより、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）をメタンスルホニル化剤と反応させることによって達成される。
【０１２４】
使用されるメタンスルホニル化剤は、例えば、メタンスルホニルハライドであり、好適には、メタンスルホニルクロライドである。
【０１２５】
メタンスルホニル化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１．５当量〜３当量である。
【０１２６】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基であり得、好適には、トリエチルアミンである。
【０１２７】
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１．５当量〜３当量である。
【０１２８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、ハロゲン化炭素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
【０１２９】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【０１３０】
反応時間は、反応温度、反応試薬又は／及び反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１５分間〜１昼夜であり、好適には、３０分間〜２時間である。
【０１３１】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（ＸＩＩ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【０１３２】
Ｆ−２工程は、化合物（ＸＩＩ）の５位のメタンスルホニルオキシ基を蟻酸で置換することにより、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、塩基の存在下、化合物（ＸＩＩ）を蟻酸と反応させることによって達成される。
【０１３３】
蟻酸の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、好適には、３当量〜２０当量である。
【０１３４】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基であり得、好適には、トリエチルアミンである。
【０１３５】
塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、好適には、３当量〜２０当量である。
【０１３６】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、ハロゲン化炭素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
【０１３７】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【０１３８】
反応時間は、反応温度、反応試薬又は／及び反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、６時間〜１週間であり、好適には、１昼夜〜５昼夜である。
【０１３９】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（ＸＩＩＩ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【０１４０】
Ｆ−３工程は、化合物（ＸＩＩＩ）の５位のホルミルオキシ基を脱ホルミル化することにより、化合物（Ｉｇ）を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（ＸＩＩＩ）を塩基と反応させることにより達成される。
【０１４１】
使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；又はトリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基であり得、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類であり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。
【０１４２】
塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１当量〜５当量である。
【０１４３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール及びエタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、アルコール類と水の混合溶媒であり、最も好適には、メタノールと水の混合溶媒である。
【０１４４】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【０１４５】
反応時間は、反応温度、反応試薬又は／及び反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間〜１昼夜であり、好適には、３０分間〜２時間である。
【０１４６】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｉｇ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【０１４７】
Ｇ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ８〜Ａ１０で表される構造単位である化合物（Ｉｈ）〜（Ｉｊ）を製造する方法である。
【０１４８】
【化１１】
【０１４９】
上記式中、オキシムの幾何異性及びＲは、前述したものと同意義を示す。
【０１５０】
Ｇ−１工程は、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（ＩＩ）を酸化剤と反応させることにより、化合物（Ｉｈ）〜（Ｉｊ）を製造する工程である。
【０１５１】
使用される酸化剤は、例えば、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、過蟻酸及び過安息香酸のような過酸類；過酸化水素及びｔ−ブチルハイドロペルオキシドのような過酸化物類；又は過硫酸及びオキソンのような過スルホン酸類であり得、好適には、過酸類であり、最も好適には、メタクロロ過安息香酸である。
【０１５２】
酸化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１当量〜３当量であり、更に好適には、１当量〜２当量である。
【０１５３】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、更に好適には、０℃〜室温である。
【０１５４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する物であれば特に限定は無いが、例えば、ベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン及びペンタンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル及び酢酸ブチルのようなエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル及びプロピオニトリルのような二トリル類；アセトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に、ジクロロメタン）である。
【０１５５】
反応時間は、反応温度、原料化合物又は／及び反応溶媒の種類の要因で変わり得るが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、２時間〜１昼夜である。
【０１５６】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｉｈ）〜（Ｉｊ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【０１５７】
本発明の化合物（Ｉ）は、果樹、野菜及び花卉に寄生するナミハダニ類（Tetranychus）、リンゴハダニ、ミカンハダニ（Panonychus）及びサビダニの成虫、及び卵、並びに寄生するマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科（Dermanysside）及びヒゼンダニ科（Sarcoptidaeに対して優れた殺ダニ活性を有している。更に、ヒツジバエ（Oestrus）、キンバエ（Lucilia）、ウシバエ（Hypoderma）、ウマバエ（Gautrophilus）、のみ及びしらみのようなの、動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ及びイエバエのような衛生害虫；及び/又はアブラムシ、コナガ及び鱗翅目害虫のような各種農園芸害虫に活性がある。
【０１５８】
本発明の化合物（Ｉ）は、更に又、ネコブセンチュウ（Meloidogyne）、マツノザイセンチュウ（Bursaphelenchus）及びネダニ（Phizoglyphus）に対しても活性がある。
【０１５９】
本発明の化合物（Ｉ）は、更に又、動物及び人間の内部寄生虫に対しても優れた活性を有している。特に、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ及び鶏のような、家畜及びペットに感染するセンチュウのほか、フィラリア科（Filariidae）及びナタリア科（Setariidae）の寄生虫、及び人間の消化管、血液又は他の組織及び臓器に見出される寄生虫に対しても有効である。
【０１６０】
本発明の化合物（Ｉ）を農園芸（農薬）用に使用する場合には、本発明の化合物（Ｉ）を、担体及び必要に応じて他の補助剤と混合して、農薬として通常用いられる製剤形態、例えば、粉剤、水和剤、乳剤、水もしくは油性懸濁液、エアゾールのような組成物に調製されて使用される。
【０１６１】
種々の剤形に調製された本発明の組成物を、例えば、果樹園又は畑地において、有害昆虫及びハダニ類が寄生した農作物又は家畜に散布するときは、有効成分濃度として、０．５〜１００ppmを、農作物の茎葉、土壌又は家畜に処理することにより有効に防除することができる。
【０１６２】
本発明の化合物（Ｉ）を、動物及びヒトにおける駆虫剤として使用する場合には、液体飲料として経口的に投与することができる。飲料は、普通、ベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤、又はその賦形剤と共に、適当な非毒性の溶剤又は水での溶液、懸濁液又は分散剤である。一般に飲料は、消泡剤を含有する。飲料処方は、一般に活性化合物を０．０１〜０．５重量％、好適には、０．０１〜０．１重量％を含有する。
【０１６３】
本発明の化合物（Ｉ）を動物飼料により投与する場合には、それを飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングとして使用されるか、又は、ペレットの形態として使用される。普通望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活性化合物を０．０００１〜０．０２重量％含有する。
【０１６４】
又、本発明の化合物（Ｉ）を液体担体賦形剤に溶解又は分散させたものは、胃内、筋肉内、気管内、又は皮下に注射することによって、非経口的に動物に投与することができる。非経口投与のためには、活性化合物を、好適には、落花生油又は綿実油のような適当な植物油と混合する。このような処方は、一般に活性化合物を０．０５〜５０重量％含有する。
【０１６５】
更に又、本発明の化合物（Ｉ）は、ジメチルスルホキシド又は炭化水素溶剤のような適当な担体と混合することによって、局所的に投与し得る。この製剤は、スプレー又は直接的注加によって、動物の外部表面に直接適用される。最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治癒される動物の種類、及び寄生虫感染の型及び程度によって異なるが、一般に、動物体重１kg当たり約０．０１〜１００mgであり、好適には、０．５〜５０mgである（経口投与の場合）。このような使用量は、一度に又は分割して、１〜５日のような比較的短期間に渡って与えられる。
【０１６６】
以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１６７】
実施例１
２６−ヒドロキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号２の化合物）
二酸化セレン７７．２mg（０．７０mmol）をジクロロメタン５０mlに投入し、室温で攪拌した。これにｔ−ブチルハイドロペルオキシド（濃度８０％、０．７８ml、６．９５mmol）を加え、次いで、１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１．００ｇ（１．３９mmol）を添加し、一昼夜室温で攪拌した。これに、チオ硫酸ナトリウム水溶液とセライトを加え、攪拌し、その後ろ過した。得られた有機層を２回水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント）に付し、標記化合物０．５１ｇを得た（収率５０％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.54 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.87 (2H，m)，5.72 (1H，br)，5.30-5.61 (3H，m)，5.21 (1H，d，J=10.6Hz)，4.71 (2H，br)，4.58 (1H，m)，4.29 (2H，br)，4.21 (1H，s)，3.99 (3H，s)，3.97 (1H，d，J=4.0Hz)，3.62 (1H，m)，3.33 (1H，t，J=1.8Hz)，3.07 (1H，m)，2.75 (1H，br)，2.61 (1H，m)，2.28-2.49 (3H，m)，2.03 (1H，m)，1.56 (3H，br)，1.10 (3H，d，J=6.2Hz)，1.00 (3H，t，J=7.1Hz)，0.83 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 735 (M+)，717，556，538，510，412，195，167。
【０１６８】
実施例２
２６−（３，３−ジメチルアクリルオキシ）−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号８の化合物）
２６−ヒドロキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１００mg（０．１４mmol）、３，３−ジメチルアクリル酸２０．５mg（０．２０mmol）及びトリフェニルホスフィン５３．５mg（０．２０mmol）をトルエン２mlに溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これにジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液）８９μl（０．２０mmol）を加え、室温で４５分攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付し、標記化合物１００．２mgを得た（収率９０％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.50 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.83 (2H，m)，5.73 (2H，m)，5.36-5.57 (3H，m)，5.20 (1H，d，J=10.3Hz)，4.82 (1H，d，J=13.6Hz)，4.70 (2H，br)，4.68 (1H，d，J=13.6Hz)，4.49 (1H，m)，4.14 (1H，s)，4.01 (1H，d，J=4.4Hz)，3.99 (3H，s)，3.62 (1H，m)，3.33 (1H，br)，3.06 (1H，m)，2.77 (1H，d，J=7.3Hz)，2.62 (1H，m)，2.21-2.49 (2H，m)，2.18 (3H，s)，1.90 (3H，s)，1.56 (3H，br)，1.10 (3H，d，J=6.6Hz)，1.00 (3H，t，J=7.1Hz)，0.83 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 817 (M+)，717，699，538，520，195，167。
【０１６９】
実施例３
２６−（ピロール−２−カルボニルオキシ）−１３β―［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号１４の化合物）
２６−ヒドロキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１００mg（０．１４mmol）、ピロール−２−カルボン酸２２．７mg（０．２０mmol）及びトリフェニルホスフィン５３．５mg（０．２０mmol）をトルエン２mlに溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これにジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液）８９μl（０．２０mmol）を加え、室温で３５分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付し、標記化合物９９．４mgを得た（収率８８％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 9.72 (1H，br)，7.51 (2H，m)，7.38 (3H，m)，6.97 (2H，m)，6.25 (1H，m)，5.84 (3H，m)，5.25-5.55 (3H，m)，5.20 (1H，d，J=10.6Hz)，4.98 (1H，d，J=13.5Hz)，4.85 (1H，d，J=13.5Hz)，4.71 (2H，br)，4.55 (1H，m)，4.17 (1H，s)，4.01 (1H，d，J=5.9Hz)，3.99 (3H，s)，3.63 (1H，m)，3.34 (1H，br)，3.07 (1H，m)，2.62 (1H，m)，2.15-2.50 (3H，m)，1.56 (3H，br)，1.10 (3H，d，J=6.2Hz)，0.99 (3H，t，J=7.3Hz)，0.83 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 828 (M+)，717，699，649，195，167。
【０１７０】
実施例４
Δ2,3，Δ4,26−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号２０の化合物）
（１）５−Ｏ，２６−Ｏ−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｃ−１工程）
２６−ヒドロキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１１９mg（０．１６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）に溶解し、窒素気流下室温で攪拌した。これにｔ−ブチルジメチルシリルクロライド７３．２mg（０．４９mmol）及びイミダゾール３３．１mg（０．４９mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に付し、標記化合物１４５．９mgを得た（収率９４％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.51 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.75-5.93 (2H，m)，5.62 (1H，br)，5.27-5.61 (3H，m)，5.20 (1H，d，J=10.6Hz)，4.52-4.75 (3H，m)，4.21 (2H，m)，4.17 (1H，s)，3.99 (3H，s)，3.82 (1H，d，J=5.5Hz)，3.62 (1H，m)，3.38 (1H，m)，3.06 (1H，m)，2.62 (1H，m)，2.40 (2H，m)，2.08 (1H，m)，1.57 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.6Hz)，1.00 (3H，t，J=7.3Hz)，0.91 (9H，s)，0.90 (9H，s)，0.82 (3H，d，J=6.2Hz)，0.12 (3H，s)，0.10 (3H，s)，0.06 (3H，s)，0.05 (3H，s).
EI-MS (m/z): 963 (M+)，906，831，195，167。
【０１７１】
（２）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−ヒドロキシ−１３β―［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｃ−２工程）
５−Ｏ，２６−Ｏ−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１４５mg（０．１５mmol）をテトラヒドロフラン（１．５ml）に溶解し、室温で攪拌した。これに水（３．５ml）及び酢酸（６．５ml）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水、飽和重曹水、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標記化合物８２．６mgを得た（収率６５％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.52 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.83 (2H，m)，5.67 (1H，br)，5.51 (1H，m)，5.25-5.46 (2H，m)，5.21 (1H，d，J=10.3Hz)，4.55-4.75 (3H，m)，4.12-4.33 (3H，m)，3.99 (3H，s)，3.83 (1H，d，J=5.5Hz)，3.62 (1H，m)，3.40 (1H，br)，3.08 (1H，m)，2.62 (1H，m)，2.20-2.50 (2H，m)，2.08 (1H，m)，1.57 (3H，br)，1.10 (3H，d，J=6.6Hz)，1.00 (3H，t，J=7.3Hz)，0.93 (9H，s)，0.82 (3H，d，J=6.6Hz)，0.15 (6H，s).
EI-MS (m/z): 849 (M+)，831，792，652，595，195，167。
【０１７２】
（３）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−メタンスルホニルオキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｃ−３工程）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−ヒドロキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４２００mg（０．２４mmol）をジクロロメタン８mlに溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これにメタンスルホニルクロライド４６μl（０．５９mmol）及びトリエチルアミン６６μl（０．４７mmol）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標記化合物１８８mgを得た（収率８６％）。
1H-NMR (270MHz，CDCl3) δ: 7.52 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.82 (3H，m)，5.52 (1H，m)，5.30-5.48 (2H，m)，5.20 (1H，d，J=10.5Hz)，4.86 (1H，m)，4.74 (1H，d，J=11.3Hz)，3.63 (3H，m，H-5)，4.18 (1H，s)，3.99 (3H，s)，3.86 (1H，d，J=5.5Hz)，3.62 (1H，m)，3.40 (1H，m)，3.08 (1H，m)，3.02 (3H，s)，2.62 (1H，m)，2.23-2.47 (2H，m)，2.05 (1H，m)，1.57 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.4Hz)，0.99 (3H，t，J=7.3Hz)，0.93 (9H，s)，0.83 (3H，d，J=6.4Hz)，0.16 (3H，s)，0.15 (3H，s).
EI-MS (m/z): 870 (M+-57)，831，800，195。
【０１７３】
（４）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Δ2,3，Δ4,26−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｃ−４工程）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−メタンスルホニルオキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１８０mg（０．１９mmol）をジメチルホルムアミド４mlに溶解し、室温で攪拌した。これに炭酸リチウム４３mg（０．５８mmol）を加え、１２０℃で２０分間加熱した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付し、標記化合物１２mgを得た（収率７％）。
1H-NMR (270MHz，CDCl3) δ: 7.50 (2H，m)，7.38 (3H，m)，6.68 (1H，br)，6.16 (1H，d，J=11.9Hz)，5.79 (1H，m)，5.70 (1H，m)，5.32-5.58 (4H，m)，5.20 (1H，d，J=10.7Hz)，4.76 (1H，s)，4.61 (1H，m)，4.58 (1H，m)，4.45 (1H，m)，4.02 (1H，m)，3.98 (3H，s)，3.68 (1H，m)，3.08 (1H，m)，2.60 (1H，m)，2.21-2.56 (2H，m)，1.95 (1H，m)，1.51 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.4Hz)，1.01 (3H，t，J=7.3Hz)，0.96 (9H，s)，0.83 (3H，d，J=6.4Hz)，0.16 (3H，s)，0.15 (3H，s).
EI-MS (m/z): 831 (M+)，813，774，756，652，195，167。
【０１７４】
（５）Δ2,3，Δ4,26−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号２０の化合物、Ｃ−５工程）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Δ2,3，Δ4,26−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１２mg（０．０１４mmol）をアセトニトリル１mlに溶解し、氷冷下、攪拌した。これに弗化水素ピリジン錯体（濃度約７０％）を０．４ml添加し、１時間３０分間攪拌した。反応液を注意深く飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標記化合物６．３mgを得た（収率６１％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.51 (2H，m)，7.37 (3H，m)，6.68 (1H，s)，6.19 (1H，m)，5.80 (2H，m)，5.32-5.58 (4H，m)，5.20 (1H，d，J=10.5Hz)，4.76 (1H，s)，4.40-4.62 (3H，m)，4.14 (1H，d，J=2.6Hz)，3.98 (3H，s)，3.68 (1H，m)，3.08 (1H，m)，2.60 (1H，m)，2.42 (1H，m)，2.30 (1H，m)，2.15 (1H，br)，1.99 (1H，m)，1.50 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.4Hz)，1.01 (3H，t，J=7.2Hz)，0.84 (3H，d，J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 717 (M+)，699，668，538，520，195，167。
【０１７５】
実施例５
Δ2,3−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（化合物番号２６の化合物）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｄ−１工程）
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４（１０．０ｇ，１３．９mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）に溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これにｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６．２９ｇ，４１．７mmol）及びイミダゾール（２．８４ｇ，４１．７mmol）を加え、室温で１時間３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で２回及び飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント）に付し、標記化合物１１．３１ｇを得た（収率９７．６％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.52 (2H，m)，7.39 (3H，m)，5.72-5.95 (2H，m)，5,55 (1H，m)，5.25-5.45 (3H，m)，5.20 (1H，d，J=10.6Hz)，4.64 (2H，m)，4.42 (1H，m)，4.12 (1H，s)，3.99 (3H，s)，3.82 (1H，d，J=5.5Hz)，3.62 (1H，m)，3.37 (1H，m)，3.07 (1H，m)，2.62 (1H，m)，2.25-2.48 (2H，m)，2.05 (1H，m)，1.80 (3H，br)，1.56 (3H，br)，1.08 (3H，d，J=6.6Hz)，1.00 (3H，t，J=7.3Hz)，0.93 (9H，s)，0.82 (3H，d，J=6.2Hz)，0.13 (6H，s).
EI-MS (m/z): 833 (M+)，815，776，758。
【０１７６】
（２）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Δ2,3−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｄ−２工程）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１．００ｇ（１．２０mmol）をトルエン２０mlに溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン０．１８ml（１．２０mol）を滴下し、室温で２昼夜攪拌した。反応液を１規定塩酸にあけ、トルエンで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント）に付し、標記化合物０．９８ｇを得た（収率９８％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.52 (2H，m)，7.38 (3H，m)，6.19 (2H，m)，5.81 (1H，dd，J=14.7Hz，11.0Hz)，5.35-5.60 (3H，m)，5.20 (1H，m，J=10.3Hz)，4.85 (1H，s)，4.53 (2H，m)，3.98 (3H，s)，3.95 (1H，d，J=2.2Hz)，3.70 (2H，m)，3.08 (1H，m)，1.51 (3H，br)，1.14 (3H，d，J=7.3Hz)，1.08 (3H，d，J=6.6Hz)，0.93 (9H，s)，0.88 (3H，t，J=6.6Hz)，0.83 (3H，d，J=5.9Hz)，0.13 (6H，s).
EI-MS (m/z): 833 (M+)，815，776，636，579，504，195，167。
【０１７７】
（３）Δ2,3−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号２６の化合物、Ｄ−３工程）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Δ２，３−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１００mg（０．１２mmol）をメタノール２mlに溶解し、室温で攪拌した。これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物６８．５mg（０．３６mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標記化合物６６．４mgを得た（収率７７％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.50 (2H，m)，7.38 (3H，m)，6.10-6.23 (2H，m)，5.81 (1H，dd，J=14.5Hz，11.4Hz)，5.35-5.60 (3H，m)，5.20 (1H，d，J=10.6Hz)，4.88 (1H，s)，4.55 (2H，m)，4.04 (1H，d，J=2.6Hz)，3.98 (3H，s)，3.50-3.75 (2H，m)，3.05 (1H，m)，1.50 (3H，br)，1.22 (3H，d，J=7.3Hz)，1.09 (3H，d，J=6.2Hz)，1.01 (3H，t，J=7.3Hz)，0.84 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 719 (M+)，701，683，540，522，195，167。
【０１７８】
実施例６
２−エピ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号３２の化合物）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−エピ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｅ−１工程）
２規定溶液のリチウムジイソプロピルアミド１．２ml（２．４０mol）をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、窒素気流下、−７８℃で攪拌した。これに５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Δ２，３−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４２００mg（０．２４mmol）をテトラヒドロフラン２mlに溶解した溶液を滴下した。−７８℃で１０分間攪拌した後、酢酸０．２１ml（３．６０mmol）をテトラヒドロフラン１mlに溶解した溶液を滴下し、更に−７８℃で２０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付し、標記化合物９３．５mgを得た（収率４７％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.52 (2H，m)，7.40 (3H，m)，5.72-5.98 (2H，m)，5.67 (1H，br)，5.32-5.66 (3H，m)，5.18 (1H，d，J=10.9Hz)，4.60 (1H，d，J=13.9Hz)，4.34 (1H，br)，4.21 (1H，s)，4.07-4.18 (2H，m)，3.98 (3H，s)，3.65 (1H，m)，3.16 (1H，m)，3.07 (1H，m)，2.60 (1H，m)，2.18-2.52 (2H，m)，1.85 (3H，br)，1.52 (3H，br)，1.07 (3H，d，J=6.6Hz)，1.01 (3H，t，J=7.3Hz)，0.94 (9H，s)，0.83 (3H，d，J=6.6Hz)，0.14 (6H，s).
EI-MS (m/z): 833 (M+)，815，195，167。
【０１７９】
（２）２−エピ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号３２の化合物、Ｅ−２工程）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−エピ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４９０mg（０．１１mmol）をメタノール４mlに溶解し、室温で攪拌した。これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物６１．７mg（０．３２mmol）を添加し、室温で２時間３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標記化合物６２．０mgを得た（収率８０％）。
1H-NMR (270MHz，CDCl3) δ: 7.51 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.92 (1H，d，J=11.2Hz)，5.79 (1H，dd，J=14.5Hz，11.2Hz)，5.71 (1H，m)，5.38-5.62 (3H，m)，5.18 (1H，d，J=10.6Hz)，4.62 (1H，d，J=13.5Hz)，4.53 (1H，s)，4.33 (1H，d，J=3.0Hz)，4.23 (1H，m)，4.13 (1H，d，J=13.5Hz)，3.98 (3H，s)，3.68 (1H，m)，3.20 (1H，m)，3.05 (1H，m)，2.60 (1H，m)，1.88 (3H，br)，1.52 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.6Hz)，1.01 (3H，t，J=7.3Hz)，0.83 (3H，d，J=6.3Hz).
EI-MS (m/z): 719 (M+)，683，591，540，522，504，412，195，167，151。
【０１８０】
実施例７
５−エピ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号３８の化合物）
（１）５−メタンスルホニルオキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｆ−１工程）
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１．００ｇ（１．３９mmol）をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、窒素気流下、氷冷しながら攪拌した。これにメタンスルホニルクロライド０．２７ml（３．４８mmol）及びトリエチルアミン０．４８ml（３．４８ml）を添加し、その後、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント）に付し、標記化合物１．００ｇを得た（収率９０％）。
1H-NMR (270MHz，CDCl3) δ: 7.52 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.85 (2H，m)，5.62 (1H，br)，5.52 (1H，m)，5.41 (2H，m)，5.33 (1H，m)，5.20 (1H，d，J=10.5Hz)，4.70 (2H，m)，4.15 (1H，s)，4.12 (1H，d，J=7.0Hz)，3.99 (3H，s)，3.63 (1H，m)，3.36 (1H，m)，3.11 (3H，s)，3.08 (1H，m)，2.62 (1H，m)，2.23-2.50 (2H，m)，2.03 (1H，m)，1.88 (3H，br)，1.56 (3H，br)，1.10 (3H，d，J=6.4Hz)，0.99 (3H，t，J=7.3Hz)，0.83 (3H，d，J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 504 (M+-293)，279，195，167。
【０１８１】
（２）５−エピ−５−ホルミルオキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｆ−２工程）
トリエチルアミン１．５４ml（１１．０６mmol）をジクロロメタン（１０ml）に溶解し、窒素気流下、氷冷しながら攪拌した。これにギ酸０．４２ml（１１．０６mmol）を滴下し、次いで、５−メタンスルホニルオキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４８９７mg（１．１１mmol）をジクロロメタン１０mlに溶解した溶液を滴下した。その後、室温で４昼夜攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで２回抽出した。得られた有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント）に付し、標記化合物０．３３ｇを得た（収率４０％）。あわせて原料化合物を０．４１ｇ回収した。
1H-NMR (270MHz，CDCl3) δ: 8.18 (1H，s)，7.52 (2H，m)，7.39 (3H，m)，5.88 (2H，m)，5.61 (1H，br)，5.35-5.58 (4H，m)，5.18 (1H，d，J=10.5Hz)，4.61 (2H，br)，3.99 (4H，s)，3.75 (1H，s)，3.63 (1H，m)，3.09 (2H，m)，2.63 (1H，m)，2.23-2.50 (2H，m)，2.05 (1H，m)，1.79 (3H，br)，1.55 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.4Hz)，1.00 (3H，t，J=7.1Hz)，0.83 (3H，d，J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 747 (M+)，568，522，279，195，167。
【０１８２】
（３）５−エピ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号３８の化合物、Ｆ−３工程）
５−エピ−５−ホルミルオキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４３７７mg（０．５０mmol）をメタノール１５mlに溶解し、室温で攪拌した。これに水１．５ml及び炭酸水素ナトリウム１０５．８mg（１．２６mmol）を順次添加し、室温で１時間３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標記化合物２３５．７mgを得た（収率６５％）。
1H-NMR (270MHz，CDCl3) δ: 7.53 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.84 (2H，m)，5.31-5.57 (4H，m)，5.20 (1H，d，J=10.5Hz)，4.60 (2H，br)，4.13 (1H，s)，4.01 (1H，m)，3.99 (3H，s)，3.84 (1H，d，J=1.4Hz)，3.63 (1H，m)，3.08 (2H，m)，2.61 (1H，m)，2.21-2.48 (3H，m)，2.02 (1H，m)，1.91 (3H，br)，1.55 (3H，br)，1.10 (3H，d，J=6.7Hz)，1.00 (3H，t，J=7.3Hz)，0.83 (3H，d，J=6.7Hz).
EI-MS (m/z): 719 (M+)，591，412，279，195，167。
【０１８３】
実施例８
３，４β−エポキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号４４の化合物）、３，４β−８，９α−ジエポキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号５０の化合物）及び８，９α−エポキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号５６の化合物、Ｇ−１工程）
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４５００mg、０．７０mmol）をジクロロメタン（４０ml）に溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これにメタクロロ過安息香酸（純度８０％）１５０mg（０．７０mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を、重曹水及び水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＯＤＳ−Ｐａｃｋ Ｓ−３６５−１０，φ３０×５００mm，溶離液：アセトニトリル／水＝３／１）付し、３，４β−エポキシ体（例示化合物番号４４の化合物）８６．４mg（収率１７％）、３，４β−８，９α−ジエポキシ体（例示化合物番号５０の化合物）１１０．５mg（収率２１％）及び８，９α−エポキシ体（例示化合物番号５６の化合物）７５．９mg（収率１５％）をそれぞれ得た。
【０１８４】
３，４β−エポキシ体（例示化合物番号４４の化合物）
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.51 (2H，m)，7.35 (3H，m)，5.80 (2H，m)，5.32-5.58 (3H，m)，5.19 (1H，d，J=10.6Hz)，4.61 (2H，m)，4.31 (1H，s)，4.22 (1H，m)，3.99 (3H，s)，3.91 (1H，d，J=6.6Hz)，3.62 (1H，m)，3.30 (1H，d，J=2.2Hz)，3.08 (1H，dt，Jt=9.1Hz，Jd=2.2Hz)，2.82 (1H，d，J=2.2Hz)，2.62 (1H，m)，2.25-2.50 (3H，m)，2.00 (1H，m)，1.55 (3H，s)，1.51 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.6Hz)，1.01 (3H，t，J=7.3Hz)，0.82 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 735 (M+)，677，556，538，195，167。
【０１８５】
３，４β−８，９α−ジエポキシ体（例示化合物番号５０の化合物）
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.51 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.87 (1H，dd，J=15.4Hz，9.5Hz)，5.65 (1H，dd，J=11.4Hz，4.0Hz)，5.30 (1H，m)，5.25 (1H，d，J=10.6Hz)，5.05 (1H，dd，J=15.4Hz，9.5Hz)，4.32 (1H，d，J=11.4Hz)，4.12 (1H，m)，4.02 (1H，d，J=6.2Hz)，3.99 (3H，s)，3.86 (1H，d，J=11.4Hz)，3.68 (1H，m)，3.61 (1H，s)，3.55 (1H，d，J=9.5Hz)，3.33 (1H，s)，3.08 (1H，m)，2.97 (1H，s)，2.70 (1H，m)，2.27-2.55 (3H，m)，2.18 (1H，m)，1.57 (3H，s)，1.51 (3H，br)，1.12 (3H，d，J=6.6Hz)，0.99 (3H，t，J=7.7Hz)，0.84 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 751 (M+)，720，572，554，536，195，167。
【０１８６】
８，９α−エポキシ体（例示化合物番号５６の化合物）
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.51 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.65 (1H，dd，J=11.2Hz，3.8Hz)，5.35 (2H，m)，5.25 (1H，d，J=10.9Hz)，5.03 (1H，dd，J=15.0Hz，9.5Hz)，4.38 (1H，d，J=11.4Hz)，4.30 (1H，br)，4.15 (1H，d，J=5.1Hz)，3.99 (3H，s)，3.95 (1H，s)，3.94 (1H，d，J=11.4Hz)，3.68 (1H，m)，3.58 (1H，d，J=9.5Hz)，3.30 (1H，dd，J=4.8Hz，2.6Hz)，3.08 (1H，dt，Jt=9.2Hz，Jd=2.6Hz)，2.73 (1H，m)，2.05-2.55 (4H，m)，1.86 (3H，br)，1.56 (3H，br)，1.12 (3H，d，J=6.6Hz)，0.99 (3H，t，J=7.0Hz)，0.84 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 735 (M+)，556，538，195，167。
【０１８７】
試験例１
抵抗性ハダニに対する殺ダニ効力
ササゲ（Vigna sinensis Savi）の初生葉にナミハダニ（Tetranychus urticae）を接種した。接種１日後、接種葉に１０ppm及び１ppmの濃度の試験化合物を含む溶液［１０ppm溶液：展着剤（ニッコール７１０Ｆ）０．００４％、展着剤（グラミンＳ）０．０１％、分散剤（ポリビニルアルコール）０．０６％、アセトン０．２％を含む水溶液１００mlに試験化合物１mgを含む。１ppm溶液：上記１０ppm溶液を水で１０倍希釈した溶液］７mlをミズホ回転散布塔にて、散布液量が３．５mg/cm２葉面積になるように散布した。３日後に双眼顕微鏡によって成虫の生死（反応率：苦悶虫含む）を調べた。各化合物について二連制で試験を行い、試験中、薬液処理葉は２５℃の恒温室内に保存した。結果を表２に示す。
【０１８８】
【表２】
【０１８９】
表２の結果から、表２における本発明の化合物は、微量で抵抗性ハダニに対して高い殺ダニ効力を示す。
【産業上の利用可能性】
【０１９０】
本発明の１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体（Ｉ）は、優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有し、殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤として、有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株より単離された一群のマクロライド系化合物は、特開昭５０−２９７４２号公報において、Ｂ−４１と称され、９種類の化合物が開示されている（特許文献１参照）。その後、Ｂ−４１はミルベマイシンとも称され、類縁の化合物が相次いで発見されている（特許文献２〜４及び非特許文献１参照）。
【０００３】
又、１６員環マクロライド化合物であって、ミルベマイシン類に類似する化合物も、見出されている（特許文献５〜１１参照）。
【０００４】
更に、ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株の菌学的性質については、特許文献１に詳しく記載され、ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株は、工業技術院微生物工業研究所に寄託されており、その微生物受託番号は、微工研菌寄第１４３８号である。
【０００５】
更に又、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体も、知られているが（特許文献１２〜１４参照）、その２位の炭素原子及び１０位の炭素原子を含む構造は、すべて、天然物であるミルベマイシンＡ３等のものと同一である。
【特許文献１】特開昭５０−２９７４２号
【特許文献２】特開昭５６−３２４６１号
【特許文献３】特開昭５７−７７６８６号
【特許文献４】特開昭５７−１３６５８５号
【特許文献５】特開昭５２−１５１１９７号
【特許文献６】特開昭５７−５９８９２号
【特許文献７】特開昭５７−１５０６９９号
【特許文献８】特開昭５８−５２３００号
【特許文献９】特開昭６１−１０５８９号
【特許文献１０】特開昭６１−１１８３８７号
【特許文献１１】英国特許公報第２１７０４９９号
【特許文献１２】特開平８−２５９５７０号
【特許文献１３】特開平９−１４３１８３号
【特許文献１４】特開２０００−４４７５１号
【非特許文献１】J. Antibiotics vol.36，980-990（1983）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の目的は、新規な、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、優れた殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤を開発すべく、ミルベマイシン誘導体の合成及びその生物活性の検討を鋭意進めた結果、新規な、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体が、優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）で表される１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の新規な、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体は、優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有し、殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤として、有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の新規な、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体は、式（Ｉ）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、オキシム基の幾何異性は、Ｅ又はＺを示し、
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示し、
Ａは、その結合する２位の炭素原子及び１０位の炭素原子を含む構造とし、下記式Ａ１〜Ａ１０
【００１３】
【化４】
【００１４】
で表されるいずれかの構造単位を示す）
で表される。
【００１５】
式（Ｉ）で表される化合物において、ＲのＣ1〜Ｃ6アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり得、好適には、メチル、エチル、イソプロピル又はｓ−ブチル基であり、更に好適には、メチル又はエチルであり、最も好適には、エチル基である。
【００１６】
Ａは、好適には、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ８又はＡ１０で表されるいずれかの構造単位であり、更に好適には、式Ａ１、Ａ２又はＡ３で表されるいずれかの構造単位であり、最も好適には、式Ａ２で表される構造単位である、
オキシム基の幾何異性は、Ｚ又はＥであり得、この双方とも本発明には包含されるが、好適には、Ｚである。
【００１７】
化合物（Ｉ）の具体例として、例示化合物を表１に示す。
【００１８】
なお、表１において、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「ｉＰｒ」はイソプロピル基を、それぞれ示す。
【００１９】
【表１−１】
【００２０】
【表１−２】
【００２１】
上記例示化合物のうち、
好適には、化合物番号１、２、３、７、８、９、１３、１４、１５、１９、２０、２１、２５、２６、２７、３１、３２、３３、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４９、５０、５１、５５、５６又は５７の化合物であり、
更に好適には、化合物番号１、２、８、１４、４４又は５６の化合物であり、
更により好適には、化合物番号１、２、８又は１４の化合物であり、
最も好適には、化合物番号８の化合物である。
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下に記載するＡ法〜Ｇ法により製造することができる。
【００２３】
Ａ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ１で表される構造単位である化合物（Ｉａ）を製造する方法である。
【００２４】
【化５】
【００２５】
上記式中、オキシムの幾何異性及びＲは、前述したものと同意義を示す。
【００２６】
Ａ−１工程は、溶媒存在下又は非存在中（好適には、溶媒存在下）、一般式（ＩＩ）で表される１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体を酸化剤と反応させ、一般式（Ｉａ）で表される２６−ヒドロキシミルベマイシン誘導体を製造する工程である。
【００２７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、ベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン及びペンタンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル及び酢酸ブチルのようなエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル及びプロピオニトリルのような二トリル類；アセトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
【００２８】
使用される酸化剤は、例えば、二酸化セレン又は二酸化セレンとｔ−ブチルハイドロペルオキシドの組み合わせであり得、好適には、二酸化セレンとｔ−ブチルハイドロペルオキシドの組み合わせである。
【００２９】
使用される二酸化セレンの量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、触媒量〜５当量であり、好適には、０．１当量〜２当量であり、更に好適には、０．２当量〜０．５当量である。
【００３０】
反応温度は、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、更に好適には、０℃〜室温である。
【００３１】
反応時間は、反応温度、原料化合物及び／又は反応溶媒の種類によって大幅に変わり得るが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、２時間〜１昼夜である。
【００３２】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｉａ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００３３】
本反応の出発化合物（ＩＩ）は、公知であるか、公知の方法で容易に製造される（例えば、特開平８−２５９５７０号、特開平９−１４３１８３号又は特開２０００−４４７５１号）。
【００３４】
Ｂ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ２又はＡ３で表される構造単位である化合物（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を製造する方法である。
【００３５】
【化６】
【００３６】
上記式中、オキシムの幾何異性及びＲは、前述したものと同意義を示す。
【００３７】
Ｂ−１工程は、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、縮合剤存在下、化合物（Ｉａ）を、一般式（ＩＩＩ）で表される３，３−ジメチルアクリル酸又は一般式（ＩＶ）で表されるピロール−２−カルボン酸と反応させ、化合物（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を製造する工程である。
【００３８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、ベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン及びペンタンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル及び酢酸ブチルのようなエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル及びプロピオニトリルのような二トリル類；アセトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合溶媒であり、更に好適には、芳香族炭化水素類（特に、ベンゼン又はトルエン）である。
【００３９】
使用される縮合剤は、カルボン酸類とアルコール類を縮合して、エステル類を製造させるものであれば、特に限定は無いが、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの組み合わせ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり得、好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの組み合わせである。
【００４０】
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常、触媒量〜大過剰であり、好適には、０．１当量〜１０当量であり、更に好適には、１当量〜２当量である。
【００４１】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、更に好適には、０℃〜室温である。
【００４２】
反応時間は、反応温度、原料化合物又は／及び反応溶媒の種類によって大幅に変わり得るが、通常、１分間〜６時間であり、好適には、１５分間〜１時間である。
【００４３】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００４４】
Ｃ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ４で表される構造単位である化合物（Ｉｄ）を製造する方法である。
【００４５】
【化７】
【００４６】
上記式中、Ｒ2は、それぞれ、同一又は異なって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又はフェニル基を示し、オキシムの幾何異性及びＲは、前述したものと同意義を示す。
【００４７】
Ｃ−１工程は、５位及び２６位の水酸基をシリル基で同時に保護して、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、塩基の存在下、化合物（Ｉａ）をシリル化剤と反応させることによって達成される。
【００４８】
使用されるシリル化剤は、アルキル又は／及びフェニルシリル化に用いられるシリル化剤であれば、特に限定は無いが、例えば、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート、トリエチルシリルクロライド又はトリイソプロピルシリルクロライドであり得、好適には、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドである。
【００４９】
シリル化剤の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常、２〜１０当量であり、好適には、２〜５当量である。
【００５０】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基であり得、好適には、イミダゾールである。
【００５１】
塩基の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して、通常、１．５当量〜１０当量であり、好適には、２当量〜５当量である。
【００５２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に限定はないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、アミド類（特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【００５３】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【００５４】
反応時間は、反応温度、反応試薬及び／又は反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、３０分〜１昼夜である。
【００５５】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｖ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００５６】
Ｃ−２工程は、化合物（Ｖ）の２６位のシリルオキシ基のみを脱保護し、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（Ｖ）を酸と反応させることで達成される。
【００５７】
使用される酸は、例えば、蟻酸、酢酸及びプロピオン酸のような有機酸類；硫酸、塩酸及び硝酸のような鉱酸類であり得、好適には、有機酸類であり、最も好適には、酢酸である。
【００５８】
酸の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常、大過剰に用いられる。
【００５９】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、ニトリル類、水又はこれらの溶媒の混合物であり、更に好適には、エーテル類と水の混合溶媒であり、最も好適には、テトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
【００６０】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【００６１】
反応時間は反応温度、反応試薬及び／又は反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、３０分間〜２昼夜であり、好適には、１時間〜１昼夜である。
【００６２】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（ＶＩ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００６３】
Ｃ−３工程は、化合物（ＶＩ）の２６位の水酸基をメタンスルホニル化し、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、塩基の存在下、化合物（ＶＩ）をメタンスルホニル化剤と反応させることによって達成される。
【００６４】
使用されるメタンスルホニル化剤は、例えば、メタンスルホニルハライドであり得、好適には、メタンスルホニルクロライドである。
【００６５】
メタンスルホニル化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１．５当量〜３当量である。
【００６６】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基であり得、好適には、トリエチルアミンである。
【００６７】
塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常、２当量〜１０当量であり、好適には、２当量〜５当量である。
【００６８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、ハロゲン化炭素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
【００６９】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【００７０】
反応時間は、反応温度、反応試薬及び／又は反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１５分間〜１昼夜であり、好適には、３０分間〜２時間である。
【００７１】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（ＶＩＩ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００７２】
Ｃ−４工程は、化合物（ＶＩＩ）を脱離反応に付し、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（ＶＩＩ）を塩基と反応させることによって達成される。
【００７３】
使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムなどのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、最も好適には、炭酸リチウムである。
【００７４】
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１当量〜５当量である。
【００７５】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、アミド類であり、更に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００７６】
反応温度は、通常、−７８℃〜２００℃であり、好適には、室温〜１８０℃であり、更に好適には、７０℃〜１５０℃である。
【００７７】
反応時間は、反応温度、反応試薬及び／又は反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１分間〜から２時間であり、好適には、５分間〜１時間である。
【００７８】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（ＶＩＩＩ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００７９】
Ｃ−５工程は、化合物（ＶＩＩＩ）の５位のシリルオキシ基を脱シリル化することにより、化合物（Ｉｄ）を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（ＶＩＩＩ）を酸又は弗化イオン源と反応させることによって達成される。
【００８０】
使用される酸は、例えば、希塩酸及び希硫酸のような希酸類、蟻酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸のような有機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類又は酸性イオン交換樹脂であり得、好適には、スルホン酸類（特に、ｐ−トルエンスルホン酸）である。
【００８１】
酸の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常、１当量〜２０当量であり、好適には、１当量〜５当量である。
【００８２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール及びエタノールのようなアルコール類；ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン及びトルエンのような炭化水素類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、アルコール類、エーテル類、水又はこれらの溶媒の混合物であり、更に好適には、アルコール類（特に、メタノール）である。
【００８３】
反応温度は、通常、−２０℃〜７０℃であり、好適には、０℃〜５０℃である。
【００８４】
反応時間は、反応温度、反応試薬、反応に用いられる溶媒の種類などによって異なるが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、３０分間〜１昼夜である。
【００８５】
使用される弗化イオン源は、例えば、弗化水素ピリジン錯体又はテトラブチルアンモニウムフロライドであり得、好適には、弗化水素ピリジン錯体である。
【００８６】
弗化イオン源の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、好適には、３当量〜大過剰である。
【００８７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；メタノール及びエタノールのようなアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、ニトリル類（特に、アセトニトリル）である。
【００８８】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【００８９】
反応時間は、反応温度、反応試薬及び／又は反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１５分間〜１昼夜であり、好適には、３０分間〜３時間である。
【００９０】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｉｄ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【００９１】
Ｄ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ５で表される構造単位である化合物（Ｉｅ）を製造する方法である。
【００９２】
【化８】
【００９３】
上記式中、オキシムの幾何異性、Ｒ及びＲ2は、前述したものと同意義を示す。
【００９４】
Ｄ−１工程は、化合物（ＩＩ）の５位の水酸基をシリル基で保護して、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、シリル化剤の使用量及び塩基の使用量を除いて、前記Ｃ法Ｃ−１工程と同様に行われる。
【００９５】
シリル化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１当量〜３当量である。
【００９６】
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１当量〜３当量である。
【００９７】
Ｄ−２工程は、化合物（ＩＸ）の３，４−位の二重結合を２，３−位の二重結合へと異性化させることにより、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（ＩＸ）を塩基と反応させることにより達成される。
【００９８】
使用される塩基は、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり得、好適には、有機塩基類（特に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）である。
【００９９】
塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、通常、触媒量〜１０当量であり、好適には、１当量〜３当量であり、更に好適には、１当量〜２当量である。
【０１００】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン及びオクタンのような脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
【０１０１】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【０１０２】
反応時間は、反応温度、反応試薬及び／又は反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、５時間〜１週間であり、好適には、１０時間〜２昼夜である。
【０１０３】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｘ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【０１０４】
Ｄ−３工程は、化合物（Ｘ）の５位のシリルオキシ基を脱シリル化（脱保護）することにより、化合物（Ｉｅ）を製造する工程であり、前記Ｃ法Ｃ−５工程と同様に実施される。
【０１０５】
Ｅ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ６で表される構造単位である化合物（Ｉｆ）を製造する方法である。
【０１０６】
【化９】
【０１０７】
上記式中、オキシムの幾何異性、Ｒ及びＲ2は、前述したものと同意義を示す。
【０１０８】
Ｅ−１工程は、化合物（Ｘ）の２，３−位の二重結合を３，４−位の二重結合へと異性化させると同時に、２位の立体を反転させることにより、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（Ｘ）を塩基と反応させた後に、酸と反応させることによって達成される。
【０１０９】
使用される塩基は、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン及びナトリウムヘキサメチルジシラザンのようなアルカリ金属アミド類；ブチルリチウム及びヘキシルリチウムのようなアルキルリチウム類；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり得、好適には、アルカリ金属アミド類又はアルキルリチウム類であり、更に好適には、アルカリ金属アミド類であり、最も好適には、リチウムジイソプロピルアミドである。
【０１１０】
塩基の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、１当量〜５０当量であり、好適には、２当量〜２０当量であり、更に好適には、３当量〜１０当量である。
【０１１１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン及びオクタンなどのような脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
【０１１２】
塩基との反応温度は、通常、−１００℃〜０℃であり、好適には、−７８℃〜−４０℃である。
【０１１３】
塩基との反応時間は、反応温度、反応試薬又は／及び反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１分間〜１時間であり、好適には、５分間〜１５分間である。
【０１１４】
塩基との反応後の反応に使用される酸は、例えば、蟻酸、酢酸及びプロピオン酸のような有機酸類；硫酸、塩酸及び硝酸のような鉱酸類であり得、好適には、有機酸類であり、最も好適には、酢酸である。
【０１１５】
酸の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、１当量〜５０当量であり、好適には、２当量〜３０当量であり、更に好適には、５当量〜２０当量である。
【０１１６】
酸との反応温度は、通常、−１００℃〜０℃であり、好適には、−７８℃〜−４０℃である。
【０１１７】
酸との反応時間は、反応温度、反応試薬又は／及び反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間〜３時間であり、好適には、１０分間〜１時間である。
【０１１８】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（ＸＩ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【０１１９】
Ｅ−２工程は、化合物（ＸＩ）の５位のシリルオキシ基を脱シリル化（脱保護）することにより、化合物（Ｉｆ）を製造する工程であり、前記Ｃ法Ｃ−５と同様に実施される。
【０１２０】
Ｆ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ７で表される構造単位である化合物（Ｉｇ）を製造する方法である。
【０１２１】
【化１０】
【０１２２】
上記式中、オキシムの幾何異性及びＲは、前述したものと同意義を示す。
【０１２３】
Ｆ−１工程は、化合物（ＩＩ）の５位の水酸基をメタンスルホニル化することにより、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）をメタンスルホニル化剤と反応させることによって達成される。
【０１２４】
使用されるメタンスルホニル化剤は、例えば、メタンスルホニルハライドであり、好適には、メタンスルホニルクロライドである。
【０１２５】
メタンスルホニル化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１．５当量〜３当量である。
【０１２６】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基であり得、好適には、トリエチルアミンである。
【０１２７】
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１．５当量〜３当量である。
【０１２８】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、ハロゲン化炭素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
【０１２９】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【０１３０】
反応時間は、反応温度、反応試薬又は／及び反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１５分間〜１昼夜であり、好適には、３０分間〜２時間である。
【０１３１】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（ＸＩＩ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【０１３２】
Ｆ−２工程は、化合物（ＸＩＩ）の５位のメタンスルホニルオキシ基を蟻酸で置換することにより、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、塩基の存在下、化合物（ＸＩＩ）を蟻酸と反応させることによって達成される。
【０１３３】
蟻酸の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、好適には、３当量〜２０当量である。
【０１３４】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基であり得、好適には、トリエチルアミンである。
【０１３５】
塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩ）に対して、通常、１当量〜大過剰であり、好適には、３当量〜２０当量である。
【０１３６】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、ハロゲン化炭素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
【０１３７】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【０１３８】
反応時間は、反応温度、反応試薬又は／及び反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、６時間〜１週間であり、好適には、１昼夜〜５昼夜である。
【０１３９】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（ＸＩＩＩ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【０１４０】
Ｆ−３工程は、化合物（ＸＩＩＩ）の５位のホルミルオキシ基を脱ホルミル化することにより、化合物（Ｉｇ）を製造する工程であり、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（ＸＩＩＩ）を塩基と反応させることにより達成される。
【０１４１】
使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；又はトリエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びイミダゾールのような有機塩基であり得、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類であり、最も好適には、炭酸水素ナトリウムである。
【０１４２】
塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１当量〜５当量である。
【０１４３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メタノール及びエタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタンのようなハロゲン化炭素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；水；又はこれらの溶媒の混合物であり得、好適には、アルコール類と水の混合溶媒であり、最も好適には、メタノールと水の混合溶媒である。
【０１４４】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、０℃〜室温である。
【０１４５】
反応時間は、反応温度、反応試薬又は／及び反応に用いられる溶媒の種類によって異なるが、通常、１０分間〜１昼夜であり、好適には、３０分間〜２時間である。
【０１４６】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｉｇ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【０１４７】
Ｇ法は、本発明の化合物（Ｉ）において、Ａが式Ａ８〜Ａ１０で表される構造単位である化合物（Ｉｈ）〜（Ｉｊ）を製造する方法である。
【０１４８】
【化１１】
【０１４９】
上記式中、オキシムの幾何異性及びＲは、前述したものと同意義を示す。
【０１５０】
Ｇ−１工程は、溶媒の存在下又は非存在下（好適には、溶媒の存在下）、化合物（ＩＩ）を酸化剤と反応させることにより、化合物（Ｉｈ）〜（Ｉｊ）を製造する工程である。
【０１５１】
使用される酸化剤は、例えば、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、過蟻酸及び過安息香酸のような過酸類；過酸化水素及びｔ−ブチルハイドロペルオキシドのような過酸化物類；又は過硫酸及びオキソンのような過スルホン酸類であり得、好適には、過酸類であり、最も好適には、メタクロロ過安息香酸である。
【０１５２】
酸化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、１当量〜１０当量であり、好適には、１当量〜３当量であり、更に好適には、１当量〜２当量である。
【０１５３】
反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、更に好適には、０℃〜室温である。
【０１５４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する物であれば特に限定は無いが、例えば、ベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン及びペンタンのような脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル及び酢酸ブチルのようなエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル及びプロピオニトリルのような二トリル類；アセトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に、ジクロロメタン）である。
【０１５５】
反応時間は、反応温度、原料化合物又は／及び反応溶媒の種類の要因で変わり得るが、通常、１５分間〜３昼夜であり、好適には、２時間〜１昼夜である。
【０１５６】
本工程の反応終了後、目的物である化合物（Ｉｈ）〜（Ｉｊ）は、周知の方法に従って、反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒を加え、水洗した後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。更に、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び／又は高速液体クロマトグラフィーのような公知の手段で、更に精製することができる。
【０１５７】
本発明の化合物（Ｉ）は、果樹、野菜及び花卉に寄生するナミハダニ類（Tetranychus）、リンゴハダニ、ミカンハダニ（Panonychus）及びサビダニの成虫、及び卵、並びに寄生するマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科（Dermanysside）及びヒゼンダニ科（Sarcoptidaeに対して優れた殺ダニ活性を有している。更に、ヒツジバエ（Oestrus）、キンバエ（Lucilia）、ウシバエ（Hypoderma）、ウマバエ（Gautrophilus）、のみ及びしらみのようなの、動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ及びイエバエのような衛生害虫；及び/又はアブラムシ、コナガ及び鱗翅目害虫のような各種農園芸害虫に活性がある。
【０１５８】
本発明の化合物（Ｉ）は、更に又、ネコブセンチュウ（Meloidogyne）、マツノザイセンチュウ（Bursaphelenchus）及びネダニ（Phizoglyphus）に対しても活性がある。
【０１５９】
本発明の化合物（Ｉ）は、更に又、動物及び人間の内部寄生虫に対しても優れた活性を有している。特に、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ及び鶏のような、家畜及びペットに感染するセンチュウのほか、フィラリア科（Filariidae）及びナタリア科（Setariidae）の寄生虫、及び人間の消化管、血液又は他の組織及び臓器に見出される寄生虫に対しても有効である。
【０１６０】
本発明の化合物（Ｉ）を農園芸（農薬）用に使用する場合には、本発明の化合物（Ｉ）を、担体及び必要に応じて他の補助剤と混合して、農薬として通常用いられる製剤形態、例えば、粉剤、水和剤、乳剤、水もしくは油性懸濁液、エアゾールのような組成物に調製されて使用される。
【０１６１】
種々の剤形に調製された本発明の組成物を、例えば、果樹園又は畑地において、有害昆虫及びハダニ類が寄生した農作物又は家畜に散布するときは、有効成分濃度として、０．５〜１００ppmを、農作物の茎葉、土壌又は家畜に処理することにより有効に防除することができる。
【０１６２】
本発明の化合物（Ｉ）を、動物及びヒトにおける駆虫剤として使用する場合には、液体飲料として経口的に投与することができる。飲料は、普通、ベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤、又はその賦形剤と共に、適当な非毒性の溶剤又は水での溶液、懸濁液又は分散剤である。一般に飲料は、消泡剤を含有する。飲料処方は、一般に活性化合物を０．０１〜０．５重量％、好適には、０．０１〜０．１重量％を含有する。
【０１６３】
本発明の化合物（Ｉ）を動物飼料により投与する場合には、それを飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングとして使用されるか、又は、ペレットの形態として使用される。普通望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活性化合物を０．０００１〜０．０２重量％含有する。
【０１６４】
又、本発明の化合物（Ｉ）を液体担体賦形剤に溶解又は分散させたものは、胃内、筋肉内、気管内、又は皮下に注射することによって、非経口的に動物に投与することができる。非経口投与のためには、活性化合物を、好適には、落花生油又は綿実油のような適当な植物油と混合する。このような処方は、一般に活性化合物を０．０５〜５０重量％含有する。
【０１６５】
更に又、本発明の化合物（Ｉ）は、ジメチルスルホキシド又は炭化水素溶剤のような適当な担体と混合することによって、局所的に投与し得る。この製剤は、スプレー又は直接的注加によって、動物の外部表面に直接適用される。最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治癒される動物の種類、及び寄生虫感染の型及び程度によって異なるが、一般に、動物体重１kg当たり約０．０１〜１００mgであり、好適には、０．５〜５０mgである（経口投与の場合）。このような使用量は、一度に又は分割して、１〜５日のような比較的短期間に渡って与えられる。
【０１６６】
以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１６７】
実施例１
２６−ヒドロキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号２の化合物）
二酸化セレン７７．２mg（０．７０mmol）をジクロロメタン５０mlに投入し、室温で攪拌した。これにｔ−ブチルハイドロペルオキシド（濃度８０％、０．７８ml、６．９５mmol）を加え、次いで、１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１．００ｇ（１．３９mmol）を添加し、一昼夜室温で攪拌した。これに、チオ硫酸ナトリウム水溶液とセライトを加え、攪拌し、その後ろ過した。得られた有機層を２回水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント）に付し、標記化合物０．５１ｇを得た（収率５０％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.54 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.87 (2H，m)，5.72 (1H，br)，5.30-5.61 (3H，m)，5.21 (1H，d，J=10.6Hz)，4.71 (2H，br)，4.58 (1H，m)，4.29 (2H，br)，4.21 (1H，s)，3.99 (3H，s)，3.97 (1H，d，J=4.0Hz)，3.62 (1H，m)，3.33 (1H，t，J=1.8Hz)，3.07 (1H，m)，2.75 (1H，br)，2.61 (1H，m)，2.28-2.49 (3H，m)，2.03 (1H，m)，1.56 (3H，br)，1.10 (3H，d，J=6.2Hz)，1.00 (3H，t，J=7.1Hz)，0.83 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 735 (M+)，717，556，538，510，412，195，167。
【０１６８】
実施例２
２６−（３，３−ジメチルアクリルオキシ）−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号８の化合物）
２６−ヒドロキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１００mg（０．１４mmol）、３，３−ジメチルアクリル酸２０．５mg（０．２０mmol）及びトリフェニルホスフィン５３．５mg（０．２０mmol）をトルエン２mlに溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これにジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液）８９μl（０．２０mmol）を加え、室温で４５分攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付し、標記化合物１００．２mgを得た（収率９０％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.50 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.83 (2H，m)，5.73 (2H，m)，5.36-5.57 (3H，m)，5.20 (1H，d，J=10.3Hz)，4.82 (1H，d，J=13.6Hz)，4.70 (2H，br)，4.68 (1H，d，J=13.6Hz)，4.49 (1H，m)，4.14 (1H，s)，4.01 (1H，d，J=4.4Hz)，3.99 (3H，s)，3.62 (1H，m)，3.33 (1H，br)，3.06 (1H，m)，2.77 (1H，d，J=7.3Hz)，2.62 (1H，m)，2.21-2.49 (2H，m)，2.18 (3H，s)，1.90 (3H，s)，1.56 (3H，br)，1.10 (3H，d，J=6.6Hz)，1.00 (3H，t，J=7.1Hz)，0.83 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 817 (M+)，717，699，538，520，195，167。
【０１６９】
実施例３
２６−（ピロール−２−カルボニルオキシ）−１３β―［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号１４の化合物）
２６−ヒドロキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１００mg（０．１４mmol）、ピロール−２−カルボン酸２２．７mg（０．２０mmol）及びトリフェニルホスフィン５３．５mg（０．２０mmol）をトルエン２mlに溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これにジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液）８９μl（０．２０mmol）を加え、室温で３５分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に付し、標記化合物９９．４mgを得た（収率８８％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 9.72 (1H，br)，7.51 (2H，m)，7.38 (3H，m)，6.97 (2H，m)，6.25 (1H，m)，5.84 (3H，m)，5.25-5.55 (3H，m)，5.20 (1H，d，J=10.6Hz)，4.98 (1H，d，J=13.5Hz)，4.85 (1H，d，J=13.5Hz)，4.71 (2H，br)，4.55 (1H，m)，4.17 (1H，s)，4.01 (1H，d，J=5.9Hz)，3.99 (3H，s)，3.63 (1H，m)，3.34 (1H，br)，3.07 (1H，m)，2.62 (1H，m)，2.15-2.50 (3H，m)，1.56 (3H，br)，1.10 (3H，d，J=6.2Hz)，0.99 (3H，t，J=7.3Hz)，0.83 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 828 (M+)，717，699，649，195，167。
【０１７０】
実施例４
Δ2,3，Δ4,26−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号２０の化合物）
（１）５−Ｏ，２６−Ｏ−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｃ−１工程）
２６−ヒドロキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１１９mg（０．１６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）に溶解し、窒素気流下室温で攪拌した。これにｔ−ブチルジメチルシリルクロライド７３．２mg（０．４９mmol）及びイミダゾール３３．１mg（０．４９mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に付し、標記化合物１４５．９mgを得た（収率９４％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.51 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.75-5.93 (2H，m)，5.62 (1H，br)，5.27-5.61 (3H，m)，5.20 (1H，d，J=10.6Hz)，4.52-4.75 (3H，m)，4.21 (2H，m)，4.17 (1H，s)，3.99 (3H，s)，3.82 (1H，d，J=5.5Hz)，3.62 (1H，m)，3.38 (1H，m)，3.06 (1H，m)，2.62 (1H，m)，2.40 (2H，m)，2.08 (1H，m)，1.57 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.6Hz)，1.00 (3H，t，J=7.3Hz)，0.91 (9H，s)，0.90 (9H，s)，0.82 (3H，d，J=6.2Hz)，0.12 (3H，s)，0.10 (3H，s)，0.06 (3H，s)，0.05 (3H，s).
EI-MS (m/z): 963 (M+)，906，831，195，167。
【０１７１】
（２）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−ヒドロキシ−１３β―［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｃ−２工程）
５−Ｏ，２６−Ｏ−ジ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１４５mg（０．１５mmol）をテトラヒドロフラン（１．５ml）に溶解し、室温で攪拌した。これに水（３．５ml）及び酢酸（６．５ml）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水、飽和重曹水、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標記化合物８２．６mgを得た（収率６５％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.52 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.83 (2H，m)，5.67 (1H，br)，5.51 (1H，m)，5.25-5.46 (2H，m)，5.21 (1H，d，J=10.3Hz)，4.55-4.75 (3H，m)，4.12-4.33 (3H，m)，3.99 (3H，s)，3.83 (1H，d，J=5.5Hz)，3.62 (1H，m)，3.40 (1H，br)，3.08 (1H，m)，2.62 (1H，m)，2.20-2.50 (2H，m)，2.08 (1H，m)，1.57 (3H，br)，1.10 (3H，d，J=6.6Hz)，1.00 (3H，t，J=7.3Hz)，0.93 (9H，s)，0.82 (3H，d，J=6.6Hz)，0.15 (6H，s).
EI-MS (m/z): 849 (M+)，831，792，652，595，195，167。
【０１７２】
（３）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−メタンスルホニルオキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｃ−３工程）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−ヒドロキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４２００mg（０．２４mmol）をジクロロメタン８mlに溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これにメタンスルホニルクロライド４６μl（０．５９mmol）及びトリエチルアミン６６μl（０．４７mmol）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標記化合物１８８mgを得た（収率８６％）。
1H-NMR (270MHz，CDCl3) δ: 7.52 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.82 (3H，m)，5.52 (1H，m)，5.30-5.48 (2H，m)，5.20 (1H，d，J=10.5Hz)，4.86 (1H，m)，4.74 (1H，d，J=11.3Hz)，3.63 (3H，m，H-5)，4.18 (1H，s)，3.99 (3H，s)，3.86 (1H，d，J=5.5Hz)，3.62 (1H，m)，3.40 (1H，m)，3.08 (1H，m)，3.02 (3H，s)，2.62 (1H，m)，2.23-2.47 (2H，m)，2.05 (1H，m)，1.57 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.4Hz)，0.99 (3H，t，J=7.3Hz)，0.93 (9H，s)，0.83 (3H，d，J=6.4Hz)，0.16 (3H，s)，0.15 (3H，s).
EI-MS (m/z): 870 (M+-57)，831，800，195。
【０１７３】
（４）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Δ2,3，Δ4,26−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｃ−４工程）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−メタンスルホニルオキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１８０mg（０．１９mmol）をジメチルホルムアミド４mlに溶解し、室温で攪拌した。これに炭酸リチウム４３mg（０．５８mmol）を加え、１２０℃で２０分間加熱した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付し、標記化合物１２mgを得た（収率７％）。
1H-NMR (270MHz，CDCl3) δ: 7.50 (2H，m)，7.38 (3H，m)，6.68 (1H，br)，6.16 (1H，d，J=11.9Hz)，5.79 (1H，m)，5.70 (1H，m)，5.32-5.58 (4H，m)，5.20 (1H，d，J=10.7Hz)，4.76 (1H，s)，4.61 (1H，m)，4.58 (1H，m)，4.45 (1H，m)，4.02 (1H，m)，3.98 (3H，s)，3.68 (1H，m)，3.08 (1H，m)，2.60 (1H，m)，2.21-2.56 (2H，m)，1.95 (1H，m)，1.51 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.4Hz)，1.01 (3H，t，J=7.3Hz)，0.96 (9H，s)，0.83 (3H，d，J=6.4Hz)，0.16 (3H，s)，0.15 (3H，s).
EI-MS (m/z): 831 (M+)，813，774，756，652，195，167。
【０１７４】
（５）Δ2,3，Δ4,26−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号２０の化合物、Ｃ−５工程）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Δ2,3，Δ4,26−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１２mg（０．０１４mmol）をアセトニトリル１mlに溶解し、氷冷下、攪拌した。これに弗化水素ピリジン錯体（濃度約７０％）を０．４ml添加し、１時間３０分間攪拌した。反応液を注意深く飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標記化合物６．３mgを得た（収率６１％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.51 (2H，m)，7.37 (3H，m)，6.68 (1H，s)，6.19 (1H，m)，5.80 (2H，m)，5.32-5.58 (4H，m)，5.20 (1H，d，J=10.5Hz)，4.76 (1H，s)，4.40-4.62 (3H，m)，4.14 (1H，d，J=2.6Hz)，3.98 (3H，s)，3.68 (1H，m)，3.08 (1H，m)，2.60 (1H，m)，2.42 (1H，m)，2.30 (1H，m)，2.15 (1H，br)，1.99 (1H，m)，1.50 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.4Hz)，1.01 (3H，t，J=7.2Hz)，0.84 (3H，d，J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 717 (M+)，699，668，538，520，195，167。
【０１７５】
実施例５
Δ2,3−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（化合物番号２６の化合物）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｄ−１工程）
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４（１０．０ｇ，１３．９mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）に溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これにｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６．２９ｇ，４１．７mmol）及びイミダゾール（２．８４ｇ，４１．７mmol）を加え、室温で１時間３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で２回及び飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント）に付し、標記化合物１１．３１ｇを得た（収率９７．６％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.52 (2H，m)，7.39 (3H，m)，5.72-5.95 (2H，m)，5,55 (1H，m)，5.25-5.45 (3H，m)，5.20 (1H，d，J=10.6Hz)，4.64 (2H，m)，4.42 (1H，m)，4.12 (1H，s)，3.99 (3H，s)，3.82 (1H，d，J=5.5Hz)，3.62 (1H，m)，3.37 (1H，m)，3.07 (1H，m)，2.62 (1H，m)，2.25-2.48 (2H，m)，2.05 (1H，m)，1.80 (3H，br)，1.56 (3H，br)，1.08 (3H，d，J=6.6Hz)，1.00 (3H，t，J=7.3Hz)，0.93 (9H，s)，0.82 (3H，d，J=6.2Hz)，0.13 (6H，s).
EI-MS (m/z): 833 (M+)，815，776，758。
【０１７６】
（２）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Δ2,3−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｄ−２工程）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１．００ｇ（１．２０mmol）をトルエン２０mlに溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン０．１８ml（１．２０mol）を滴下し、室温で２昼夜攪拌した。反応液を１規定塩酸にあけ、トルエンで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント）に付し、標記化合物０．９８ｇを得た（収率９８％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.52 (2H，m)，7.38 (3H，m)，6.19 (2H，m)，5.81 (1H，dd，J=14.7Hz，11.0Hz)，5.35-5.60 (3H，m)，5.20 (1H，m，J=10.3Hz)，4.85 (1H，s)，4.53 (2H，m)，3.98 (3H，s)，3.95 (1H，d，J=2.2Hz)，3.70 (2H，m)，3.08 (1H，m)，1.51 (3H，br)，1.14 (3H，d，J=7.3Hz)，1.08 (3H，d，J=6.6Hz)，0.93 (9H，s)，0.88 (3H，t，J=6.6Hz)，0.83 (3H，d，J=5.9Hz)，0.13 (6H，s).
EI-MS (m/z): 833 (M+)，815，776，636，579，504，195，167。
【０１７７】
（３）Δ2,3−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号２６の化合物、Ｄ−３工程）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Δ２，３−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１００mg（０．１２mmol）をメタノール２mlに溶解し、室温で攪拌した。これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物６８．５mg（０．３６mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、標記化合物６６．４mgを得た（収率７７％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.50 (2H，m)，7.38 (3H，m)，6.10-6.23 (2H，m)，5.81 (1H，dd，J=14.5Hz，11.4Hz)，5.35-5.60 (3H，m)，5.20 (1H，d，J=10.6Hz)，4.88 (1H，s)，4.55 (2H，m)，4.04 (1H，d，J=2.6Hz)，3.98 (3H，s)，3.50-3.75 (2H，m)，3.05 (1H，m)，1.50 (3H，br)，1.22 (3H，d，J=7.3Hz)，1.09 (3H，d，J=6.2Hz)，1.01 (3H，t，J=7.3Hz)，0.84 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 719 (M+)，701，683，540，522，195，167。
【０１７８】
実施例６
２−エピ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号３２の化合物）
（１）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−エピ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｅ−１工程）
２規定溶液のリチウムジイソプロピルアミド１．２ml（２．４０mol）をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、窒素気流下、−７８℃で攪拌した。これに５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Δ２，３−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４２００mg（０．２４mmol）をテトラヒドロフラン２mlに溶解した溶液を滴下した。−７８℃で１０分間攪拌した後、酢酸０．２１ml（３．６０mmol）をテトラヒドロフラン１mlに溶解した溶液を滴下し、更に−７８℃で２０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に付し、標記化合物９３．５mgを得た（収率４７％）。
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.52 (2H，m)，7.40 (3H，m)，5.72-5.98 (2H，m)，5.67 (1H，br)，5.32-5.66 (3H，m)，5.18 (1H，d，J=10.9Hz)，4.60 (1H，d，J=13.9Hz)，4.34 (1H，br)，4.21 (1H，s)，4.07-4.18 (2H，m)，3.98 (3H，s)，3.65 (1H，m)，3.16 (1H，m)，3.07 (1H，m)，2.60 (1H，m)，2.18-2.52 (2H，m)，1.85 (3H，br)，1.52 (3H，br)，1.07 (3H，d，J=6.6Hz)，1.01 (3H，t，J=7.3Hz)，0.94 (9H，s)，0.83 (3H，d，J=6.6Hz)，0.14 (6H，s).
EI-MS (m/z): 833 (M+)，815，195，167。
【０１７９】
（２）２−エピ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号３２の化合物、Ｅ−２工程）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−エピ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４９０mg（０．１１mmol）をメタノール４mlに溶解し、室温で攪拌した。これにｐ−トルエンスルホン酸一水和物６１．７mg（０．３２mmol）を添加し、室温で２時間３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標記化合物６２．０mgを得た（収率８０％）。
1H-NMR (270MHz，CDCl3) δ: 7.51 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.92 (1H，d，J=11.2Hz)，5.79 (1H，dd，J=14.5Hz，11.2Hz)，5.71 (1H，m)，5.38-5.62 (3H，m)，5.18 (1H，d，J=10.6Hz)，4.62 (1H，d，J=13.5Hz)，4.53 (1H，s)，4.33 (1H，d，J=3.0Hz)，4.23 (1H，m)，4.13 (1H，d，J=13.5Hz)，3.98 (3H，s)，3.68 (1H，m)，3.20 (1H，m)，3.05 (1H，m)，2.60 (1H，m)，1.88 (3H，br)，1.52 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.6Hz)，1.01 (3H，t，J=7.3Hz)，0.83 (3H，d，J=6.3Hz).
EI-MS (m/z): 719 (M+)，683，591，540，522，504，412，195，167，151。
【０１８０】
実施例７
５−エピ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号３８の化合物）
（１）５−メタンスルホニルオキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｆ−１工程）
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４１．００ｇ（１．３９mmol）をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、窒素気流下、氷冷しながら攪拌した。これにメタンスルホニルクロライド０．２７ml（３．４８mmol）及びトリエチルアミン０．４８ml（３．４８ml）を添加し、その後、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント）に付し、標記化合物１．００ｇを得た（収率９０％）。
1H-NMR (270MHz，CDCl3) δ: 7.52 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.85 (2H，m)，5.62 (1H，br)，5.52 (1H，m)，5.41 (2H，m)，5.33 (1H，m)，5.20 (1H，d，J=10.5Hz)，4.70 (2H，m)，4.15 (1H，s)，4.12 (1H，d，J=7.0Hz)，3.99 (3H，s)，3.63 (1H，m)，3.36 (1H，m)，3.11 (3H，s)，3.08 (1H，m)，2.62 (1H，m)，2.23-2.50 (2H，m)，2.03 (1H，m)，1.88 (3H，br)，1.56 (3H，br)，1.10 (3H，d，J=6.4Hz)，0.99 (3H，t，J=7.3Hz)，0.83 (3H，d，J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 504 (M+-293)，279，195，167。
【０１８１】
（２）５−エピ−５−ホルミルオキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（Ｆ−２工程）
トリエチルアミン１．５４ml（１１．０６mmol）をジクロロメタン（１０ml）に溶解し、窒素気流下、氷冷しながら攪拌した。これにギ酸０．４２ml（１１．０６mmol）を滴下し、次いで、５−メタンスルホニルオキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４８９７mg（１．１１mmol）をジクロロメタン１０mlに溶解した溶液を滴下した。その後、室温で４昼夜攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで２回抽出した。得られた有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル、グラジエント）に付し、標記化合物０．３３ｇを得た（収率４０％）。あわせて原料化合物を０．４１ｇ回収した。
1H-NMR (270MHz，CDCl3) δ: 8.18 (1H，s)，7.52 (2H，m)，7.39 (3H，m)，5.88 (2H，m)，5.61 (1H，br)，5.35-5.58 (4H，m)，5.18 (1H，d，J=10.5Hz)，4.61 (2H，br)，3.99 (4H，s)，3.75 (1H，s)，3.63 (1H，m)，3.09 (2H，m)，2.63 (1H，m)，2.23-2.50 (2H，m)，2.05 (1H，m)，1.79 (3H，br)，1.55 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.4Hz)，1.00 (3H，t，J=7.1Hz)，0.83 (3H，d，J=6.4Hz).
EI-MS (m/z): 747 (M+)，568，522，279，195，167。
【０１８２】
（３）５−エピ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号３８の化合物、Ｆ−３工程）
５−エピ−５−ホルミルオキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４３７７mg（０．５０mmol）をメタノール１５mlに溶解し、室温で攪拌した。これに水１．５ml及び炭酸水素ナトリウム１０５．８mg（１．２６mmol）を順次添加し、室温で１時間３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）に付し、標記化合物２３５．７mgを得た（収率６５％）。
1H-NMR (270MHz，CDCl3) δ: 7.53 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.84 (2H，m)，5.31-5.57 (4H，m)，5.20 (1H，d，J=10.5Hz)，4.60 (2H，br)，4.13 (1H，s)，4.01 (1H，m)，3.99 (3H，s)，3.84 (1H，d，J=1.4Hz)，3.63 (1H，m)，3.08 (2H，m)，2.61 (1H，m)，2.21-2.48 (3H，m)，2.02 (1H，m)，1.91 (3H，br)，1.55 (3H，br)，1.10 (3H，d，J=6.7Hz)，1.00 (3H，t，J=7.3Hz)，0.83 (3H，d，J=6.7Hz).
EI-MS (m/z): 719 (M+)，591，412，279，195，167。
【０１８３】
実施例８
３，４β−エポキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号４４の化合物）、３，４β−８，９α−ジエポキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号５０の化合物）及び８，９α−エポキシ−１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ4（例示化合物番号５６の化合物、Ｇ−１工程）
１３β−［（２Ｚ）−メトキシイミノ−２−フェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ４５００mg、０．７０mmol）をジクロロメタン（４０ml）に溶解し、窒素気流下、室温で攪拌した。これにメタクロロ過安息香酸（純度８０％）１５０mg（０．７０mmol）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を、重曹水及び水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＯＤＳ−Ｐａｃｋ Ｓ−３６５−１０，φ３０×５００mm，溶離液：アセトニトリル／水＝３／１）付し、３，４β−エポキシ体（例示化合物番号４４の化合物）８６．４mg（収率１７％）、３，４β−８，９α−ジエポキシ体（例示化合物番号５０の化合物）１１０．５mg（収率２１％）及び８，９α−エポキシ体（例示化合物番号５６の化合物）７５．９mg（収率１５％）をそれぞれ得た。
【０１８４】
３，４β−エポキシ体（例示化合物番号４４の化合物）
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.51 (2H，m)，7.35 (3H，m)，5.80 (2H，m)，5.32-5.58 (3H，m)，5.19 (1H，d，J=10.6Hz)，4.61 (2H，m)，4.31 (1H，s)，4.22 (1H，m)，3.99 (3H，s)，3.91 (1H，d，J=6.6Hz)，3.62 (1H，m)，3.30 (1H，d，J=2.2Hz)，3.08 (1H，dt，Jt=9.1Hz，Jd=2.2Hz)，2.82 (1H，d，J=2.2Hz)，2.62 (1H，m)，2.25-2.50 (3H，m)，2.00 (1H，m)，1.55 (3H，s)，1.51 (3H，br)，1.09 (3H，d，J=6.6Hz)，1.01 (3H，t，J=7.3Hz)，0.82 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 735 (M+)，677，556，538，195，167。
【０１８５】
３，４β−８，９α−ジエポキシ体（例示化合物番号５０の化合物）
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.51 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.87 (1H，dd，J=15.4Hz，9.5Hz)，5.65 (1H，dd，J=11.4Hz，4.0Hz)，5.30 (1H，m)，5.25 (1H，d，J=10.6Hz)，5.05 (1H，dd，J=15.4Hz，9.5Hz)，4.32 (1H，d，J=11.4Hz)，4.12 (1H，m)，4.02 (1H，d，J=6.2Hz)，3.99 (3H，s)，3.86 (1H，d，J=11.4Hz)，3.68 (1H，m)，3.61 (1H，s)，3.55 (1H，d，J=9.5Hz)，3.33 (1H，s)，3.08 (1H，m)，2.97 (1H，s)，2.70 (1H，m)，2.27-2.55 (3H，m)，2.18 (1H，m)，1.57 (3H，s)，1.51 (3H，br)，1.12 (3H，d，J=6.6Hz)，0.99 (3H，t，J=7.7Hz)，0.84 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 751 (M+)，720，572，554，536，195，167。
【０１８６】
８，９α−エポキシ体（例示化合物番号５６の化合物）
1H-NMR (200MHz，CDCl3) δ: 7.51 (2H，m)，7.38 (3H，m)，5.65 (1H，dd，J=11.2Hz，3.8Hz)，5.35 (2H，m)，5.25 (1H，d，J=10.9Hz)，5.03 (1H，dd，J=15.0Hz，9.5Hz)，4.38 (1H，d，J=11.4Hz)，4.30 (1H，br)，4.15 (1H，d，J=5.1Hz)，3.99 (3H，s)，3.95 (1H，s)，3.94 (1H，d，J=11.4Hz)，3.68 (1H，m)，3.58 (1H，d，J=9.5Hz)，3.30 (1H，dd，J=4.8Hz，2.6Hz)，3.08 (1H，dt，Jt=9.2Hz，Jd=2.6Hz)，2.73 (1H，m)，2.05-2.55 (4H，m)，1.86 (3H，br)，1.56 (3H，br)，1.12 (3H，d，J=6.6Hz)，0.99 (3H，t，J=7.0Hz)，0.84 (3H，d，J=6.2Hz).
EI-MS (m/z): 735 (M+)，556，538，195，167。
【０１８７】
試験例１
抵抗性ハダニに対する殺ダニ効力
ササゲ（Vigna sinensis Savi）の初生葉にナミハダニ（Tetranychus urticae）を接種した。接種１日後、接種葉に１０ppm及び１ppmの濃度の試験化合物を含む溶液［１０ppm溶液：展着剤（ニッコール７１０Ｆ）０．００４％、展着剤（グラミンＳ）０．０１％、分散剤（ポリビニルアルコール）０．０６％、アセトン０．２％を含む水溶液１００mlに試験化合物１mgを含む。１ppm溶液：上記１０ppm溶液を水で１０倍希釈した溶液］７mlをミズホ回転散布塔にて、散布液量が３．５mg/cm２葉面積になるように散布した。３日後に双眼顕微鏡によって成虫の生死（反応率：苦悶虫含む）を調べた。各化合物について二連制で試験を行い、試験中、薬液処理葉は２５℃の恒温室内に保存した。結果を表２に示す。
【０１８８】
【表２】
【０１８９】
表２の結果から、表２における本発明の化合物は、微量で抵抗性ハダニに対して高い殺ダニ効力を示す。
【産業上の利用可能性】
【０１９０】
本発明の１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体（Ｉ）は、優れた、殺虫、殺ダニ及び／又は駆虫活性を有し、殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤として、有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、オキシム基の幾何異性は、Ｅ又はＺを示し、
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示し、
Ａは、その結合する２位の炭素原子及び１０位の炭素原子を含む構造とし、下記式Ａ１〜Ａ１０
【化２】
で表されるいずれかの構造単位を示す）
で表される、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体。
【請求項２】
Ｒが、メチル、エチル、イソプロピル又はｓ−ブチル基である、請求項１記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項３】
Ｒが、メチル又はエチル基である、請求項１記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項４】
Ｒが、エチル基である、請求項１記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項５】
オキシム基の幾何異性がＺである、請求項１〜４記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項６】
Ａが、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ８又はＡ１０で表されるいずれかの構造単位である、請求項１〜５記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項７】
Ａが、式Ａ１、Ａ２又はＡ３で表されるいずれかの構造単位である、請求項１〜５記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項８】
Ａが、式Ａ２で表される構造単位である、請求項１〜５記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８記載のミルベマイシン誘導体を有効成分として含有する、殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、オキシム基の幾何異性は、Ｅ又はＺを示し、
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示し、
Ａは、その結合する２位の炭素原子及び１０位の炭素原子を含む構造とし、下記式Ａ１〜Ａ１０
【化２】
で表されるいずれかの構造単位を示す）
で表される、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体。
【請求項２】
Ｒが、メチル、エチル、イソプロピル又はｓ−ブチル基である、請求項１記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項３】
Ｒが、メチル又はエチル基である、請求項１記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項４】
Ｒが、エチル基である、請求項１記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項５】
オキシム基の幾何異性がＺである、請求項１〜４記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項６】
Ａが、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ８又はＡ１０で表されるいずれかの構造単位である、請求項１〜５記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項７】
Ａが、式Ａ１、Ａ２又はＡ３で表されるいずれかの構造単位である、請求項１〜５記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項８】
Ａが、式Ａ２で表される構造単位である、請求項１〜５記載のミルベマイシン誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８記載のミルベマイシン誘導体を有効成分として含有する、殺虫、殺ダニもしくは駆虫剤。
【公開番号】特開２００７−２５４４０６（Ｐ２００７−２５４４０６Ａ）
【公開日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−８２１４６（Ｐ２００６−８２１４６）
【出願日】平成１８年３月２４日（２００６．３．２４）
【出願人】（３０３０２０９５６）三共アグロ株式会社 (70)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２４日（２００６．３．２４）
【出願人】（３０３０２０９５６）三共アグロ株式会社 (70)
【Ｆターム（参考）】
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